Роль супрахиазмальных ядер гипоталамуса в организации суточной ритмики организма

Размещено на http://www.allbest.ru/

Тема: Роль супрахиазмальных ядер гипоталамуса в организации суточной ритмики организма

1. Классификация биоритмов по данным различных авторов

С хронобиологической точки зрения есть основания говорить об общебиологическом законе волнообразности адатапционного процесса, согласно которому этот процесс в любой его стадии, в любом проявлении - как специфическом, так и неспецифическом - обязательно протекает в колебательном (волнообразном) режиме. Эти колебания являются выражением внутренней противоречивости адаптационного процесса.

Спектр биологических ритмов весьма широк, например «циркадианный» (околосуточный), «циркасептидианный» (околонедельный) и «циркануальный» (окологодовой) и др. Они отражают определенные отклонения биоритмов от соответствующих геофизических и социальных циклов. Существует также классификация биоритмов по уровням организации биосистемы: клеточные, органные, организменные, популяционные. гипоталамус биоритм мелатонин ядро

С позиций взаимодействия организма и среды различают два типа колебательных процессов:

- адаптивные ритмы или биоритмы - колебания с периодами, близкими к основным геофизическим циклам, роль которых заключается в адаптации организма к периодическим изменениям окружающей среды;

- физиологические или рабочие ритмы - колебания, отражающие деятельность физиологических систем организма.

В современной биоритмологии основное внимание уделяется суточным и сезонным биоритмам, поскольку суточная и сезонная периодичность присуща всем уровням биологической организации. В хрономедицине формируется региональный подход, учитывающий особенности биоритмологической организации у жителей различных регионов Земли, особенно у живущих в полярных и аридных зонах.

Жизнедеятельность организмов регулируется сложной констелляцией биоритмов различной длительности. Различают следующие важнейшие виды биологических ритмов (за основу взята классификация Н. Л. Асланяна):

Околосекундные (с периодом около 1-й сек). Примером такого ритма является Циклическая активность сердца, заключающаяся не только в периодической смене систолы и диастолы, но и в циклическом протекании биохимических и биофизических процессов в миокарде. На протяжении примерно секунды в сердечной Мышце происходит существенное изменение концентрации АТФ.

Околоминутные (с периодом около 1-й минуты). К биоритмам этого типа относятся, например, циклические изменения электрической активности головного мозга, регестрируемые на электроэнцифолограмме.

Околочасовые (с периодом около 1 часа), как, например, ритм желудочноймоторики.

Ультраднанные (с периодом 3-20 часов), как, например, динамика общего билирубина и трансаминазы в сыворотке крови.

Циркадианиые (с периодом от 22 до 28 часов). Эти биоритмы называют еще околосуточными. Это - главные биоритмы организма. Для организма в целом и для деятельность практически всех его органов и систем характерны циркадианные ритмы.

Инфрадианные - ритмы с периодом 28-96 часов.

Околонедельные - ритмы с периодом 4-10 дней.

Околомесячные (с периодом 25-35 дней), например, менструальный цикл, триада биоритмов человека, включающая в себя физический, эмоциональный и интеллектуальный биоритмы.

Цирканные (сезонные) - ритмы с периодом 2-4 месяца.

Окологодичные- ритмы с периодом 1 год.

Многолетние - ритмы с периодом около 4, 11, 100 лет. Эти биоритмы связаны с солнечной активностью и характерны не только для отдельных организмов (а столетний цикл для него, вообще, не может быть характерным), но и для целых популяций, поколений, социальных и исторических процессов. К этим ритмам следует отнести и обнаруженные Н. Я. Пэрна семилетние циклы активизации творческой активности.

Характеризуя вышеприведенную классификацию биоритмов, следует подчеркнуть, что перед названием почти каждого из них стоит приставка около, что означает достаточно широкие пределы колебания их периодов. Оценивая колебания циркадианных ритмов, Г. Б. Федосеев, Н. А. Агаджанян и И. Б. Воронов (1987) и др. пишут: «Наиболее интригующей загадкой биоритмологии является вопрос, почему ритмы, согласовывающие жизнедеятельность органов с «хронометром», точным до долей секунды (астрономические сутки), сами имеют систематическую «погрешность» до нескольких часов?» Можно предположить, что именно эта «погрешность» дает возможность синхронизировать между собой различные биоритмы. Возникновение своеобразного «тремора» биоритмов позволяет подстраивать систему к широкому диапазону постоянно возникающих изменений: внешней среды (в том числе и ритмических изменений).

Следует отметить, что классификация ритмов прежде всего базируется на строгих определениях, которые зависят от выбранных критериев. Например, J. Aschoff (1984) предлагает ритмы подразделять:

1) по их собственным характеристикам, таким как период;

2) по их биологической системе, например, популяция;

3) по роду процесса, порождающего ритм;

4) по функции, которуюритм выполняет.

Н. И. Моисеевой и В. М. Сысоевым (1981) предложена классификация биоритмов, выделяющая пять отдельных классов ритмических процессов с относительно близкими параметрами частот.

В. Н. Латенков (1993) предложил классификацию, основанную на структурно-функциональных уровнях организации жизни, и полагает, что каждому уровню присущ, свой спектр ритмов разной частоты, причем один из ритмов этого спектра является основным, доминирующим и определяющим синхронное взаимодействие ритмов данного уровня между собой и с окружающей средой. Автор выделяет 6 групп ритмов:

1. Ритмы молекулярного уровня с периодом секундно-минутного диапазона.

2. Клеточные ритмы -- от околочасовых до окологодовых.

3. Организменные ритмы -- от околосуточныхдо многолетних.

4. Популяционно-видовые ритмы -- от окологодовых до ритмов длительностью десятки, сотни и тысячи лет.

5. Биогеоценотические ритмы -- от сотен тысяч до миллионов лет.

6. Биосферные ритмы -- с периодом сотни миллионов лет.

Наиболее распространенная классификация принадлежит Ф. Халбергу (1964). Он предложил и терминологию ритмов («циркадианный» околосуточный, «циркасептальный», «цирканнуапьный») в зависимости от соответствующих ритмически действующих геофизических и социальных факторов.

Многие авторы выделяют также ритмы по уровню организации биосистем: клеточные, органные, организменные, популяционные. Кроме того, есть представление о многодневных ритмах: физическом с периодом в 23 дня, эмоциональном -- 28 дней и интеллектуальном-- 33 дня. Ритмы с периодом в несколько лет и десятилетий связывают с изменениями на

Луне, Солнце, в Галактике. Однако существующие классификации лишь фиксируют те или иные текущие биоритмы, но не предусматривают их взаимоперехода, в результате чего некоторые ритмические процессы, протекающие в живой материи, не вписываются в них. Предложенный

Н. А. Агаджаняном с (1987) спектр физиологических ритмов в определенной степени восполняет этот пробел.

2. Роль супрахиазмальных ядер гипоталамуса в организации суточной ритмики

2.1 Морфофункциональные особенности супрахиазмальных ядер и их связи с эпифизом

Супрахиазмальные ядра представляют собой парные клеточные скопления, расположенные в основании мозга непосредственно над зрительным перекрестом (хиазмой). Описанию строения и функции СХЯ посвящено значительное число работ обзорного характера. СХЯ гетерогенны по своей структуре и нейрохимической организации, подразделяясь на ростральный и каудальныи отделы. Каудальные отделы таких ядер функционально наиболее значимы, они в свою очередь состоят из крупноклеточной вентральной и мелкоклеточной дорсомедиальной частей, различающихся нейрохимически, а также по набору афферентных и эфферентных связей. Синаптические образования ядер отличает многообразие типов везикул, указывающих на присутствие различных нейромедиаторов и нейропептидов. В них идентифицированы практически все основные нейротрансмиттеры (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, ГАМК и др.), которые в основном принадлежат синаптическим окончаниям путей, поступающих из других мозговых структур.

Среди нейротрансмиттеров особую роль отводят ГАМК. Эта тормозная аминокислота участвует в стабилизации деятельности СХЯ в целом и поддержании высокочастотных осцилляций нейронов в циркадианном ритме. Важно подчеркнуть, что ГАМК выявляется в тех же клеточных элементах, которые содержат различные нейропептиды. ГАМК обеспечивает связь между нейрональными популяциями вентрального и дорсального отделов СХЯ.

Весьма перспективными для понимания физиологии СХЯ надо признать предпринятые недавно попытки определить функциональное значение идентифицированных нейропептидов. Нейроны вентрального подотдела СХЯ экспрессируют преимущественно вазоактивный кишечный пептид (VIP), тогда как в области скорлупы содержатся аргинин-вазопрессин (АVР) позитивные клетки . Установлено, что световые стимулы, мобилизуя VIP-нейроны, запускают внутри- и межклеточный каскад генной экспрессии сначала в центре СХЯ, откуда через ГАМК ерги ческие сигнальные пути в процесс вовлекаются AVP элементы периферических отделов. Таким способом поддерживается ритмичность и синхронность работы ядер в суточном режиме. Физиологическая роль СХЯ, которая сводится к генерации циркадианных сигналов и подчинению им деятельности соседних мозговых структур и периферических оганов, целиком определяется характером их афферентных и эфферентных связей. Среди афферентных проекций СХЯ особую значимость имеет ретиногипоталамический тракт, обеспечивающий ядра информацией о состоянии фотопериодических процессов. Он передает к СХЯ основной поток зрительной импульсации и представлен коллатералями ганглиозных клеток сетчатки. Повреждение его, как никаких других афферентных путей, сказывается на динамике циркадианных ритмов в виде сдвига фазы. Еще одним значимым афферентным входом для СХЯ служат проецирующиеся сюда восходящие аксоны нейронов ядер шва. Существованием прямых рафогипоталамических путей объясняют высокое содержание в СХЯ серотонина. Надо отметить, что электрическая стимуляция ядер шва отчетливо тормозит ритмику гипоталамических нейронов. В экспериментах на изолированных СХЯ нейронах показана способность агонистов и антагонистов серотониновых рецепторов при местном применении, имитируя эффект света, смещать фазу циркадианной ритмики клеток.

Большой функциональный смысл имеют прямые и обратные связи СХЯ с различными элементами лимбической системы и двигательными центрами. В частности, на СХЯ проецируют некоторые ядра миндалины и перегородки. Были получены данные, свидетельствующие, что после коагуляции вентральных отделов хвостатого ядра у кошек в СХЯ обнаруживается значительное количество дегенерирующих волокон и терминалей. Поправочные афферентные сигналы оптимизируют собственную ритморганизующую деятельность СХЯ, основная задача которых сводится к управлению циркадианными периодическими процессами за пределами ядер. Чтобы обеспечить ее реализацию, ведущий пейсмекер в процессе управления исполнительными элементами вынужден прибегать к помощи ряда посредников, представленных мозговыми образованиями и гуморальными факторами. Их набор целиком зависит от вида регулируемой функции. В первую очередь речь идет о церебральных структурах, участвующих в формировании во времени сложных форм эмоционально-мотивационного поведения, поскольку нарушение их отношений с центральным пейсмекером грозит депрессивными расстройствами.

В связи с этим особое место во временной организации адекватного приспособительного поведения и генезе аффективных нарушений должно принадлежать отношениям СХЯ с эпифизом и эмоциогенными лимбическими структурами. Эпифиз оказывается едва ли не самой важной релейной станцией и одновременно ведущим звеном для реализации циркадианных сигналов в отношении разных функциональных показателей. СХЯ почти целиком определяют зависимость деятельности мозга от состояния внешней освещенности. Сигналы от фоторецептивных элементов сетчатки, поступающие через ретиногипоталамический тракт к СХЯ, в дальнейшем при их обязательном участии по сложному полисинаптическому пути направляются к эпифизу. Последним звеном этой цепи служит симпатический нерв, контролирующий эпифизарные секреторные процессы, в частности выработку основного гормона мелатонина. Она подчинена четкому суточному периодизму: начинается с наступлением темноты, достигает максимума в полночь и купируется на свету. В световую фазу суток на смену этому процессу приходит повышенный синтез серотонина, являющегося непрямым предшественником мелатонина.

Нарушение взаимодействия СХЯ с эпифизом является не только частым спутником, но, возможно, одним из патогенетических факторов депрессии. К такому выводу мы пришли ранее, занимаясь экспериментальным изучением данного вопроса . Заболеванию нередко сопутствует нарушение секреции железой мелатонина либо реорганизация динамики его суточной секреции, тогда как антидепрессанты различных классов ликвидируют подобный дефект. Отсюда предполагалось существование у гормона собственной антидепрессивной активности. Эта идея была востребована гораздо позже - после создания группой французских исследователей инновационного антидепрессанта агомелатина, обладающего способностью стимулировать оба типа мелатониновых рецепторов (МТ1 и МТ2) при одновременном угнетении некоторых серотониновых (подтип СТ2с).

В организации циркадианных колебаний поведения эпифиз занимает своеобразное положение. Не обладая у млекопитающих (в отличие от птиц) собственными осцилляторными свойствами и тем самым не подменяя ведущий пейсмекер, железа, однако, вносит свой вклад в их течение. Как показывает анализ суточного ритма локомоторной активности крыс, он сохраняется у эпифизэктомированных животных, но только в видоизмененной форме. В частности, у них на более ранние часы смещена акрофаза ритма, меняются его спектральные характеристики с нарастанием мощности колебательного процесса и ограничением числа короткопериодных флюктуаций.

Указанные явления вполне могут определяться высвобожденной деятельностью СХЯ, поскольку между ними и железой в норме существуют реципрокные отношения, а мелатонин способен вносить определенные поправки в циркадианную дизритмию, в том числе ингибируя разряды нейронов СХЯ . Результатом такой коррекции служит усиление экзогенным гормоном ритма суточной подвижности у животных, отличающихся его исходной дезорганизацией . Под влиянием мелатонина фазовый сдвиг циркадианных ритмов описан и у людей, что позволило рекомендовать его для борьбы с широтным десинхронозом .

Подчиняясь сигналам СХЯ, эпифиз посредством мелатонина вместе с тем может непосредственно вмешиваться в функциональную активность подобных гиппокампу лимбических структур мозга. Гиперактивность по-следнего обусловливает развитие дизритмии, сопровождающейся повышением уровня тревожности. При устойчивом стрессировании тревога неизбежно трансформируется в депрессивное состояние. Между тем СХЯ за счет своих прямых эфферентных проекций в подкорковые лимбические ядра, а также косвенно (посредством мелатонина) ограничивают гиппокампальную возбудимость. По-видимому, в этом заключается один из способов реализации собственных противотревожных свойств, присущих эпифизарному гормону. Помимо управления циркадианной ритмикой психоэмоционального состояния, наряду с другими околосуточными колебаниями, СХЯ обеспечивают регуляцию базального цикла покой-активность. Как известно, больных депрессией отличают расстройства ночного сна и его фазной структуры. И одну из вероятных причин также правомерно искать в нарушении нормальной деятельности центрального ритмоводителя. Давно установлено, что повреждение СХЯ у животных наряду с нарушением других циркадианных ритмов заметным образом расстраивает сон. У людей инсомнии, как правило, сочетаются с нейродегенеративной патологией типа болезни Альцгеймера, которой обычно сопутствует поражение СХЯ. С другой стороны, ритмичная смена состояний сна и бодрствования - достаточно автономный процесс, коль скоро сохраняется у людей, на длительный срок лишенных внешних датчиков времени. Этим лишний раз подчеркивается зависимость сна от активности ведущего пейсмекера.

По современным представлениям, периодический характер цикла сон-бодрствование определяется содружественной деятельностью образований мозгового ствола, входящих в состав восходящей пробуждающей системы мозга, и гипногенных путей, импульсация от которых, следуя к переднему мозгу, наряду с другими структурами вовлекает в активность вентролатеральные преоптические ядра. Последние, подчиняясь сигналам из СХЯ, на протяжении 24 ч обеспечивают попеременное возбуждение активирующих и инактивирующих (гипногенных) механизмов с ритмической сменой состояний сна и бодрствования. Тем самым они демонстрируют переключающую функцию, оказываясь в роли своеобразного «включателя-выключателя». Слабость этой роли, как и других ритморганизующих свойств СХЯ, предрасполагающая среди прочего к развитию депрессивных состояний, может определяться патологической перестройкой внутриядерных процессов на молекулярном уровне. Важной причиной этого зачастую оказываются изменения в циркадианных осцилляциях часовых генов.

2.2 Молекулярные механизмы циркадианных осцилляций в супрахиазмальных ядрах

Известно, что электрическая импульсация, клеточный метаболизм и генная экспрессия в нейронах СХЯ обнаруживают хорошо выраженный циркадианный ритм как in vivo, так и in vitro. Даже отдельные элементы ядер в дисперсной клеточной культуре оказываются эффективными «хронометрами» с четкими околосуточными колебаниями спонтанной ритмики и метаболизма. То, каким образом они объединяются в пределах СХЯ в единый функциональный ансамбль и в дальнейшем передают циркадианные сигналы к исполнительным органам, стало более понятным после недавнего открытия так называемых циркадианных генных часов в клетках головного мозга и периферических органов . Открытие часовых генов - самое впечатляющее достижение хронобиологии минувшего десятилетия. Какие же молекулярные механизмы на генетическом уровне определяют способность одиночных нейронов СХЯ выступать в роли циркадианных часов? Первым часовым геном млекопитающих, клонированным D. King и соавт. в 1997 г. , был ген Clock (circadian locomotor output clock kaput). Лишь потом выявили экспрессию в СХЯ таких генов, как Period (Per l-3), Cryptochrome (Cry l-3) и Bmall (Brain and muscle Arnt-like protein 1). Как теперь доказано, молекулярный механизм генерации циркадианных временных сигналов складывается из транскрипционных и трансляционных позитивно-негативных петель обратной связи. Базовая модель строится на понимании работы ауторегуляторных петель отрицательной обратной связи, когда белки, продуцируемые определенными часовыми генами, негативно регулируют их собственную транскрипцию. Центральными факторами этой модели служат два семейства генов: Perl, Per2 и Реr3, а также Cry1 и Сrу2. Транскрипция этих генов активируется с началом циркадианного дня гетеромерическим комплексом, содержащим Clock и Bmal1 белки.

Clock ген имеет внутреннюю гистонацетилтрансферазную активность . При его активации в СХЯ на протяжении циркадианного дня накапливаются мРНК Per и Cry генов с запаздывающим синтезом их белков. Cry-протеины в свою очередь обеспечивают взаимодействие Clock и Bmal1 генов. У нокаутных линий мышей, лишенных отдельных часовых генов, либо при нарушении частоты транскрип- ции Per и Cry генов оказывается изменен период циркадианных ритмов, что находит отражение в нарушении скорости «хода» часов. Впрочем, такие мутации не прекращают деятельность циркадианного механизма в целом. К этому приводит одновременное подавление функции Perl и Реr2 либо Cry1 и Сrу2 генов .

Организованная таким образом во времени система часовых генов определяет частоту и амплитуду циркадианных осцилляций ведущего пейсмекера в целом. Вместе с тем для функционирования его нейронов особое значение, по современным представлениям, приобретает состояние посттрансляционных процессов, подобных фосфорилированию, способствующих стабилизации либо дестабилизации генных белков.

Наряду с молекулярными механизмами, генерация синхронной циркадианной ритмики в пределах СХЯ обеспечивается за счет межнейронального взаимодействия. Собственная осцилляторная активность отдельных клеток, поддержанная синаптическим притоком извне, ведет к созданию на территории ядер замкнутых нейрональных сетей. Они топографически организованы и подобно генетическим процессам реагируют на изменение фотопериодизма сдвигами фазы своего циркадианного ритма.

Сопряженность суточных колебаний электрофизиологических характеристик отдельных элементов нейрональных сетей в СХЯ и экспрессии часовых генов, очевидно, достигается за счет ритмических флюктуаций уровня внутриклеточных ионов кальция.

Формирование нейрональных сетей в значительной мере зависит от некоторых пептидов, по-разному представленных в различных зонах СХЯ. В частности, доказана возможность поддержания амплитуды и синхронности функционирования ядерных клеточных часов с помощью VIP и его рецепторов (VPAC2). Правда, срочная индукция светом мРеr1 не определяется состоянием VIP/VPAC2 сигнальной системы. Это указывает на возможность диссоциации между клеточными механизмами, обеспечивающими контроль за работой циркадианных часов, и зависимым от состояния сетчатки запуском цикла свет-темнота.

Временной консолидации нейронов в СХЯ может содействовать и продукт одного из часовых генов - AVP. Показаны его четкий циркадианный ритм в ядрах и спинномозговой жидкости. Реализация эффектов нейропептида происходит через несколько типов специализированных рецепторов (V1a, V1b и V2), среди которых особое значение придают V1a рецептору, обладающему хорошо выраженным околосуточным ритмом с пиком в ночные часы. У мутантных линий мышей с его недостаточностью резко ослаблен ритм циркадианной локомоции. Существенным фактором циркадианной периодичности и синхронности в работе отдельных клеточных элементов СХЯ служит ГАМК как ведущий внутриядерный передатчик. По крайней мере, активация ГАМК А рецепторов мусцимолом в середине светового дня у ночных грызунов вызывает отчетливый фазовый сдвиг свободно текущего ритма спонтанной локомоции, что совпадает с изменением уровня мРНК для Реr1и Реr2 в СХЯ. Нa основании изложенных фактов правомерно заключить, что сопряженная работа ауторегуляторных петель обратной связи, представленных на молекулярном уровне часовыми генами и замкнутыми нервными цепями в форме межнейронного взаимодействия, обусловливает существование в СХЯ четкого циркадианного ритма. В его основе лежит также синхронизация деятельности отдельных осцилляторных элементов ядер в единый функциональный ансамбль посредством разного рода нейропептидных сигналов.

Однако для выполнения своих функций CХЯ недостаточно просто самоорганизоваться. Необходимо своим четким циркадианным сигналам подчинить работу исполнительных элементов на периферии. Между тем отдельные клетки в первичной культуре ткани сердца, печени, почек и т.п. обнаруживают собственные осцилляторные свойства. Генерируемая ими ритмика имеет период, близкий циркадианному и, как показывают результаты современных исследований, базируется она на тех же принципах, что и в нейронах СХЯ. Точно также в их периодической деятельности заинтересованы часовые гены, близкие по составу описанным выше. Любопытно, что сразу после рождения особи циркадианные ритмы содержания, например, мРНК генов Per, Cry1 и Bmal1 в клетках СХЯ и сердечной мышцы мышей существенно расходятся по фазе. Затем, к 5-му дню после появления животных на свет, очевидно, по мере становления ритморганизующей, пейсмекерной роли СХЯ происходит их прогрессивная синхронизация в центре и на периферии. В передаче циркадианных сигналов заинтересован широкий круг мозговых образований, среди которых структуры, обладающие вторичными осцилляторными свойствами (гиппокамп, стриатум и др.), вегетативные и эндокринные гипоталамические центры, а также некоторые гуморальные факторы. Таким образом, функция СХЯ в роли ведущего пейсмекера циркадианного периодизма модулируется извне различными датчиками времени, главным из которых является свет. В свою очередь скорректированные циркадианные сигналы через ряд промежуточных звеньев адресуются исполнительным аппаратам в центре и на периферии, подчиняя их работу околосуточному ритму.

Перестройка психоэмоциональных и эндокринных ритмов, цикла покой-активность в силу реорганизации состояния молекулярных механизмов СХЯ может служить предрасполагающим фактором для разного рода патологии, в том числе благоприятствовать развитию депрессии. В этой связи заболевание и специфическое действие некоторых психотропных средств отчасти определяются генетическими сдвигами в функции такого рода механизмов.

3. Участие мелатонина в регуляции суточных ритмов

Мелатонин - нейропептид, синтезирующийся главным образом маленькой мозговой железой эпифизом, и обладающий уникальным влиянием на организм человека и животных. С помощью мелатонина эпифиз участвует в организации суточного периодизма и в регуляции циклических процессов, выступая посредником между пейсмекерным механизмом супрахиазматических ядер (СХЯ) и периферическими органами.

Мелатонин синтезируется из незаменимой(для человека) аминокислоты триптофана, поступающей в организм с пищей. Попав с кровотоком в эпифиз, эта аминокислота превращается в серотонин в два этапа, с участием ферментов триптофангидроксилазыи 5-окситрипто- фандекарбоксилазы. Затем, также в две стадии, с помощью ферментовN-ацетилтрансферазы (NAT)и оксииндол-О-метилтрансферазы (HIOMT) из серотонина образуется мелатонин. Синтезируемое вещество не накапливается в эпифизе, а немедленно выбрасывается в кровяное русло и ликвор(спинномозговую жидкость). Чем ближе к эпифизу, тем выше концентрация мелатонина в биологических жидкостях. Например, ночью в ликворе боковых желудочков его в семь, а в ликворе третьего желудочка- в 20 раз больше, чем в плазме крови, взятой из яремной вены овцы. Однако появление эпифизарного гормона в системной крови отнюдь не результат его простой диффузии из ликвора: ночной подъём мелатонина начинается раньше в крови. Вероятно, эпифиз выбрасывает гормон в виде двух отдельных «порций» (компартментов): одна, в низкой концентрации, поступает в кровь и связывается с периферическими органами и тканями, а другая, в более высоких концентрациях, в ликвор и связывается с рецепторами мозга.

Суточный ход уровня мелатонина в крови (мелатониновая кривая) имеет некоторые сходные черты у всех людей. Так, его концентрация, ничтожная днём (1-3 пг/мл), начинает возрастать часа за два до привычного для данного субъекта времени отхода ко сну (если нет яркого света). После выключения света в спальне концентрация мелатонина быстро увеличивается (до 100-300 пг/мл). В предутренние часы обычно начинается спад, который завершается после пробуждения. Для каждого человека мелатониновая кривая на удивление стабильна от ночи к ночи, а у разных людей одного пола и возраста кривые в деталях настолько отличаются, что можно говорить об индивидуальной кривой, характеризующей данную личность.

Кроме суточных, существуют и сезонные ритмы колебания уровня мелатонина, причём не только у млекопитающих с сезонным циклом размножения, но и у человека. Посмертные исследования (аутопсия) показали, что у людей, живших в средних широтах Северного полушария и умерших в ноябре-январе, эпифизы достоверно больше по размеру и массе, чем у лиц, соответственно подобранных по возрасту, полу и месту проживания, умерших в мае-июле. Видимо, именно с ритмом эпифизарного мелатонина связаны в конечном счёте сезонные изменения общей активности и эмоционального состояния человека (включая так называемые сезонные депрессии).

Большая часть выброшенного в кровь гормона связывается с альбумином -- основным белком плазмы. Таким способом мелатонин защищается от быстрого распада и транспортируется к клеткам-мишеням. По разным данным, период его полужизни в организме человека составляет от 30 до 50 мин. Свою активность мелатонин теряет в печени, где окисляется системой ферментов, связанных с белком Р-450, а затем выводится из организма.

Молекула основного эпифизарного гормона небольших размеров и высоко липофильна, в силу чего для неё не существует в организме никаких преград, включая плацентарный и гемато-энцефалический барьеры. С помощью меченного радиоактивными изотопами йода и трития мелатонина удалось обнаружить области его связывания во многих периферических органах и тканях млекопитающих: сетчатке, половых железах, селезёнке, печени, вилочковой железе, желудочно-кишечном тракте, некоторых опухолевых тканях. Однако только в головном мозге выявлены особые многочисленные мембранные белки-рецепторы мелатонина, спаренныес гуанин-нуклеотид-связывающим белком (так называемым Г-белком). Здесь есть две главные области связывания: передняя часть гипофиза и супрахиазмальные ядра (СХЯ), причём у разных видов имеются заметные отличия. Так, у собак и кроликов рецепторы мелатонина присутствуют в обеих областях мозга, у копытных (крупногорогатого скота, лошади, осла) и куньих - только в гипофизе, а у человека - в основном в области СХЯ. Эти различия могут иметь важное значение как для сезонной репродукции, так и для часовых ритмов у дневных, ночных и сумеречных млекопитающих.

Недавно выделили ген, кодирующий основной белок-рецептор мелатонина, находящийся на мембране клеток-мишеней. Взаимодействие гормона с рецептором угнетает активность этих клеток. Кроме этого, мелатонин может проникать сквозь мембрану, связываться с белками-рецепторами на поверхности ядра, даже проникать внутрь ядра и реализовывать своё действие на уровне ядерного хроматина, непосредственно влияя на синтез белка генетическим аппаратом клетки.

Зародыши и новорождённые млекопитающие, включая человека, сами не образуют мелатонина, а пользуются материнским, поступающим через плаценту, а потом - с молоком матери. Секреция гормона начинается лишь на третьем месяце развития ребёнка. С возрастом синтез мелатонина в эпифизе резко увеличивается и достигает максимума уже в первые годы жизни (не позднее 5 лет), а затем в течение всей жизни человека постепенно и плавно снижается (резкое падение наблюдается лишь в период полового созревания).

Очевидно, что возрастная динамика мелатонина носит в основном адаптивный характер: ведь по мере ослабления выброса гормонов гипофизом и угасания деятельности периферических эндокринных желёз потребность в их периодическом ночном торможении снижается и может вовсе исчезнуть. Недавно аутопсия подтвердила наличие в эпифизе рецепторов половых стероидов. Значит, эпифиз действительно получает обратную информацию о циркулирующих в крови гормонах. Сейчас это явление интенсивно изучается в ряде лабораторий мира.

У млекопитающих (включая человека) выброс эпифизарного мелатонина полностью контролируется супрахиазмальными ядрами. Эти небольшие парные образования и эпифиз млекопитающих -- две половины главных биологических часов в нашем организме, находящиеся между собой во взаимотормозящих отношениях. Яркий свет стимулирует нейроны СХЯ, но тормозит выработку мелатонина эпифизом. В свою очередь, мелатонин,из-за высокой насыщенности высокочувствительными рецепторами СХЯ и смежных участков преоптической области, способен блокировать активность СХЯ -- главного «генератора тактовых импульсов» в организме млекопитающих. При этом эпифизарный гормон взаимодействует с веществами, модулирующими активность супрахиазмальных ядер: нейромедиаторами (глутамат и серотонин) и нейропептидами (нейропептидтирозини вещество П). Таким способом в системе внутрисуточной ритмики млекопитающих и человека поддерживается динамический гомеостаз.

Список литературы

1. Арушанян Э.Б., Батурин В.А., Попов А.В. О реципрокных отношениях между супрахиазматическими ядрами гипоталамуса и эпифизом в процессе перестройки циркадианной подвижности при смещении светового режима. Журн высш нервн деят 1993; 43: 60--75.

2. Арушанян Э.Б., Попов А.В. Влияние повреждения супрахиазматических ядер гипоталамуса крыс на динамику короткопериодных колебаний нормального и абнормального поведения. Физиол журн 1994; 80: 1--7.

3. Арушанян Э.Б., Батурин В.А. Депрессия, антидепрессанты и биологические часы. Журн невропатол и психиат 1995; 95: 85--89.

4. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Супрахиазматические ядра гипоталамуса и организация суточного периодизма. Хронобиология и хрономедицина. М: Триада 2000; 50--64.

5. Арушанян Э.Б., Попов А.В. Особенности организации циркадианной подвижности крыс после удаления эпифиза. Журн высш нервн деят 2006; 56: 345--348.

6. Ашофф Ю. Свободнотекущие и захваченные циркадианные ритмы / Ю. Ашофф // Биологические ритмы. - М.: Мир, 1984. - Т.1. - С. 54-69

7. Арушанян Э.Б. Супрахиазматическое ядро гипоталамуса как регулятор циркадной системы млекопитающих / Э.Б. Арушанян, В.А. Батурин, А.В. Попов // Успехи физиол. наук. - 1988. - № 2 - С. 67-87.

8. Асланян Н.Л. Способ выявления и определения параметров биологического ритма / Н.Л. Асланян, Г.Г. Акопян // Проблемы хронобиологии. - 1990. - Т.1. - №3-4. - С. 167-170

9. Анисимов В.Н., Кветной И.М., Комаров Ф.И., Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта. М., 2000.

Размещено на Allbest.ru