Обґрунтування диференційованої лікувальної тактики при загрозі передчасних пологів

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Вступ

Актуальність теми. Охорона здоров'я матері та подальше зниження перинатальної захворюваності і смертності при невиношуванні вагітності є одним з найважливіших завдань сучасної перинатальної медицини (Б.М. Венцківський і співав., 2001; Ю.П. Вдовиченко, А.В. Ткаченко, 2002; Л.Б. Маркін, В.В. Флуд, 2006). Як відомо, передчасні пологи є основною причиною перинатальної смертності, яка в 3,5 рази перевищує даний показник при доношеній вагітності (В.Я. Голота, В.О. Бенюк, 2000; С.П. Писарєва, 2001; В.М. Сидельникова, 2002). Не дивлячись на заходи профілактики та лікування, частота передчасних пологів складає 8 - 12,0% і немає тенденції до зниження (В.И. Кулаков, Л.Е. Мурашко, 2002; В.В. Маляр, 2006).

На сьогодні не викликає сумніву, що явно недостатньо вивченою є скоротлива активність матки в динаміці розвитку нормальної вагітності та при невиношуванні. Тривають дискусії про роль антиоксидантної системи захисту організму, мікроелементного гомеостазу, клітинного та гуморального імунітету, цитокінової системи в розвитку ускладнень гестації при загрозі невиношування вагітності. Залишається і мало висвітленим питання морфологічних змін в плаценті та судинах плацентарної ланки.

Традиційні профілактично-лікувальні заходи часто мають не патогенетичну, а симптоматичну спрямованість, що їх робить не завжди ефективними (В.М. Сидельникова, 2000; В.В. Абрамченко, 2003; Н.Г. Кошелева и соавт., 2006).

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є зниження частоти невиношування, рівня перинатальної патології на підставі наукової розробки і впровадження у практику лікувальних закладів диференційованої лікувальної тактики та заходів профілактики загрози передчасних пологів.

Для реалізації зазначеної мети були поставлені наступні завдання:

1. Провести порівняльну характеристику клінічних даних та дати оцінку скоротливої активності матки в динаміці перебігу фізіологічної вагітності і загрози передчасних пологів.

2. З'ясувати особливості формування плацентарної недостатності на тлі патологічної активності матки при невиношуванні.

3. Оцінити антиоксидантну систему захисту організму мікроелементозне забезпечення організму вагітних із загрозою передчасних пологів.

4. Вивчити стан клітинного і гуморального імунітету та цитокіновий статус при загрозі передчасних пологів.

5. Дослідити функціональну систему мати - плацента - плід та морфологічний стан посліду у жінок при невиношуванні.

6. Розробити та впровадити у практику медичних закладів рекомендації з диференційованої лікувальної тактики при невиношуванні і дати оцінку ефективності запропонованих заходів.

1. Матеріали та методи досліджень

Для вирішення поставлених завдань обстежено 129 вагітних жінок із загрозою передчасних пологів. Контрольну групу склали 50 жінок з фізіологічним перебігом вагітності. В залежності від методу корегуючої терапії вагітні були розподілені на 2 підгрупи: I - підгрупу склали 50 жінок із загрозою передчасних пологів в терміні 28 - 34 тижні вагітності, допомога яким надавалась дотримуючись рекомендацій З.М. Дубосарської та співав. (1999) з доповненням згідно протоколу МОЗ України (наказ № 676); II - підгрупа 79 вагітних жінок, які отримували на тлі загальноприйнятої терапії лікування загрози передчасних пологів, корегуючу терапію з включенням коензим композитуму та синглетно-кисневої терапії. Призначали препарат коензим композитум (фірма „Нееl”, Німеччина): по 2,2 мл в / м, 2 рази в тиждень, курс лікування 10 ін'єкцій. Курс синглетно-кисневої терапії проводили за допомогою апрата “Valkion” виробництва компанії Polyvalk AB (Ґетеборг, Швеція). Один сеанс синглетно-кисневої терапії складався з прийому всередину синглетно - кисневої води та 15 - ти хвилинна інгаляція синглетно-киснево-повітряної суміші. Сеанси СКТ проводили щоденно, двічі на день, з перервою 4-5 год., тривалістю 8 - 10 днів.

З метою вивчення впливу запропонованої терапії на імунологічний стан організму вагітних ми співставили результати обстеження чотирьох рандомінізованих підгруп у залежності від призначеної їм схеми лікування. І-а підгрупа складалася з 18 вагітних жінок із загрозою передчасних пологів, які лікувалися відповідно до існуючих положень загальноприйнятими традиційними методиками із використанням токолітичної, спазмолітичної, седативної терапії. ІІ-а підгрупа - 20 жінок із загрозою передчасних пологів, в комплексному лікуванні яких призначали препарат коензим композитум (фірма „Нееl”, Німеччина): по 2,2 мл в / м, 2 рази в тиждень, курс лікування 10 ін'єкцій. ІІІ-я підгрупа -19 жінок із загрозою передчасних пологів, у комплексному лікуванні яких призначали синглетно-кисневу терапію (СКТ): прийом всередину синглетно-кисневої води та 15 - ти хвилинна інгаляція синглетно-киснево - повітряної суміші. Сеанси СКТ проводили щоденно, двічі на день, з перервою 4-5 год., тривалістю 8 - 10 днів. ІV-а підгрупа - 22 жінок із загрозою передчасних пологів, у комплексному лікуванні яких призначали коензим композитум та синглетно-кисневу терапію за вище означеними методиками. Критеріями ефективності проведеного лікування загрози передчасних пологів були: клінічна стабілізація гестації в поєднанні з нормалізацією імунологічних показників.

Діагноз загрози передчасних пологів встановлювали на основі клінічних даних, результатів гістерографії та ультразвукового виявлення локального гіпертонусу міометрію.

Умови, при яких проводилась зберігаюча терапія були наступними: живий плід, цілий плідний міхур, відсутність важкої соматичної і акушерської патології, індекс токолізу за Баумгартеном не більше 2 балів.

У обстежуваних вагітних ретельно збирався соматичний і акушерський анамнез, проводилось загально - клінічне й спеціальне дослідження відповідно завдань роботи.

За допомогою ультразвукової діагностичної апаратури “Aloka-SSD-1700” визначали локалізацію плаценти, її товщину, структурну характеристику, оцінювали об'єм навколоплідних вод та проводили фетометрію. Ступінь зрілості плаценти оцінювали в балах за критеріями, запропонованими P. Grannum et al. (1976).

Динамічний контроль стану плода здійснювали за допомогою кардіомонітору ВМТ - 9141 (Німеччина), тривалістю 60 хвилин в положенні вагітної на боці, рух стрічки 1 см/хв. Аналіз КТГ проводився на основі наступних показників: базальної частоти серцевих скорочень (БЧСС), амплітуди і частоти осциляцій, амплітуди і тривалості акцелерацій і децелерацій, тривалості монотонного ритму у плода. Комплексна оцінка КТГ проводилась за шкалою W. Fіsher et al. (1976).

Стан перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантної системи захисту організму (АОСЗ) у обстежуваних жінок оцінювали за вмістом в сироватці крові ПОЛ, а саме проміжних продуктів ПОЛ - дієнових кон'югат (ДК) та кінцевих малонового альдегіду (МА). ДК в плазмі крові вимірювали за методикою В.Б. Гаврилова і співавт. (1988), МА - за реакцією з тіобарбітуровою кислотою (Е.Н. Корбейникова, 1989).

Для вивчення стану антиоксидантної системи організму при загрозі передчасних пологів визначали активність церулоплазміну (ЦП), насиченість трансферину (ТРФ) залізом. Визначення активності церулоплазміну та каталази проводили за методом Г.О. Бабенко (1968).

Мікроелементи в сироватці крові (мідь, цинк, залізо, марганець) визначали атомно - абсорбційним методом на спектрофотометрі С-115-ПК.

Визначення показників клітинного та гуморального імунітету проводили за допомогою моноклональних антитіл шляхом імунофенотипування субпопуляцій Т-і В- лімфоцитів [СDЗ+, СD4+, СD8+, СD24+ (ІПО 24+), СD56 + (NK), СD150+ (ІПО 3+), ІПО47+ (НLА-DR+), СD95+] після виділення лімфоцитів з крові за методом Л.Б. Хейфец, В.Ф. Абалкіна (1973).

Рівень імуноглобулінів класів А, М, G, sIgА в сироватці та цервікальному вмісті проводили за Маnсhіnі еt аl. в модифікації Е.Г. Ларенко і М.П. Кравченко із використанням моно специфічних анти сироваток. Визначення показників цитокінів ІЛ-1Я, ІЛ-4, ІЛ-6, IFN-г та ТNFа проводили в сироватці периферійної крові. Рівень ІЛ-6 оцінювали ще й у цервікальному секреті. Дані параметри оцінювали методом імуноферментного аналізу на аналізаторі "StatFах 303 Р1us" за допомогою реагентів "ПроКон" (ТЗОВ "Протеїновий контур", Росія).

У 14 жінок, вагітність яких закінчилась передчасними пологами проведено гістологічне дослідження посліду загальноприйнятою морфологічною методикою (гістологічні зрізи після попередньої депарафінізації фарбували гематоксилін-еозином за Массоном і фукселін-пікрофуксином, а також за Маллорі).

Аналогічні дослідження проводились у 50 вагітних контрольної групи. Токоліз вважався ефективним, якщо після проведеної терапії вагітність була пролонгована більше 2 тижнів.

Оцінка ефективності диференційованої лікувальної тактики при загрозі передчасних пологів порівнювалась із аналогічною репрезентативною групою 50 жінок із загрозою передчасних пологів, що отримували лікування згідно рекомендацій З.М. Дубоссарської та співавт. (1999) з доповненням згідно протоколу МОЗ України (наказ № 676).

Комісією з питань біоетики Івано-Франківського державного медичного університету (протокол № 10.06 від 17.04.2006) порушень морально - етичних норм при проведенні науково - дослідної роботи не виявлено.

Статистична обробка результатів досліджень проведена за допомогою стандартних програм статистичного аналізу Microsoft Exсel 5.0.

2. Результати досліджень та їх обговорення

Під час клінічного обстеження вагітних із загрозою передчасних пологів, ми в першу чергу, звернули увагу на анамнестичні дані. Вік вагітних коливався від 16 до 40 років. Основний контингент (57,0 %) склали вагітні жінки у віці від 20 до 25 років. У віці до 18 років було 19,0%, 30 років і старше 6,0%. Фізичною працею займалися 19,5% вагітних. У 26,0% жінок були незадовільні житлово-побутові умови, 13,0% вагітних матері, що самотужки виховували дітей.

Загроза передчасних пологів при першій вагітності зустрічалась у 44,95% при другій - 37,9%, при третій у 10,0%. Анамнез у 13,1% вагітних жінок обтяжений самовільними викиднями, у 4,6% - звичним невиношуванням. Пізній початок менструацій відмічений у 8,5% нерегулярні менструації були у 13,1% альгодисменорея - у 6,9%. Запальний процес внутрішніх статевих органів у анамнезі зустрічався у 30,9%. У 3,8% випадків діагностовано вади розвитку матки, у 3,7% лейоміома матки, у 2,9% вірильний синдром. У 36,4% мала місце анемія. Серцево - судинні захворювання зустрічалися у 3,4%, хронічний пієлонефрит - у 3,1%, ожиріння - у 2,0%. Під час вагітності гостру респіраторну вірусну інфекцію перенесли 10,8%. У 11,0% вагітних діагностовано токсикоз першої половини вагітності, у 8,4% - прееклампсія.У 4,6% мало місце сідничне передлежання плода, у 0,7% - передлежання плаценти.

Загроза передчасних пологів в 1/3 випадків виникала у 28 - 30 тижневому терміні вагітності (32,7%). При загрозі передчасних пологів в усіх випадках на трьохканальних гістерограмах реєструвались як низько-, так середньо- і високоамплітудні маткові скорочення за 20 - ти хвилинний період спостереження. За даний період в середньому відмічено 6,5±0,7 маткових скорочень, тривалістю - 58,0±3,4с.

У 48,0% пацієнток відмічався чіткий феномен “трійного градієнту”(Дt н.с. - 3,1с< Дt т.м. - 2,4с.< Дt д.м.). При цьому гістерографічні криві були з рівними контурами наростання лінії “систоли” і плавним зниженням лінії “діастоли” та наявністю “піка” на вершині маткового скорочення. Частота маткових скорочень в основному наростала за рахунок великої амплітуди і тривалості (тип Braxton - Hicks), які обумовлюють вкорчення і розкриття шийки матки. Висота амплітуди також залежала від терміну гестації. Так, у 28 - 30 тижнів висота амплітуди становила від 13 мм до 21 мм, у 31 - 33 тижні гестації від 15 до 18 мм, і у 34 - 36 тижнів гестації - від 14 мм до 20 мм.Частота низько амплітудних скорочень матки (тип Caldeyro - Barsia та Alvares) достовірно зменшувалась (р>0,05). Клінічно у вагітних жінок спостерігались переймоподібні болі по низу живота й попереку. У 44,0% випадків загроза передчасних пологів супроводжувалась дискоординованими матковими скороченнями (ДМС) і у 8,0% комплексами дискоординованих скорочень (КДС). Гістерографічно реєструвалися 2 і більше складних маткових скорочень із значною тривалістю від 195с. до 250с. Інтервал між матковими циклами у даних випадках був достовірно меншим за контрольну групу ( відповідно 67,3±5,3с проти 96,1±2,2с, р<0,05). На гістерограмі відмічалось випередження початку маткового скорочення в ділянці тіла або нижнього сегменту відносно дна матки (Дt н.с. +2,1с > Дt т.м. + 1,3с > Дt д.м.). Базальний тонус матки достовірно наростав (р<0,05). Вагітні відмічали постійні болі по низу живота і попереку, що порушувало їх сон.

При аналізі кардіотокограм, як правило, при дискоординованих маткових скороченнях у вагітних жінок спостерігався дистрес плода. Так, базальна частота серцевих скорочень (БЧСС) плода складала, в середньому 166,1±1,1 уд./хв. Відмічено достовірне зниження амплітуди (3,2±0,4 уд/хв) і частоти (3,5±0,4 уд/хв.) миттєвих осциляцій (р<0,05). Тривалість ділянок монотонного ритму частоти серцевих скорочень (ЧСС) плода складала 39,7±3,2%. У 24% випадків реєструвались поодинокі (2,1±0,3) акцелерації помірної амплітуди (17,2±1,6 уд/хв.) і тривалості (22,6±3,5с). У 23,0% випадків при 30 - хвилинній реєстрації відмічались спорадичні децелерації - 18,4±3,1 уд/хв. Збільшувалась рухова активність плода 38,3±0,4 р/хв при фізіологічному перебігу вагітності до 11,4±0,5 (р<0,05).

У випадках підвищення частоти високо амплітудних маткових скорочень на тлі нормотонусу матки проявів фетального дистресу не відмічалось. БЧСС в середньому становила 134,1±4,2 уд/хв., амплітуда осциляцій - 7,21±0,48 уд/хв., частота - 5,7±0,4 уд/хв. Амплітуда транзиторних прискорень ЧСС плода складала в середньому 15,11±1,36 уд/хв., а амплітуда транзиторних децелерацій - 14,3±3,6 уд/хв. Характерно, що саме у цих випадках діагностовано відхилення показників фетометричного розвитку у 89,5% першого ступеня, у 7,5% - другого і у 3,0% - третього. При аналізі показників біофізичного профілю плода встановлено, що у 66,4 % у вагітних із загрозою передчасних пологів складав 8- 10 балів, у 27,3% - 7-6 балів, а у 4,1% - 5 балів і нижче, що вказує на фетальний дистрес.

За даними З.М. Дубоссарської і співавт. (1999) структурно-функціональні зміни в плацентарній тканині через зміну її ендокринної функції сприяють порушенню скоротливої активності матки.

У жінок із загрозою передчасних пологів при ультрасонографічному скануванні виявлено у 26,3% гіпоплазію плаценти, у 44,9% - гіперплазію, у 17,8% кальциноз, у 20,9% - петрифікати, у 31,7% спостерігалось розширення венозних лагун. При цьому в лагунах та в окремих котиледонах гістологічно виявлено стаз, фібрин із тромбозом, а також порушення трансформації вузьких капілярів в широкі синусоїди та клубні у ворсинах плаценти. Необхідно зазначити, що в 32,7% випадків в терміні вагітності від 28 до 30 тижнів у жінок із загрозою передчасних пологів за допомогою ультразвукового дослідження діагностували доклінічні симптоми загрози переривання вагітності. Ранньою ознакою цього ускладнення було підвищення тонусу міометрію. Частіше спостерігався локальний гіпертонус міометрію, визначений на ехограмах. В окремих випадках реєструвалося кілька вогнищ підвищеного тонусу в міометрію, включаючи і місце розташування плаценти. Більш значне відставання росту діаметру живота у цих вагітних жінок було виявлено у 32 тижні гестаціі (6,5±0,2). Динаміка затримки швидкості росту СДЖ по відношенню до контрольної групи видно, що швидкість росту більш відображувала прогресування загрози передчасних пологів, ніж швидкість росту БПР голівки. Сповільнення останнього розміру було характерним і більш вираженим у плодів з затримкою їх розвитку.

Відомо, що дихальні та ізольовані рухи внутрішньоутробного стану плода являють собою специфічну і досить суттєву форму адаптації до умов внутршіньоутробного існування. Дослідження дихальних та ізольованих рухів внутрішньоутробного стану плода в терміні вагітності із 28 до 36 тижнів показало, що у вагітних з даною патологією спостерігається збільшення загальних рухів плода, вивчаючи протягом 30 хвилин, спостерігали 8,3±0,4 у вагітних жінок з фізіологічним перебігом вагітності і 11,4±0,5 із загрозою передчасних пологів при р<0,05, що можна розцінювати як компенсаторно-адаптаційну реакцію організму плода на гіпоксичні зміни геморциркуляції в організмах матері і дитини.

При реєстрації спонтанної та індукованої іонами двовалентного заліза хемілюмінесценції сироватки крові встановлено, що у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів в порівнянні з фізіологічною вагітністю спостерігається підсилення процесів вільно - радикального окислення з помітним зростанням вмісту гідроперексидів, про що засвідчує статистично достовірне підвищення рівня світлосуми спонтанного світіння (90,21±2,89 проти 139,2±3,03) та збільшення амплітуди швидкого спалаху (137,4±3,69 проти 201,5±4,89 при р<0,001). В той же час зростання світлосуми ініційованого спалаху надслабкого світіння (124,5±5,13 проти 203,2±5,24 при р<0,001), що свідчить про антиоксидантну систему - здібності ліпідів включатись у вільно - радикальне окислення із значним скороченням латентного періоду (489,7±12,89 проти 306,1±7,34 при р<0,001), який залежить від вмісту в сироватці крові про - і антиоксидантів і характеризує антиокислювальний резерв (тангенс кута б 0,258 ± 0,013 проти 0,273 ± 0,003 при р>0,05), вказують на перенапруження і виснаження систем антиоксидантного захисту організму, хоча показник окислення ліпідів знаходиться на одному рівні, як в жінок з фізіологічним перебігом, так і у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів.

Дані хемілюмінісцентного аналізу сироватки крові узгоджуються із показниками вмісту малонового альдегіду та активності каталази крові і церулоплазміну та насиченості залізом трансферину сироватки. Вміст малонового альдегіду (4,027±0,15 проти 4,587±0,04 при р < 0,01), утворення якого пов'язують, як одного з кінцевих продуктів вільно - радикального окислення. Аналіз співвідношення ЦП/ТФ дає найбільш повне уявлення про стан антиоксидантної системи. В цій системі ЦП відіграє роль антиоксиданта, а ТФ виконує протиоксидантну функцію. Показник ЦП/ТФ у жінок із загрозою передчасних пологів був значно нижчий (р<0,001) в порівнянні з групою здорових вагітних. При цьому ідентична направленість змін спостерігалась із активністю каталази, яка являється провідним ферментом антиоксидантного захисту в крові (14,78±0,44 проти 5,47±0,19 при р<0,001).

Таким чином, при загрозі передчасних пологів відбувається значне накопичення продуктів ПОЛ в крові. Підвищення активації АОСЗ при загрозі передчасних пологів відбувається в основному за рахунок не ферментативної ланки, хоча і в окремих підгрупах активується і ферментативна ланка.

Встановлено, що загроза передчасних пологів супроводжується активацією процесів пероксидації ліпідів, що проявляється збільшенням рівня МА (р < 0,01). Відбувається помітне зростання гідроперекесів, про що свідчить суттєве підвищення рівня світлосуми спонтанного світіння (р<0,001). Разом з тим відмічається перенапруження системи антиоксидантного захисту: зростає світлосума ініційованого спалаху надслабкого світіння (203,2±5,44 SFeІ+ імп/сек. 10І проти 124,5±5,13 SFeІ+ імп/сек. 10І в групі контролю р<0,001).

Відмічається також суттєве зростання амплітуди швидкого спалаху, відповідно 201±4,89 hFeІ+мм проти 137,4±3,69 hFeІ+мм в групі контролю р<0,001), зростає тангенс кута альфа (р<0,001).Знижувались показники антиоксидантної системи захисту (АОСЗ): рівень каталази в крові знижується у 2,7 рази (р<0,001), а показник церулоплазмін / трансферину 2,1 рази (р<0,001).

Враховуючи активний вплив біометалів заліза, міді, цинку і марганцю в організмі вагітної жінки перед нами постало питання провести кількісний аналіз вмісту цих життєвоважливих МЕ в крові вагітних жінок із загрозою передчасних пологів.

При загрозі передчасних пологів в залежності від ступеня вираженості патологічного процесу цей рівень істотно змінюється. Так, рівень концентрації цинку в крові при невиношуванні становив 4,31±0,11 мг/л, в той час як при фізіологічній вагітності цей показний дорівнює 8,91±0,42 мг/л (р<0,001). Тобто цей показник менший на 50,0% від норми. Одержані нами результати досліджень концентрації заліза у венозній крові матері в другій половині вагітності свідчить про значне зменшення його. Кількісний аналіз показав, що в крові при фізіологічному перебігу вагітності концентрація заліза складає в середньому 679±30,3 мг/л на сиру речовину, в той час як при загрозі передчасних пологів цей показник становив 431±5,34 мг/л (р<0,001). При вивченні обміну міді у вагітних жінок контрольної групи її вміст у крові взятої із кубітальної вени становить 2,19±0,14 мг/л. При загрозі передчасних пологів цей показник в середньому складав 1,03±0,05 мг/л (р<0.001). Зменшення концентрації міді в крові свідчить про пониження активності окисно-відновних процесів, що безпосередньо веде до змін в організмі. У жінок з фізіологічним перебігом вагітності концентрація марганцю у крові дорівнювала 103±7,34 із загрозою передчасних пологів - 65±1,51 мкг/л (p<0,001). Ряд авторів вказують на наявність депо марганцю в м'язовій тканині і у крові вагітної жінки. Однак, при вагітності його концентрація в крові значно коливається.

Виявлено вірогідне, майже вдвічі зниження концентрації цинку в крові на 48,3% (відповідно 4,31±0,11 мг/л проти 8,91±0,42 мг/л в контрольній групі,(р<0,001).Відмічається також зниження на 63,4% заліза (р<0,001), на 46,7% міді (р <0,001), і на 63,1% марганцю (р<0,001).

Характерно, що загроза передчасних пологів супроводжується і змінами з боку клітинного та гуморального імунітету, що проявляється зменшенням загальної кількості Т- лімфоцитів (р<0,05) і В - лімфоцитів (р<0,05). Збільшується суттєво число супресорних клітин (р<0,05) на тлі прогресивного достовірного зменшення хелперних СД4+ клітин, що сприяє значному зниженню імунорегулюючого індексу (р<0,01). Із сторони гуморального імунітету відмічається суттєве зростання концентрації IgA (р<0,05). Показники IgG склали у основній групі 12,95±0,63 г/л, у контрольній - 8,49±0,57г/л (р<0,05). Титр IgМ відповідно становив 2,47±0,19 г/л проти 1,37±0,04 г/л (р<0,01).

Рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) при загрозі передчасних пологів був вищим за контрольну групу (р<0,01). Рівень цитокінів ІЛ -1в та ІЛ -8 суттєво не змінювався (р>0,05; р>0,05). Слід відмітити зниження при загрозі передчасних пологів цитокіну - ІЛ - 10 (р<0,01). Показник спонтанної продукції ІЛ - 1в , ІЛ - 8, ІЛ - 10 в супернатанті культури клітин був достовірно меншим за контрольну групу (р<0,001).

Інтерлейкін - 10 (ІЛ-10), інгібує функції макрофагів, зрілих Т - клітин, ефекторних кілерних клітин шляхом пригнічення синтезу цитокінів клітинами: Т - хелперами І типу; макрофагами/моноцитами, еозинофілами; стимулює проліферацію і диференціювання В - лімфоцитів, тучних клітин, тимоцитів. Концентрація прозапальних (інтерлейкін-1в, інтерлейкін-8) та протизапальних (інтерлейкін 10) цитокінів у сироватці крові практично здорових та у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів. Рівень цитокінів ІЛ-1в та ІЛ-8 у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів недостовірно перевищує аналогічні показники у порівнянні із здоровими вагітними жінками. Так, концентрація ІЛ-1в в крові складає 59,87±2,36 пг/мл у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів та 47,31±5,68 пг/мл у практично здорових жінок (р>0,05), а ІЛ-8 - відповідно17,41±2,09 пг/мл та 7,98±1,09 пг/мл (р>0,05).

Нами відмічено, що загроза передчасних пологів спричиняє дефіцит протизапального цитокіну - ІЛ-10: 11,76±0,31 пг/мл - у практично здорових вагітних проти 18,78±2,74 пг/мл - у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів (р<0,01). Визначали спонтанну продукцію моноцитами/макрофагами ІЛ - 1в, ІЛ - 8 та ІЛ - 10 в супернатанті культури клітин. Величина спонтанної продукції ІЛ-1в моноцитами/макрофагами, виділених у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів перевищує аналогічний показник у практично здорових вагітних жінок і складає, відповідно, 133,54±12,23 пг/106 клітин та 80,49±6,81 пг/106 клітин (р<0,01). Cпонтанна секреція ІЛ- 8 в культуральному середовищі моноцитами/макрофагами за умов наявності загрози передчасних пологів значно зростає і складає 17,89±2,14 пг/106 клітин і у контрольній групі - 14,98±0,37 пг/106 клітин. Показник спонтанної продукції ІЛ-10 моноцитами/макрофагами у вагітних із загрозою передчасних пологів значно менший від аналогічного у контрольній групі. Зокрема, він складає 8,78±0,74 пг/106 клітин - у вагітних основної групи та у здорових вагітних 13,76±0,38 пг/106 клітин (р<0,001).

Таким чином, за наявності загрози передчасних пологів у крові вагітних жінок відмічається виражений дисбаланс цитокінів у бік збільшення концентрації прозапальних ІЛ - 1в, ІЛ - 8 та зменшення титрів протизапального ІЛ - 10. В той самий час, моноцити/макрофаги перебувають у стані хронічної активації, про що свідчить факт надмірної продукції вказаними клітинами ІЛ-1в, ІЛ - 8 та дефіцит синтезу ІЛ-10.

На підставі отриманих результатів дослідження нами запропонований комплекс лікувально - профілактичних заходів спрямованих на зниження частоти невиношування, акушерських та перинатальних ускладнень у вагітних жінок, котрі мають загрозу передчасних пологів.

Відомо, що в патогенезі загрози передчасних пологів важлива роль належить імунологічній толерантності організму вагітної до антигенів плода (В.М. Сидельникова, 2002). Тому є коректним на нашу думку, на основі імунологічних показників, вивчити вплив на імунну систему синглетно - кисневої терапії і коензиму композитуму в комплексній терапії недоношування.

Синглетний кисень - це високо реактивна речовина, що має непарний електрон і тому характеризується дуже коротким періодом життя - 1х105 с в газі і 2 мкс в воді. Внаслідок трансформації синглетного кисню до триплетного стану звільняється енергія, яка розповсюджується на довжині хвилі 634 нм та спричинює низку біохімічних та біофізичних реакцій всередині клітин, що мають мембраностабілізуючий ефект, нормалізують обмінно-окислювальні процеси та відновлюють природний антиоксидантний стан організму людини.

Синглетний кисень має мембраностабілізуючий ефект, нормалізує обмінно-окисні процеси та антиоксидантний стан, а коензим композитум позитивно впливає на агрегатний склад крові і подавляє функцію природних кілерів (Р.І Яцишин, 2002; В.Э Орел, 1997; В.В Чопяк и соавт., 1992). Синглетний кисень - це високо реактивна речовина, що має непарний електрон і тому характеризується дуже коротким періодом життя - 1х105с в газі і 2 мкс в воді. Внаслідок трансформації синглетного кисню до триплетного стану звільняється енергія, яка розповсюджується на довжині хвилі 634 нм та спричинює низку біохімічних та біофізичних реакцій всередині клітин, що мають мембраностабілізуючий ефект, нормалізують обмінно-окислювальні процеси та відновлюють природний антиоксидантний стан організму людини, мають антиоксидантну, та антигіпоксичну дію, сприяючи підвищенню швидкості дифузії кисню з легень у кров та з крові у тканини, нормалізує процеси тканинного дихання. При інгаляційному введенні синглетний кисень сприяє збереженню легеневого сурфактанту, що покращує легеневу та альвеолярну вентиляцію, збільшує швидкість транспорту кисню через біологічні мембрани. СКТ та коензим композитум не порушують функціональний стан органів та систем організму, нетоксичний, а коензим композитум застосовують для активації і розблокування циклу Кребса.

Синглетно киснева терапія (СКТ) проводилась щоденно 2 рази на день курс 8-10 днів. коензим композитум вводився дом'язево раз на тиждень 2,2 мл, курс 10 ін'єкцій. Для забезпечення токолітичного ефекту 5 мкг гініпралу розчиняли у 200 мл фізіологічного розчину і вводили довенно з швидкістю 5-6 кр/хв., токолітичний ефект наступав через 5-6 хв.

З метою нормалізації скоротливої активності матки і усунення дефіциту магнію, що спостерігається при невиношуванні, ми використовували 25,0 % розчин сульфату магнію, який розводили в 200 мл фізіологічного розчину і вводили довенно 5 - 6 кр/хв. (курс 5- 6 введень через день). В комплексну терапію включали ліжковий режим, психотерапію та призначався антиагрегант трентал (Ю.С. Паращук и соавт., 2004). Зазначені лікарські препарати призначали диференційовано з урахуванням вираженості загрози та порушень гомеостазу.

Проведення комплексної диференційованої терапії при загрозі передчасних пологів забезпечило достовірне зниження частоти, амплітуди і тривалості маткових скорочень, що позитивно вплинуло на стан плода. Так, ЧСС у плода складала 137,3±5,1 уд/хв. Достовірно зростала амплітуда (12,4±0,61 мм/сек.) і частота (6,1±0,4 уд/хв.) миттєвих осциляцій (р<0,05). Спостерігались одиничні спонтанні децелерації низької амплітуди (10,6±2,8 уд/хв.) і тривалості (43,5±4,6 с). Реєструвались в середньому 4,2±0,5 акцелерацій за 20 хвилинний період спостереження. Відмічались тільки у 8,0% поодинокі низько амплітудні (15,1±0,4) нетривалі (20,2±1,1с) децелерації. Біофізичний профіль плода в середньому складав 8,7±0,6 балів.

Відмічалося зниження показників ПОЛ та зростання активності ферментативної ланки АОСЗ. Спостерігалась нормалізація мікроелементного статусу, позитивно вплинуло на акушерські і перинатальні наслідки. Вагітність жінки доносили у 82,2%. Знизився показник фетоплацентарної недостатності у 1,7 рази. Всі діти, що народились передчасно (17,8%) мали масу 2050±61,4г., з оцінкою по шкалі Апгар 7-8 балів. Ускладнень у ранньому неонатальному періоді не було. Побічних реакцій від використання СКТ та коензиму композитуму не спостерігалось.

Усе вище вказане дає підстави рекомендувати розроблений метод диференційованої терапії для впровадження в пологодопоміжні заклади.

У 14 вагітних жінок жінок (17,8 %), які спостерігалися нами в процесі виконання роботи, не вдалося зберегти вагітність до доношеної, відбулися передчасні пологи. Проведено вивчення морфології плаценти при передчасних пологах.

Характерним гістологічним признаком таких плацент є те, що часто зустрічались справжні інфаркти невеликих розмірів в плацентарній тканині, що визначають ступінь важкості дозрівання плода. Нами відмічений перикапілярний склероз строми численних ворсин, які перешкоджали трансформації вузьких капілярів в широкі синусоїди у якірних ворсинах та формування їх клубків. Вивчення морофологічних змін плаценти показали, що при загрозі передчасних пологів у ній виникають компенсаторно-адаптаційні ускладнення. Це призводить до загрози переривання вагітності та передчасних пологів, з дистресом та гіпотрофією плода і формуванням його незрілості.

В плаценті проходять зміни метричних показників щодо кількості кінцевих ворсин хоріону в міжворсинковому просторі з явищами їх редукції.

При загрозі передчасних пологів спостерігається більше дрібних ворсин, загальна кількість переважає над великими макроворсинами. В той же час кількість великих ворсин без капілярів значно зростає. Це є свідченням їх непрохідності. В гістологічних препаратах виявлені замуровані ворсинки з гіалізованою стромою і залишками епітеліальної вистилки цито- та синцитіотрофобласту. Необхідно відмітити, що всі вище викладені морфологічні знахідки, а також явна гіпоплазія плаценти нами характеризує загрозу передчасних пологів. Все це впливає на недостатність фетоплацентарного бар'єру, що основним чином відмічені як порушення матково-плацентарної гемомікроциркуляції крові. Аналіз оболонок плацент і плацентарного міжворсинчатого ложа матки у вагітних жінок із невиношуванням дозволяє продемонструвати поєднану будову уражень плацентарної тканини та фетоплацентарної недостатності з розвитком дистресу і гіпотрофії плода, а також можливої антенатальної смерті плода при передчасних пологах. При таких морфофункціональних змінах судинного русла дифузія газів, зокрема кисню, і харчових середників із омиваючих якірних ворсин материнської крові були набагато гіршими, ніж в плацентах контрольної групи.

Отже, підсумовуючи результати дослідження нами зроблені слідуючі висновки: при загрозі передчасних пологів спостерігались морфологічні зміни у термінальних та стовбурових ворсинах плаценти та гемомікроциркуляторного русла в якірних ворсинах плаценти з наявністю деструктивних і компенсаторних процесів. Вони визначають дальнійший розвиток і стан плода з його гіпотрофією.

Висновки

вагітність передчасний плацента скоротливий

У дисертаційній роботі наведені теоретичне обґрунтування і нове вирішення наукової задачі щодо підвищення ефективності лікувальних заходів при загрозі передчасних пологів, що проявляється в удосконаленні методу лікування із застосуванням синглетно-кисневої терапії та коензиму композитуму з метою зниження частоти передчасних пологів та акушерських і перинатальних ускладнень.

1. Маткова активність при загрозі передчасних пологів в порівнянні з фізіологічною вагітністю, характеризується зменшенням частоти низько амплітудних й зростанням частоти і тривалості високо амплітудних маткових скорочень та виникненням у 52,0% аномальних маткових циклів (ДМС і/або КДС) на тлі підвищеного базального тонусу матки.

2. У вагітних із загрозою передчасних пологів на тлі патологічно вираженої активності матки спостерігається відхилення показників фетального розвитку в порівнянні з фізіологічною вагітністю. Відхилення I ступеня діагностовано у 89,6%, другого - у 7,5% і третього - у 3,7%.

3. Загроза передчасних пологів супроводжується активацією реактивної ланки ПОЛ, що проявляється зростанням показника МА (р<0,01), рівня світло суми спонтанного світіння на 48,4% (р<0,0001), амплітуди швидкого спалаху на 64,0% (р<0,001), та пригніченням АОСЗ. Про що свідчить зниження активності каталази в 2,7, співвідношення ЦП / ТФ у 2,1 рази.

4. При ускладненні вагітності загрозою передчасних пологів в сироватці крові знижується концентрація цинку на 48,3%, марганцю на 63,1%, міді на 46,7%, заліза на 63,4% і є свідченням глибокого дисбалансу мікроелементного складу в організмі вагітних жінок.

5. Маніфестними ознаками загрози передчасних пологів у ІІ-ІІІ триместрах вагітності є розлади локального захисного бар'єру слизових оболонок урогенітального тракту, що проявляються достовірним дефіцитом секреторного імуноглобуліну А (до 2,56±0,27, p<0,02), на тлі підвищення вмісту IgМ (в 1,72 рази, p<0,05), IgG (в 1,35 рази, p<0,05) та ІЛ-6 (в 2,84 рази, p<0,05) в цервікальному слизі, порівняно із значеннями у практично здорових вагітних., за наявності загрози передчасних пологів у крові вагітних жінок відмічається виражений дисбаланс цитокінів у бік збільшення концентрації прозапальних ІЛ - 1в, ІЛ - 8 та зменшення титрів протизапального ІЛ - 10. В той самий час, моноцити/макрофаги перебувають у стані хронічної активації, про що свідчить факт надмірної продукції вказаними клітинами ІЛ-1в, ІЛ - 8 та дефіцит синтезу ІЛ-10. Діагностика загрози передчасних пологів у ІІ-ІІІ триместрах вагітності, порівняно із перебігом вагітності у практично здорових жінок, супроводжується дисфункцією імунної відповіді, що проявляється депресією рівнів Т-лімфоцитів хелперів (в 1,73 рази, р<0,05), активованих Т- (в 1,38 рази, р<0,02) і В-лімфоцитів (на 1,42 рази, р<0,02), на тлі підвищення Т-супресорів (в 1,23 рази, р<0,05) та наростанням в 2,48 раза (р<0,05) рівнів CD95+(Fas/APO-I) до (5,38±0,43), як маркера активізації механізмів апоптозу лімфоцитів периферійної крові; зменшенням рівнів ІЛ-4 (в 2,04 рази, р<0,05), при збільшенні показників IFN-г (в 9,75 рази, р<0,05), ІЛ-1в (в 2,84 рази, р<0,05), TNF-б (в 4,12 рази, р<0,05) та ІЛ-6 (в 5,45 рази, р<0,05); наростанням титрів імуноглобулінів класів М (в 1,84 рази, р<0,05), G (в 1,53 рази, р<0,05) та IgА (в 1,49 рази, р<0,05) в сироватці крові.

6. Гемодинамічні розлади, що виникають у плаценті на тлі деструктивних змін у термінальних і стовбурових ворсинах та у зв'язку з порушенням трансформації вузьких капілярів ворсин плаценти у широкі та клубні сприяють розвитку дистрес-синдрому у плода та виникнення ФПН.

7. Включення в базовий лікувальний комплекс загрози передчасних пологів синглетно-кисневої терапії і коензим композитуму дозволило забезпечити ефективне пролонгування вагітності у 82,2% вагітних жінок та знизити показник ФПН У 1,7 рази.

Практичні рекомендації.

При обстеженні вагітних жінок необхідно враховувати фактори ризику загрози передчасних пологів. З метою зниження частоти загрози передчасних пологів, крім загальновизнаної терапії необхідно використовувати у комплексному лікуванні синглетно-кисневу терапію (СКТ): прийом всередину синглетно - кисневої води та 15 - ти хвилинна інгаляція синглетно-киснево-повітряної суміші. Сеанси СКТ проводити щоденно, двічі на день, з перервою 4-5 год., тривалістю 8 - 10 днів та призначати препарат коензим композитум в комплексному лікуванні (фірма „Нееl”, Німеччина): по 2,2 мл в / м, 2 рази в тиждень, курс лікування 10 ін'єкцій.

Критеріями активності запального процесу та промінентними ознаками загрози передчасних пологів у ІІ-ІІІ триместрах вагітності можуть слугувати: збільшення ІЛ-6 (в 2,84 рази, p<0,05) в цервікальному слизі; в 9,75 рази, р<0,05 показників IFN-г сироватки крові; у 2,47 рази (р<0,05) експресії Fas/APO-I (CD95+лімфоцитів) маркера апоптозу лімфоцитів периферійної крові, а також дефіцит секреторного імуноглобуліну А (до 2,56±0,27, p<0,02) цервікального вмісту порівняно із даними у практично здорових вагітних.

При розробці та проведенні терапевтичних заходів загрози передчасних пологів у ІІ-ІІІ триместрах вагітності треба опиратись на визначення рівня лімфоцитарних субпопуляцій периферійної крові, інтерлейкінів, факторів неспецифічного захисту слизових оболонок, щоб поряд із клініко-функціональною компенсацією досягнути кращого відновлення імунологічної резистентності та захисного бар'єру слизових урогенітального тракту.

При лікуванні загрози передчасних пологів у ІІ-ІІІ триместрах вагітності з метою відновлення зрушень імунної відповіді, нормалізації інтерфероногенезу та захисного бар'єру слизових урогенітального тракту до комплексної терапії слід включати препарат коензим композитум та синглетно-кисневу терапію.

Література

1. Лизин М.А., Кіндій О.Л. Клініко-гістерографічна характеристика скоротливої діяльності матки у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів // Вісник наукових досліджень. - 2005. - №2. - С. 62 - 63.

2. Кіндій О.Л. Ефективність застосування синглетно-кисневої терапії у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів //Галицький лікарський вісник. - 2005.- Т. 2, №1. - Ч. 2. - С. 36 - 38.

3. Кіндій О.Л. Особливість скоротливої діяльності матки у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів // Архів клінічної медицини. - 2005. - №1 (7). - С. 42 -43.

4. Лизин М.А., Кіндій О.Л. Вміст біометалів в організмі вагітних жінок із загрозою передчасних пологів // Вісник наукових досліджень.- 2005. - №4.-С. 81 - 83.

5. Кіндій О.Л. Ультразвукова діагностика стану фетоплацентарного комплексу у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів. // Галицький лікарський вісник.- 2005.- Т.12, №3. - С.36 - 38.

6. Лизин М.А., Кіндій О.Л. Спосіб лікування загрози передчасних пологів. Деклараційний патент на корисну модель. № 8194. 15.07.2005 р. Бюл. №79.

7. Лизин М.А., Кіндій О.Л. Спосіб лікування загрози передчасних пологів. Деклараційний патент на корисну модель. № 8199. 15.07.2005 р. Бюл. №7.

8. Кіндій О.Л. Шляхи оптимізації лікування загрози передчасних пологів з використанням синглетно - кисневої терапії // Збірник наукових праць Асоціації акушерів - гінекологів України. - К.: Інтермед, 2005.- С. 214 - 216.

9. Кіндій О.Л. Стан імунологічної реактивності у вагітних жінок із загрозою передчасних пологів // Імунологія та алергологія .- 2005.- № 3.-С. 85 - 86.