Технология лекарств

Размещено на http://www.allbest.ru/

ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА ТАБЛЕТОК. ПОДГОТОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАЛЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ. ПРЯМОЕ ПРЕССОВАНИЕ. ПОЛУЧЕНИЕ ТАБЛЕТОК С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГРАНУЛИРОВАНИЯ. ПОКРЫТИЕ ТАБЛЕТОК ОБОЛОЧКАМИ. ВИДЫ ОБОЛОЧЕК. СПОСОБЫ НАНЕСЕНИЯ. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ТАБЛЕТОК. НОМЕНКЛАТУРА.



План

1. Таблетки как лекарственная форма

2. Классификация таблеток

3. Основные требования к таблеткам

4. Теоретические основы прессования

5. Основные группы вспомогательных веществ для табяетирования

6. Технология таблеток

6.1 Влажное гранулирование

6.2 Сухое гранулирование

7. Покрытие таблеток оболочками

7.1. Дражированные покрытия

7.2. Пленочные покрытия

7.3. Прессованные покрытие

8. Тритурационные таблетки

9. Оценка качества таблеток

10.Пути совершенствования таблеток

11. Драже. Гранулы



1. Таблетки как лекарственная форма

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием или формованием лекарственных веществ или смеси лекарственных и вспомогательных веществу предназначенная для внутреннего или наружного применения.

Это твердые пористые тела, состоящие из мелких твердых частиц, связанных друг с другом в точках соприкосновения.

Таблетки начали применяться около 150 лет назад и в настоящее время являются самой распространенной лекарственной формой. Это объясняется рядом положительных качеств:

1. Полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток.

2. Точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ.

3. Портативность /небольшой объем/ таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хранения и транспортировки лекарств.

4. Хорошая сохранность лекарственных веществ в таблетках и возможность повышения ее для неустойчивых веществ нанесением защитных оболочек.

5. Маскировка неприятного вкуса, запаха, красящих свойств лекарственных веществ за счет нанесения оболочек.

6. Возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах.

7. Локализация действия лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.

8. Пролонгирование действия лекарственных веществ.

9. Регулирование последовательного всасывания отдельных лекарственных веществ из таблетки сложного состава - создание многослойных таблеток.

10. Предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.

Наряду с этим таблетки имеют некоторые недостатки:

1. При хранении таблетки могут терять распадаемость (цементироваться) или, наоборот, разрушаться

2. С таблетками в организм вводятся вспомогательные вещества, вызывающие иногда побочные явления /например, тальк раздражает слизистые оболочки/.

3. Отдельные лекарственные вещества /например, натрия или калия бромиды/ образуют в зоне растворения концентрированные растворы, которые могут вызвать сильное раздражение слизистых оболочек. .

Указанные недостатки преодолимы подбором вспомогательных веществ, размельчением и растворением таблеток перед приемом.,

Таблетки могут иметь разные формы, но наиболее распространенной является круглая форма с плоской или двояковыпуклой поверхностью. Диаметр таблеток колеблется от 3 до 25 мм. Таблетки диаметром более 25 мм называются брикетами.



2. Классификация таблеток

1. По способу производства:

- прессованные - получают при высоких давлениях на таблеточных машинах;

- тритурационные - получают формованием влажных масс путем втирания в специальные формы с последующим высушиванием.

2. По применению:

- пероральные - применяются внутрь,всасываются в желудке или кишечнике,(основная группа таблеток)

- сублингвальные - рассасываются во рту, лекарственные вещества всасываются слизистой рта;

- имплантационные - имплантируют /вшивают/ под кожу или внутримышечно, обеспечивают длительный лечебный эффект;

- таблетки для экстемпорального приготовления инъекционных растворов;

- таблетки для приготовления полосканий, спринцеваний и других растворов;

- таблетки специального назначения - уретральные, вагинальные и ректальные.



3. Основные требования к таблеткам

1. Точность дозирования - не должно быть отклонений в массе отдельных таблеток сверх допустимых норм. Кроме того, отклонения в содержании лекарственных веществ в таблетке также не должны превышать допустимых норм.

2. Прочность - таблетки не должны крошиться при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.

3. Распадаемость - таблетки должны распадаться (разрушаться в жидкости) в сроки, установленные нормативно-технической документацией.

4. Растворимость - высвобождение (выделение) действующих веществ в жидкость Из таблеток не должно превышать определенного времени. От растворимости зависит скорость и полнота поступления действующих веществ в организм (биологическая доступность).

Для соответствия таблеток этим требованиям таблетируемые порошки (грануляты) должны иметь определенные технологические свойства.

1. Фракционный (гранулометрический) состав; Это распределение частиц порошка по измельчеиности. Определение фракционного состава проводят просеиванием порошков через набор сит с последующим взвешиванием каждой фракции и расчетом их процентного содержания.

Фракционный состав зависит от формы и размеров частиц порошка. У большинства веществ частицы анизодиаметрические (несимметричные). Они могут быть удлиненной формы (палочки, иголки и т.п.) или пластинчатой (пластинки, чешуйки, листочки и т.п.). Меньшая часть лекарственных порошков имеет частицы изодиаметрические (симметричные) - в форме куба, многогранника и т.п.

2. Насыпная плотность (масса). Масса единицы объема порошка. Выражается в килограммах на кубический метр (кг/м³). Различают свободную насыпную плотность - (минимальная или аэрируемая) и вибрационную (максимальная). Определяют свободную насыпную плотность путем засыпки порошка в определенный объем /например, мерный цилиндр/ с последующим взвешиванием. Вибрационную насыпную плотность определяют, насыпая навеску порошка в цилиндр и замеряя объем после вибрационного уплотнения. Насыпная плотность зависит от фракционного состава, влажности, формы частиц, плотности (истинной) и пористости материала.

Под истинной плотностью материала понимают массу единицы объема при отсутствии пор /пустот/в веществе.

Насыпная плотность влияет на сыпучесть порошков и на точность дозирования. Она используется для расчета ряда технологических показателей:

а) Коэффициент вибрационного уплотнения (К_х) находят как отношение разницы плотностей вибрационной (р_х) и свободной (р_n) к вибрационной плотности:

р_{х --} р_n

К_х = р_n

Чем меньше К_х , тем выше точность дозирования.

б) Относительную плотность рассчитывают по отношению насыпной плотности к плотности /истинной/ материала в процентах.

Относительная плотность характеризует долю пространства, занимаемого материалом порошка. Чем меньше относительная плотность, тем больший объем порошка требуется для получения таблетки. Это, как правило, скижает производительность и точность дозирования таблеточной машины. 3.

Сыпучесть (текучесть) - комплексный параметр, характеризующий способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжести, образуя непрерывный устойчивый поток.

Сыпучесть возрастает под влиянием следующих факторов: увеличение размера частиц и насыпной плотности, изодиаметрическая форма частиц, снижение межчастичного и внешнего трения и влажности. При обработке порошков возможна их электризация (образование поверхностных зарядов), что вызывает прилипание частиц,к рабочим поверхностям машин и друг к другу, что ухудшает сыпучесть.

Сыпучесть характеризуют в основном 2 параметрами: скорое высыпания и угол естественного откоса.

Скорость высыпания - масса порошка, высыпающегося из отверстия фиксированного размера вибрирующей. конической воронки за единицу времени (г/с).

При высыпании сыпучего материала из воронки на горизонтальную плоскость он рассыпается по ней, принимая вид конусообразной горки. Угол между образующей конуса и основанием этой горки называется углом естественного откоса, выражается в градусах.

Вальтером М.Б. с соавторами предложена классификация сыпучести материалов. В зависимости от скорости высыпания и угла естественного откоса все материалы разделены на 6 классов. Хорошая сыпучесть - при скорости высыпания более 6,5 г/с и угле менее.-?8°, плохая - соответственно, менее 2 г/с и более 45°.

4. Влагосодержание (влажность) - содержание влаги в порошке /грануляте/ в процентах. Влагосодержание оказывает большое влияние на сыпучесть и прессуемость порошков, поэтому таблетируемый материал должен иметь оптимальную для каждого вещества влажность.

Влагосодержание определяют высушиванием исследуемого образца при температуре 100-105°С до постоянной массы. Этот метод точен, но неудобен вследствие своей длительности. Для быстрого определения используют метод высушивания инфракрасными лучами (в течение нескольких минут на экспресс-влагомерах).

5. Прессуемость порошков - это способность к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. От степени проявления этой способности зависит прочность таблеток, поэтому прессуемость таблеток оценивают по прочности таблеток на сжатие в Ньютонах (Н) или МегаПаскалях (МПа). Для этого навеску порошка массой 0,3 или 0,5 г прессуют в матрице диаметром 9 или 11 мм, соответственно, при давлении 120 МПа. Прессуемость считается хорошей, если при этом прочность составляет 30-40 Н.

Прессуемость зависит от формы частиц (анизодиаметрические прессуются лучше), влажности, внутреннего трения, электризации порошков. 6.

6. Сила выталкивания таблеток из матрицы. Характеризует трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом силы выталкивания прогнозируют добавку вспомогательных веществ.

Сила выталкивания увеличивается при большом проценте мелкой фракции, измельчении, оптимальной влажности и давления прессования. Силу выталкивания (F_у) определяют в Ньютонах и рассчитывают давление выталкивания (Р_у) в МПа по формуле:

F_у

Р_у = S_b * 10^-6

Где S_b - боковая поверхность таблетки, м²



4. Теоретические основы прессования

Способ прессования лекарственных порошковых материалов относится к процессу соединения материалов в твердой фазе ("холодная сварка"). Весь процесс прессования схематически можно разбить на 3 стадии. Эти Стадии взаимосвязаны, но в каждой из них протекают механические процессы отличающиеся друг от друга.

На первой стадии происходит сближение и уплотнение частиц без деформации за счет заполнения пустот. На второй стадии возникают упругая, пластическая и хрупкая деформации частиц порошка, взаимное их скольжение и образование компактного тела, обладающего достаточной механической прочностью. На третьей стадии происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела.

Выделяют несколько механизмов объединения частиц порошка при прессовании:

1. Прочный контакт может образоваться в результате механического зацепления частиц неправильной формы или их вклинивания в межчастичные пространства. В этом случае - чем сложнее поверхность частиц, тем прочнее спрессована таблетка.

2. Под влиянием давления прессования происходит сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Силы межмолекулярного притяжения /Вандер- Ваальса/ проявляются при сближении частиц на расстояние около 10^-6-10^-7см.

3. Существенное влияние на процесс прессования оказывает влага, находящаяся в прессуемом материале. В соответствии с теорией П.А. Ребиндера силы межчастичного взаимодействия определяются наличием жидких фаз на поверхности твердых частиц. В гидрофильных веществах адсорбционная вода с толщиной пленки до 3 мкм является плотной и прочно связанной. В этом случае таблетки обладают наибольшей прочностью. Как уменьшение, так и увеличение влажности ведет к снижению прочности таблеток.

4. Образование контактов /твердых мостиков/ может происходить в результате сплавления под давлением или образования химических связей;



5. Основные группы вспомогательных веществ для таблетирования

Вспомогательные вещества придают таблетируемым порошкам необходимые технологические свойства. Они влияют не только на качество таблеток, но и на биологическую доступность лекарственного вещества, поэтому выбор вспомогательных веществ для каждого таблетированного лекарственного препарата должен быть научно обоснован.

Все вспомогательные вещества по назначению разделяют на несколько групп:

1. Наполнители (разбавители) - это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы при небольшой дозировке действующих веществ. Для этих целей часто используют сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, магния карбонат основной и др. С целью улучшения биодоступности трудно растворимых и гидрофобных лекарственных веществ применяют в основном водорастворимые разбавители.

2. Связывающие вещества применяются для гранулирования и обеспечения необходимой прочности гранул и таблеток. С этой целью применяют воду, этиловый спирт, растворы желатина, крахмала, сахара, натрия альгината, природных камедей, производных целлюлозы (МЦ, NaКМЦ, ОПМЦ), поливинилпирролидона (ПВП) и др. При добавлении веществ этой группы необходимо учитывать возможность ухудшения распадаемости таблеток и скорости высвобождения лекарственного вещества.

3. Разрыхлители применяют для обеспечения необходимой распадаемости таблеток или растворения лекарственных веществ. По механизму действия разрыхлители делятся на три группы:

а) Набухающие - разрывают таблетку при набухании в жидкой среде. К этой группе относятся порошки кислоты альгиновой и ее солей, амилопектин, МЦ, NaКМЦ, ПВП и др.

б) Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость - крахмал, твин-80 и др.

в) Газообразующие вещества: смесь лимонной и винной кислот с натрия гидрокарбонатом или кальция карбонатом - при растворении компоненты смеси выделяют диоксид углерода и разрывают таблетку.

4. Скользящие и смазывающие (антифрикционные и антиадгезионные) вещества - уменьшают трение частиц друг с другом и с поверхностями пресс- интсрумента. Эти вещества используют в виде наимельчайших порошков.

а) Скользящие - улучшают сыпучесть таблетирумых смесей. Это крахмал, тальк, аэросил, полиэтиленоксид 400.

б) Смазывающие - снижают силу выталкивания таблеток из матриц. К этой группе относится кислота стеариновая и ее соли, тальк, углеводороды, полиэтиленоксид 4000.

Кроме того, перечисленные выше вещества (из обеих групп) предотвращают налипание порошков на пуансоны и стенки матриц и снимают электростатические заряды с поверхности частиц.

5. Красители добавляют в состав таблеток для улучшения внешнего вида или обозначения терапевтической группы. С этой целью используют: титана диоксид (белый пигмент), индигокармин (синий), кислотный красный 2С, тропеолин 0 (желтый), руберозум (красный), флаворозум (желтый), церулезум (синий) и др.

6. Корригенты - вещества, применяемые для улучшения вкуса и запаха: сахар, ванилин, какао и др. В связи с возможностью оказания побочных явлений (например, раздражение слизистой оболочки) количество некоторых вспомогательных веществ ограничивается. Например, по ГФ XI количество твина-80, стеариновой кислоты и ее солей не должно превышать 1%, талька-3%, аэросила-10% от массы таблетки,



6. Технология таблеток

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного, сухого гранулирования и прямое прессование.

Технологический процесс состоит из следующих стадий:

1. Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ.

- отвешивание (отмеривание);

- измельчение;

- просеивание;

2. Смешивание порошков.

3. Гранулирование (стадия отсутствует при прямом прессовании).

4. Прессование.

5. Покрытие таблеток оболочками (стадия может отсутствовать).

6. Оценка качества.

7. Упаковка, маркировка.

Выбор технологической схемы определяется технологическими свойствами лекарственных веществ.

Наиболее выгодно прямое прессование (без стадии гранулирования), но для этого процесса прессуемые порошки должны обладать оптимальными технологическими свойствами. Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, таких как натрия хлорид, калия иодид, натрия бромид и др.

Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация. Метод заключается в том, что путем подбора определенных условий кристаллизации получают кристаллические порошки с оптимальными технологическими свойствами.

Технологические характеристики некоторых лекарственных порошков можно улучшить подбором вспомогательных веществ. Однако большая часть лекарственных веществ нуждается в более сложной подготовке гранулировании.

Гранулирование - это процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины. Различают: 1) влажное гранулирование(сувлажнениемпорошкаперед/иливпроцессе гранулирования) и 2) сухое гранулирование.

6.1 Влажное гранулирование

Влажное гланулирование может выполняться с продавливанием (протиранием) влажных масс; во взвешенном (псевдоожиженном) слое или распылительным высушиванием.

Влажное гранулирование с продавливанием состоит из следующих последовательных операций: смешивания лекарственных и вспомогательных веществ; перемешивания порошков с гранулирующими жидкостями; протирания (продавливают) увлажненных масс через сита; сушки и опудривания.

Операции смешивания и увлажнения обычно совмещают и проводят в смесителях. Протирание увлажненных масс через сита осуществляют с помощью грануляторов (протирочных машин).

Полученные гранулы сушат в сушилках различных типов. Наиболее перспективна сушка в псевдоожиженном слое. Псевдосжиженный слой порошка (гранулята) образуется в камере с ложным (перфорированным) дном, через которое проходит горячий воздух с большим напором. Основные ее преимущества - высокая интенсивность процесса, уменьшение удельных энергетических затрат, возможность полной автоматизации процесса, сохранение сыпучести продукта. Пензенским заводом "Дезхимоборудование" выпускаются сушилки этого типа СП-30, СП-60, СП-100.

В некоторых аппаратах операции гранулирования и сушки совмещены. Для лекарственных веществ, не выдерживающих контакта с металлом сеток во влажном состоянии используется также увлажнение масс с последующей сушкой и размолом в "крупку",

Опудривание гранулята осуществляется свободным нанесением тонкоизмельченных веществ (скользящих, смазывающих, разрыхляющих) на поверхность гранул. Опудривание гранулята проводят обычно в смесителях.

Гранулирование во взвешенном (псевдоожиженном) слое позволяет совместить операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате. Гранулирование в псевдоожиженном слое материала заключается в смешивании порошков во взвешенном слое с последующим их увлажнением гранулирующей жидкостью при продолжающемся перемешивании. Для гранулирования используют сушилки-грануляторы типа СГ-30, СГ-60.

Гранулирование распылительным высушиванием. Сущность этого метода заключается в том, что раствор или водная суспензия распыляется форсунками в сушильной камере, через которую проходит нагретый воздух. При распылении образуется большое количество капель. Капли быстро теряют влагу за счет большой поверхности. При этом образуются сферические гранулы. Этот метод целесообразен Для термолабильных веществ, так как контакт с горячим воздухом в этом случае минимален.

6.2 Сухое гранулирование

Сухое (прессованное) гранулирование - это уплотнение порошков или их смесей в специальных грануляторах без увлажнения для получения прочных гранул. Этот способ используется обычно в тех случаях, когда лекарственное вещество разлагается в присутствии воды.

Сухое гранулирование осуществляют:

1. брикетированием,

2. плавлением,

3. непосредственно формированием гранул (пресс-гранулирование).

Брикетирование проводят на брикетировочных машинах, или специальных компакторах. Полученные брикеты или пластины затем разламывают и превращают в гранулят. Перспективны грануляторы, в которых совмещаются процессы компактирования, измельчения и разделения полученных гранул. В некоторых случаях брикеты (пластины) получают плавлением гранулируемой смеси. Затем их также измельчают до получения гранул,

Фирмой "ХУТТ" (Германия) предложен ряд гранулоформующих машин, в которых смесь порошков уплотняется сразу до получения гранул.

Для повышения сыпучести гранул их обкатывают до сферической формы в специальном аппарате мармеризере.

Прессование (собственно таблетирование) осуществляется с помощью специальных прессов - таблеточных машин.

Основными частями таблеточной машины любой системы являются спрессовывающие поршни - пуансоны и матрицы с отверстиями - гнездами. Нижний пуансон входит в отверстие матрицы, оставляя определенное пространство, в которое насыпается таблетируемая масса. После этого верхний пуансон опускается и спрессовывает массу. Затем верхний пуансон поднимается, а вслед за ним поднимается и нижний, выталкивая готовую таблетку.

Для таблетирования используются два типа таблеточных машин: КТМ - кривошипные (эксцентриковые) и РТМ - роторные (револьверные или карусельные). У машин типа КТМ матрица неподвижна, движется загрузочное устройство при заполнении матриц. У машин типа РТМ матрицы движутся вместе с матричным столом неподвижен загрузочный узел (питатель с воронкой). Машины отличаются и по механизму прессования. В КТМ нижний пуансон неподвижен, прессование осуществляется верхним пуансоном резко - ударный тип. В РТМ прессование осуществляется плавно, обоими пуансонами, с предварительной подпрессовкой. Поэтому качество таблеток, полученных на РТМ,более высокое.

Машины типа КТМ малопроизводительны и используются ограниченно, ОсновноераспространениеполучилимашинытипаРТМ с производительностью до 500 тыс. таблеток в час.

Таблеточные машины производятся фирмами: "Килиан" и "Фетте" (Германия), "Манести" (Англия), "Стоке" (США) и др. В России широкое распространение получили машины производства МНПО "Мйнмедбиоспецтехоборудованйе" и НПО "Прогресс" г. Санкт-Петербурга. Устройство машин типа РТМ и кТМ-в уч. И.А. Муравьева, т. 1, С. 358.

Современные таблеточные машины типа РТМ - 1 сложные устройства с питателями вибрационного типа, вакуумной подачей порошков в матрицы, обеспечивающими однородность дозирования. Они, как правило, имеют автоматический контроль массы таблеток и давления прессования. Конструкция машин обеспечивает взрывобезопасность. Для удаления с поверхности таблеток, вьгходящйх из пресса, пылевых фракций применяют обеспылйватели.

Готовые таблетки поступают на фасовку, или их покрывают оболочками.



7. Покрытие таблеток оболочками

Термин "покрытие" для таблеток имеет двоякий смысл: им обозначают как саму оболочку, так и процесс ее нанесения на ядро. Как структурный элемент лекарственной формы покрытие таблеток (оболочка) выполняет две основные функции: защитную и терапевтическую.

При этом достигаются следующие цели:

1. Защита содержимого таблеток от неблагоприятных факторов внешней среды (света, влаги, кислорода, углекислоты, механических воздействий пищеварительных ферментов и т.д.).

2. Коррекция свойств таблеток (вкуса, запаха, цвета, прочности, пачкающих свойств, внешнего вида).

3. Изменение терапевтического эффекта (пролонгирование, локализация, смягчение раздражающего действия лекарственных веществ).

В зависимости от растворимости в биологических жидкостях покрытия таблеток делят на четыре группы: водорастворимые, желудочнорастворимые, кишечнорастворимые и нерастворимые. Состав и механизм высвобождения веществ из таблеток с различными оболочками подробно описаны в учебной литературе.

По структуре и способу нанесения таблеточные покрытия разделяют на три группы:

-дражированные /"сахарные"/;

-пленочные;

-прессованные;

Дражированные покрытия получают методом наслоения в дражировочном котле (обдукторе), либо в условиях с псевдоожиженньщ слоем. Пленочные покрытия наносят либо опрыскиванием (пульверизацией) покрывающим раствором в дражировочном котле или псевдоожюкенном слое, либо погружением в раствор пленкообразователя (поочередное макание ядер на вакуумфиксируемых пластинах или в установке центробежного действия) с последующей сушкой.

Прессованные покрытия наносят только одним способом -напрессовкой на специальных таблеточных машинах двойного прессования. Покрытие таблеток оболочками является одной из стадий в общей технологической схеме таблетирования. При этом готовые таблетки (обычно двояковыпуклой формы) выполняют роль полупродуктов, т.е. ядер, на которые наносят оболочку. В зависимости от способа нанесения и вида оболочки имеются некоторые отличия в количестве и выполнении технологических операций.

7.1 Дражированные покрытия

Нанесение "сахарной" оболочки проводят традиционным (с операцией тестовки) и суспензионным методами.

Традиционный вариант состоит из нескольких дополнительных операций: грунтовка (обволакивание), настаивание (тестовка), шлифовка (сглаживание) и глянцовка (глянцевание). Для грунтовки ядра таблеток во вращающемся обдукторе увлажняют сахарным сиропом и обсыпают мукой до равномерного обволакивания поверхности таблеток (3-4 минуты). Затем клейкий слой обезвоживают обсыпкой магния карбоната основным или его смесями с мукой и сахарной пудрой, предотвращая увлажнение таблеток и утрату их прочности. Через 25-30 минут массу подсушивают горячим воздухом и повторяют все операции до 4-х раз.

При тестовке на загрунтованные ядра наслаивают мучное тесто - смесь муки и сахарного сиропа (сначала - с обсыпкой магния карбонатом основным, затем -без него) с обязательной просушкой каждого слоя. Всего проводят до 14-ти наслаиваний (либо до удвоения массы таблетки с оболочкой).

Шлифовку оболочки с целью удаления неровностей и шероховатостей проводят после размягчения поверхности сахарным сиропом с добавлением 1% желатина путем обкатки в обдукторе.

Поэтому более прогрессивным способом дражирования стал суспензионный вариант.

Суспензионный вариант, когда наслаивание ведут из форсунки или поливом суспензии магния карбоната основного на сахарном сиропе с добавками ВМС, аэросила, диоксида титана, талька. Процесс покрытия оболочкой сокращается в 6-8 раз.

Независимо от варианта дражирования процесс покрытия завершается операцией глянцовки /глянцевание/. Массой для глянца служат расплавы воска с растительными маслами, расплавы масла какао или спермацетовая эмульсия, вводимые в прогретую массу покрытых таблеток на последнем этапе дражирования. Глянец можно получить и в отдельном обдукторе, стенки которого покрыты слоем воска или массы для глянца. Глянцовка не только улучшает внешний вид. дражированных покрытий, но также придает некоторую влагозашитность оболочке и облегчает проглатывание таблеток с таким покрытием.

Достоинства дражированных покрытий:

- отличный товарный вид;

- легкость проглатывания;

- доступность оборудования, материалов и технологии;

- быстрота высвобождения лекарственных веществ.

Недостатки дражированных покрытий:

- длительность процесса;

- опасность гидролитической и тепловой деструкции действующих веществ;

- существенное увеличение массы (до удвоения).



7.2 Пленочные покрытия

Нанесение тонкой защитной пленки на таблетки из раствора пленкообразователя с последующим удалением растворителя возможно:

1. послойным напылением в дражировочном котле

2. в псевдркипящем слое,

3. погружением в пленкообразующий раствор ядер в поле центробежных сил с подсушиванием в токе теплоносителя при свободном падении таблеток.

Общими операциями при нанесении пленочного покрытия (независимо от способа и аппаратуры) служат галтовка (сглаживание острых кромок на ядрах) и обеспыливание с помощью воздушной струи, вакуума или отсеивания. Этим обеспечивается равномерность толщины оболочки по всей поверхности таблеток.

Собственно нанесение покрытий на ядра проводят чаще всего многократным периодическим опрыскиванием таблеток раствором пленкообразователя из форсунки в дражировочном котле или в установке псевдокипящего слоя (с чередующейся сушкой или без неё).

В зависимости от типа растворителя для пленкообразователя изменяются некоторые операции процесса (стадии) покрытия и оборудование. Так, при использовании органических растворителей (ацетон, метиленхлорид, хлороформ-этанол, этилацетат-изопропанол) обычно не требуется повышенная температура для сушки, но возникает необходимость операции удавливания и регенерации паров растворителей. Поэтому используют установки с замкнутым циклом (например, УЗЦ-25).

При использовании водных растворов пленкообразователей возникает другая проблема - защита ядер от увлажнения на первом этапе покрытия. Для этого поверхность ядер гидрофобизируют маслами после обеспыливания.

Метод погружения используется очень редко. Известен его исторический вариант поочередного макания ядер, зафиксированных вакуумом на перфорированных пластинах с последующей сушкой. Современная модификация метода погружения в аппарате центробежного действия описана в учебнике под ред. Л.А. Ивановой.

Достоинства пленочных покрытий:

- реализация всех целей нанесения оболочек;

- малая относительная масса (3-5%);

- быстрота нанесения (2-6 ч).

Недостатки пленочных покрытий:

- большие концентрации паров органических. растворителей в воздухе (необходимость улавливания или обезвреживания их)

- ограниченный выбор пленкообразователей.

7.3 Прессованные покрытия

Этот вид покрытий появился благодаря применению таблеточных машин двойного прессования, представляющих собой сдвоенный роторный агрегат с синхронной передаточной каруселью (транспортный ротор). Английская машина типа "Драйкота" (фирмы "Манести") имеет два 16-ти пуансонных ротора, отечественная РТМ-24 - два 24-х гнездных ротора. Производительность машин 10-60 тыс. таблеток в час.

На одном роторе прессуют ядра, передаваемые транспортной каруселью с центрующими устройствами на второй ротор для напрессовки оболочки. Покрытие формуется в два приема: сначала в гнездо матрицы поступает гранулят для нижней части оболочки; затем передаточной каруселью туда центруется и подается ядро с небольшой впрессовкой в гранулят; после подачи в пространство над таблеткой второй порции гранулята покрытие прессуется окончательно верхним и нижним пуансонами.

Достоинства прессованных покрытий:

- полная автоматизация процесса;

- быстрота нанесения;

- отсутствие воздействия на ядро температуры и растворителя.

Недостатки прессованных покрытий:

- высокая пористость и поэтому малая влагозащищенность;

- трудность регенерации брака по децентровке и толщине покрытия. Таблетки, покрытые оболочками, передаются далее на фасовку и упаковку.



8. Тритурационные таблетки

Тритурационными называются таблетки, формуемые из увлажненной массы путем втирания ее в специальную форму с последующей-сушкой. Они изготавливаются в тех случаях, когда необходимо получить микротаблетки (диаметр 1-2 мм) или если при прессовании может произойти изменение лекарственного вещества. Например, таблетки нитроглицерина получают как тритурационные во избежание взрыва при воздействии на нитроглицерин высокого давления.

Тритурационные таблетки получают из тонко измельченных Лекарственных и вспомогательных веществ. Смесь увлажняют и втирают в пластину-матрицу с большим количеством отверстий. Затем с помощью пуансонов таблетки выталкиваются из матриц и сушатся: По другому способу сушка таблеток осуществляется непосредственно в матрицах.

Тритурационные таблетки быстро и легко растворяются в воде, так как они имеют пористую структуру и в них отсутствуют нерастворимые вспомогательные вещества. Поэтому эти таблетки перспективны для приготовления глазных капель и инъекционных растворов.



9. Оценка качества таблеток

Широкое распространение таблеток, благодаря ряду преимуществ перед другими лекарственными формами, требует стандартизации по многим параметрам. Все показатели качества таблеток условно делят на физические, химические и бактериологические.

К физическим показателям качества таблеток относят:

- геометрические (форма, вид поверхности, наличие фаски, отношение толщины к диаметру и т.п.);

- собственно физические (масса, точность дозирования массы, показатели прочности, пористости, объемной плотности);

- внешний вид (окрашенность, пятнистость, сохранность формы и поверхности, наличие знаков и надписей, вид и структура излома по диаметру;

- отсутствие механических включений.

К химическим показателям качества таблеток относят:

- постоянство химического состава (соответствие количественного содержания прописи, однородность дозирования, стабильность при хранении, срок годности);

- растворимость и распадаемость;

- фармакологические показатели активности лекарственных вещее (период полувыведения, константа элиминации, степень биологической доступности и т.д.)

К бактериологическим показателям качества таблеток относят:

- стерильность (имплантационных и для инъекций);

- отсутствие микрофлоры кишечной группы;

- предельная обсемененность сапрофитами и грибами.

Большинством фармакопеи мира приняты следующие основные требования к качеству таблеток:

- внешний вид;

- достаточная прочность;

- распадаемость и растворимость;

- микробиологическая чистота.

Конкретные показатели качества в виде нормативов приведены в общих и частных статьях национальных фармакопеи.

Общая статья ГФ XI нормирует:

- форму таблеток (круглая или иная):

- характер поверхности (плоская или двояковыпуклая, гладкая и однородная, с надписями, обозначениями, рисками);

- предельные количества скользящих и смазывающих добавок;

- прочность на истирание (не менее 97%);

- распадаемость (обычных - до 15 мин, с оболочкой до 30 мин, кишечнорастворимых до 1 часа);

- растворимость (не менее 75% за 45 мин), по ОФС «Растворение» - не менее 70% за 45 мин;

- точность дозирования по массе (±5-10%);

- точность дозирования по .содержанию лекарственных веществ ( + 5-15%)

В то же время допускаются любые другие обоснованные нормативы в частных статьях на конкретные составы.

Методики определения многих показателей унифицированы и приведены в приложениях к. общим статьям (точность и однородность дозирования, распадаемость и растворимость, а также прочность на истирание). Некоторые показатели определяют по экспериментальным методикам: кроме прочности на истирание, не менее информативна и прочность на сжатие (на сдавливание), определяемая на "прочностомерах", динамометрах или "калиброванных рычагах". Растворимость . определяют, кроме официнальной методики "вращающейся корзинки", еще и в круглодонных сосудах с лопастной мешалкой, (прибор типа "Диссолютест"), либо в проточных или диализных кюветах (для плохо растворимых веществ и таблеток пролонгированного действия). Из параметров таблеток, комплексно влияющих на качество, но пока не нормируемых в НД, следует отметить пористость, - которую экспериментально определяют адсорбционными методиками по газовоздухопроницаемости или пикнометрически.

В целом, при таблетировании экспериментально установлена взаимосвязь показателей качества таблеток с параметрами таблетируемого материала и технологией изготовления. Наиболее общие взаимосвязи приведены в схеме:



10. Пути совершенствования таблеток

Многочисленные достоинства таблеток как лекарственной формы наряду с высоко механизированным производством значительно расширили перспективы таблетирования лекарственных средств. Основные пути совершенствования таблетированных форм охватывают следующие направления:

1. Прямое прессование лекарственных веществ.

2. Расширение видов таблетированных форм (многослойные, каркасно- матричные, тритурационные, с ионитами и сорбентами, терапевтические лекарственные системы и др.)

3. Автоматизация производства и контроля таблеток.

Прямое прессование, связано с целенаправленным формированием оптимальных свойств лекарственных веществ (направленная кристаллизация, сорбция на носителе), использование - сухих связывающих и сферонизированных наполнителей, а также применение специальных питателей таблеточных машин (с принудительной подачей материала) и многоступенчатого прессования.

Наибольшее расширение видов таблеток обеспечивают различные варианты нанесения оболочек (нерастворимых в биожидкостях, но полупроницаемых или с калиброванными отверстиями в оболочке, пробитых лучом лазера и т.д.).Интересным терапевтическим эффектом (программированное высвобождение) обладают таблетки с "осмотическим насосом", каркасные и матричные таблетки (с жировыми, неорганическим и и полимерными каркасами), таблетки с твердыми дисперсными системами из полимеров.

Разрабатываемые в последние годы таблетки с ионитами и сорбентами успешно решают проблему пролонгированного высвобождения независимо от реакции среды отделов ЖКТ. Многослойные таблетки позволяют преодолевать несовместимые сочетания веществ в одной дозе или аналогичное пролонгирование (двух- или трехуровневое всасывание).

Наконец, внедрение электронных систем синхронного автоматизированного контроля параметров таблеток при прессовании решает проблему комплексного управления качеством готовой продукции и ее объективной стандартизации (системы типа "Датаконтрол" -- компьютерный сертификат качества с автоматической подстройкой параметров прессования - массы и давления).



11. Драже. Гранулы

Лекарственная форма неофициальная сейчас, но была ею по ГФ X ( ст. 235).

Драже - твердая дозированная лекарственная форма, полученная послойным нанесением активных действующих веществ на микрочастицах инертных носителей с использованием сахарных сиропов (по ОСТ «Стандарты качества ЛС»).

Драже (Dragee) - твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупку).

До сих пор этим же термином иногда называют таблетки с дражированной оболочкой, хотя, по сути, это принципиально , разные лекарственные формы, поскольку вся масса (толща) драже образована наслаиванием, а форма-строго шарообразная. .

Достоинства лекарственной формы (основные положительные черты драже):

1. Выпуск в виде твердой дозированной формы труднотаблетируемых веществ.

2. Надежное разделение реагирующих лекарственных веществ в одной дозе (путем послойного нанесения).

3. Корригирование неприятного вкуса и запаха.

4. Уменьшение раздражающего действия, лекарственных веществ.

5. Защита от внешних' неблагоприятных факторов (кислород, свет, механические воздействия).

Недостатки:

1. Малая полезная емкость лекарственной формы (до 0,1 лекарственных веществ при максимальной массе до 1,0,- остальное - вспомогательные вещества).

2. Малая точность дозирования (особенно по однородности дозирования).

3. Медленная распадаемость и высвобождение.

4. Трудность проглатывания, особенно детьми.

5. Возможность теплового и гидролитического разложения.

В целом, драже как лекарственная форма-неперспективная, поэтому удельный вес и ассортимент среди других лекарственных форм невелик. Но для некоторых веществ это удачная форма, в основном, из-за стабильности.

Основные требования к драже (они же - показатели стандартизации):

1. По внешнему виду: правильная шарообразная форма, с ровной; гладкой поверхностью.

2. Средняя масса от 0,1 до 1,0 гсточностыо ±10%.

3. При необходимости тест «Растворение» по общей статье «Таблетки».

4. Распадаемость до 30 мин.

5. Содержание лекарственных веществ - по частным ФС.

6. Однородность дозирования.

Принцип получения (технология драже): наслаивание в дражировочном котле смеси лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы. Краткая характеристика основных.стадий:

I. Подготовительная. Необходимые операции:

1) фракционирование сахарных гранул (крупки)

2) приготовление увлажняющих растворов или суспензий (готовят сиропы или сметанообразную суспензию)

3) измельчение и просеивание вещес,тв для обсыпки (сахарная пудра, мука, основной карбонат магния, тальк).

II. Наслаивание (три основные операции, многократно повторяемых:

- увлажнение;

- обсыпка;

- сушка.

III. Глянцовка - обкатка воско-жировой смесью.

IV. Фасовка и упаковка: на автоматах - в объемную тару (стеклянную и полимерную) или в контурную ячейковую упаковку («блистер»).

Номенклатура: свыше 16 наименований.

Самые известные: драже аскорбиновой кислоты по 50 мг, витамин D₂ (эргокальциферола 500 МЕ), «Ретинол», «Ундевит», «Гендевит», «Гексавит», «Ревит», «Ренивит» - драже поливитаминные.

«Аминазин», «Пропазин», «Диазолин» (по 2-3 дозировки) -- драже антигистаминного действия.

«Френолон» Венгрия, «Миренйл» Польша, «Модитен» Югославия, «Сонапакс» Польша, «Меллерил» Венгрия-Югославия -- препараты фенотиазина в драже.

Бигумаль 0,1 (антиплазмодаевый), Фепранон (анорексигенный), Аймалин 50 мг.

Гранулы (Granula)

Фармакопейная лекарственная форма по ГФ XI (т.2, стр. 139).

По ОСТ «Гранулы - твердая дозированная или недозированная лекарственная форма для внутреннего применения в виде агломератов (крупинок) шарообразной или неправильной формы, содержащих смесь активных действующих и вспомогательных веществ.

Гранулы могут быть покрытые оболочками, в том числе желудочно- резистентными; непокрытые; шипучие; для приготовления оральных жидкостей и с модифицированным высвобождением активных действующих веществ».

Упаковка с недозированными гранулами может быть снабжена устройством для дозирования.

Дозировка лекарственных веществ в форме гранул относительно велика (более 1 г) и обеспечивается объемными дозаторами (ложки, мензурки, стаканчики).

Достоинства гранул:

1. Легкость проглатывания, в т.ч. детьми.

2. Хорошая распадаемость и биологическая доступность.

3. Возможность корригирования вкуса.

4 Возможность повышения влагозащитности.

5. Возможность совмещения взаимореагирующих ингредиентов в одной дозе;

6. Возможность дозирования «по счету» (например, для гранул растительного сырья - мать-и-мачеха и цветки бессмертника или гомеопатических гранул)

Недостатки:

1. Необходимость дополнительных дозаторов и неточная дозировка.

2. Относительная влагослеживаемость при хранении.

Основные требования (показатели качества):

1. Однородность по окраске (если нет других указаний в частных статьях).

2. Размер гранул должен быть 0,2-3 мм (гранул крупнее и мельче в сумме не более 5%).

3. Влажность гранул (содержание влаги) должна быть указана в частных статьях.

4. Содержание лекарственных веществ с отклонениями ±10%.

5. Распадаемость не более 15 мин по методике статьи «Таблетки» на сетке с отверстиями 0,5 мм.

6. При необходимости тест «Растворение» по статье «Таблетки».

В производстве гранул и при покрытии их оболочками применяют все те же вспомогательные вещества, что и для таблеток (по. ФС ГФ XI).

Технологическая схема производства гранул аналогична таковой для таблеток, за исключением стадии прессования, то есть, пригодны все методы гранулирования, дающие однородные по размеру гранулы:

- продавливанием влажной массы;

- пресс-грануляция;

- структурная грануляция.

Виды упаковки гранул:

- стеклянные металлические и полимерные банки (с дозаторами и без них); лекарственный таблетка гранулирование дражированный

- полимерные пакеты из термосвариваемых материалов («Полифепан»):

- однодозовые пакетики в картонных коробках («Регидрон»).

Номенклатура гранул: более 15 препаратов; из отечественных наиболее известны - Уродан, Магурлит, Полифепан; гранулы плантаглюцида, ламинарида, глицерофосфата, парааминосалицилата натрия, гидроксиапатита, кислоты глютамииовой; микрогранулы нитроглицерина; специально для детей: кислоты аминокапроновой, мезапама, хлорхинальдона, калия оротата.

Огромный импортный ассортимент, включая гранулы, покрытые оболочкой, типа«Ангиолакс» и др.

Фактически к гранулам относится такая относительно новая форма как пеллеты. Однако ОСТ на «Стандарты качества лекарственных средств» относит их к капсулам, и основные их признаки - покрытые оболочкой твердые частицы шарообразной формы с размерами от 2 до 5 мм (2000-5С00 мкм).



Литература

1. Лекционный материал.

2. ГФ X, ГФ XI.- Т.2.- С.164 "Таблетки".'

3. Муравьев И.А. Технология лекарств,- М.:Медицина,-1980.- Т.1.

4. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм/ Под ред. А. И. Тенцовой. - М.,1986.-С12-57.

5. Технология лекарственных форм/Под ред. Л.А.Ивановой.-Т.2.

6. Вальтер М.Б. и др. Постадийный контроль в производстве таблеток,-М.,1982.

7. Белоусов В.А., Вальтер М.Б. Основы дозирования и таблетирования лекарственных порошков.- М., 1980.

8. Таблеточные машины в медицинской промышленности/ Под ред. Э.Э. Кольман-Иванова.- М.,1975.

Размещено на Allbest.ru