Рак желудка

Ветви обоих блуждающих стволов в области кардиального отдела в малой кривизны желудка имеют многочисленные связи. Кроме того, к желудку подходят также нервы диафрагмально-брюшных ветвей, rr. phrenicoabdominales, через чревное сплетение.

Наличием широких связей афферентных нервов желудка с нервами окружающих соседних органов брюшной полости (печень, двенадцатиперстная кишка, поджелудочная железа и др.) объясняются сходная иррадиация болей при заболевании этих органов, а также нарушение функции одного органа при поражении другого.

2. Причины рака желудка

Рак желудка остается одним из самых распространенных заболеваний в мире. Ежегодно регистрируется почти 800 тысяч новых случаев и 628 тысяч смертей от этого заболевания. Странами - "лидерами" являются Япония, Россия, Чили, Корея, Китай (40% всех случаев), Коста-Рика, Филиппины. Странами с низкой заболеваемостью являются США, Австралия, Новая Зеландия. В США ежегодно регистрируется 24 тысячи новых больных. В Японии, численность населения которой составляет 126 млн. и вполне сопоставима с населением России, заболеваемость у мужчин составляет 77,9 и у женщин 33,3 на 100000 населения (мировой стандарт). Число вновь выявленных больных в России снизилось с 1990 года на 10 тысяч (16%) и составило 48,2 тысячи. Заболеваемость среди мужчин почти вдвое превышает заболеваемость среди женщин и составляет 32,8 на 100000 тысяч населения (44,5 в 1990 году), для женщин - 14,3 (19,6 в 1990 году). В России самый высокий показатель заболеваемости приходится на Новгородскую область и Республику Тува, минимальные показатели - в регионах Северного Кавказа, Магаданской области и Чукотском автономном округе. По уровню смертности Россия в ранжированном ряду 45 стран занимает 2 место (у мужчин) и 3 место (у женщин). В Москве в 2001 году было выявлено 2872 новых случаев. Несмотря на снижение заболеваемости за последние 10 лет показатель летальности на 1 году даже увеличился, что связано с увеличением доли больных с IV стадией и ухудшением онкологической помощи населению России. Самая высокая выживаемость в мире зарегистрирована в Японии 53%, в других странах она не выше 15-20% [6]. Доля раннего рака желудка в Японии также наивысшая и составляет половину всех случаев, тогда как в Европе, США и других странах - не более 20%. Указанные факты позволили предположить некоторым исследователям, что рак желудка у японцев является принципиально отличным от рака желудка у европейцев. Однако дальнейшие исследования в молекулярной биологии показали, что это не так, а успехам в улучшении выживаемости Япония обязана массовому скринингу населения и принятым национальным программам по борьбе с раком. В последнее десятилетие отмечен удельный рост заболеваемости раком кардиоэзофагеальной зоны и снижение заболеваемости раком антрального отдела желудка. Эта тенденция наиболее отчетлива в странах Европы, в то время как в Японии доминирующим остается рак антрального отдела желудка. Предполагается, что рак желудка дистальных отделов ассоциирован с инфекцией H. pylori, а эрадикационные схемы лечения вызывают миграцию H. pylori в проксимальном направлении, оказывая канцерогенный эффект в кардиоэзофагеальной зоне.

Инфекционный фактор

В 1926 году датчанин Johannes Andreas Grib Fibiger, директор Института патологической анатомии получил Нобелевскую премию за открытие инфекционной природы рак желудка. Ученым были проведены эксперименты по заражению мышей инфицированными тараканами, которые являются переносчиками гельминтов. Автор скармливал тараканов подопытным мышам и впоследствии у части из них наблюдал развитие опухолей желудка. Был сделан ошибочный вывод о том, что сходный механизм передачи может существовать у человека. Открытие в 1983 году Helicobacter pylori (HP) вновь заставило вспомнить предпосылки для изучения инфекционного фактора. Роль HP в этиологии язвенной болезни желудка была доказана, включение антибиотиков в схемы противоязвенной терапии было настолько успешным, что в развитых странах практически полностью отказались от хирургического лечения язвенной болезни. Инфицированность HP происходит в детском возрасте, коррелирует с возрастом и выше среди развивающихся стран. Возможно реинфицирование после успешной эрадикации. За последнее десятилетие проведено множество работ по изучению инфицированности населения, однако отсутствие четких критериев исследования, разные методы (дыхательный тест, наличие антител в сыворотке крови, гастроскопия с биопсией слизистой желудка) обусловливают широкий разброс в показателях инфицированности. Тем не менее, мета-анализ 10 проспективных когортных исследований, где изучались образцы крови, взятые у здоровых людей, у которых впоследствии развился рак желудка, и контрольной группы, которая также представляла членов когорты. Выявил, что у инфицированных статистически достоверно повышен риск развития рака желудка (относительный риск равен 2,5). Ассоциация наиболее выражена для рака дистального отдела желудка. Международным Агентством по изучению рака HP признан канцерогеном первого порядка, то есть связь с развитием РЖ считается доказанной. В связи с этим представляются логичными рекомендации по проведению антигеликобактерной терапии у пациентов, перенесших резекции желудка по поводу рака желудка с целью санации оставшейся части желудка. Несмотря на, казалось бы, убедительные данные об этиологической роли HP, существуют и аргументы "против". В северной Нигерии есть районы, эндемичные по заболеванию HP, однако РЖ развивается редко. Кроме того, миллионы людей являются носителями инфекции, и на протяжении всей жизни у них не развивается РЖ. Инфицированность среди мужчин и женщин одинакова, однако мужчины болеют РЖ почти в 2 раза чаще. У небольшой части людей инфицированных развивается лимфома желудка. Включение антибиотиков против HP в схемы химиотерапии лимфом желудка повышает эффективность лечения, что также подтверждает связь инфицированности HP с этим редким заболеванием. Точные механизмы повреждающего действия HP на слизистую желудка изучаются. Длительность воздействия HP (более 20 лет), влияние других факторов (характер питания, употребление спиртных напитков, курение) оказывают усиливающий эффект. Большинство исследователей считают, что HP вызывает РЖ не непосредственно, а через развитие гастрита, развитие кишечной метаплазии, дисплазии и т.д. Почему у одних носителей инфекции развивается РЖ, а у других - лимфома желудка, остается неясным. желудок рак резекция

Другим инфекционным агентом, обнаруженном при РЖ, является вирус Эпштейна-Барр (EBV). EBV инфицированы более 90% населения. Веским доказательством патогенетической роли EBV в возникновении определенных морфологических форм РЖ стало обнаружение вирусных маркеров (m РНК EBER-1) в 80-100% опухолевых клеток этих больных, а также демонстрация моноклональной интеграции генома в клетках опухоли. В Японии EBV-ассоциированная форма РЖ встречается в 7%, в США в 16%, в России в 9% случаев. Хотя EBV-позитивные случаи выявлялись среди разных гистологических типов РЖ, самый высокий процент таких опухолей обнаружен при недифференцированном раке. Значительно чаще EBV+ раки встречаются в кардии. Рабочая группа Международного Агентства по изучению рака пришла к заключению, что имеется достаточно данных для подтверждения роли EBV в этиологии лимфомы Беркита, рака носоглотки, лимфогранулематоза, синоназальной ангиоцентрической Т-клеточной лимфомы, лимфомы у больных с иммунодефицитом. Однако данных для подтверждения связи EBV и рака желудка недостаточно.

Генетические факторы

Роль генетического фактора в развитии РЖ была заподозрена в связи с тем, что у лиц с группой крови A(II) заболеваемость выше на 20%, чем у лиц с группой O(I) и B(III). Основной вклад в исследование генетического фактора внес анализ наследственного РЖ. В случаях семейного РЖ выявлен мутантный ген Е-кадхерин (CDH-1). Наследственные и спорадические опухоли желудочно-кишечного тракта довольно часто ассоциированы с мутациями в генах Е-кадхерина, b-катенина или гена полипоза толстой кишки. Е-кадхерин является представителем семейства трансмембранных гликопротеинов, осуществляющих адгезионные межклеточные контакты типа "зона слипания" (zona adhaerence). Мутации Е-кадхерина также наблюдаются при ненаследственных формах рака молочной железы, яичника и ряда других новообразований, причем нарушение его экспрессии или локализации в клетке коррелирует с приобретением инвазивного типа. Кроме того, Е-кадхерин, по-видимому, влияет на регуляцию р 53. Продемонстрировано, что мутации Е-кадхерина и разобщение межклеточных контактов вызывают уменьшение экспрессии и функциональной активности р 53. Наглядным примером внедрения генодиагностики в клиническую практику могут служить случаи гастрэктомий в семьях у родственников больных РЖ, носителей мутантного гена Е-кадхерина. Несмотря на отрицательные данные гастробиопсий в подавляющем большинстве случаев в удаленных образцах находили перстневидноклеточный рак. Таким образом, "профилактические" гастрэктомии являлись по сути "лечебными".

3. Патогенез

Патогенез рака желудка сложен и во многом не изучен. При дифференцированных формах рака желудка основные генетические нарушения обнаружены в изменении экспрессии следующих генов: p53 (40%), k-ras (10%), c-erb B2 (20%), c-met (11%), APC, E-cadherin. При низкодифференцированных аденокарциномах - k-sam, E-cadherin. Надо признать, что по мере открытия новых онкогенов представленный список будет непрерывно пополняться, и будет отражать разные стадии развития опухолевой клетки. Большинство исследователей признают, что гистогенез рака желудка может развиваться по двум направлениям. Первый путь схематично можно представить следующим образом. Длительное воздействие (более 20 лет) на нормальную слизистую факторов окружающей среды, питания, и прежде всего Helicobacter pylori, приводит к атрофическому гастриту. Атрофический гастрит либо через кишечную метаплазию, дисплазию / аденому, дифференцированную карциному, либо через неметапластическую атрофию слизистой и низкодифференцированную аденокарциному приводит к инвазивному раку и метастазированию. Данный тип гистогенеза чаще наблюдается у пожилых и не связан с наследственным фактором. Второй тип гистогенеза предполагает наличие мультипотентной пролиферативной клетки шеечной зоны. Мультипотентная пролиферативная клетка развивается либо в карциноид, либо через дифференцированную аденокарциному в ряд злокачественных новообразований: муцинозная ("слизистая") аденокарцинома, низкодифференцированная аденокарцинома, перстневидноклеточный рак, эндокриноклеточная карцинома, AFP (a-фетопродуцирующий) рак. Данный тип гистогенеза чаще развивается без предшествующего гастрита у молодых пациентов. Иммунофенотипические изменения, прежде всего заключаются в снижении экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости HLA-I и HLA-II класса, в изменении экспрессии рецептора трансферрина (CD71), молекул адгезии ICAM (CD54). Особо надо отметить изучение экспрессии карбогидратных (углеводных) антигенов на клетках РЖ, таких как Lewis-x, Lewis-a, Lewis-y, Lewis-b, Lewis-Tn и их сиалированных форм (sialyl-Lewis), как фактора более злокачественного течения рака желудка. Так, было показано, что сиалированные формы Lewis - антигенов участвуют в метастатическом процессе посредством связывания с E и Р-селектинами эндотелия сосудов, мезотелия брюшины. Имеются данные об участии карбогидратных антигенов в прокаогулянтной активности (Lewis-y), апоптозе, клеточно-матриксном взаимодействии. Показано прогностическое значение экспрессии Lewis-антигенов при I, II, III стадии рака желудка японскими исследователями.

Фоновые и предраковые заболевания желудка

В большинстве случаев рак желудка развивается на фоне длительно существующих предопухолевых состояний слизистой. Термин "предраковые" означает морфологически подтвержденное замещение нормальной слизистой на диспластическую. Термин "фоновые" можно трактовать как сумму клинических, биологических, анатомических условий, при которых риск развития РЖ повышен. Фоновые и предраковые заболевания не обязательно приводят к раку. Показано обратное развитие HP-ассоциированных гастритов на фоне антибактериальной терапии и снижение риска РЖ у пролеченных больных. Выделяют три степени дисплазии (слабую, умеренную и тяжелую). Более того, в 2000 году на международной согласительной конференции японских, американских и европейских ученых была предложена схема ранних изменений в слизистой желудка, включающая 5 диагностических категорий: норма; подозрение на дисплазию; неинвазивная дисплазия; подозрение на инвазивный рак; рак. Увеличение критериев вряд ли можно назвать "согласительной" тенденцией. Оценка микроскопической картины является в достаточной степени субъективной и зависит от ряда причин. Одной, из которых является, в частности, "школа" страны и принятые в ней критерии. Широко известны факты, когда японские морфологи гораздо чаше ставили диагноз "рак" в то время, когда европейские исследователи останавливались на "дисплазии умеренной" или "тяжелой". Некоторыми учеными данный факт признается основной причиной большого количества "ранних" РЖ в Японии и, соответственно, гораздо более высокой 5-тилетней выживаемостью. Фоновыми заболеваниями считаются: хронический атрофический гиперпластический гастрит, аденоматозные полипы, пернициозная анемия, состояния после резекции желудка, болезнь Менетрие (гипертрофическая гастропатия, гиперпластический гигантоскладочный гастрит). Ранее в учебниках часто указывалось, что длительно текущие хронические язвы желудка являются предраковыми заболеваниями. В настоящее время большинством исследователей признается, что "малигнизированная язва" - это первичный, своевременно не установленный рак. ВОЗ исключил язвенную болезнь желудка из списка фоновых предраковых заболеваний желудка. Данный факт совсем не означает, что больные с язвой желудка не должны быть под пристальным вниманием терапевтов. Наоборот, регулярные гастроскопии с биопсией не только краев язвы, но и других участков слизистой, должны быть обязательными. Диагностика гастрита включает не только клиническую картину, но и морфологическое подтверждение биопсией. Рекомендуется 6 точек, из которых следует брать биопсию (Yokohama Recommendation at the 10th Asian Pacific Congress of Gastroenterology, Yokohama, 1996):

1. Середина антрального отдела по малой кривизне.

Развитие хронического атрофического гастрита, ассоциированного с H. pylori, чаще развивается с антрального отдела и с течением времени "граница" его поднимается вверх. Наибольшему риску развития РЖ подвержены пациенты, заболевшие атрофическим гастритом в молодом возрасте. Самой частой и трагической ошибкой, встречающейся в клинической практике, является привыкание как пациента, так и лечащего врача к, казалось бы, безобидному диагнозу "гастрит". Со временем пациенты перестают обращаться к врачу, отказываются от ежегодной гастроскопии, принимают медикаменты "от боли в желудке", широко рекламируемые по телевидению. Появление новых симптомов или нарастание привычных расценивается пациентами и врачами, как обострение, назначается диета и т.д.

Аденоматозные полипы имеют повышенный риск малигнизации. Считается, что аденоматозные полипы, размеры которых превышают 2 см, малигнизируются в 50% случаев. Малигнизация гиперпластических полипов не превышает 0,5%. Необходимо помнить, что наличие аденоматозных полипов в желудке является одним из проявлений фамильного аденоматозного полипоза, в таких случаях требуется колоноскопия. Соответственно, при обнаружении полипов в толстой кишке необходимо проведение эзофагогастродуоденоскопии.

При сочетании пернициозной анемии и атрофического гастрита риск развития РЖ повышается до 10%. Патогенез пернициозной анемии заключается в продукции антител против клеток протонной помпы, клеток, продуцирующих пепсиноген и внутренний фактор Касла. При присоединившейся инфекции HP слизистая желудка страдает в еще большей мере, чем в обычных условиях и диспластические изменения развиваются быстрее.

Риск развития РЖ в резецированном желудке повышается в 3-4 раза. Наиболее повышен риск через 15-25 лет после операции, если речь идет об операциях по поводу язвенной болезни (эти сроки обычно меньше, если речь идет о резекциях по поводу РЖ). Считается, что желчные кислоты, забрасывающиеся в оставшуюся часть желудка, обладают канцерогенным эффектом, вызывая замещение слизистой желудка на слизистую кишечного типа. Кроме того, фоновое заболевание желудка (чаще всего гастрит) в "культе" желудка остается после резекции, продолжая подвергаться предшествующим факторам (образ питания, инфицированность H. pylori и т.д.). В 70-80-е годы прошлого столетия, в "догеликобактерную" эру, основным методом лечения язвенной болезни 12-перстной кишки и желудка (особенно осложненных форм) являлось хирургическое лечение - резекция желудка. В наши дни подошла, по-видимому, последняя "волна" пациентов, леченных оперативно по поводу язвенной болезни.

Болезнь Менетрие является редким заболеванием и характеризуется наличием гипертрофических складок слизистой, напоминающей извилины мозга, снижением кислотопродуцирующей функцией, энтеропатией с потерей белка. Само по себе заболевание является редким, с неизвестной этиологией и лечится симптоматически. Предполагается участие в этиопатогенезе HP. Риск развития РЖ у больных с болезнью Менетрие считается повышенным.

4. Клиническая картина

Клиническая картина, казалось бы, описана детально во многих руководствах и учебниках по онкологии. Проблема состоит в том, клиническая картина раннего РЖ скудна и симптомы не являются патогномоничными. Ранним раком называется опухоль, локализующаяся в слизистой (m, mucosa) и подслизистой основе (sm, submucosa), независимо от наличия отдаленных метастазов или метастазов в регионарные лимфоузлы. Синдром "малых признаков", описанный А.И. Савицким и включающий немотивированную слабость, утомляемость, отвращение к мясной пище, анемию, похудание, "желудочный дискомфорт", больше характерен для больных с распространенными формами РЖ. Признаками запущенности болезни являются доступные осмотру и пальпации метастазы следующей локализации:

1) метастаз Вирхова - в надключичный лимфоузел слева между ножками "кивательной" мышцы,

2) метастаз Шницлера - в парарактельную клетчатку,

3) метастаз Крукенберга - в яичник у женщин,

4) метастаз Айриша - метастаз в подмышечный лимфоузел,

5) метастаз сестры Джозеф - в пупок.

Как правило, признаками неоперабельности являются также асцит, желтуха и наличие пальпируемой опухоли в эпигастрии. Основными симптомами являются боль в эпигастрии, снижение аппетита, диспепсические явления. Боль с иррадиацией в спину может свидетельствовать о прорастании в поджелудочную железу, при этом пациенты часто лечатся с диагнозом "панкреатит" или "остеохондроз". Рвота чаще свидетельствует о локализации опухоли в антральном отделе (либо о тотальном поражении с формированием желудка в виде "ригидной трубки"), дисфагия - в зоне кардии. Локализация опухоли в области дна желудка может вызывать боли в левом подреберье или за грудиной, симулируя ишемическую болезнь сердца. Тщательный анамнез больных с ранним РЖ позволяет выяснить, что все-таки большинство имеют неспецифические жалобы, чаще всего диспепсического характера. Поэтому необходимо подозревать РЖ у любого пациента старше 40 лет с новыми диспепсическими жалобами, особенно с анорексией. В Японии доля раннего РЖ достигает 50% во многом благодаря не только скринингу и тщательной подготовке врачей-эндоскопистов, но и уровню образования населения, пропаганде по обследованию органов желудочно-кишечного тракта. Но даже в Японии скрининг с помощью эзофагогастродуоденоскопии и рентгеноскопии желудка сталкивается с проблемами, так как плохо соответствует критериям ВОЗ. Оба теста технически достаточно сложны, в известной степени инвазивны, имеют значительный процент ложнонегативных результатов. Кроме того, использовались тесты для определения уровня пепсиногена сыворотки крови или слюны с целью выявить больных с атрофическим гастритом. Ни один из этих тестов не показал явного преимущества даже в группах повышенного риска у пациентов западных стран - пациентов с пернициозной анемией, перенесших оперативное лечение по поводу язвы, с кишечной метаплазией II типа. В каждом индивидуальном случае пациенту старше 40 и тем более 50 лет с новыми диспепсическими жалобами должна назначаться ЭГДС с биопсией любой подозрительной зоны слизистой желудка. Может быть полезным тест на HP, однако точно не известно, оказывает ли влияние эрадикация инфекции в среднем возрасте на развитие РЖ. Дальнейший эндоскопический контроль должен проводится пациентам с любой степенью дисплазии, кишечной метаплазией II типа и атрофическим гастритом. Ранний РЖ является трудным для диагностики и легко может быть пропущен при ЭГДС или рентгеноскопии. Даже при распространенном РЖ (в англоязычной литературе поздний рак называется "advanced cancer" - распространенный, запущенный) существуют диагностические проблемы. Например, достаточно трудно визуализировать изменения слизистой на малой кривизне в проксимальном отделе, субкардии, задней стенке в области дна, особенно при подвижном желудке. Linitis plastica представляет собой опухоль с подслизистым ростом, при этом желудок выглядит неподвижным, "застывшим", складки слизистой сглажены. Гистологическое исследование биопсийного материала в таких случаях выявляет лишь воспалительные изменения, и неопытные эндоскописты и терапевты часто останавливаются на диагнозе "диффузный гастрит".

5. Диагностика