Антенатальна охорона плода у вагітних з гіпертензивними розладами (патогенез, діагностика, прогнозування і лікування)

Досліджуючи вміст у сироватці крові плацентарного б1-мікроглобуліну, було виявлено наступні показники: при фізіологічному перебігу вагітності концентрація вказаного пептиду в сироватці крові в ІІ-му триместрі вагітності становила 4,2 ± 0,4 мкг/мл, в III-му триместрі - 3,0 ± 0,4 мкг/мл. Відносно здорових при хронічній гіпертензії І ст. рівень плацентарного б2-мікроглобуліну відповідно складав 7,2 ± 0,4 і 10,4 ± 0,9 мкг/мл (р < 0,05), при прееклампсії середнього ступеня тяжкості - 9,4 ± 0,35 і 14,5 ± 1,0 мкг/ мл (р < 0,05), а при прееклампсії легкого ступеня тяжкості - 6,8 ± 0,5 і 9,6 ± 1,0 мкг/ мл (р < 0,05).

Таким чином, всі форми гіпертензивних розладів характеризуються достовірним підвищенням ПАМГ, причому існувала тенденція до його підвищення в залежності від ступеня тяжкості.

З метою дослідження функції плодової частини плацент у жінок з фізіологічним перебігом вагітності та жінок з прееклампсією легкого ступеня визначали концентрацію хоріонічного соматомамотропіну в сироватці крові обстежених вагітних. Як відомо, хоріонічний соматомамотропін є біологічним маркером функції плодової частини плаценти, оскільки синтез його відбувається саме в синцитіотрофобласті.

При дослідженні вказаного пептиду в сироватці крові досліджуваних жінок отримали наступні результати: в ІІ-му триместрі фізіологічної вагітності його рівень становив 4,2 ± 0,4 мкг/мл, в ІІІ-му триместрі - 8,8 ± 0,9 мкг/мл. Відносно здорових при хронічній гіпертензії І ст. він відповідно складав 2,2 ± 0,05 і 6,5 ± 0,4 мкг/мл (р < 0,05), при прееклампсії середнього ступеня тяжкості - 1,4 ± 0,1 і 3,2 ± 0,6 мкг/мл (р < 0,05), а при прееклампсії легкого ступеня тяжкості - 2,7 ± 0,1 і 6,1 ± 0,5 мкг/мл (р < 0,05).

Отже, при всіх формах гіпертензивних розладів спостерігалося достовірне зниження ХСМТ, причому існувала тенденція до його зниження в залежності від ступеня тяжкості, так як дані при прееклампсії середнього ступеня тяжкості достовірно відрізнялися від показників при легкій прееклампсії.

Зв'язаний з вагітністю плазменний глікопротеїн (ПАПП-А) протягом вагітності в сироватці крові також кількісно змінювався. При фізіологічному перебігу вагітності його рівень в сироватці крові у ІІ-му триместрі становив 107,0 ± 7,2 мкг/мл, а в ІІІ-му 330,0 ± 50,9 мкг/мл. При хронічній гіпертензії І ст. вміст ПАПП-А відповідно складав 90,2 ± 5,6 і 250,4 ± 39,5 мкг/мл, при прееклампсії середнього ступеня тяжкості - 78,1 ± 7,0 і 240,6 ± 40,2 мкг/мл, а при прееклампсії легкого ступеня тяжкості - 92,1 ± 6,0 і 270,6 ± 45,3 мкг/мл.

Таким чином, як в ІІ так і в ІІІ триместрах спостерігалося достовірне зниження (р < 0,05) концентрації ПАПП-А у вагітних з гіпертензивними розладами відносно групи здорових вагітних. На відміну від попередніх показників достовірної відмінності між показниками в групах вагітних з прееклампсією легкого та середнього ступенів тяжкості немає, хоча відмічається чітка тенденція до їх зниження.

Функціональну активність метаболічних процесів в плаценті оцінювали за вмістом інсуліноподібного фактору росту (ІGF-1) в сироватці крові вагітних. Було встановлено, що при фізіологічному перебігу вагітності в ІІ-му триместрі рівень вказаного фактора росту в крові становив 241,0 ± 20,4 нг/мл; в ІІІ-му триместрі - 510,4 ± 28,4 нг/мл.

При хронічній гіпертензії І ст. вміст інсуліноподібного фактору росту складав відповідно 170,0 ± 23,5 і 460,0 ± 37,3 нг/мл, при прееклампсії середнього ступеня тяжкості - 140,1 ± 22,4 і 400,0 ± 28,5 нг/ мл, а при прееклампсії легкого ступеня тяжкості - 86,1 ± 28,6 і 470,0 ± 38,3 мкг/ мл.

Таким чином, як в ІІ так і в ІІІ триместрах спостерігалося достовірне зниження (р < 0,05) концентрації IGF-1 у вагітних з гіпертензивними розладами відносно вагітних з фізіологічним перебігом вагітності. На відміну від попередніх показників достовірної відмінності між показниками в групах вагітних з прееклампсією легкого та середнього ступенів тяжкості в другому триместрі немає, хоча вона з'являється в ІІІ триместрі.

Отже, отримані нами дані, які стосуються рівня білків та білкових факторів росту комплексу плацента-плід, можуть бути використані для оцінювання функції плаценти і опосередковано для визначення внутрішньоутробного стану плода.

При визначенні рівня циклічного АМФ виявили, що фізіологічний перебіг вагітності характеризувався незначним підвищення його концентрації в плазмі крові. Так, в ІІ триместрі концентрація циклічного нуклеотиду становила 10,91 ± 0,88 мкг/мл, в III триместрі - 12,60 ± 1,10 мкг/мл. При хронічній гіпертензії І ст. вміст ц-АМФ відповідно складав 60,2 ± 2,15 і 68,16 ± 1,75 мкг/мл, а при прееклампсії середнього ступеня тяжкості - 75,18 ± 1,05 і 70,15 ± 2,05 мкг/ мл, при прееклампсії легкого ступеня тяжкості - 54,08 ± 2,43 і 65,16 ± 1,99 мкг/мл.

Таким чином, як в ІІ так і в ІІІ триместрах спостерігалося достовірне (р < 0,05) підвищення концентрації ц-АМФ у вагітних з гіпертензивними розладами відносно здорових вагітних. На відміну від попередніх показників достовірної відмінності між показниками в групах вагітних з прееклампсією легкого та середнього ступенів тяжкості в третьому триместрі не було, хоча вона з'являлася в ІІ триместрі.

Оцінюючи стан білково-синтетичної функції плаценти при легкій прееклампсії, можна відмітити, що при даній патології спостерігається порушення синтетичної функції плаценти, дисбаланс в синтетичних реакціях материнської і плодової частин плаценти та порушення адаптаційно-гомеостатичних реакцій на клітинному рівні.

На основі проведених досліджень нами були встановлені нові ланки патогенезу гіпертензивних розладів та їх вплив на стан плода.

Збільшення рівня нейромедіаторів адреналіну та норадреналіну викликає спазм судин, розвиток гіпоксії і як наслідок, оксидантний стрес. У відповідь на це спостерігається активація перекисної деградації білка та зниження NO-синтетазної функції.

Перекисна деградація білка, NO-синтетазна дисфункція та нейромедіаторний стрес в комплексі, впливаючи на фетоплацентарну систему, призводять до розвитку плацентарних порушень, які відмічалися нами при дослідженні гравідарних білків та біорегуляторів, плацентарних гормонів, сигнальних систем апоптозу, плацентарних гістохімічних показників (ДНК, РНК, глікозамінгліканів, глікогену, колагену) та морфологічного стану плаценти.

Вищенаведені зрушення викликають зміни в плодово-плацентарній регуляції і як наслідок, розвиток гіпоксії, гіпотрофії та затримки внутрішньоутробного розвитку плода.

Беручи до уваги особливості клінічного перебігу плацентарної недостатності, нейроендокринного статусу, що були виявлені в обстежених жінок, а також фактори ризику їх розвитку, наявність структурно-функціональних змін у плаценті та прояви психологічної дезадаптації, нами було розроблено та апробовано комплексне та диференційоване лікування патології. Однак необхідною передумовою при лікуванні усіх форм плацентарної недостатності, виходячи з концепції стресіндукованого патогенезу даної патології, є нормалізація режиму праці і відпочинку та раціональне збалансоване харчування.

Враховуючи доведену нами наявність гіпоксичного стану матері та плода, що мали місце в усіх досліджуваних групах, ми визнали за доцільне з метою корекції постгіпоксичних, метаболічних розладів призначення всім групам вагітних препаратів коензим композитум, плацента композитум, траумель С по 2,2 мл в/м 1 раз у 3 дні впродовж 4-6 тижнів, починаючи з 16 тижня вагітності; корвітин з метою модуляції метаболізму оксиду азоту в дозі 0,5 на 100 мл ізотонічного розчину натрію хлориду (швидкість введення по 4 краплі/хв.); особлива роль оксидантного стресу в механізмі розвитку плацентарної недостатності обумовлювала необхідність проведення антиоксидантної терапії, до складу якої ми запропонували препарати кардонат (по 2 капс. 3 рази на добу) і солкосерил (по 5 мл на 0,9 % розчині натрію хлориду (250 мл)). Беручи до уваги важливу роль стресового чинника в патогенезі розвитку плацентарної недостатності, необхідно проводити антистресову терапію. Як седативний препарат був обраний нервохеель (по 1 табл. 3 рази на день).

Ефективність розробленої системи лікувального комплексу перевірялася на підставі порівняння результатів лікування традиційним комплексом, згідно з наказом МОЗ України № 676.

Оцінку ефективності лікування проводили за наступними критеріями:

1) клінічними - запропонований комплекс лікування викликав суттєве зменшення важкості клінічної симптоматики, зниження загрози переривання вагітності, самовільних викиднів, плацентарної недостатності та синдрому затримки розвитку плода, внутрішньоутробної гіпоксії та асфіксії новонароджених;

2) інструментальними (кардіотокографія плода) - зменшувалося число, тривалість та частота децелерацій з одночасним зростанням числа акцелерацій, базальної частоти серцевих скорочень. За шкалою Фішера у вагітних, які отримували рекомендоване нами лікування, відбувалося достовірне зростання (р < 0,05) кількості балів;

3) морфологічними - на фоні запропонованого нами лікування спостерігалося нерівномірне вогнищеве зниження дистрофічних процесів у синцитії (епітелії) ворсинок. Вказані зміни відбувалися переважно у середніх та термінальних ворсинах. При цьому слід відзначити зменшення полів ворсинчастих структур з незрілістю строми ворсинок.

У результаті проведеного лікування у більшості досліджуваних плацент спостерігалися менш виражені розлади кровообігу порівняно з групою плацент жінок, які не пройшли лікування. Розлади кровообігу виявлялися здебільшого у фетальних судинах у вигляді повнокрів'я цих судин, часто нерівномірного, та вогнищ стазів еритроцитів у судинах.

При дослідженні судин ворсин виявлено, що в більшості випадків ендотелій не виступав у їхній просвіт, цитоплазма ендотелію цих судин мала звичайну структуру.

У більшості плацент досліджуваної групи також спостерігалась нерівномірна лімфоцитарна інфільтрація децидуальної оболонки.

Компенсаторно-пристосувальні реакції, які виявлялись у плацентах жінок, що отримували лікування, були аналогічні тим, що спостерігались у групі нелікованих жінок з прееклампсією, проте можна відзначити деяке збільшення кількості термінальних ворсин, тобто їх ріст, у частині плацент жінок, яких лікували.

4) імуногістохімічними: на фоні отриманого лікування інтенсивність реакції на колагени І та ІІІ типу була такою ж, як і у жінок, які не отримували лікування. Експресія рецептора АРО-1 відповідала групі здорових вагітних і лише у 30 % досліджуваних плацент спостерігався більш високий ступінь експресії АРО-1 - 2 бали - на фоні проведеного лікування. При цьому в даних плацентах майже не визначався антиапоптичний фактор вcl-2 - регулятор апоптозу, що свідчить про нормалізацію процесів апоптозу в плацентах жінок з прееклампсією. Саме цим можна пояснити покращення регенераторних процесів.

5) критерії психоемоційного стану. Для оцінки ефективності впливу запропонованої схеми лікування на психоемоційний стан досліджували індекс стресостійкості та рівень стресових гормонів.

Отримані показники стресостійкості покращилися як при традиційному, так і при запропонованому нами лікуванні, хоча при останньому покращення було вищим. Істотно (р < 0,05) підвищилася кількість вагітних з високим рівнем стресостійкості при одночасному істотному зменшенні кількості вагітних з низьким рівнем стресостійкості. Критерієм нейрогормонального стану жінки був рівень стресових гормонів. При використанні вагітними з гіпертензивними розладами запропонованої нами схеми лікування відбулося істотне (р < 0,05) покращення рівня стресових гормонів і їх наближення до рівня здорових. Таким чином, запропоноване нами лікування має досить ефективний вплив як на стресостійкість, так і на нейрогормональний стан.

6) метаболічні та окисно-відновні критерії, до яких ми віднесли концентрацію сумарних нітратів і нітритів та продуктів окисної деградації білка на довжині хвилі 356 нм.

Оцінка впливу запропонованої нами терапії на окисно-відновні процеси проводилася шляхом визначення концентрації продуктів окисної деградації білка в крові.

Згідно з отриманими даними, у вагітних, що приймали запроваджену нами терапію, значно покращилися показники як спонтанної, так і металкаталізованої окисної деградації білка, особливо на довжині хвилі 356 нм. Це вказує на позитивний вплив даної схеми лікування на ступінь оксидантного стресу в організмі вагітних.

Оцінка впливу рекомендованої терапії на стан ендотелію перевірялася нами шляхом визначення показників NO-синтетазної системи.

Аналізуючи отримані дані, можна відмітити, що у вагітних, які використовували запроваджене нами лікування, спостерігалося зростання рівня L-аргініну, сумарного фонду нітратів і нітритів, що може вказувати на зменшення імуноагресії та покращення функціонального стану ендотеліального покриву.

Отже, підсумовуючи вищенаведене, можна зробити наступний висновок: запропонована нами схема лікування має досить ефективний вплив на перебіг пологів, післяпологового періоду, стан плода, морфологічний та імуногістохімічний стан плаценти. Крім того, даний вид терапії по відношенню до традиційного, має достовірні переваги у впливі на метаболічні, окисно-відновні процеси та функціональний стан ендотелію.

На основі проведеного комплексу лікування, нами було встановлено патогенетичні ланки, на які впливають запропоновані нами медикаментозні препарати. Серед усіх препаратів кардонат та корвітин зменшують ступінь вираженості NO-синтетазної дизфункції, нервохеель покращує нейровегетативний стан, препарати плацента- та коензим композитум разом із солкосерилом зменшують оксидантний стрес і тому модулюють окисно-відновний потенціал. Наслідком вищеперерахованих впливів запропонованих медикаментозних засобів є покращення кровообігу плаценти, гістохімічного та імуногістохімічного її станів, результатом чого є зниження показників гіпоксії, гіпотрофії та затримки внутрішньоутробного розвитку плода.

Наступним кроком нашого наукового дослідження було прогнозування розвитку порушень плода у вагітних з гіпертензивними розладами. За основу прогнозування порушень плода брали масу плода як найбільш чутливий критерій даного патологічного синдрому. Математичною базою прогнозування був множинний регресійний аналіз, в якому за залежну змінну брали масу плода.

Модель будувалася на даних обстеження 150 вагітних з гіпертензивними розладами. У ході клінічних досліджень із всіх отриманих лабораторно-інструментальних показників лише 10 параметрів виявилися потенційними регресорами, оскільки саме вони найбільш корелювали із ступенем важкості захворювання і змінами маси плода у вагітних. У процесі покрокового включення регресорів у множинне регресійне рівняння і проведення їх аналізу, було відібрано лише 5 найбільш значущих предикторів (факторів):

Y - Маса плода.

X1 - Максимальна швидкість кровотоку у венозній протоці (см/с).

X2 - Максимальна швидкість кровотоку у вені пуповини (см/с).

X3 - Спонтанна окисна модифікація білка на л=356 нм (од.опт.щільн./мл).

X4 - Металкаталізована окисна модифікація білка на л=356 нм (од.опт.щільн./мл).

X5 - Сумарний вміст нітратів та нітритів плазми крові NO2Ї + NO3Ї (мкмоль/л).

Після запуску програми Statistica 6.0, введення вхідних залежних і незалежних змінних внаслідок програмного аналізу отримали наступне регресійне рівняння:

Y = 3673,388 - 22,5713 х X1 - 1,21755 х X2 - 54,9778 х X3 + 5,5417 х X4 + + 11,30461 х X5.

Дане рівняння показує математичну залежність між масою плода і 5 основними предикторами (незалежними змінними). За допомогою цього рівняння ми взмозі спрогнозувати на основі отриманих 5 лабораторно-інструментальних показників масу плода.

Дана програма була перевірена на 100 жінках, і виявлено її високу інформативність, адекватність, специфічність і низькі показники псевдопозитивних і псевдонегативних результатів.

Для доведення практичної цінності, результативності та доцільності використання створеної моделі прогнозування порушень плода у вагітних з гіпертензивними розладами, нами було проведено порівняльно-аналітичне дослідження з використанням даної моделі. В даному дослідженні брали участь дві групи вагітних.

Перша група - основна: до неї входило 30 вагітних з прееклампсією легкого ступеня тяжкості, які були відібрані із раніше створеної групи, що включала 130 вагітних з легкою прееклампсією. В структурі даної групи були вагітні у яких:

- в 20-22 тижні була діагностована легка прееклампсія;

- використаня загальноприйнятих методів (кардіотокографії та ультразвукового дослідження) не виявило ознак порушень плода;

- було застосовано створену математичну модель, результатом чого було виявлення прогнозованих порушень плода;

- відповідно виявленим прогнозованим порушенням стану плода, з 20-22 тижня було застосовано традиційну терапію в комплексі з запропонованою нами.

Друга група - порівняння, до складу якої входило 30 вагітних з прееклампсією легкого ступеня тяжкості. Вона була створена додатково з метою порівняльної оцінки ефективності раннього прогнозування та раннього застосування запровадженої терапії. В структурі даної групи були вагітні у яких:

- в 20-22 тижні була діагностована легка прееклампсія;

- при використанні загальноприйнятих методів (кардіотокографії та ультразвукового дослідження) не виявлено ознак порушень плода;

- не було застосовано створену нами математичну модель і відповідно не було виявлено прогнозованих порушень плода;

- з 20-22 тижня вагітності використовувалась лише традиційна терапія, а запропонована нами була включена в лікувальний комплекс лише з 30-32 тижня вагітності, з метою порівняльної оцінки ефективності раннього прогнозування і раннього застосування запровадженої нами терапії.

Основними показниками ефективності раннього прогнозування та раннього застосування запровадженої нами лікувальної методики були наступні:

- частота передчасних пологів, слабкості пологової діяльності та патологічної кровотечі;

- маса новонародженого, частота легкої та тяжкої асфіксії.

Результатом раннього прогнозування і відповідно раннього застосування запропонованої нами схеми лікування було зниження частоти патологічної крововтрати в 2 рази, передчасних пологів та слабкості пологової діяльності в 1,5 рази, легкої асфіксії новонароджених в 1,66 раз. Тяжка асфіксія в основній групі взагалі не відмічалась. Крім того, спостерігалося зростання ваги новонароджених в основній групі в середньому на 350,0 г.

Вищенаведені результати проведених досліджень вказують на високу практичну значимість створеної моделі прогнозування для ранньої діагностики порушень стану плода.

Висновки

післяпологовий гіпертензивний новонароджений гормональний

У дисертації подано теоретичне обгрунтування та нове вирішення наукової проблеми - антенатальна охорона плода у вагітних з гіпертензивними розладами, суть якої полягає у встановленні нових патогенетичних ланок розвитку порушень стану плода у вагітних високого ризику, їх діагностиці, прогнозуванні, а також в оптимізації системи лікувально-профілактичних заходів, що визначає шляхи зниження перинатальної патології та смертності.

1. В ретроспективних дослідженнях гіпертензивні розлади у вагітних зустрічалися в 10,3 % випадків. Дана патологія супроводжувалася високою частотою ускладнень вагітності (загроза переривання вагітності 16,0-20,0 %), пологів (первинна слабкість пологової діяльності 15,0-30,2 %, а вторинна 15,0-25,3 %) і післяпологового періоду (патологічна крововтрата 22,5-30,6 %), що доводить актуальність питання та необхідність пошуків більш досконалих підходів для його вирішення.

2. При гіпертензивних розладах у вагітних відмічається порушення стану плода за даними КТГ (зниження осциляцій, їх амплітуди та тривалості, поява децелерацій), рівня статевих гормонів (зниження прогестерону, естріолу і хоріонічного гонадотропіну) та УЗД з допплерометрією (централізація матково-плацентарно-плодового кровотоку і підвищення судинної резистентності), які знаходяться в прямій залежності від тяжкості хронічної гіпертензії та прееклампсії. Крім того, страждання плода та новонародженого при даній патології вагітності підтверджуються значною частотою затримки внутрішньоутробного розвитку плода (від 16,7 % до 44,8 %), його гіпоксією (55,5 % при прееклампсії легкого ступеня і 60,0 % при ускладненні прееклампсією середнього ступеня тяжкості), ранньої неонатальної (7,7 ‰ при прееклампсії легкого ступеня) і антенатальної смертності (16,7 ‰ при прееклампсії середнього ступеня тяжкості).

3. Розрегуляція стреслімітуючих та стресреалізуючих систем при даній патології поєднується з порушеннями стресостійкості, емоційних, когнітивних та вегетативних реакцій, що свідчить про вираженність психоемоційної дезадаптації.

4. Вперше доведено, що по мірі зростання в крові вагітних з гіпертензивними розладами дефіциту оксиду азоту, накопичення окисномодифікованих білків, посилюється гіпоксія та імуноагресія, збільшується глибинність деструктивних процесів в клітинах плаценти та вираженість клінічних проявів ускладненого перебігу вагітності. Виявлені метаболічні зрушення являються причиною зниження гормональної, регенеративної та транспортної функцій плаценти, і відіграють вирішальну роль у розвитку ускладнень вагітності та стану плода.

5. Індукція механізмів рецепторзалежної загибелі клітин плацентарного бар'єру шляхом Fas-залежного апоптозу (Аро-1/CD95) та порушення його регуляції (експресії антиапоптотичного протеїну Bcl-2) обумовлює змішаний гіпоксично-аутоімунний тип ушкодження фетоплацентарного комплексу.

6. Структурні зміни в плаценті знаходяться в прямій залежності від ступеня вираженності гіпертензивних розладів. В плаценті виявляються: додаткові структурні включення у 40,0% вагітних з прееклампсією легкого ступеня, 50,0% вагітних з прееклампсією середнього ступеня і 32,5% з хронічною гіпертензією І ст. До них належали: локальне розширення міжворсинчастого простору неправильної форми, що локалізувалось в субхоріальній або суббазальній зонах. Розширення плацентарних судин, крововиливи, інфаркти та внутрішньосудинні тромби спостерігались у 5,0% вагітних з прееклампсією легкого ступеня, 18,0% вагітних з прееклампсією середнього ступеня і 5,0% з хронічною гіпертензією І ст.

7. В комплексну терапію при гіпертензивних розладах у вагітних в якості патогенетично обґрунтованих засобів рекомендується включення препаратів коензим композитум, плацента композитум, корвітин, кардонат, солкосерил та нервохеель з 20-22 тижня вагітності.

8. Проведені клінічні спостереження по з'ясуванню впливу запропонованих критеріїв оцінки ведення вагітних з гіпертензивними розладами та плацентарною недостатністю дають право рекомендувати в інтересах матері та дитини проведення поглибленого, комплексного обстеження з метою раннього виявлення порушень розвитку плода та її корекції.

9. Розроблена високоінформативна математична модель прогнозування порушень стану плода забезпечує можливість формування груп ризику виникнення патології на ранніх етапах її розвитку. Завчасно проведена вдосконалена нами терапія сприяє зменшенню клінічних проявів прееклампсії та хронічної гіпертензії, покращує стан плода, знижує частоту аномалій пологів і післяпологового періоду. Нормалізація метаболічних процесів в організмі матері та зменшення гіпоксичного тиску на тканини плаценти дозволили запобігти розвитку в ній значних деструктивних змін, значно покращити стан новонародженого, зменшити частоту асфіксій в 1,66 раз відносно групи порівняння та ліквідувати перинатальну смертність.

Література

Гайструк А.Н., Гайструк Н.А., Мороз О.В. Невідкладні стани в акушерстві /За загальною ред. проф. Гайструка А.Н. - Вінниця: Книга-Вега, 2004. - 361с.

Гайструк А.Н., Гайструк Н.А., Мороз О.В. Неотложные состояния в акушерстве /Под общей редакцией проф. Гайструка А.Н. - Винница: Книга-Вега. - 2006. - 521с.