Обзор математических моделей физиологических процессов в почке человека

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Обзор математических моделей физиологических процессов в почке человека

Модель, обзор, физиология, почки, человек

Сегодня во всем мире отмечается быстрый рост числа больных, нуждающихся в заместительной почечной терапии (диализе или трансплантации почки). В связи с этим центральное место в современной нефрологии занимает проблема торможения прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН) путем оптимизации нефропротективной терапии больных с хроническими заболеваниями почек [9].

За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении механизмов прогрессирования нефросклероза, установлены факторы риска быстрого снижения функции почек (артериальная гипертония, протеинурия, курение и др.). Однако до сих пор неясно, почему при одинаковой выраженности факторов риска у одних наблюдается быстрое прогрессирование ХПН, а у других функция почек длительное время остается сохранной. Среди возможных причин этого называется генетически детерминированное количество нефронов, или олигонефрония. Вместе с тем доступных методов, позволяющих при жизни определить их количество, не существует. Не совсем ясно также, почему методы диагностики функциональной способности почек не позволяют выявить ее снижение в то время, когда наступление ХПН еще можно предотвратить. В связи с этим большой интерес представляет разработка кибернетических моделей функционирования почек.

Необходимым условием работы клеток организма человека является постоянство объема и состава межклеточной жидкости, которое поддерживает нормальная работа почек. Почки выводят из организма избыток воды и растворенных в ней веществ (рис. 1).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 1. Блок-схема процессов клубочковой фильтрации в почках: рг - гидростатическое давление плазмы (обычно 70 мм рт. ст.; плазма включает кровь, воду и низкомолекулярные компоненты); 1-3 - слои фильтрации; 0 - отрицательный заряд на 2- и 3-м слоях

Основные характеристики этой функции почек - фильтрационное давление (ФД), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (у здорового человека ~ 20 мм рт. ст. и 600 мл/мин соответственно). Эти характеристики поддерживаются постоянными за счет обратной связи, т.е. авторегуляцией тонуса подводящих и отводящих артериол и других внутрипочечных механизмов, несмотря на колебания артериального давления [8].

Однако любая система авторегуляции имеет свой динамический диапазон. Для определения диапазона артериального давления, при котором прекращается поддержание СКФ и ФД на уровне, обеспечивающем нормальное функционирование, и для решения отмеченных выше задач необходима разработка более детальных моделей фильтрации и взаимодействия почек со всей функциональной системой человека.

Способность почки выделять воду и вещества «независимо» друг от друга позволяет контролировать давление и состав крови. Структурно-функциональная единица почки - нефрон обеспечивает основные процессы: фильтрацию, реабсорбцию и канальцевую секрецию. Внеклеточная жидкость отфильтровывается в клубочках и поступает в канальцы, где происходит реабсорбция нужных веществ. Излишки некоторых веществ (ионы калия) извлекаются путем секреции и удаляются с мочой. В каждой почке содержится около миллиона нефронов [1].

Существуют различные модели почки, например компартментная, в которой внутрипочечные процессы и взаимодействие нефронов не рассматриваются. Почечное выделение в ней является функцией глобальных переменных, таких как кровяное давление и состав крови.

В работах C.C. Gyenge, B.D. Bowen и др. [4, 5] показан почечный модуль, входящий в более крупную математическую модель транспорта жидкостей и растворов в теле человека. Модель транспорта жидкостей и растворов состоит из четырех компартментов: плазма, межклеточная жидкость, красные кровяные клетки и ячейки ткани. Все компартменты считаются однородными с хорошим перемешиванием. Поступающие жидкость и вещества мгновенно распределяются по всему объему. Модель основана на уравнениях массового баланса для жидкости и каждого из растворов (белки и ионы), объединенных со вспомогательными уравнениями транспорта, описывающими массоообмен или свойства каждого компартмента человека. Параметры, описывающие поведение каждого отдельного компартмента, получены как среднее от составляющих.

Предположение о перемешивании и однородности позволяет представить транспорт жидкости в виде системы обычных дифференциальных уравнений. Если все транспортные и компартментные свойства известны, модель может предсказывать динамические изменения содержания жидкости, ионов, белка в плазме, межклеточной жидкости и клетках после возмущения в системе.

Почечный модуль связан с плазменным компартментом модели, описывается уравнениями первого порядка. Имеется отрицательная обратная связь почки по отношению к изменениям в объеме плазмы (жидкости) и / или содержания в плазме натрия и других ионов в отличие от нормальных значений.

Принято, что скорость выделения жидкости линейно зависит от отклонения объема плазмы от нормального значения:

где J_u - скорость выделения мочи, V_PL - объем плазмы, V_PL,NL = 3200 мл (для нормального человека весом 70 кг), J_U,NL - нормальная скорость выделения мочи. Коэффициент пропорциональности может быть получен из экспериментальных данных.

Уравнение, описывающее скорость выделения натрия, базируется на понятии почечного клиренса. Клиренс натрия

Где - концентрация Na в плазме.

Скорость выделения натрия

F(U) - зависимость между скоростью выделения натрия и потоком мочи.

если концентрация натрия в плазме меньше физиологического предела концентрации, в противном случае F(U) = 1.

Скорость выделения других веществ пропорциональна скорости выделения натрия.

почка моделирование фильтрация

В этой эмпирической модели гормональные влияния не сформулированы. Считается, что нормы выделения других ионов (кроме натрия) пропорциональны выделению натрия. Модель может использоваться для прогнозирования нормы выделения жидкости и ионов почкой в различных условиях (избыток, недостаток жидкости в организме) и обеспечивает хороший краткосрочный прогноз выделения всех продуктов почки. В связи со сложностью транспортных процессов такие модели могут применяться только в том диапазоне задач, для которого были построены. Входные параметры: объем плазмы, концентрация натрия. Выходные параметры: скорость выделения жидкости, скорость выделения натрия (и других ионов), объем плазмы, концентрация натрия.

Есть модели, рассматривающие транспорт внутри почки [3-5]. Уравнения базируются на физико-химических законах и могут описывать работу отдельного нефрона, процессы в отдельных его частях (транспорт через эпителиальные клетки канальца, концентрация раствора в петле Генле), а также меж-нефронные взаимодействия. Такие модели более точны, но сложны и громоздки, обычно описывают только часть почечных процессов. Они могут быть составными частями более крупных моделей: например, математическая модель деятельности нефрона является составной частью модели взаимодействия сердечно-сосудистой системы и почек, входящей в программный комплекс виртуальной физиологии.

В последней модели (Р.Д. Григорян, К.Л. Атоев и др.) [3] рассматривается контур обратной связи в системе дистальный канал - артериола (рис. 2), который позволяет регулировать скорость клубочковой фильтрации при изменении уровня солей в дистальном канале.

При составлении уравнений предполагалось, что объемы дистального, проксимального каналов и собирательной трубки равны.

Уравнения описывают фильтрационно-реабсорбционную деятельность нефрона с учетом удаления мочи:

где Na_PC, Na_DC, Na_CT, Na_u - количество натрия в соответствующих отделах;

- концентрации натрия в соответствующих участках;

F_PC, F_DC, F_CT - потоки из проксимального канальца в дистальный, из дистального в собирательную трубку, из собирательной трубки в мочевой пузырь;

V_u - объем мочевого пузыря;

К_GFR - коэффициент зависимости скорости фильтрации от фильтрационного давления P_F;

- нормальное значение скорости реабсорбции натрия из дистального канала;

- нормальное значение скорости реабсорбции жидкости из собирательной трубки;

А1 и adg - концентрации альдостерона и антидиуретического гормона;

К_Al - коэффициент зависимости скорости секреции альдостерона от недостатка концентрации натрия в почечной артерии;

- значение концентрации натрия, при котором секреция альдостерона не происходит;

d_ai - коэффициент, описывающий скорость утилизации альдостерона;

k_adc - коэффициент зависимости скорости секреции АДГ от превышения концентрации натрия в моче;

- значение концентрации натрия, при котором секреция АДГ не происходит;

D_AlXi - коэффициент, описывающий скорость утилизации АДГ;

S - реакция скорости реабсорбции на концентрацию соответствующего гормона, принимает значение 1 при нормальной концентрации.

В модели процесса концентрации раствора в петле Генле (К. Богданов) [2] каждое колено петли разбивается на N сегментов, принимается, что движение раствора имеет прерывистый характер, все сегменты петли имеют форму параллелепипеда (рис. 3).

Объемная скорость ультрафильтрации (перенос жидкости через мембрану под действием гидростатического давления)

Изменение концентраций в левом и правом граничащих сегментах:

Концентрации в k-й момент времени будут равны:

Модель иллюстрирует процесс противоточного умножения в петле Генле, приблизительно определяя концентрацию раствора, и дает возможность оценить концентрирующую способность в зависимости от длины петли.

Модели межнефронных взаимодействий рассматривают только процесс реабсорбции, без фильтрации в канальцах. Детально моделируется взаимодействие потоков в разных трубках (в такую модель могут входить собирательные трубки, обычная и короткая петли Генле, прямые кровеносные сосуды). Для учета взаимодействия между трубками вводятся весовые коэффициенты, которые показывают распределение веществ и жидкости, покинувших трубку, между другими трубками (Wexler и др.) [6]. Транспортные уравнения сводятся к формализации потоков жидкости и веществ через стенки трубок. Вещества переносятся с помощью диффузии и совместно с жидкостью (по законам осмоса).

В работах A. Layton и H. Layton [6, 7] рассматривается модель структуры механизма концентрации мочи во внешней медулле почки крысы. Моделируются льготные взаимодействия между трубочками, распределенными по двум концентрическим областям.

Почки млекопитающих имеют три главных секции: кора, внешняя и внутренняя сердцевина (медулла). Внешнюю медуллу подразделяют на внешнюю и внутреннюю полосы. Основная функция почек - регулирование осмолярно-сти плазмы. Механизм концентрации мочи, сосредоточенный в почечной сердцевине, стабилизирует осмолярность плазмы. Он состоит из восходящих и нисходящих ветвей петли Генле, собирательных трубочек, канальцев, прямых кровеносных сосудов. Во внешней медулле млекопитающих трубочки и сосуды концентрически сосредоточены вокруг сосудистых связок и образуют группы параллельных трубочек, содержащих либо нисходящие, либо восходящие ветви. Предполагается, что такая структура обусловливает льготные взаимодействия между трубочками, повышая эффективность механизма концентрации.

Модели, представляющие радиальную структурную неоднородность почки (Knepper и др., 1976; Chandhoke и Saidel, 1981), включают две области во внешней сердцевине. Трубочки и ветви сосудов отнесены к различным областям в зависимости от их радиального положения. Взаимодействия между областями ограничены кровотоком между ними, поэтому полностью радиальная организация не представлена.

Wexler и др. разработали более сложную модель, радиальная организация в которой представлена взвешенными связями между структурами.

В модели A. Layton и H. Layton включены две концентрические области (рис. 3).

Трубочки и ветви сосудов, отделенные по крайней мере одним слоем трубочек, относятся к различным областям. Структурная разнородность рассматривается более подробно. Определены фракции трубочек и сосудов для каждой концентрической области, относительные положения трубочек, что позволяет описать льготные взаимодействия.

Модель состоит из короткой петли Генле, достигающей границы внутренней и внешней медуллы, длинной петли Генле, достигающей сердцевины почки, прямых кровеносных сосудов, длинных восходящих и нисходящих ветвей прямых сосудов, собирательной трубки и двух концентрических областей.

Две концентрические области моделируют льготные взаимодействия трубочек и сосудов. Петли Генле, прямые сосуды и собирательные трубки взаимодействуют в пределах областей. Трубочки и сосуды, отделенные слоем трубочек, относят к различным концентрическим областям. Определив, к какой области относится трубочка (фракция трубочек), можно представить их относительные положения или распределения.

Взаимодействие трубочек, относящихся к разным областям, ограничено. Кроме того, растворы могут распространяться и в межтрубочном пространстве. Эти потоки моделируют, назначая проницаемость у границ областей отличной от нуля.

У многих млекопитающих нисходящие и восходящие ветви сосудов собраны в сосудистые связки во внутренней полосе внешней медуллы. Внутренняя концентрическая область представляет собой такую связку. В модели эти прямые сосуды представлены непрерывно распределенными сосудами, достигающими каждого уровня внешней медуллы. Сосудистая связка, содержащая нисходящие ветви петель Генле, называется сложной (крыса), состоящая только из сосудов - простой (кролик, человек).

В почке крысы около 40 000 петель Генле, поворачивающих на разных уровнях сердцевины, две трети - около границы внешней-внутренней мелул-лы, одна треть - на разных уровнях внутренней медуллы. В модели внешней медуллы - одна короткая и одна длинная петли Генле. Нисходящая ветвь короткой петли Генле структурно и функционально разделена на три доли: i - ближайшая прямая трубочка, 2 - собственно нисходящая ветвь, 3 - предельная часть ветви, переходящая в восходящую.

Модель описана динамическими уравнениями для потоков растворов и воды в трубочках и сосудах, уравнения основаны на сохранении воды и растворов.

Расход воды за время t в нисходящем или восходящем сосуде, достигший уровня y, обозначен F_i, _v(x, y, t) и транспорт воды на единицу длины (трансму-ральный поток) J_i, _v(x, y, t) взят положительным для транспорта в прямом сосуде.

Расход воды в коротком прямом сосуде, достигшем уровня y:

Аналогичные уравнения для петель Генле, собирательных трубок или длинного прямого сосуда зависят только от положения х (x = 0 - кортико-ме-дуллярная граница, x = L - граница внешней-внутренней медуллы).

Такая модель физиологически наиболее точно описывает структуру и процессы в почке, однако, как и все предыдущие, не учитывает регулирование через мочевой пузырь и простату.

Таким образом, все существующие на сегодняшний день кибернетические модели функционирования почек, пытаясь с различных позиций трактовать сложные принципы их работы, имеют свои достоинства и недостатки. Полноценной, простой и приемлемой в медицинской науке и практике модели пока не создано [10].

В данной работе предлагается на основе модели взаимодействия кровеносной системы и почек [8] разработать комплекс взаимосвязанных моделей: кровеносной системы, почек, мочевого пузыря и простаты.

Литература

1. Физиология человека / Под ред. В.М. Покровского, Г.Ф. Коротько. - М.: Медицина, 2007. - 656 с.

2. Богданов К. Вода внутри нас // Квант. - 2003. - №2.

3. Гоигорян Р.Д., Атоев К.Л., Лисов П.Н., Томин А.А. Программно-моделирующий комплекс для теоретических исследований взаимодействия физиологических систем человека // Проблеми програмування. - 2006. - №1. - С. 79-92.

4. Жмуров А.А., Евдокимов А.В. Модель системы противоточного умножения нефрона // Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук: Сб. тр. 48-й науч. конф. МФТИ. - М.: МФТИ, 2005. - Т. 3. - С. 14-15.

5. Guenge C.C., Bowen B.D., Reed R.K., Bert J.L. Transport of fluid and solutes in the body. I. Formulation of a mathematical model // Am. J. Physiol. - 1999. - 277 - (Heart Circ. Physiol 46): H1215-H1227.

6. Layton A.T., Layton H.E. A numerical method for renal models that represent tubules with abrupt changes in membrane properties // Bull. of Mathematical Biology. - 2002. - 45. -

7. 549-567.

8. Layton A. T, Layton H.E. A Region-based Model Framework for the Rat Urine Concentrating Mechanism // Bull. of Mathematical Biology. - 2003. - 65. - 859-901.

9. Цибульский В.Р., Иларионова С.А., Савельева Н.Ю., Сергейчик О.И. Новая модель кардиологического временного ряда артериального давления сердечно-сосудистой системы человека // Вестн. кибернетики. - 2009. - №8. - С. 41-48.

10. Камышова Е., Швецов М., Кутырина И., Носиков В. Маркеры генетической предрасположенности к прогрессированию хронических заболеваний почек и сердечно-сосудистой патологии // Врач. - 2005. - №6. - С. 53-57.

11. Григорян Р.Д. Концепция виртуального организма в биоинформатике // Проблеми програмування. - 2007. - №2. - С. 140-150.

Размещено на Allbest.ru