Дисфункція ендотелію у хворих на ішемічну хворобу серця та гіпертонічну хворобу, ускладнені хронічною серцевою недостатністю

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ДИСФУНКЦІЯ ЕНДОТЕЛІЮ У ХВОРИХ НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ ТА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ, УСКЛАДНЕНИХ ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ

14.01.11 - кардіологія

ДОМБРОВСЬКА ЮЛІЯ ВАЛЕНТИНІВНА

Івано-Франківськ - 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України

Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор СЄРКОВА Валентина Костянтинівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, кафедра факультетської терапії, професор кафедри

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор КУПНОВИЦЬКА Ірина Григорівна, Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології, завідувач кафедри;

доктор медичних наук, професор ТАЩУК Віктор Корнійович, Буковинський державний медичний університет МОЗ України, кафедра кардіології та функціональної діагностики, завідувач кафедри

Провідна установа: Інститут терапії АМН України (м.Харків)

Захист дисертації відбудеться “13” квітня 2007р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 Івано-Франківського державного медичного університету (76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Івано-Франківського державного медичного університету (76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).

Автореферат розісланий “ 7 ” березня 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д.20.601.01, доктор медичних наук, професор О.І.Дєльцова

АНОТАЦІЯ

Домбровська Ю.В. Дисфункція ендотелію у хворих на ішемічну хворобу серця та гіпертонічну хворобу, ускладнені хронічною серцевою недостатністю. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія.- Івано-Франківський державний медичний університет; Івано-Франківськ, 2007.

Дисертаційна робота присвячена вивченню ролі дисфункції судинного ендотелію у виникненні та прогресуванні серцевої недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою та можливості її корекції з допомогою інгібіторів АПФ (еналаприл) та в-адреноблокаторів (карведілол). Обстежено 203 хворих, у 162 (79,8%) хворих діагностовано хронічну серцеву недостатність I-IІІ ФК.

Показано, що з прогресуванням серцевої недостатності відбувається збільшення частоти та поглиблення дисфункції ендотелію, збільшення товщини інтимо-медіального прошарку артерій. Ендотеліальна дисфункція асоціюється з індексом ММЛШ, розміром міокардіального стресу, зміною відношення КДО/ММЛШ, із показниками систолічної і діастолічної функції лівого шлуночка і пов`язана з порушенням процесів ліпопероксидації. У хворих із вираженою ендотеліальною дисфункцією відмічено переважання впливу симпатичного відділу ВНС. Показані переваги впливу поєднаного прийому еналаприлу та карведілолу на показники, що вивчалися.

Ключові слова: хронічна серцева недостатність, ендотеліальна дисфункція, еналаприл, карведілол.

АННОТАЦИЯ

Домбровская Ю.В. Дисфункция эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью, осложненные хронической сердечной недостаточностью. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология.- Ивано-Франковский государственный медицинский университет; Ивано-Франковск, 2007.

Диссертационная работа посвящена изучению роли дисфункции сосудистого эндотелия в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с гипертонической болезнью и возможность ее коррекции с помощью ингибиторов АПФ (эналаприл) и в-адреноблокаторов (карведилол).

В работе изучалась вазомоторная функция эндотелия, ремоделирование сосудистой стенки, взаимосвязь функционального состояния эндотелия со структурно-функциональными изменениями миокарда левого желудочка, изменениями в системах перекисного окисления липидов и вегетативной регуляции сердца у 203 больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с гипертонической болезнью. У 162 (79,8%) больных течение основного заболевания осложнилось развитием хронической сердечной недостаточности I-IІІ ФК. Показано, что эндотелиальная дисфункция у 78,5% больных возникает до развития сердечной недостаточности. Однако увеличение частоты и углубление дисфункции эндотелия нарастает по мере прогрессирования сердечной недостаточности. С нарастанием тяжести эндотелиальной дисфункции происходит увеличение толщины интимо-медиального слоя в сонных артериях. Установлено, что эндотелиальная дисфункция ассоциируется с критериями ремоделирования сердца: индексом ММЛЖ, индексом сферичности миокарда, изменением отношения КДО/ММЛЖ, а также с показателями систолической и диастолической функции левого желудочка. По мере нарастания нарушений вазорегуляторной функции эндотелия, растет частота диастолической дисфункции миокарда с преобладанием рестриктивного варианта.

Выявлено, что степень изменения показателей липопероксидации была большей у больных с эндотелиальной дисфункцией, независимо от тяжести сердечной недостаточности. Направленность изменений вегетативного баланса зависит от тяжести сердечной недостаточности. Для больных без сердечной недостаточности и с ФК ІІ характерно умеренное преобладание активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, однако у 19,6% больных оно было скрыто за счет одновременного повышения тонуса парасимпатической нервной системы. У всех больных с ФК ІІІ наблюдалось преобладание влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы. Степень гиперсимпатикотонии была значительнее у больных с выраженной эндотелиальной дисфункцией.

Обоснованы рекомендации к дифференцированному назначению больным с хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью сердца в сочетании с гипертонической болезнью, ингибитора АПФ эналаприла и в-блокатора карведилола, которые базируются на показателях толерантности к физической нагрузке, качестве жизни, параметрах интракардиальной гемодинамики, вариабельности сердечного ритма, функции сосудистого эндотелия. Показано, что назначение эналаприла не только способствует регрессу гипертрофии левого желудочка, но и уменьшает толщину интимо-медиального слоя, вызывает регресс ремоделирования сосудов и обнаруживает достаточно четкое, хоть и неполное, возобновление функции сосудистого эндотелия. Карведилол, кроме кардиопротективного действия, которое проявляется в увеличении фракции выброса левого желудочка, снижении конечно-диастолического объема, обладает эндотелийпротективным эффектом, который проявляется реверсией эндотелиальной дисфункции. Ассоциация регресса эндотелиальной дисфункции с улучшением показателей липопероксидации свидетельствует о том, что эндотелийпротективное действие карведилола в значительной степени обусловлено его антиоксидантными свойствами.

Существенные отличия были обнаружены в характере изменений часовых и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) под воздействием разных программ лечения. При анализе динамики ВСР отмечено повышение суммарной ВСР, снижение мощности LF, соотношения LF/HF под действием карведилола, в то время как под влиянием эналаприла дисбаланс вегетативной нервной системы имел тенденцию к нормализации за счет повышения тонуса парасимпатической отдела. Таким образом, комбинированное назначение эналаприла и карведилола нормализует дисбаланс вегетативной нервной системы как за счет снижения симпатикотонии, так и за счет усиления вагусных влияний.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, эндотелиальная дисфункция, эналаприл, карведилол.

SUMMARY

Dombrovska Y.V. Endothelial Dysfunction in Patients with Ischemic Heart Disease and Hypertonic Disease Complicated by Chronic Heart Failure. - Manuscript.

Dissertation for the degree of candidate of medical sciences in specialty 14.01.11 - Cardiology. Ivano-Frankivsk State Medical University, Ivano-Frankivsk, 2007.

The dissertation is devoted to study of the role of vascular endothelium dysfunction in development and progression of heart failure in patients with Ischemic Heart Disease in combination with Hypertonic Disease and possibility of its correction by ACE inhibitors (enalapril) and b-adrenoblockers (carvedilol). 203 patients were studied and in 162 of them (79,8%) Chronic Heart Failure, functional class I-III was diagnosed.

Increase of the incidence and aggravation of endothelium dysfunction were shown to rise as HF progressed. Endothelial dysfunction was associated with index of left ventricular myocardial mass, the size of myocardial stress, change of the ratio end-diastolic exchange/myocardial mass of the left ventricle, with parameters of systolic and diastolic function of the left ventricle as well as with disturbances of lipoperoxidation processes. In patients with Chronic Heart Failure and evident endothelial dysfunction the influence of sympaticus was clearly marked. Combined use of enalapril and carvedilol showed advantages of their influence on the parameters studied.

Key words: chronic heart failure, endothelial dysfunction, enalapril, carvedilol.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) є найбільш розповсюдженою причиною смерті та інвалідизації хворих із серцево-судинними захворюваннями. Поширеність ХСН серед дорослого населення коливається у межах 1-5% та зростає пропорційно до віку, складаючи понад 10% серед людей старших за 65 років. Більше 50% пацієнтів вмирають через 5 років після виникнення перших клінічних ознак ХСН (Л.Т. Малая, А.В. Жмуро, 2001; Л.Г. Воронков, 2005).

Згідно сучасних уявлень синдром ХСН є наслідком переплетень нейрогуморальних, гемодинамічних, метаболічних розладів (Є.М. Нейко і співав., 2005). В останній час, одним із провідних патогенетичних факторів як ХСН, так і гіпертонічної хвороби та ІХС, вважається порушення функції ендотелію (Л.Т. Малая, 2002; М.І. Лутай та співав., 2003; В.П. Гейченко, 2005). Відомо, що ендотелій забезпечує динамічну рівновагу між вазодилятуючими і вазоконстрикторними факторами (А.Н. Корж, 2003), регулює ріст і проліферацію субендотеліальних клітинних і неклітинних структур (Y. Born, C.Schwartz, 1997; S. Taddei et al., 1996), а також впливає на судинну проникність. Ендотелій-залежна вазодилатація (ЕЗВД), яка здійснюється в основному NO, визначає тонус коронарних і периферичних артерій. Механізми розвитку ендотеліальної дисфункції при серцево-судинних захворюваннях до тепер не з`ясовані, а ті дані які є, неоднозначні (О.Я. Бабак и соавт., 2004). Є поодинокі повідомлення про можливе порушення активності NO-синтетази продуктами перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) (О.Я. Бабак и соавт., 2004), про стимулюючий ефект на синтез NO збільшення напруги зсуву на ендотелій (О.Д. Остроумова, Р.Є. Дубинская, 2005). Заслуговує на увагу можливість поліпшення під впливом медикаментозних засобів функції ендотелію судин.

Відомо, що призначення хворим із ХСН інгібіторів АПФ та -адреноблокаторів (метопролол пролонгованої дії, бісопролол, карведілол) призводить не тільки до покращення клінічного стану хворих із ХСН, але й до зменшення летальності (Л.Г. Воронков, 2004; J.V. McMurrey, 2002). За даними багатоцентрових контрольованих досліджень (COPERNICUS, CIBIS II, MERIT-HF), найбільш ефективним серед -адреноблокаторів для лікування хворих з ХСН виявився карведілол. (M. Packer et al, 1996). Однак, не до кінця з`ясовано вплив -блокаторів, за виключенням небівалолу, на стан ендотелію, недостатньо вивчений їх вплив на діастолічну дисфункцію (ДД) та структурно-функціональний стан міокарду при різних типах його ремоделювання (Ю.Б. Белоусов, 2005; І.Г. Купновицька, 2006; А.В. Курята та співав., 2006). Неоднорідними є дані про вплив на функцію судинного ендотелію різних інгібіторів АПФ.

Відповідь на ці запитання дозволить поглибити розуміння значення функціонування ендотелію у хворих із ХСН та буде сприяти розробці нових шляхів оптимізації її лікування.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження є фрагментом наукової теми “Порушення вазорегулюючої функції ендотелію і показників гемодинаміки та їх корекція у хворих із захворюваннями серцево-судинної системи”, № держреєстрації 0103U005288, яка розробляється на кафедрі факультетської терапії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова. Дисертантка є співвиконавцем цієї теми.

Мета дослідження - оцінити роль дисфункції судинного ендотелію у виникненні та прогресуванні серцевої недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою і можливість її корекції з допомогою інгібіторів АПФ (еналаприл) та в-адреноблокаторів (карведілол).

Завдання дослідження:

1. Вивчити особливості функції ендотелію у хворих з ХСН, яка обумовлена ІХС в поєднанні з гіпертонічною хворобою (ГХ).

2. Дослідити зв`язок між гемодинамічними показниками, варіабельністю серцевого ритму та функцією ендотелію у хворих із поєднанням ІХС та ГХ, ускладнених ХСН.

3. Виявити залежність порушень функцію ендотелію від ступеня важкості ХСН і співставити виявлені зміни з показниками перекисного окислення ліпідів.

4. Виявити та обґрунтувати переваги впливу застосування комбінованої терапії (інгібітора АПФ - еналаприлу та -блокатора - карведілолу) на якість життя і толерантність до фізичного навантаження (ФН), структурно-функціональні показники міокарда, серцево-судинне ремоделювання і варіабельність серцевого ритму (ВСР), функцію ендотелію, процеси ліпопероксидації у хворих із ХСН, обумовленою поєднанням ГХ та ІХС.

Об`єкт дослідження: хронічна серцева недостатність у хворих із поєднанням ІХС та ГХ.

Предмет дослідження: роль ендотеліальної дисфункції (ЕДФ) у виникненні та прогресуванні серцевої недостатності у хворих на ІХС в поєднанні з ГХ і її корекція.

Методи дослідження: загальне клінічне обстеження з визначенням індексу якості життя і толерантності до фізичного навантаження, визначення вазодилатуючої функції ендотелію, ехокардіографічне і доплерокардіогріфічне дослідження; визначення ВСР та стану ліпопероксидації; ультразвукове дослідження та дуплексне сканування магістральних артерій голови.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше встановлений взаємозв`язок дисфункції судинного ендотелію із вираженістю діастолічної дисфункції, ВСР та показниками судинного ремоделювання у хворих із ХСН, яка обумовлена ІХС в поєднанні з ГХ.

З`ясовано, що для більшості обстежених хворих за даними ВСР характерна симпатикотонія, яка наростає із прогресуванням ХСН. Відзначено, що у хворих із початковими проявами ХСН (ФК І-ІІ по NYHA) паралельно з підвищенням тонусу симпатичної нервової системи підвищується і тонус парасимпатичної нервової системи. У хворих із ХСН ФК ІІІ спостерігається гіперсимпатикотонія при зниженні парасимпатичної активності.

Встановлено, що зменшення ВСР може бути використане для об`єктивізації діагнозу початкових стадій ХСН (І та ІІ ФК) з ФВ>40% і діастолічною дисфункцією ЛШ за типом порушення релаксації.

Доведено, що активація вільно-радикального окислення ліпідів асоціюється з порушеннями ендотелій-релаксуючої функції і може бути однією із причин пошкодження судинного ендотелію.

Встановлено, що прогресування ХСН у хворих на ІХС в поєднанні з ГХ характеризується формуванням структурних змін судин, що проявляється гіпертрофією інтимо-медіального прошарку і порушенням реактивності судинного ендотелію. ЕДФ є одним із патогенетичних механізмів ремоделювання артерій.

Показано, що призначення еналаприлу викликає регрес гіпертрофії ЛШ і ремоделювання судин, зменшує товщину інтимо-медіального прошарку (ТІМ) і сприяє чіткому, хоч і неповному, відновленню функції судинного ендотелію, збільшуючи ЕЗВД без суттєвого впливу на ендотелій-незалежну дилатацію. Карведілол, крім кардіопротективної дії, яка проявляється в збільшенні ФВ, зниженні КДО, підвищенні толерантності до ФН, володіє ендотелійпротективним ефектом, що проявляється реверсією ЕДФ. Асоціація регресу ЕДФ із поліпшенням показників ліпопероксидації свідчить про те, що ендотелійпротективна дія карведілолу в основному обумовлена його антиоксидантними властивостями.

Обґрунтовані рекомендації до диференційованого призначення хворим із ХСН, обумовленою ІХС в поєднанні з ГХ, інгібітору АПФ еналаприлу та -блокатору карведілолу, які базуються на показниках толерантності до ФН, якості життя, параметрах інтракардіальної гемодинаміки, ВСР, функції судинного ендотелію, стану ліпопероксидації.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано комплекс біохімічних та інструментальних критеріїв, що дозволяє визначати механізми та виразність ЕДФ у хворих на ІХС та ГХ, ускладнених ХСН, та доведено доцільність використання показників функції судинного ендотелію і ремоделювання серця та судин в якості критеріїв важкості та прогнозу перебігу ХСН. На підставі комплексного вивчення клінічних, біохімічних та інструментальних показників запропоноване диференційоване призначення -адреноблокаторів та інгібіторів АПФ у комплексній терапії ХСН у хворих на ІХС та/або ГХ, що підтверджується патентом на корисну модель “Спосіб призначення карведілолу при лікуванні хронічної серцевої недостатності з наявністю артеріальної гіпертензії”, Патент № 6537. Україна. (В. К. Сєркова, Ю.В. Домбровська, Ю.І. Монастирський, 2005).

Впровадження результатів дослідження. Результати роботи впроваджені в практику обстеження та лікування хворих із серцевою недостатністю у кардіологічному відділенні Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І.Пирогова, в кардіологічному відділенні першого міського територіального об`єднання м. Вінниці, Вінницькому обласному шпиталі інвалідів Вітчизняної війни. Результати дослідження застосовуються при читанні лекцій у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І.Пирогова.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею автора. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література і патентна інформація за темою дослідження. Добір та обстеження хворих, значна частина інструментальних досліджень (визначення ВСР, ехокардіографія та доплерокардіографія, визначення вазодилятуючої функції ендотелію), контроль ефективності лікування виконані дисертантом особисто. Автором особисто дана статистична інтерпретація отриманих результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та запропоновані практичні рекомендації, забезпечене їх впровадження в клінічну практику, оформлення публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на Пленумі кардіологів “Серцева недостатність - сучасний стан проблеми” (Київ, 2002), пленарному засіданні Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю (Вінниця, 2003), науково-практичній конференції “Кардиология 2000” (Москва, 2000), на об`єднаному Пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів і асоціації лікарів-інтерністів (Київ, 2001), конференції молодих вчених (Вінниця, 2001, 2002), засіданні Вінницького обласного терапевтичного товариства (2003-2006). Дисертація апробована на спільному засіданні терапевтичних кафедр Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова 3 червня 2006 року.

Публікації. За матеріалами дисертаційного дослідження опубліковано 11 наукових праць, серед них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 - у матеріалах і тезах наукових з`їздів і конференцій різного рівня. Отримано деклараційний патент.

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 170 сторінках машинописного тексту (основного тексту 142 сторінки), містить 37 таблиць та ілюстрована 11 рисунками. Робота складається зі вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених хворих та опису методик дослідження, трьох розділів результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків та практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 251 літературні найменування, з яких 103 роботи кирилицею та 148 - латиницею.

дисфункція ендотелій ішемічний серце

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 203 хворих (119 чоловіків та 84 жінки) із поєднанням ІХС та ГХ віком від 32 до 70 років (у середньому 52,12,8 року). У 132 (65%) хворих діагностовано ГХ ІІ стадії, у 71 (35%) хворого - ІІІ ст. У 162 (79,8%) хворих діагностовано хронічну серцеву недостатність I-IІІ ФК за класифікацією NYHA (New York Heart Association): ФК І - у 51 (25,1%), ФК ІІ - у 55 (27%) і ФК ІІІ - у 56 (27,6%) хворих. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб аналогічного віку і статті. Обстеження проводилось на базі кардіологічного відділення Вінницької обласної лікарні ім. М.І.Пирогова до призначення лікування, через 3 тижні після початку лікування і через 3 місяці амбулаторного спостереження.

Діагноз ГХ встановлювався на підставі критеріїв Комітету експертів ВООЗ і був верифікований із застосуванням додаткових методів дослідження, що дозволяють виключити симптоматичні гіпертензії (Г.Г. Арабидзе, 1999).

Діагноз ІХС (стенокардії напруги ІІ-III ФК) ґрунтувався на наявності типових нападів стенокардії, перенесеного та задокументованого інфаркту міокарда, відповідних змін на ЕКГ у спокої та при Холтерівському моніторуванні, велоергометрії; у 9 хворих була проведена коронарографія. У 39 хворих в анамнезі був інфаркт міокарду, давниною понад 6 місяців та у 42 хворих гостре порушення мозкового кровообігу.

У дослідження не включались хворі, котрі протягом останніх 6 місяців перенесли гострий інфаркт міокарда, або гостре порушення мозкового кровообігу, з нестабільною стенокардією, хворі з гемодинамічно значимими клапанними вадами серця, активними запальними захворюваннями, синдромом слабкості синусового вузла чи AV-блокадою II-III ступеня, миготливою аритмією, недостатністю кровообігу IV ФК за класифікацією NYHA, вираженою патологією з боку легень, нирок, печінки, декомпенсованим цукровим діабетом.

Діагноз серцевої недостатності ґрунтувався на клінічних симптомах, оцінці якості життя відповідно до Міннесотського опитувальника якості життя хворих із СН (MLHFQ) та визначення толерантності до ФН за даними тесту 6-хвилиної ходьби (Ю.И. Беленков, В.Ю. Мареев, 2000; О.В. Ткаченко, С.А. Серик, 2005; В.К. Гаврилюк, 2006).

Стан серцевої гемодинаміки вивчали методом ехокардіогрфії з використанням сканеру “SIM 7000 CFM Challenge” (Італія). Визначали кінцевий систолічний та діастолічний розміри лівого шлуночка (КДР та КСР ЛШ) та його об'єми (КСО та КДО), фракцію викиду (ФВ ЛШ), ударний об'єм (УО), масу міокарду (ММЛШ) за формулою L. Teicholtz, товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП) і задньої стінки лівого шлуночка (ТЗСЛШ) в діастолу. Діастолічну функцію ЛШ визначали за допомогою допплерехокардіографії за показниками трансмітрального кровотоку (ТМК).

Дослідження екстракраніальних артерій проводили методом дуплексного сканування і кольорового допплерівського картирування потоків на апараті “LOGIQ-500” (США) за загальноприйнятою методикою (В.Г.Лелюк, С.Э.Лелюк, 1997). Оцінювали прохідність артерій, судинну геометрію, стан комплексу інтіма-медіа сонних артерій, наявність внутрішносудинних змін. Для вивчення вазомоторної функції ендотелію застосовували пробу з реактивною гіперемією (D. Celermajier et al., 1992). Проводили пробу з ендотелійнезалежними вазодилятаторами (нітрогліцерином) (А.А Затейщиков., Д.А Затейщиков., 1998). Для більш поглибленого вивчення стану судинного ендотелію використовували уніфікований показник К - чутливість плечової артерії до зміни стимулу - “напруги зсуву на ендотелій” до і після реактивної гіперемії (О.В. Иванова с соавт., 1998). Різницю між реакцією на нітрогліцерин і реактивну гіперемію оцінювали як показник ендотеліальної дисфункції - ПЕДФ (Д.А. Затейщиков и соавт., 2000).

ВСР визначалась згідно рекомендацій робочої групи Європейського товариства кардіологів та Північно-Американського товариства електрофізіологів (1996) за допомогою системи аналізу ВСР “HRV”, яка входить до складу холтерівських систем моніторування ЕКГ “ДіаКард” виробництва фірми “Сольвейг” (Україна). Визначались часові та спектральні показники ВСР: SDNN (мс) - стандартне відхилення від середньої тривалості всіх синусових інтервалів RR; RMSSD (мс) - середня квадратична (root-mean-square) відмінність між тривалістю сусідніх синусових інтервалів RR; pNN50 (%) - частка сусідніх синусових інтервалів RR, які відрізняються більше, ніж на 50 мс, потужність у діапазоні високих частот - 0,15-0,40 Гц (HF); потужність у діапазоні низьких частот - 0,04-0,15 Гц (LF).

За методом І.Д Стальної і співавт. (1977), визначали в плазмі рівень показників ліпопероксидації - ацилгідропероксидів (АцГП), дієнових кон'югатів (ДК), малонового діальдегіду (МДА) і аскорбатзалежне ПОЛ (АзПОЛ) і вираховували показник інтенсивності перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ), який характеризує взаємовідносини процесів ПОЛ і антиоксидантного захисту організму за методом О.Н Воскресенського (1982).

У залежності від програми лікування всі обстежені розподілялися на 2 групи: основну - 112 хворих, які отримували: інгібітор АПФ еналаприл (енап, фірми KRKA) - середня доза 16,9±1,8 мг/добу і карведілол (коріол, фірми KRKA) - середня доза 38,3±4,0 мг/добу, а також нітрати, діуретики і серцеві глікозиди за показаннями, та групу порівняння - 91 хворий, яким призначалася аналогічне лікування, але без включення карведілолу. Доза еналаприлу в другій групі склала 17,4±1,3 мг/добу. Хворим цієї групи в-АБ не призначались у зв'язку з наявністю брадикардії, бронхоспастичного синдрому, негативного відношення пацієнтів. Порівнювані групи були співставними за статтю, віком, ФК ХСН, середньодобовими дозами еналапрілу, та середньотижневими дозами діуретиків, нітратів та СГ. Хворим з ХСН Ш ФК карведілол призначався методом повільного титрування згідно з рекомендаціями по лікуванню ХСН (Л.Г.Воронков, 2003); хворим без вираженої СН при наявності АГ карведілол призначався методом прискореного титрування. Період титрування склав від 3 до 4 тижнів, в середньому 21,3±0,8 днів (деклараційний патент №6537).

Статистичну обробку даних проводили на персональному комп`ютері за допомогою програм “Exel-2000”, та “Statistica for Windows, v. 6.0”. Проводили корреляційний та дисперсійний аналіз, а також оцінювали силу впливу факторів, що вивчались, на ефективність лікування.

Результати дослідження та їх обговорення. Порушення функції ендотелію різного ступеня вираженості відзначено в 190 із 203 обстежених хворих (93,6%), причому частота і ступінь ЕДФ збільшувалися із наростанням функціонального класу СН.

Поряд із наростанням частоти ЕДФ при прогресуванні СН, було відзначено і збільшення ступеня її змін (табл.1). Визначено, що найбільша чутливість артерії до напруги зсуву спостерігалася в осіб контрольної групи (К=18,18±1,9 ум.од). Виявлено зменшення цього показника у всіх групах хворих ГХ в поєднанні з ІХС. Низький показник чутливості плечової артерії до напруги зсуву в групі хворих із СН ФК ІІІ пояснюються великою часткою парадоксальної реакції плечової артерії при проведенні проби з реактивною гіперемією.

Таблиця 1. Показники функції ендотелію в хворих із поєднанням ІХС та ГХ залежно від наявності СН (M±m)

Примітки: D₀ - початковий діаметр плечової артерії; D_рг - діаметр плечової артерії при проведенні проби з реактивною гіперемією; D_нг - діаметр плечової артерії через 3хв. після прийому нітрогліцерину; *- достовірність розходжень між показниками хворих і контрольної групи, р<0,05; ^ - достовірність розходжень між показниками хворих без СН і з СН, р<0,05.

Під час оцінки стану сонних артерій установлено потовщення стінок судин за рахунок достовірного збільшення ТІМ до 0,86±0,12мм за нормативів 0,69±0,05 мм, зменшення діаметру просвіту сонних артерій, їх деформація, що характеризувало процес ремоделювання судин. Найбільших розмірів (1,1±0,2мм) показник ТІМ досяг у хворих на ІХС в поєднанні з ГХ, із СН ФК ІІІ, і достовірно (р<0,01) відрізнявся від показника в групі хворих без СН та в здорових осіб. Збільшення ТІМ асоціювалось зі зниженням спроможності плечової артерії до дилатації під час проби на реактивну гіперемію, що може бути відображено рівнянням регресії: y = -0,567х + 0,1065, R₂ =0,153, p =0,012, де у - приріст діаметра плечової артерії при реактивній гіперемії, х - величина ТІМ. Встановлена залежність між збільшенням ТІМ сонних артерій і зниженням вазодилятаційної відповіді на нітрогліцерин, яка може бути виражена рівнянням регресії: y = -0,8394х + 0,9964, R₂ =0,1043, p =0,0073. Відзначено помірний негативний кореляційний зв'язок між ТІМ і показником Е/А у хворих із діастолічною дисфункцією по типу релаксації (r =- 0,372, р < 0,05) і між ТІМ і IVRT (r = 0,318, p < 0,05). У хворих із ЕДФ частота ДДФ була більшою, причому зростала питома вага рестриктивного типу порушення діастоли.

Із прогресуванням СН спостерігалося наростання вираженості активації процесів ПОЛ, що характеризувалося збільшенням рівня в крові як первинних (ДКон), так і вторинних продуктів ПОЛ (МДА й АЗПОЛ). Найбільшим змінам піддавався рівень МДА і ПГЕ, що характеризує істотне підвищення активності вільно-радикального окислення і зниження антиоксидантної активності. Вплив ПОЛ на прогресування СН підтверджується наявністю кореляційних зв'язків між показниками ліпопероксидації і структурно-функціональними показниками міокарда, а саме: між ФВ ЛШ і інтенсивністю ПГЕ (r = - 0,44, p<0,01) та між ФВ ЛШ і вмістом МДА та АЦГП (r = - 0,35 і r =- 0,32, відповідно, p<0,05). У хворих із СН, у яких спостерігалася значна активація ліпопероксидації, зміни судиннорухової функції ендотелію зустрічалися частіше і були виражені більше, ніж у хворих без помітної активації ПОЛ, навіть незалежно від вираженості СН. Так, у хворих із підвищеною активністю ПОЛ порушення функції ендотелію зустрічалось у 159 із 162 хворих (98,15 %), у той час як при нормальній активності ПОЛ ендотеліальна дисфункція мала місце в 31 із 41 пацієнта (75,61 %, р<0,05). Виявлено тісний кореляційний зв'язок між ЕВЗД і ПГЕ (r = 0,458, р < 0,05), а також між ЕВЗД і МДА (r = 0,431, р < 0,05).

При прогресуванні СН виявлено наростаюче переважання активності симпатичного відділу ВНС. Проте в початковій стадії СН поряд із помірною активацією СНС у 19,65% випадків спостерігалася активація парасимпатичного відділу ВНС. Співставлення показників ВСР із результатами тесту 6-хвилинної ходьби показало, що вища толерантність до ФН має місце в пацієнтів із більшими показниками SDNN і LF (відповідно, r = 0,54 і 0,49, p<0,05). Можна припустити, що помірна активація СНС у пацієнтів із початковими проявами СН сприяє підтримці скорочувальної спроможності міокарда і підвищенню толерантності до ФН.

Значимість ВСР для оцінки функціональних можливостей серця підтверджується наявністю кореляційних взаємозв'язків між показниками ВСР і параметрами внутрішньосерцевої гемодинаміки: SDNN і ФВ ЛШ (r=0,35, p<0,01), LF/HF і КДО (r=0,22, p<0,05), LF/HF і діаметром ЛП (r=0,33, p<0,01). Підвищення активності СНС асоціювалось із діастолічною дисфункцією ЛШ: виявлено негативний зв'язок між Е і LF/HF у хворих із гіпертрофічним типом ДДФ (r = -0,39, р = 0,03) і помірний позитивний зв'язок між цими показниками у хворих із рестриктивним типом ДДФ ( r = 0,25, p<0,05). Розвиток ЕДФ у хворих із ХСН супроводжувався суттєвим вегетативним дисбалансом, який характеризувався підвищеною активністю СНС і зниженням активності ПНС. Про це свідчить достовірне (p<0,001) збільшення співвідношення LF/HF у хворих із ЕДФ, яке дорівнювало 6,50±0,55 од. проти 3,92±0,39 од у пацієнтів без ЕДФ.

Основою сучасного лікування ХСН є застосування препаратів, що мають модулюючу дію на підвищену активність нейрогуморальних систем, зокрема інгібіторів АПФ та в-адреноблокаторів. Тому другим етапом дослідження стала оцінка ефективності лікування ХСН за використання нейрогуморальних коректорів.

Порівняльна оцінка впливу двох лікувальних програм: із включенням у терапію еналаприлу та еналаприлу з додаванням карведілолу проводилась через 3 місяці в 186 хворих. 17 хворих вибули із дослідження з різних причин. Оскільки зміни в процесі лікування у групах без СН були незначними, ми аналізували результати, отримані в 151 хворого із ХСН ФК І-ІІІ.

У обох групах було виявлено покращення клінічного стану хворих. Достовірними виявилися міжгрупові відмінності (p<0,05) за тестом 6-ти хвилинної ходьби: в основній групі достовірно (p<0,01) зросла дистанція 6-хвилинної ходи в середньому на 28,7%, у групі еналаприлу - на 18,1%. Різниця у динаміці ФК СН була незначною. Додавання карведілолу до еналаприлу при лікуванні хворих із помірною і вираженою ХСН суттєво не впливало на якість життя: індекс якості життя підвищувався після лікування в групі еналаприлу на 29%, у групі еналаприл+карведілол на 33% (p>0,05). В обох групах спостерігалась позитивна динаміка структурно-функціональних показників міокарда, його скоротливої здатності, більш виражена у хворих, які отримували еналаприл разом із карведілолом.

Установлено суттєве достовірне зниження ІКДО, ІКСО, підвищення ФВ (р<0,05), зменшення ІММЛШ і діаметру ЛП у групі карведілолу. Відмінності в динаміці інших структурних показників (ТМШП, ТЗСЛШ) між групами були менш значними (р>0,05). Включення карведілолу сприяло зменшенню індексу сферичності і величини міокардіального стресу в порівнянні з першою групою (р<0,05), що свідчить про зменшення патологічного ремоделювання ЛШ. Позитивний вплив еналаприлу був переважно вираженим у підгрупах хворих із ФК І і ФК ІІ ХСН, водночас, як включення до терапії карведілолу сприяло поліпшенню структурно-функціональних показників міокарду не тільки при ФК І-ІІ, а й у хворих із ФК ІІІ (Рs<0,05). Додавання карведілолу сприяло значному зменшенню частоти всіх видів ДДФ, особливо її рестриктивного типу (на 13,1%).

Суттєві відмінності були виявлені в характері змін часових та спектральних показників ВСР. За включення карведілолу в лікування підвищувалась сумарна ВСР, знижувались потужність LF, співвідношення LF/HF, що свідчить про зменшення активації СНС, у той час як під впливом тільки еналаприлу дисбаланс ВНС мав тенденцію до нормалізації за рахунок підвищення тонусу парасимпатичної НС.

Поліпшення функції судинного ендотелію спостерігалось в обох групах обстежених хворих із ХСН (рис.1). Достовірно збільшувалась величина приросту діаметру плечової артерії після реактивної гіперемії: у групі еналаприлу на 52,9% (р <0,05), при застосуванні поєднаної терапії на 84,5% (р<0,05). В обох групах достовірно (р<0,05) поліпшувався ПЕДФ - інтегральний показник ендотеліальної дисфункції, зменшувалась частота вазоконстрикторної реакції. У зв'язку з цими змінами частота ЕДФ зменшувалась в обох групах. Проте ендотеліотропний ефект карведілолу виявився більш вираженим, до того ж карведілол сприяв поліпшенню не тільки ендотелійзалежної, але і ендотелійнезалежної вазодилятації.

Рис. 1. Динаміка показників функції ендотелію у хворих із ХСН під впливом лікування.

Помітне поліпшення функції ендотелію у групі карведілолу може бути пов'язано з його антиоксидантними властивостями. Про це свідчать виявлені розбіжності в динаміці показників ПОЛ у порівнянні груп після лікування. Під впливом еналаприлу суттєвих змін показників ПОЛ не було виявлено. Достовірною була лише зміна інтегрального показника балансу про- і антиоксидантної системи - ПГЕ (на 20,3%), що може в деякому ступені свідчити про помірне підвищення активності антиоксидантної системи в процесі лікування. Приєднання до терапії карведілолу сприяло суттєвому достовірному зниженню всіх показників ПОЛ і зменшенню інтенсивності ПГЕ (на 34,8%), що констатує виражену антиоксидантну активність карведілолу і його можливості попереджувати пошкодження клітинних мембран, у т.ч. мембран кардіоміоцитів і ендотеліоцитів. Ступінь зменшення ТІМ каротидних артерій у хворих із ХСН в процесі лікування був більш значним під впливом карведілолу. Так, якщо вихідна величина ТІМ в основній групі, в якій хворі отримували карведілол і еналаприл, дорівнювала 0,91±0,11мм, то після 3-місячного лікування вона зменшувалась до 0,76±0,13мм (на 18,7%). У групі порівняння під впливом лікування ТІМ зменшувалась лише на 11,4 % - із 0,88± 0,13мм до 0,78±0,10 мм (Ps <0,05).

Встановлено достовірний взаємозв'язок між динамікою судиннорухової функції ендотелію й індексом якості життя при включенні карведілолу (r= 0,43 p<0,01). Припускаємо, що поліпшення стану хворих значною мірою асоціюється з покращенням функції ендотелію, що, у свою чергу, призводить до позитивних змін скорочувальної функції серця, поліпшення кровопостачання органів і тканин і, відповідно, до покращення стану пацієнтів із ХСН. Очевидно, опосередковано, позитивна динаміка функції ендотелію позначається і на поліпшенні показників ВСР. Про це свідчить наявність кореляційного зв'язку між динамікою збільшення діаметру плечової артерії і показниками ВСР: SDNN (r = 0,28, p<0,05), pNN50 (r=0,32±0,04), HF (r=0,39±0,05). Досить високим при застосуванні карведілолу виявився обернений взаємозв'язок між поліпшенням судиннорухової функції ендотелію і зниженням рівня МДА і зменшенням ПГЕ (відповідно r= - 0,56±0,03 і r= - 0,49±0,04, p<0,01). Виявлено також взаємозв'язок позитивного ефекту карведілолу на судиннорухову функцію ендотелію і збільшення толерантності до фізичного навантаження за даними тесту 6-хвилинної ходьби (r між приростом дистанції 6-хвилинної ходьби і приростом діаметра плечової артерії дорівнює 0,58±0,06, p<0,01); а також ФВ ЛШ і діаметру ЛП (r = 0,43±0 ,08 і 0,39±0,05, p<0,05).

Таким чином, терапевтичний комплекс із включенням еналаприлу та карведілолу дозволив поєднати позитивні ефекти впливу обидвох преператів на динаміку показників внутрішньосерцевої гемодинаміки, варіабельності ритму серця, ліпопероксидації та функціонального стану судинного ендотелію.

ВИСНОВКИ

У роботі наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання - показана роль ендотеліальної дисфункції в розвитку і прогресуванні хронічної серцевої недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою, її зв'язок із клініко-гемодинамічними показниками, варіабельністю серцевого ритму, системою ліпопероксидаціїі і можливості її корекції з використанням інгібітору АПФ еналаприлу і в -адреноблокатору карведілолу.

1.У 97,5% хворих із ХСН, обумовленої поєднанням гіпертонічної хвороби з ішемічною хворобою серця, має місце порушення вазорегулюючої функції ендотелію, що наростає при збільшенні ступеня важкості серцевої недостатності. По мірі збільшення функціонального класу ХСН значно знижується чутливість плечової артерії до напруги зсуву, що сприяє виникненню парадоксальної вазоконстрикторної реакції плечової артерії при проведенні проби з реактивною гіперемією. При зниженні спроможності плечової артерії до дилатації при реактивній гіперемії наростало в лінійній залежності (r= -044) збільшення товщини інтимо-медіального прошарку в сонних артеріях, що дає можливість непрямо характеризувати вираженість ендотеліальної дисфункції за даними сонографії артерій.

2. Ендотеліальна дисфункція асоціюється з критеріями ремоделювання серця: індексом маси міокарда лівого шлуночка, індексом сферичності міокарда, розміром міокардіального стресу, зміною відношення КДО/ММЛШ, а також із показниками систолічної і діастолічної функції лівого шлуночка. Із наростанням порушень вазорегулючої функції ендотелію, збільшується частота діастолічної дисфункції міокарда з переваженням рестриктивного варіанту.

3. Спрямованість змін вегетативного балансу залежить від вираженості СН. Для хворих без СН і з СН ФК І характерне помірне переважання активності симпатичного відділу вегетативної нервової системи, однак у 19,6% хворих воно було приховане за рахунок паралельного підвищення тонусу парасимпатичної нервової системи. Серед хворих із ФК ІІ СН активація парасимпатичної нервової системи спостерігалася лише в 9,1% хворих; зростали частота і ступінь гіперсимпатикотонії. У всіх хворих із ФК ІІІ СН мало місце переважання впливу симпатичного відділу вегетативної нервової системи. Ступінь гіперсимпатикотонії був більш значним у хворих із ХСН з вираженою ендотеліальною дисфункцією.

4. Ендотеліальна дисфункція у хворих із ХСН, обумовлена ішемічною хворобою серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою, асоціюється з активацією вільнорадикального окислення ліпідів. У хворих із підвищеною активністю ПОЛ порушення функції ендотелію зустрічалося в 98,15% хворих, у той час як при нормальній активності ендотеліальна дисфункція мала місце в 75,61% пацієнтів (p<0,05). Зміна показників ліпопероксидації була більшою у хворих із ЕДФ, незалежно від функціонального класу СН. Найбільш тісним виявився кореляційний зв`язок між ЕВЗД і ПГЕ (r= 0,458, p<0,05), а також між ЕВЗД і вторинним продуктом ПОЛ - малоновим діальдегідом (r=0,431, p<0,05). Викликаючи ушкодження клітинних мембран, активація ПОЛ є фактором, що інтенсифікує процеси ремоделювання серця і судин.

5. Трьохмісячне лікування хворих із ХСН як еналаприлом, так і карведілолом у поєднанні з еналаприлом, сприяло покращенню якості життя з відповідною зміною індексу якості життя у групі еналаприлу на 29% і в групі поєднаного прийому еналаприлу та карведілолу на 33%, при чому це покращення переважно мало відношення до симптомів, які безпосередньо характеризують вираженість ХСН.

6. Еналаприл і карведілол при трьохмісячному застосуванні виявляють позитивний вплив на толерантність до фізичного навантаження, сприяючи збільшенню дистанції 6-ти хвилинної ходьби на 18% при призначенні еналаприлу і на 29% при застосуванні поєднаної терапії еналаприлом та карведілолом. На відміну від еналаприлу, при призначенні якого дистанція 6-ти хвилинної ходьби збільшувалась переважно у хворих ХСН з ФК І та ФК ІІ, при додаванні карведілолу збільшення толерантності до фізичного навантаження відзначено також у хворих із ХСН ФК ІІІ. Підвищення толерантності до фізичного навантаження можна пояснити як посиленням скоротливості міокарда, про що свідчить зменшення КДО та КСО і збільшення ФВ ЛШ, так і здатністю еналаприлу та карведілолу відновлювати при іх довготривалому застосуванні порушену функцію ендотелію периферичних судин.

7. Еналаприл та карведілол відновлюють при тривалому застосуванні порушену функцію ендотелію периферичних судин і викликають зворотний розвиток судинного ремоделювання. Більша вираженість ендотеліопротекторного ефекту карведілолу пов`язана з його антиоксидантними властивостями, що підтверджується позитивною дією карведілолу на показники ліпопероксидації.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

У хворих із ХСН, що розвинулась на фоні поєднання ІХС та ГХ для більш повної оцінки вазорегулюючої функції ендотелію рекомендується, окрім зміни діаметру плечової артерії після реактивної гіперемії, визначати напругу зсуву на ендотелій і розраховувати показник ендотеліальної дисфункції, який являє собою відношення зміни діаметру плечової артерії на реактивну гіперемію до зміни цього показника при прийомі нітрогліцерину і є інтегральним маркером ЕДФ. Зниження цього показника менше 0,79 засвідчує порушення вазорегулюючої функції ендотелію у відповідь на його ушкодження.

Визначення варіабельності серцевого ритму може бути основою для диференційованого підходу до лікування хворих із поєднанням ІХС та ГХ, ускладнені ХСН. При прихованій активізації парасимпатичної нервової системи, яка характеризується збільшенням або відсутністю зменшення показників її тонусу (pNN50, RHSSD, діапазон спектру високих частот - HF) і помірній симпатикотонії доцільно призначати еналаприл, у той час як при вираженій симпатикотонії, яка супроводжується зниженням тонусу парасимпатичної нервової системи, доцільно додавати карведілол.

Включення до терапії ХСН еналаприлом карведілолу рекомендується хворим із вираженою діастолічною дисфункцією серця, особливо з її рестриктивним типом.

При активації ПОЛ (підвищення рівня МДА понад 3ммоль/л, підвищення ПГЕ більше 5 од.) рекомендується навіть при відсутності ХСН, або малому ступені її вираженості у хворих на ІХС в поєднанні з ГХ призначати карведілол, якому притаманна виражена антиоксидантна дія.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Корсунська М.М., Монастирський Ю.І., Темна О.В., Домбровська Ю.В. Оцінка можливості використання показників варіабельності ритму серця в диференціальній діагностиці гіпертонічної хвороби та ренопаренхімної артеріальної гіпертензії // Лікарська справа. Врачебное дело.- №2.- 2001.- С.134-136. Дисертанту належить фрагмент дослідження хворих, статистична обробка, участь у підготовці статті до друку. Співавтор ас. Корсунська М.М проводила відбір та дослідження хворих Доц. Ю.І. Монастирський редагував текст. Ас. Темна О.В провела інформаційно-патентний пошук.

2. Сєркова В.К., Домбровська Ю.В. Динаміка клініко-гемодинамічних показників і толерантності до фізичного навантаження у хворих із хронічною серцевою недостатністю під впливом карведілолу // Ліки України.- 2005.- №7-8.-С.130-133. Дисертанту належить інформаційно-патентний пошук, відбір хворих, статистична обробка, підготовка статті до друку. Співавтор проф. Сєркова В.К. редагувала текст.

3. Сєркова В.К., Домбровська Ю.В. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечной недостатночности // Ліки України. - 2005.- № 9.- С.117-120 Здобувачем проведено інформаційно-патентний пошук, підготовка статті до друку. Співавтор проф. Сєркова В.К. редагувала текст, надавала консультативну допомогу.

4. Домбровська Ю.В., Сєркова В.К. Функціональний стан ендотелію у хворих з поєднанням ІХС з ГХ, ускладнених ХСН // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2005.-№ 9(1).- С. 74-77. Дисертанту належить інформаційно-патентний пошук, відбір хворих, виконання обстежень, статистична обробка, підготовка статті до друку. Професору Сєрковій В.К. належить ідея проведення дослідження, редагування статті.

5. Сєркова В. К., Домбровська Ю. В., Берко Г. К. Варіабельність ритму серця і можливості її корекції у хворих з хронічною серцевою недостатністю, обумовленою поєднанням гіпертонічної хвороби і ішемічної хвороби серця // Вісник Вінницького національного медичного університету.-2006.-№7.-С.5-7. Здобувачеві належить підбір хворих, виконання дослідження, статистична обробка результатів, написання статті. Професор Сєркова В.К. коректувала результати роботи, редагувала висновки. Ас. Берко Г.К. допомагала у відборі хворих, провела аналіз використаної літератури.

6. Патент № 6537. Україна. Спосіб призначення карведілолу при лікуванні хронічної серцевої недостатності з наявністю артеріальної гіпертензії // В. К. Сєркова, Ю.В. Домбровська, Ю.І.Монастирський. - 6 с. Опубл. 16.05.2005. Бюл. №5. Здобувачем проведено інформаційно-патентний пошук, апробація методики, статистична обробка результатів дослідження та опис методики. Проф. Сєркова В.К. здійснювала загальне керівництво темою, коректувала результати роботи. Доц. Монастирський Ю.І. надавав консультативну допомогу та здійснював підбір хворих.

7. Корсунська М.М., Сєркова В.К., Монастирський Ю.І., Темна О.В., Домбровська Ю.В. Ефективність атенололу та каптоприлу при ренопаренхіматозній артеріальній гіпертензії // Матеріали об`єднаного пленуму правління Укр. Наукового товариства кардіологів і асоціації лікарів -інтерністів.-26-28 вересня 2001р.- Київ.-С.104-105. Дисертанту належить виконання інформаційно-патентного пошуку, написання тез. Ас. Корсунська М.М. провела клінічні спостереження хворих, статистичну обробку результатів. Проф. Сєркова В.К. надавала консультативну допомогу. Доц. Монастирський проводив підбір методик вивчення. Ас. Темна О.В. брала участь у відборі та дослідженні хворих.

8. Домбровська Ю.В., Сєркова В.К., Монастирський Ю.І. Карведілол в терапії хворих з серцевою недостатністю обумовленою ішемічною і гіпертонічною хворобами серця // Матеріали об`єднаного пленуму правлінь Укр. наук. товариств кард., ревмат. та кардіохір. з міжнар. участ. “Серцева недостатність - сучасний стан проблеми”. - 2002.- Київ.-С.49-50 Здобувачем проведено узагальнення результатів та написання тез. Проф. Сєркова В.К. редагувала текст. Доц. Монастирський допомагав у підборіі хворих.

9. Домбровська Ю.В., Сєркова В.К., Монастирський Ю.І. Ендотеліальна дисфункція у пацієнтів з гіпертонічною і(або) ішемічною хворобою серця // Матеріали Української науково-практичної конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми”.- 15-17 квітня 2002р.- Київ. - С.40-41 Участь здобувача: підбір хворих, виконання дослідження, написання тез. Проф. Сєрковій В.К. належить ідея дослідження. Доц. Монастирський Ю.І. редагував текст.

10. Домбровська Ю.В., Сєркова В.К., Монастирський Ю.І., Мовчан Г.О., Бурдейна Л.В. Вплив карведілолу на гемодинаміку хворих з серцевою недостатністю, обумовленою поєднанням гіпертонічної та ішемічної хвороби серця // Вісник Вінницького Державного медичного університету. М-ли Всеукраїнської науково-практичної конференції “Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань внутрішніх органів”.- Вінниця. - 2003.-№1.- С. 135. Здобувачеві належить підбір хворих, виконання дослідження, написання тез. Проф. Сєркова В.К. коректувала результати роботи. Доц. Монастирський Ю.І. та ас. Бурдейна Л.В. допомагали у відборі хворих. Ас. Мовчан Г.О. підготувала тези до друку.