Иммунодефициты молодняка

Размещено на http://www.allbest.ru/

РЕФЕРАТ

ИММУНОДЕФИЦИТЫ МОЛОДНЯКА

Содержание

Введение

Первичные иммунодефициты

Вторичные иммунодефициты

Инфекционный ринотрахеит

Парагрипп-3

Список использованной литературы

Введение

Система иммунитета, как и другие жизненно важные системы, обеспечивает постоянство внутренней среды организма, его антигенный гомеостаз. Изменения в деятельности этой системы сопровождаются неадекватными реакциями на антигенный раздражитель.

К нашему времени все разнообразие патологии иммунной системы подразделяют на:

иммунодефицит - состояние недостаточности иммунного ответа на антигенную нагрузку;

аллергическое состояние - сверхсильный ответ сенсибилизированного организма на антиген;

аутоиммунное состояние - образование антител к собственным тканевым структурам с последующими морфологическими и функциональными расстройствами.

Эти иммунопатологические состояния, их переходные формы тем или иным образом включают в себя синдром иммунодефицита. Поэтому целесообразно говорить о синдроме иммунодефицита в общих рамках иммунопатологии животных.

Иммунодефицит (иммунодефицитное состояние, иммунологическая недостаточность) обусловлен выпадением одного или нескольких специфических компонентов иммунного ответа или взаимодействующих с ним неспецифических факторов защиты (фагоцитоз, система комплемента и др.). Изменения в системе иммунитета могут возникать на ранних этапах созревания, дифференцировки, функциональной активности участвующих в иммунном ответе клеток под влиянием мутагенов, цитостатиков, канцерогенов.

Иммунодефицит препятствует сохранению антигенного постоянства и целостности организма, так как при этом нарушается функции распознавания и контроля со стороны иммунной системы. Вид и степень проявления иммунодефицита зависит от того, какое звено иммунной системы нарушено и на какой ступени онтогенетического развития оно произошло. Различают

первичный, в большинстве случаев генетически детерминированный иммунодефицит, проявляющийся в раннем постнатальном периоде;

вторичный, возникающий в результате действия (иммунодепрессии) на организм неблагоприятных факторов внешней среды

Первичные иммунодефициты

Первичные иммунодефициты могут быть обусловлены следующими факторами:

дефектом кроветворной стволовой клетки - родоначальницы Т- и В-клеток у млекопитающих;

дефектом Т-системы иммунитета;

дефектом В-системы иммунитета;

комбинированным поражением Т- и В-систем и тесно связанными с ними факторами неспецифической защиты.

Дефицит кроветворной стволовой клетки

Синдром ретикулярной дискезии характерен полным нарушением образования гемопоэтических клеток - предшественников Т- и В-клеток при сохраняющемся грануло- и эритропоэзе. Первичный дефицит Т- и В-клеток, моноцитов сопровождается иммунологической беззащитностью, несовместимой с жизнью уже в самом раннем возрасте. Больные животные погибают от инфекционных заболеваний, нередко сопровождающиеся сепсисом.

Дефицит системы Т-лимфоцитов

Расстройства функции вилочковой железы (тимуса) могут быть следствием либо самостоятельного, либо сопутствующего заболевания. Первичные повреждения могут быть вызваны врожденной аплазией или гипоплазией, сопровождающиеся генерализованной лимфоидной деплецией, гипотрофией периферических лимфоидных органов, угнетением иммунных реакций клеточного типа и антителогенеза. При этом затруднена нормальная дифференцировка стволовых клеток в Т-лимфоциты.

Генез первичных иммунодефицитных состояний тимусного происхождения могут определять различные факторы: генетический компонент, соматическая мутация в онтогенезе и постнатальном развитии вследствие разнообразных факторов внешней среды. В этот период развивается синдром истощения, который сопровождается низкой исходной массой, отставанием в росте и развитии, повышенной заболеваемостью и смертностью. Масса тимуса у гипотрофичных животных в 9,7 раза меньше, чем у нормотрофиков; удельная концентрация Т-лимфоцитов в тимусе на 76% ниже, чем у здоровых, а коэффициент субпопуляций (Т-хелперы, Т-супрессоры) снижен более чем в 3 раза. В тимусе сокращено число клеточных элементов, продуцирующих тимический фактор.

Отсутствие Т-клеток может быть следствием и других врожденных дефектов: дисплазии тимуса (дезорганизация ткани вилочковой железы), неправильного развития в эмбриогенезе третьего и четвертого эндодермальных карманов.

Дефицит системы В-лимфоцитов

В раннем постнатальном периоде, при переходе от колострального иммунитета к синтезу собственных иммуноглобулинов наблюдают физиологическую гипогаммаглобулинемию. Содержание иммуноглобулинов достигает максимального значения в первые сутки питания молозивом матери, сохраняется на сравнительно высоком уровне около двух первых недель жизни.

Физиологическая гипогаммаглобулинемия может трансформироваться в патологичную в тех случаях, когда молозиво матери обеднено иммунными глобулинами, фагоцитирующими элементами, проникающими в кровоток новорожденного, либо при его физиологической незрелости.

Наследственно обусловленную форму дефицита В-лимфоцитов наблюдают при так называемой болезни Брутона. У больного выявляют гипогаммаглобулинемию, обусловленную блокадой образования плазматических клеток всех типов. Поэтому возможно падение прежде всего уровня IgG, IgA, IgM. Функции Т-клеток сохранены, однако больные весьма чувствительны к бактериальной инфекции, особенно кожи и дыхательных путей.

Селективные формы дефицита иммуноглобулинов

Дефицит IgA передается от родителей потомкам как рецессивный, а иногда доминантный признак с повышенной чувствительностью слизистых оболочек к бактериальной флоре. Недостаточность синтеза IgА и IgG и сохранение уровня IgМ развиваются на конечном этапе дифференцировки В-клеток в плазматические. Дефицит IgМ и IgG сопряжен с высокой чувствительностью животных к гноеродной микрофлоре.

Иммунодефициты могут быть обусловлены дисфункцией плазматических клеток. В этих случаях синтез иммуноглобулинов одних классов (IgG) подавлен при значительном возрастании производства других (IgM). Страдание передается по наследстве как сцепленный с полом рецессивный признак.

Комбинированный иммунодефицит

Комбинированный иммунодефицит развивается при сочетанном поражении Т- и В-систем иммунитета. Они характеризуются отсутствием плазматических клеток в костном мозге, недоразвитием тимуса и лимфоузлов. Отмечается количественный и функциональный дефицит Т-клеток. Содержание В-клеток может быть в норме или даже превышать ее, но они не способны секретировать иммуноглобулины в достаточном количестве, уровни основных трех классов снижены. Это не относится к IgG у новорожденных при питании молозивом и молоком. У страдающих комбинированным иммунодефицитом животных повышена восприимчивость к бактериальной, вирусной, грибной инфекциям.

Известны три различные генетические основы этих заболеваний:

рецессивный дефект, связанный с половой Х-хромосомой;

аутосомно-рецессивный дефект фермента аденозиндезаминазы;

аутосомно-рецессивный дефект с неизвестным первичным действием.

Иммунодефициты, вызванные нарушением систем, функционально сопряженных с иммунной системой.

Презентация антигенных субстанций лимфоцитам может быть нарушена недостаточной активностью вспомогательных А-клеток - макрофагов и биологически активных веществ, где основное значение имеет комплемент.

Дефицит мононуклеарной фагоцитирующей системы определяется расстройством способности вспомогательных клеток к лизису бактерий, процессингу и презентации антигенов Т- и В-лимфоцитам. Одна из форм дефицита системы фагоцитов описана как синдром Чедиака-Хигаси. Он проявляется дефектами структуры лизосом, замедленным образованием фаголизосом, неэффективным лизисом бактерий. У больных людей наблюдают развитие хронических бактериальных инфекций, альбинизм из-за дефектов пигментных клеток сетчатки глаза и кожи, фотофобию. В раннем постнатальном периоде летальность высока.

Дефекты системы комплемента

Описаны генетические дефекты почти всех 9 компонентов системы комплемента и 5 ингибиторов. Самый распространенный из наследственных дефектов комплемента - недостаточность ингибитора С₁, наследуемого по аутосомно- доминантному типу. Эта недостаточность связана с развитием ангионевротического отека, или болезнью Квинке.

Недостаточность отдельных компонентов системы комплемента приводит к выпадению или ослаблению ее основных биологических эффектов:

регуляции и индукции иммунного ответа;

стимуляции хемотаксиса нейтрофилов;

иммунного прилипания - начального этого фагоцитоза;

иммунного цитолиза;

опсонизации бактерий;

реакции конглютинации;

активизации кининовой свертывающей системы;

индукции воспалительной реакции.

Вторичные иммунодефициты

Вторичные иммунодефициты возникают у животных в постнатальном периоде под влиянием многочисленных иммунодепрессантов. Иммунодепрессивные заболевания характеризуются чаще всего нарушением генеза и функций иммуноцитов и неспецифических факторов защиты. Связь между состоянием иммунной системы и патогенным агентом носит весьма сложный характер. Вторичные иммунодефициты могут быть результатом неполноценного питания животных, инфекций и инвазий, неблагоприятных условий содержания, воздействия химических и цитотоксических веществ, физических факторов, болезней обмена веществ и многих других причин.

Бактериальные и вирусные инфекции могут быть как следствием, так и причиной вторичных иммунодефицитов. При острых инфекционных заболеваниях как у человека, так и у животных иммунодефицитные состояния имеют общие закономерности: прежде всего страдает Т-система иммунитета со снижением репродукции Т-активных клеток-хелперов, нарушением дифференцировки популяций, снижением гиперчувствительности замедленного типа. В меньшей степени поражается В-система комплемента.

Выявлено, что при сочетании двух и более инфекционных заболеваний иммунодефицит более резкий, чем при моноинфекции. При развитии иммунодефицита на фоне уже имевшегося врожденного или приобретенного иммунодефицита показатели иммунитета и неспецифических факторов защиты снижаются до минимума, заболевание приобретает тяжелое течение с нередким летальным исходом.

Выявлено, что многие вирусы - возбудители инфекционных болезней обладают тропизмом к лимфоидным клеткам, прежде всего к макрофагам, что обеспечивает их размножение и дессиминацию. Взаимодействие вирусов с лимфоидной тканью играет центральную роль в патогенезе вирусных болезней с системной патологией.

Таким образом, развитие вирусной инфекции различного типа течения или даже поствакцинального процесса в животном организме может существенно менять его иммунный статус, определять вирусиндуцированный иммунодефицит. Иммунодефициты при гельминтозных и протозойных инвазиях изучались на экспериментальных моделях и у животных разных видов со спонтанно возникающими болезнями. В опытах показано, что организм хозяина, инвазированного паразитом, дает сниженный иммунный ответ на гетерологические антигены.

У зараженных животных была подавлена выработка антител и ингибирован клеточный иммунитет, который оценивали по отторжению кожных аллотрансплантатов, ответу на кожно-сенсибилизирующие агенты и на митогены Т-клеток.

Некоторые паразиты ингибируют иммунный ответ, изменяя физиологические функции хозяина. Так, они могут усиливать выработку кортикостероидных гормонов.

В основе иммунологической недостаточности, вызываемой паразитарной инвазией, лежат самые разнообразные механизмы. Это избыточная активность клеток-супрессоров, наличие общих антипенных детерминант у паразита и хозяина, нарушение функций макрофагов, поликлональная активация В-клеток, паразитарные факторы, угнетающие лимфоцитоз.

При иммунодефицитных состояниях увеличивается вероятность заболевания молодняка крупного рогатого скота респираторными инфекциями. Рассмотрим далее некоторые из них.

Как правило, респираторные заболевания молодняка КРС протекают по типу смешанных инфекций. Основную роль в возникновении вспышек первичных респираторных заболеваний молодняка КРС играют вирусы парагриппа-3, инфекционного ринотрахеита, респираторно-синцитиальной инфекции и коронавирус; в меньшей степени - вирус диареи, аденовирусы, торовирусы, реовирусы, парвовирусы и риновирусы.

Респираторно-синцитиальный вирус, возбудители парагриппа-3, диареи и ИРТ могут вызывать иммуносупрессию, включая нарушение функций альвеолярных макрофагов и лимфоцитов. Из микоплазм наиболее часто встречаются М. воvis. При вирусных инфекциях происходит повреждение наследственной структуры клеток, что приводит к значительному снижению продуктивности животных.

Mannheimia (Pasteurella) haemolytica Айв меньшей степени Pasteurella multocida, Actinomyces pyogenes, Pseudomonas aerogenosa, Haemophylys somnus, Klebsiella, Proteus и другие способствуют энзоотиям пневмоний телят и при этом заболевании выступают как вторичная инфекция.

Инфекционный ринотрахеит

Остро протекающая высококонтагиозная болезнь КРС, характеризующаяся лихорадкой, катарально-некротическим воспалением верхних дыхательных путей (респираторная форма), вульвовагинитом, баланопоститом и абортами (генитальная форма), энцефалитом.

Этиология: Возбудитель - ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae. Относительно устойчив во внешней среде.

Эпизоотология: К болезни восприимчив КРС. У молодняка мясных пород болезнь протекает более тяжело, чем у молодняка молочных пород. ИРТ чаще возникает в хозяйствах с большим поголовьем скота, при скученном содержании животных. Вспышка болезни в таких хозяйствах возникает через 6-30 суток с момента ввода нового скота. Источник возбудителя инфекции - больное животное, которое активно выделяет возбудителя во внешнюю среду в течение 2-4 недель. Переболевшее животное может быть вирусоносителем. Вирус распространяется при кашле, с истечениями из носа, вольной случке. Переболевшие животные приобретают иммунитет продолжительностью до 5,5 лет.

Течение и симптомы: Инкубационный период - 2-10, чаще 5 суток. Нас будет больше волновать генитальная форма болезни.

Генитальная форма - инкубационный период при передаче вируса вовремя случки составляет от 3 до 12 дней. Отмечают кратковременное повышение температуры тела, уменьшение аппетита, снижение лактации, частое мочеиспускание. Слизистая оболочка вульвы и преддверия влагалища отёчна, гиперемирована, покрыта светло- и тёмно-красными узелками величиной с булавочную головку, которые окружены алой зоной. В последующем развиваются везикулы, пустулы, дифтероидные налёты, после отторжения, которых образуются язвы.. Спина изогнута, из влагалища выделяется слизисто-гнойный экссудат. Через 2-3 недели наступает улучшение общего состояния и выздоровление. У беременных коров часто бывают аборты, сопровождающиеся метритами и задержанием последа. Вульвовагиниты могут протекать и субклинически. Латентное инфицирование обуславливает возможность выделения вируса из влагалища до 570 дней. иммунодефицит инфекция ринотрахеит болезнь

У быков инкубационный период составляет 40-72 часа, болезнь проявляется лихорадкой (40-41,5 С), угнетением, понижением аппетита, неспособностью к спариванию. На месте перехода складки слизистой оболочки с головки пениса на препуций, а также на слизистой оболочке препуциального мешка обнаруживают мелкие розовые узелки, которые на 4-5 день лопаются, образуют язвы и эрозии, из препуция выделяется гной На 6-8 день начинается заживление язв и эрозий без рубцов и к 12-14 дню животные выздоравливают.

Патологоанатомические изменения: при генитальной форме выявляют гиперемию слизистых оболочек преддверия и вагины у коров, препуция и пениса у быков, появления на них кровоизлияний, пустул, а в более поздние сроки - эрозий и язв. Иногда обнаруживают некротические очаги слизистой оболочки, покрытые дифтероидной плёнкой.

Лабораторные исследования:

1. Обнаружение в патматериале вирусного антигена методом иммунофллооресценции.

2. выделение возбудителя и его идентификация в РН и РИФ.

3. выявление антител в крови переболевших животных в РНГА и РН.

Дифференциальный диагноз: ИРТ необходимо отличать от парагриппа-3, вирусной диареи, злокачественной катаральной горячки, аденовирусной и респираторно-синцитиальной инфекции, пастереллёза.

Лечение: химиотерапия не разработана. Для профилактики секундарной инфекции применяют антибиотики.

Профилактика и меры борьбы: предупреждение болезни основывается на проведении в хозяйстве общих ветеринарно-санитарных мероприятий, повышение резистентности организма животных. Больных животных изолируют, а животных, достигших кондиционной массы, сдают на бойню. При возникновении болезни в хозяйстве проводят ограничительные мероприятия, направленные на разрыв эпизоотической цепи. Большое значение имеет создание нормальных зоогигиенических условий, полноценное кормление, проведение ветеринарно-санитарных мероприятий. Для специфической профилактики применяют живые и иннактивированные вакцины.

Парагрипп-3

Парагрипп-3 -- острое инфекционное заболевание крупного рогатого скота вирусной этиологии, характеризующееся поражением преимущественно органов респираторного тракта.

Болезнь иод таким названием впервые описали в 1959 г. Reisinger et al., которые при исследовании носовой слизи телят выделили вирус, сходный по антигенной структуре с вирусом ПГ-3 человека.

Заболевание чаще всего возникает на промышленных комплексах как следствие транспортировки и перемешивания технологических групп молодняка крупного рогатого скота из различных в эпизоотическом отношении ферм и реже встречается в хозяйствах замкнутого цикла выращивания (В. С. Азаренко и др., 1975; В. В. Гуненков, В. Н. Сюрин, 1979).

Возбудитель -- РНК-содержащий вирус, относящийся к семейству парамиксовирусов. Вирионы округло-овальной формы с диаметром ПО--240 нм, состоят из сердцевины-рибонуклеопротеида и покрывающей его оболочки с многочисленными ворсинками на поверхности. Помимо РНК и белка, в состав вирионов входят липиды и нейраминидаза. Антигенной вариабельности у вируса ПГ-3 не установлено.

Согласно нашим и литературным данным для выделения вируса ПГ-3 в лабораторных условиях лучше использовать первично трипсинизированные культуры тканей почки эмбриона коров (ПЭК), почки теленка (ПТ), легких и тестикул телят. Размножение вируса в ПЭК сопровождается появлением цитопатического действия (ЦПД), характер и сроки наступления ЦПД зависят от штамма и заражающей дозы вируса. В зараженных культурах появляются гранулированные или пикнотизированные округлые клетки, симпласты и многоядерные клетки, которые в последующем отделялись от стекла. Полностью монослой разрушается на 2--5-й день после заражения. В первых пассажах ЦПД наблюдается на 3--4-й день. Один из выделенных нами штаммов вируса ПГ-3 МУШ-84 вызывал ЦПД в первом пассаже через 36 ч, а в последующих -- через 18--24 ч с образованием четких симпластов и синцитиев.

Вирус ПГ-3 агглютинирует эритроциты морской свинки, кролика, мыши, свиньи, обезьяны, коровы, овцы. Клетки, инфицированные вирусом ПГ-3, диффузно адсорбируют эритроциты этих животных. Степень гемагглютинирующей активности зависит от штамма вируса, которая у референтных штаммов, как правило, выше, чем у свежевыделенных полевых изолятов. Это объясняется высокой степенью их адаптации к клеточным культурам.

Вирус ПГ-3 обладает выраженными антигенными свойствами, вызывая образование вируснейтрализующих, антигемагглютинирующих, комплементсвязывающих и преципитирующих антител.

Устойчивость вируса во внешней среде к физико-химическому воздействию незначительная. Прогревание вируссодержащей суспензии при t 56 °С инактивирует его через 30-- 35 мин, губительно действуют на вирус ультрафиолетовые лучи, эфир, хлороформ. Длительно вирус сохраняется при t от + 4 до -70 °С. Согласно нашим наблюдениям, при t 4 °С он сохранял инфекционную активность для клеточной культуры в течение 90 дней, при t --.10. "С -- 4 мес, при t -20 °С-- 8 мес.

Эпизоотология.

ПГ-3 -- контагиозное заболевание, поражающее до 90--100 % животных неблагополучных стад и обусловливающее 18--24 % случаев энзоотии респираторных болезней. Заболевание телят в откормочных хозяйствах обычно отмечается на 7--14-й день после поступления новых партий скота. Заболевание регистрируется в течение 1 года, но большее количество заболеваний проявляется в весенне-осенний период.

Возникновению ПГ-3 способствуют стресс-факторы: транспортировка, скученность, сырость, холод и др. Болезнь обычно поражает молодняк крупного рогатого скота до 1 года, чаще в возрасте до 5--6 мес.

На процесс передачи вируса ПГ-3 влияют продолжительность и количество экскреции инфекционных частиц, стабильность и инфекционность вируса, эффективность и частота контактов источника возбудителя с восприимчивыми животными. Заболевание возникает преимущественно при стойловом содержании животных и не встречается при пастбищном. Частота заболевания телят зависит от возраста, иммунного состояния и условий содержания. В течение 1--3 мес после рождения телята являются носителями колостральных антител и устойчивы к заражению вирусом ПГ-3. Заражение телят происходит, как правило, в период постепенного «падения» титров материнских антител.

Клинические признаки.

Диапазон клинического проявления инфекции ПГ-3 разнообразный: от легких ринитов и бронхитов до тяжелых бронхопневмоний (A. Burroughs, 1967). Течение заболевания зависит от многих факторов: путей заражения животных, их иммунного состояния, вирулентности штамма, физиологического состояния и общей резистентности организма, воздействия неблагоприятных факторов.

Клиническая реакция значительно усиливается, если инфекционный процесс, вызванный вирусом ПГ-3, осложняется бактериальной микрофлорой.

В. Morein (1973) описал три формы течения парагриппозной инфекции: сверхострое -- смерть наступает на 2--3-й день после проявления первых признаков заболевания; острое -- болезнь длится 1--2 недели и заканчивается выздоровлением; подострое -- характеризуется вялым проявлением болезни, при хороших условиях содержания и кормления выздоровление наступает на 7--10-й день.

Диагноз на парагрипп-3 крупного рогатого скота ставится по эпизоотологическим данным, клинике и патологоанатомическим изменениям с обязательным подтверждением вирусологическими и серологическими исследованиями.

Для выделения вируса у больных животных лучше отбирать носовую слизь на 2--3-й день болезни, а от павших или вынуждено убитых -- кусочки легкого (на границе пораженной и здоровой ткани), трахеи, носовой перегородки.

Серологическая диагностика - основана на исследовании в РТГА парных проб сыворотки крови, взятых в начале болезни и через 12--14 дней, или носовых секретов, отобранных в начале болезни и через 7--9 дней, Для обнаружения вирусных антигенов в носовой слизи или в отпечатках слизистой оболочки носовой полости используют МФА.

При дифференциальной диагностике принимают во внимание респираторные инфекции, вызываемые другими вирусами (аденовирусы, PC-вирусы, инфекционный ринотрахеит, вирусная диарея), хламидиями, микоплазмами, а также возбудителями бактериальных инфекций (пастереллез, паратиф, диплококковая инфекция).

Иммунитет, профилактика и меры борьбы.

Специфический иммунитет при ПГ-3 обеспечивается участием гуморальных и клеточных механизмов. Гуморальный иммунитет обусловливают антитела, циркулирующие в крови и лимфе. В процессе иммунного ответа образуются несколько классов иммуноглобулинов, важнейшими из которых являются ранние JgM (антитела 19S), синтезирующиеся в течение первых 5--8 дней после заражения и выявляющиеся в РСК. Обнаружение их имеет важное значение в диагностике заболевания при отсутствии парных сывороток крови (В. Morein, 1973).

Несколько позже синтезируются JgG (микроглобулины-7Б). Они составляют 80--90 % гуморальных антител.

У больных парагриппом телят обнаруживают также сывороточный JgA, период полураспада которого составляет 2,5 дня. Гуморальные антитела, представленные классами JgM, JgG, JgA, проявляют активность во время воспалительных процессов в дыхательных путях.

Не менее важным для защиты респираторного тракта от вируса ПГ-3 является секреторный иммунитет, обеспечиваемый JgA, который играет важную роль в защите слизистых оболочек в воротах инфекции. Выработка секреторных антител стимулируется инфекционным или активным вакцинным процессом.

Специфическая связь между уровнем JgA и антивирусной активностью секретов носа при ПГ-3 была установлена в опытах В. Morein (1970). Он показал, что антивирусная активность зависит от вида парагриппозной вакцины и метода иммунизации. Интраназальная вакцинация индуцирует более высокий уровень JgA по сравнению с другими методами введения препаратов.

Список используемой литературы

1. Лютинский С.И. Патологическая физиология сельскохозяйственных животных. - М.: Колос,2001.

2. Патофизиология: Учебник для медицинских вузов / Под ред. В.В. Новицкого и Е.Д. Гольдберга - Томск: Издательство Томского Университета, 2001 г.

3. Патологическая физиология: Учебник для медицинских вузов и факультетов / Ред. А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкий, Г.В. Порядин, Ю.А. Владимиров - М.: Триада-Х, 2002 г.

4. Патологическая физиология // Под ред. Н.Н. Зайко и Ю. В. Быця К.: «Логос», 1996, 3-е издание

Размещено на Allbest.ru