Актуальність теми. Аналіз показників стану здоров'я населення України свідчить, що захворюваність та смертність від хвороб системи кровообігу залишаються високими (Безюк О.М., 2004). Питома вага ішемічної хвороби серця (ІХС) в структурі смертності від хвороб серцево-судинної системи сягає 54,1% (Корнева В.А., 2005). Щороку з приводу ІХС звертаються до лікарів у середньому близько 6 млн хворих. До 35-40 % хворих на ІХС страждають на стенокардію (Коваленко В.М., 2006).

За останні роки особливого значення набула запальна теорія атерогенезу, де ключова роль належить імунокомпетентним клітинам (Ватутин М.Т., 2000). Окремі вчені вказують на можливу роль цитокінів як посередників гуморальної міжклітинної взаємодії (Гавришева Н.А., 2003). Поряд із цим, чинники, що зумовлюють такі процеси, потребують детального вивчення. Більшість досліджень не залишають сумнівів щодо впливу порушень ліпідного спектру крові на розвиток атеросклерозу. В окремих працях висловлюється думка про участь модифікованих ліпопротеїнів (ЛП) як ініціаторів запального процесу при коронарному атеросклерозі (Лутай М.І., 2004). На сьогодні вивчаються питання про роль ендотеліальної дисфункції у виникненні атеросклерозу та дестабілізації атеросклеротичної бляшки, порушення балансу між гуморальними факторами, які мають потенційно захисні властивості (оксид азоту (NO), ендотеліальний фактор гіперполяризації, простациклін), і факторами, які пошкоджують судинну стінку (ендотелін - 1, тромбоксан - А2, супероксид-аніон) (Денисюк В.І., 2006). Не виключено, що в судинному руслі ендотеліоцити тісно взаємодіють з тромбоцитами, забезпечуючи локальний внутрішньосудинний гомеостаз, порушення якого може бути передумовою виникнення динамічного стенозу та ішемії (Купновицька І.Г., 2003). Все це обгрунтовує доцільність подальших наукових досліджень у цьому напрямі.

Досягти зменшення смертності від ІХС можливо шляхом впровадження нових схем лікування. Враховуючи роль місцевого і системного запалення при ІХС, пошук нових засобів терапії, які б впливали на механізми розвитку запального синдрому, порушення перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), мали б мембраностабілізуючі та вазопротекторні властивості, є актуальним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Фрагменти роботи проведено в рамках науково-дослідної роботи „Стандарти лікування ІХС, артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності: ефективність, удосконалення, віддалені результати” № 0104U00398, яка виконується в Івано-Франківському державному медичному університеті.

Мета дослідження: обгрунтувати доцільність і способи застосування симвастатину та кверцетину на основі порівняльного вивчення особливостей запального синдрому, агрегаційної активності тромбоцитів, ангіогенезу, а також процесів ПОЛ на тлі порушень ліпідного обміну в перебігу стабільної і розвитку прогресуючої стенокардії.

Відповідно до мети нами окреслені наступні завдання дослідження:

1. Провести аналіз клініко-функціональних особливостей перебігу стенокардії в обстежених хворих.

2. Оцінити роль порушень ліпідного обміну, процесів ПОЛ, моноцитів периферійної крові та агрегаційної активності тромбоцитів у дестабілізації перебігу ІХС.

3. Дослідити основні прояви реактивно-запального синдрому при стабільній і прогресуючій стенокардії.

4. Встановити роль основного фактора росту фібробластів (о-ФРФ) у стабілізації атеросклеротичної бляшки та активації ангіогенезу у хворих на стабільну та прогресуючу стенокардію.

5. На основі вивчення особливостей запального синдрому, агрегаційної активності тромбоцитів, ангіогенезу, а також процесів ПОЛ на тлі порушень ліпідного обміну обґрунтувати і оцінити ефективність застосування симвастатину і кверцетину в комплексному лікуванні хворих на стабільну та прогресуючу стенокардію.

Об'єкт дослідження - хворі на стабільну стенокардію напруги (СС) ІІ-ІІІ функціональних класів (ФК) і хворі на прогресуючу стенокардію (ПС).

Предмет дослідження - роль реактивно-запального синдрому, агрегаційної активності тромбоцитів, ангіогенезу, а також процесів ПОЛ на тлі порушень ліпідного обміну при різних формах перебігу стенокардії та шляхи їх корекції.

Методи дослідження. Поряд із загально-клінічними методами обстеження хворих проводили електрокардіографію (ЕКГ), велоергометрію (ВЕМ) та стрес-ЕКГ, ехокардіоскопію (ЕхоКС), визначення вмісту ліпідів крові і типування дисліпідемій, вмісту загальних ліпідів у моноцитах периферійної крові, вмісту гідроперекисів в атерогенних класах ЛП, інтенсивності системного запального синдрому за показниками лейкограми, рівнями ШОЕ, С-реактивного протеїну (СРП), фібриногену і тестом сорбційної здатності еритроцитів (СЗЕ), дослідження вмісту інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) у сироватці крові та його спонтанної продукції моноцитами в умовах in vitro, агрегаційної активності тромбоцитів, антиагрегаційних властивостей судинної стінки, рівнів о-ФРФ, аланін- та аспартатамінотрансферази (АЛТ та АСТ) у крові.

Наукова новизна одержаних результатів. Виявлено, що підвищений рівень триацилгліцеридів (ТГ) є предиктором виникнення дестабілізації перебігу стенокардії через посилення ним перекисної модифікації холестеринвмісних атерогенних ЛП та накопичення ліпідів у моноцитах-макрофагах, сприяння агрегації тромбоцитів. Роль гіпертриацилгліцеридемії і гіперагрегації тромбоцитів у дестабілізації атеросклеротичної бляшки з віком є значно більшою в жінок, ніж у чоловіків.

Встановлено, що синдром запалення, який проявляється збільшенням кількості лейкоцитів, лейкоцитарних індексів, ШОЕ, вмісту СРП, фібриногену, продукції ІЛ-6 моноцитами та його рівня у крові, характерний для всіх етапів становлення коронарного атеросклерозу. Наростання запальних змін приводить до дестабілізації атеросклеротичної бляшки при прогресуючій стенокардії.

Збільшення вмісту в крові о-ФРФ при СС забезпечує вираженість фіброзного каркасу бляшки, її покришки, процесів адаптивного ангіогенезу. У хворих на ПС рівень о-ФРФ є низьким, що служить одним із патогенетичних механізмів дестабілізації коронарного атеросклерозу.

Із нових позицій підтверджено лікувальне значення плейотропних ефектів симвастатину. Його застосування для лікування ПС сприяє зменшенню проявів запалення на клітинному та системному рівнях, підвищенню о-ФРФ та стабілізації атеросклеротичних бляшок. Приєднання до лікувального комплексу кверцетину потенціює гіполіпідемічний, протизапальний, антиоксидантний, дезагрегантний, ендотелійпротекторний ефекти лікування, приводить до зменшення частоти повторних госпіталізацій із приводу дестабілізацій ІХС.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено, що для діагностики реактивно-запального синдрому в клініці СС слід використовувати показники загальної кількості лейкоцитів, лейкоцитарних індексів, ШОЕ, СРП, фібриногену, ІЛ-6, збільшення яких треба розцінювати як загрозу дестабілізації атеросклеротичного процесу. Для прогнозування дестабілізації атеросклерозу варто визначати в крові вміст о-ФРФ. При лікуванні хворих на ПС необхідним є раннє призначення симвастатину в дозі 40 мг/добу з наступним переходом на 20 мг/добу після стабілізації перебігу захворювання. У періоді дестабілізації коронарного атеросклерозу доцільним є включення в лікувальний комплекс ін'єкційної форми блокатора 5-ліпоксигенази кверцетину в дозі 0,5 г/добу. У стабільному періоді перебігу стенокардії потрібно застосовувати його пероральну форму в дозі 1г тричі на добу протягом не менше 6 міс.

Результати досліджень впроваджені в клінічну практику роботи кардіологічних та терапевтичних відділень лікарень Івано-Франківської, Львівської, Тернопільської, Хмельницької областей. Теоретичні та практичні результати використовуються в педагогічному процесі на кафедрі терапії і сімейної медицини ФПО Івано-Франківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Кандидатська дисертація є науковою працею здобувача. Автором проведено аналіз літератури з даної проблеми, виконано інформаційний пошук. Самостійно здійснено підбір груп хворих, проведено клінічні, біохімічні, серологічні дослідження, статистичний аналіз результатів дослідження, зроблено висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дослідження. Основні положення і результати науково-дослідної роботи доповідались на регіональній науково-практичній конференції “Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2005), на 66-й науковій конференції студентів та молодих вчених із міжнародною участю “Досягнення сучасної медицини” (Львів, 2005), на звітній науково-практичній конференції лікарів-інтернів (Івано-Франківськ, 2005), на ІІІ Національному з'їзді фармакологів України „Фармакологія 2006 - крок у майбутнє” (Одеса, 2006), на Всеукраїнській науково-практичній конференції „Здобутки і перспективи внутрішньої медицини” (Тернопіль, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 друкованих праць, у тому числі 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, та 5 тез у матеріалах конференцій, з'їздів, конгресів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису методів дослідження та клінічної характеристики хворих, результатів власних досліджень, аналізу й обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація викладена на 142 сторінках основного тексту, ілюстрована 28 таблицями та 28 рисунками. Покажчик літератури налічує 402 праці, із них 273 кирилицею та 129 латиною.

стенокардія запальний синдром кверцетин

Матеріал та методи дослідження. Обстежено 154 хворих: 65 (42,2%) хворих СС ФК ІІ-ІІІ і 89 (57,8%) хворих на ПС. Серед хворих було 112 чоловіків (72,7%) та 42 жінки (27,3%). Середній вік пацієнтів становив 58,55±1,16 років. 30 практично здорових осіб склали контрольну групу, віковий і статевий склад якої був подібний до такого в групах хворих на СС і ПС.

Дослідження проводилось на базі кардіологічного відділення ЦМКЛ м.Івано-Франківська та обласного клінічного кардіологічного диспансеру м.Івано-Франківська.

Діагноз СС та ПС виставляли згідно Наказу МОЗ України №54 від 14.02.2002 „Про затвердження класифікації захворювань органів системи кровообігу” та Наказу МОЗ України №436 від 03.07.2006 „Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю „Кардіологія”.

Критеріями виключення були гострі чи загострення хронічних запальних захворювань, вживання будь-яких гіполіпідемічних, антибактеріальних і протизапальних препаратів протягом останніх 3 міс, серцева недостатність ІІБ-ІІІ за класифікацією М.Д. Стражеско, В.Х. Василенко, цукровий діабет чи порушення толерантності до вуглеводів, тяжка супутня патологія, яка здатна змінити фармакокінетику і фармакодинаміку препаратів, що застосовувалися в процесі дослідження, непереносимість симвастатину і кверцетину та відсутність згоди хворих на участь у дослідженні.

Усі обстежені пацієнти були поділені на однорідні групи: І група (n=65) хворі на СС ФК ІІ-ІІІ, серед яких Іа (n=15) - хворі на СС, які отримували традиційне лікування (ацетилсаліцилова кислота, метопролол, ізосорбіду-5-мононітрат, еналаприл); Іб (n=17) - хворі на СС, яким у лікувальний комплекс включали симвастатин („Симвакор-Дарниця”, АТ „Фармацевтична фірма Дарниця”, Україна) у дозі 20 мг на добу, усередину; Ів (n=16) - хворі на СС, яким на фоні базисної терапії призначали кверцетин („Гранули кверцетину”, ЗАТ НВЦ „Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод”, Україна) 1 г тричі на добу, усередину; Іг (n=17) - хворі на СС, які отримували базисні препарати разом із симвастатином та кверцетином, та ІІ група (n=89) - хворі на ПС, до якої увійшли ІІа (n=22) - хворі на ПС, які отримували традиційне лікування (еноксипарин, ацетилсаліцилова кислота, метопролол, ізосорбіду-5-мононітрат, еналаприл, глюкозо-інсулін-калієво-магнієва суміш); ІІб (n=22) - хворі на ПС, яким у лікувальний комплекс включали симвастатин у дозі 40 мг на добу, а в міру стабілізації стану - 20 мг на добу, усередину; ІІв (n=22) - хворі на ПС, яким на фоні базисної терапії призначали водорозчинну форму кверцетину - „Корвітин” (ЗАТ НВЦ „Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод”, Україна) у дозі 0,5 г у 100 мл 0,9% NaCl довенно крапельно зі швидкістю введення 30-40 крапель за 1 хв 1 раз на добу протягом 3 діб, із наступним переходом на „Гранули кверцетину” по 1 г 3 рази на добу, усередину; ІІг (n=23) - хворі на ПС, які отримували комплексне лікування препаратами базисної лінії разом із симвастатином та кверцетином. Обстеження хворих виконували до лікування, через 14-15 днів, 3 та 6 міс.

Пацієнтам проводили ВЕМ за східцеподібною методикою (Жарінов О.Й. та співавт., 2006). Реєстрацію ЕКГ та стрес-ЕКГ здійснювали на Electrokardiograph Cardiofax 8820G (Німеччина). Ехо-КС виконували за допомогою системи LOGIQ 500 (Kranzbьhler) із визначенням показників систолічної функції лівого шлуночка (Бобров В.О. та співавт., 1997).

Визначення показників ліпідограми здійснювали згідно існуючих рекомендацій (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995). Вміст гідроперекисів в атерогенних класах ЛП визначали спектрофотометричним методом після осадження їх із сироватки крові гепарином у присутності Са++ (Гаврилова В.Б., Мишкорудная М.И., 1983).

Для розкриття особливостей запального синдрому визначали загальну кількість лейкоцитів, лейкоцитарні індекси, показник ШОЕ (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990), рівень СРП (“CRP-Latex” - DAC-SpectroMed S.R.L., Молдова), фібриногену (HemoStat FIBRINOGEN - “Human”, Wiesbaden, Germany), ІЛ-6 у сироватці крові (методом імуноферментного аналізу (ІФА) на аналізаторі “Stat Fax 303 Plus” (США) із використанням реагентів “IL-6 ELISA test kit” - DIACLONE, Франція), показник ендогенної інтоксикації за СЗЕ (Тогайбаев А.А., 1988).

Моноцити з периферійної крові виділяли за методом H.R.Recalde (1984). Чистота суспензії моноцитів (89-98%) підтверджена імунофлуоресцентним методом із використанням моноклональних анти-CD14 антитіл, життєздатність клітин - забарвленням трипановим синім (Фрешні Р., 1989). Ідентифікація моноцитів та відсутність домішок тромбоцитів перевірена методом електронної мікроскопії. Для розкриття уявлення про рецепторобумовлений шлях захоплення моноцитами ЛП визначали вміст загальних ліпідів у моноцитах за методикою Н.П. Таранової і Л.В. Говорової (1987). Для вивчення функціональної активності моноцитів проводили їх інкубацію (Фрешні Р., 1989) і визначали спонтанну продукцію ІЛ-6 у супернатанті, отриманому після центрифугування інкубаційного середовища методом ІФА.

Вміст о-ФРФ визначали методом ІФА з використанням набору реактивів “FGF-basic ELISA test kit” (Biosource, USA).

Вивчали адреналін-індуковану агрегацію тромбоцитів (у розведенні 2,5 мкмоль/л) на аналізаторі АР 2110 SOLAR (Білорусь, 1995) із визначенням показників ступеня (%), часу (с) та швидкості агрегації (%/хв). Проводили визначення антиагрегаційної активності судинної стінки (ААСС) за допомогою артеріального оклюзійного тесту (Балуда В.П., 1992).

Рівні АЛТ та АСТ в сироватці крові визначали за уніфікованим динітрофенілгідразиновим методом Райтмана-Френкеля (Ангельскі С., 1998).

Результати дослідження та їх обговорення. У хворих на СС найчастіше спостерігали „високі коронарні” зубці Т у поєднанні з депресією сегменту ST при стрес-ЕКГ, порушення автоматизму і збудливості міокарда, дилатацію лівого шлуночка та зниження скоротливої здатності. При дестабілізації перебігу стенокардії вказані ознаки ішемії міокарда проявлялися при менших, ніж звичні, фізичних чи психо-емоційних навантаженнях і в спокої. До порушень ритму найчастіше приєднувалися блокада передньо-верхньої гілки лівої ніжки пучка Гіса, транзиторна повна блокада правої ніжки пучка Гіса, синдром ранньої реполяризації шлуночків. Дестабілізація перебігу стенокардії супроводжувалася достовірним (порівняно з хворими на СС) зниженням скоротливої здатності лівого шлуночка.

За даними ліпідограми у хворих на ІХС зростав рівень ТГ (р<0,05), а особливо при ПС (р<0,001). Серед жінок, хворих на ПС, їх рівень був в 1,4 (р<0,05) рази вищим, ніж у чоловіків. Тому гіпертриацилгліцеридемію можна вважати більш достовірним предиктором виникнення гострих коронарних подій, ніж гіперхолестеринемію, особливо у жінок.

Зростання рівня гідроперекисів в атерогенних класах ЛП у хворих на ІХС (р<0,01), особливо на етапі дестабілізації (р<0,001), вважали непрямим доказом можливої їх перекисної модифікації. Між рівнем ТГ та вмістом гідроперекисів в атерогенних класах ЛП існує прямий кореляційний зв'язок (r=0,48; р<0,05).

Встановлено зростання (р<0,01) рівня загальних ліпідів у моноцитах, яке у хворих на ПС корелювало з рівнем загальних ліпідів крові (r=0,91; р<0,05). Ці дані можна вважати непрямим доказом надмірної активації скевенджер-рецепторів моноцитів-макрофагів до захоплення окислених ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) із наступним перетворенням у пінисті клітини, що є більш вираженим при дестабілізації ІХС.

У хворих на СС відзначали збільшення кількості лейкоцитів за рахунок нейтрофілів і лімфоцитів на 15,2% (р<0,01). При дестабілізації процесу кількість лейкоцитів та ШОЕ були на 22,1% (р<0,01) і 14,1% (р<0,01) вищими, ніж у хворих на СС.

У 8 (20,0%) хворих на СС рівень СРП був вищим (р<0,001), ніж у донорів. У всіх хворих на ПС рівень СРП був вищим (р<0,001), ніж у хворих на СС. Такі результати наводять на думку про те, що у хворих із клінічно маніфестованим атеросклерозом коронарних судин у формі СС при підвищеному рівні СРП слід проводити додатковий моніторинг діагностичних заходів для виключення ініціювання дестабілізації атеросклеротичного процесу.

СЗЕ у хворих на СС була на 19,7% (р<0,05) вищою, ніж у здорових, а у хворих на ПС зростала на 16,3% (р<0,01) порівняно з хворими на СС.

Титри ІЛ-6 у крові та його продукція моноцитами у хворих на СС були вдвічі вищими (р<0,001), ніж у донорів. При дестабілізації ІХС продукція ІЛ-6 і його концентрація в крові значно зростала порівняно з хворими на СС (р<0,05). У хворих на ПС відзначено кореляційні зв'язки між рівнем ІЛ-6 та рівнем ТГ у крові (r=0,84; р<0,05) і між рівнем продукції моноцитами ІЛ-6 та рівнем гідроперекисів в атерогенних класах ЛП (r=0,87; р<0,01). Ці факти свідчать про те, що ймовірна перекисна модифікація атерогенних класів ЛП ініціює запальний процес при дестабілізації перебігу ІХС, ознаками якого є підвищена спонтанна продукція моноцитами ІЛ-6 та його високі рівні в крові.

Вміст о-ФРФ у крові хворих на СС був на 59,9% (р<0,001) вищим, ніж у здорових. Такі результати можна пояснити тим, що в нормально функціонуючому міокарді здорової дорослої людини низька інтенсивність росту судинних клітин (Абидова К.Р., 2001). Проте у хворих на ПС цей показник був на 25,1% (р<0,001) нижчим, ніж у хворих на СС. Це підтверджує думку про те, що основними стимуляторами розвитку колатералей є тривалість та вираженість гіпоксії в ішемізованій зоні. Гостра ішемія, яка є характерною для ПС, викликає вазоспазм. Хронічна киснева недостатність та короткочасні епізоди ішемії міокарда, які мають місце при перебігу СС при фізичних навантаженнях, відіграють ключову роль у стимуляції збільшення кількості фібробластів для забезпечення міцності фіброзного каркасу атеросклеротичної бляшки, а також ендотеліальних клітин, необхідних для формування нової судинної стінки (Бузиашвили Ю.И. и др., 2003).

Під час аналізу показників агрегації тромбоцитів у хворих на СС спостерігали зростання швидкості агрегації на 32,9% (р<0,001). У хворих на ПС на 65,1% (р<0,001) і 25,7% (р<0,001) підвищувалися швидкість і ступінь агрегації тромбоцитів. Швидкість агрегації тромбоцитів у жінок, хворих на ПС, була в 1,2 рази вищою (р<0,01), ніж у чоловіків. Ступінь агрегації тромбоцитів у хворих на ПС корелювала з рівнем ТГ (r=0,97; р<0,001), а швидкість агрегації тромбоцитів у хворих на СС - із вмістом загального холестерину (ЗХС) (r=0,51; р<0,05). За даними ряду досліджень, відомо, що підвищення рівня ХС крові приводить до підвищення його рівня в мембранах тромбоцитів і зростання їх функціональної активності (Закирова А.Н., 2006). У дослідженнях in vitro доведено, що ЛПНГ активують агрегацію тромбоцитів, а високий вміст ТГ і ЛПНГ „механічно” збільшує в'язкість плазми крові (Rosenson R.S., 1998).

Встановлено наявність прямого кореляційного зв'язку між кількістю лейкоцитів і швидкістю агрегації тромбоцитів (r=0,91; р<0,01), а також між вмістом ІЛ-6 у крові і ступенем агрегації тромбоцитів (r=0,62; р<0,05) у хворих на ПС. Існують відомості про те, що нейтрофільні лейкоцити мають безпосередній вплив на тромбоцити і, контактуючи з ними за допомогою псевдоподій, призводять до утворення тромбів (Кияк Ю.Г., 1999). ІЛ-6 може стимулювати адгезію та агрегацію тромбоцитів. За даними окремих експериментальних досліджень, механізм активації тромбоцитів пов'язаний зі стимуляцією циклооксигенази і синтезом тромбоксану (Лишневская В.Ю., 2004).

ААСС у хворих на СС була на 11,6% нижчою (р<0,05), ніж у здорових. У хворих на ПС спостерігали зменшення цього показника на 30,6% порівняно зі здоровими (р<0,001) та на 21,5% (р<0,001) порівняно з хворими на СС. Відзначено наявність зворотніх кореляційних зв'язків між ААСС і ступенем агрегації тромбоцитів (r= -0,98; р<0,001), ААСС і вмістом гідроперекисів в атерогенних класах ЛП (r= -0,91; р<0,01), а також прямого кореляційного зв'язку між ступенем агрегації тромбоцитів і вмістом гідроперекисів в атерогенних класах ЛП (r=0,93; р<0,01) у хворих на ПС. Ці результати, отримані в клінічних умовах, підтверджують дані експериментальних досліджень, згідно з якими перекисно-модифіковані ЛПНГ є цитотоксичними, здатні викликати апоптоз ендотеліальних клітин, вазоконстрикторні реакції, пригнічення ендотелійзалежної вазодилатації. Наслідком ендотеліальної дисфункції і пошкоджуючої дії окислених ЛПНГ є атеротромботичні ускладнення і прогресування ІХС (Киричук В.Ф., 1998).

У хворих на СС і ПС рівень фібриногену достовірно зростав (р<0,001). Спостерігали наявність прямого кореляційного зв'язку між вмістом фібриногену і тривалістю періоду дестабілізації у хворих на ПС (r=0,91, р<0,05). Тому рівень цього показника можна вважати фактором прогнозу тривалості епізодів дестабілізації у хворих на ПС. Кореляційний зв'язок між рівнем фібриногену і швидкістю агрегації тромбоцитів (r=0,52; р<0,05) підтверджує дані про активацію внутрішньосудинної агрегації форменних елементів крові за участю фібриногену (Воскобой И.В. и др., 2002).

За період 6-місячного лікування та спостереження за пацієнтами І-ї групи виявлено 4 (6,2%) випадки дестабілізації ІХС (ПС). Серед них 3 (20,0%) випадки в Іа групі, 1 (6,3%) - у Ів групі та 1 (5,9%)- у Іг групі. Оцінюючи динаміку клінічного стану хворих на ПС, встановлено, що в ІІб, ІІв та ІІг групах істотно зменшувалась тривалість періоду дестабілізації порівняно з даними в ІІа групі. Упродовж 6 міс у ІІг групі не виявляли випадків дестабілізацій ІХС, у той час як у ІІа групі їх було 6 (27,3%) (р<0,01), серед яких 2 (9,1%) випадки гострого інфаркту міокарда та 4 (18,2%) випадки ПС, у ІІб - 4 (4,5%) (р<0,05) (ПС), у ІІв - 5 (22,7%) (р<0,05) (ПС), всього - 15 (16,9%) випадків.

У хворих на ПС ІІв та ІІг груп після лікування корвітином ми не виявляли подовження тривалості інтервалу QT, оскільки вона становила 0,36±0,01с порівняно з 0,38±0,01с до лікування. Аналізуючи результати ВЕМ-проби і стрес-ЕКГ у хворих на СС ФК ІІ-ІІІ, встановлено зменшення кількості хворих (р<0,05), яким ВЕМ-пробу припиняли в зв'язку з больовим синдромом та ознаками погіршення коронарного кровообігу на стрес-ЕКГ, зростання кількості хворих (р<0,01), які досягли субмаксимальної частоти серцевих скорочень (ЧСС). Найкращі результати отримано через 6 міс у Ів та Іг групах, що відрізнялося (р<0,01) від результатів у Іа групі. Збільшення кількості хворих, які досягли субмаксимальної ЧСС під час проведення ВЕМ-проби, спостерігали через 6 міс терапії в ІІб (р<0,05), ІІв (р<0,05) та ІІг (р<0,05) групах порівняно з результатом першої ВЕМ-проби, яку проводили через 2 тиж після стабілізації стану. Лише в ІІг групі, вже через 2 тиж поєднаного застосування симвастатину і кверцетину отримано достовірну (р<0,05) різницю показників досягнення хворими субмаксимальної ЧСС, порівняно з результатом у ІІа групі. Зростання потужності останнього ступеня навантаження у хворих на СС та ПС відбувалося, переважно, за рахунок ефектів кверцетину.

Таким чином, покращення результатів проби з фізичним навантаженням за період призначення симвастатину пояснюється відновленням ендотеліальної функції. Доведено, що статини, зменшуючи рівні в крові ХС, ХС ЛПНГ і модифікованих ЛПНГ, нормалізуючи синтез ендотеліальної NO-синтази, збільшують утворення NO клітинами ендотелію (Амосова Е.Н., 2005). У результаті цього нормалізуються вазодилататорні механізми коронарних артерій, покращується перфузія міокарда і, як наслідок, толерантність до фізичного навантаження (Andrews T.C. et al., 1997). Враховуючи здатність симвастатину викликати частковий регрес атеросклеротичних бляшок, можна припустити, що збільшення потужності останнього ступеня навантаження через 6 міс зумовлене, крім вищеназваних, і цим механізмом дії статинів (Яковлева Л.М. и др., 2005). Зменшення частоти ішемічної реакції під час навантажувального тесту при застосуванні симвастатину успішно доповнюється призначенням кверцетину. У хворих на ПС довенне введення корвітину дає можливість найбільш ранньої доставки кардіоцитопротектора в осередок коронарної катастрофи з максимально швидким гальмуванням утворення коронароконстрикторних, проаритмогенних і хемоатрактантних лейкотрієнів, інгібуванням реперфузійної активації перекисного окислення ліпідів, інактивацією вільних радикалів, зростанням оксиду азоту в ендотеліоцитах зі зменшенням ступеня пошкодження кардіоміоцитів та попередженням переходу ще зворотніх змін у міокарді в незворотні (Пархоменко А.Н. та співавт., 2002). Такі властивості кверцетину ефективно проявили себе і при застосуванні пероральної форми препарату при стабільній формі ІХС, оскільки сприяли зростанню толерантності до фізичного навантаження (р<0,01) вже після 2 тиж вживання. Попередження рецидивів дестабілізації ІХС протягом усього періоду спостереження, ймовірно, пов'язане зі зниженням тромбогенного потенціалу крові і захисною дією на атеросклеротичну бляшку як симвастатину, так і кверцетину (Ватутін М.Т. та співавт., 2005).

У хворих на СС та ПС за рахунок ефектів кверцетину відбувалося зменшення кінцевого діастолічного розміру (р<0,01) та об'єму (р<0,01) лівого шлуночка з тенденцією до зростання ударного об'єму. У хворих на ПС фракція викиду зростала (р<0,05) вже через 2 тиж лікування.

Запропоноване лікування хворих на СС супроводжувалося зниженням вмісту ліпідів сироватки крові за рахунок ефектів як симвастатину, так і кверцетину. Проте, поєднане їх використання сприяло більш достовірному зниженню вмісту ТГ (р<0,05), ніж застосування кожного з препаратів окремо, через 2 тиж було досягнуто цільових величин ЗХС та ХС ЛПНГ.

При застосуванні симвастатину протягом 2 тиж вміст гідроперекисів в атерогенних класах ЛП у хворих Іб групи зменшувався від 5,21±0,09 ?Д232/л -3 до 4,73±0,13 ?Д232/л -3 (р<0,05), у хворих ІІб групи - від 6,59±0,21 ?Д232/л -3 до 5,27±0,23 ?Д232/л -3 (р<0,05). Антиоксидантний вплив кверцетину був ефективнішим (р<0,05), ніж симвастатину в обох групах.

Включення в лікувальний комплекс симвастатину хворим Іб та ІІб груп приводило до зниження вмісту загальних ліпідів у моноцитах від 55,69±1,47 мкг/106клітин до 50,84±1,09 мкг/106клітин (р<0,05) та від 75,23±5,02 мкг/106клітин до 59,17±3,01 мкг/106клітин (р<0,05) через 2 тиж лікування. Кверцетин проявив свої гіполіпідемічні властивості через 3 міс. Поєднане застосування симвастатину і кверцетину протягом 2 тиж знижувало вміст загальних ліпідів у моноцитах на третину (р<0,001).

Відзначено зменшення кількості лейкоцитів із 6,79±0,11Ч109 /л до 6,18±0,09Ч109 /л (р<0,01) у хворих на СС та з 8,37±0,35Ч109 /л до 6,65±0,49Ч109 /л (р<0,01) у хворих на ПС під впливом терапії симвастатином протягом 2 тиж. А от показник ШОЕ не зазнав достовірних змін. Додавання препаратів кверцетину до лікування хворих на СС та ПС сприяло зменшенню як кількості лейкоцитів (р<0,01), так і показника ШОЕ (р<0,01) через 2 тиж лікування.

Застосування традиційної терапії зумовлювало зниження рівня СРП (р<0,05) лише через 6 міс. Раннє приєднання симвастатину чи кверцетину знижувало цей показник (р<0,001) вже через 2 тиж лікування у хворих на СС і ПС. Поєднане застосування препаратів симвастатину та кверцетину виявилося найефективнішим та супроводжувалося зниженням рівня СРП від 6,37±0,25 мг/л до 3,91±0,19 мг/л (р<0,001) у хворих на СС та від 35,71±2,72 мг/л до 18,17±1,35 мг/л (р<0,001) у хворих на ПС через 2 тиж. За останніми даними, для підбору терапії цільовим рівнем СРП слід вважати показник менший, ніж 2 мг/л, хоча ця стратегія проспективно не перевірялася (Поляков А.Е., Шишкин В.В., 2006). У нашому дослідженні найбільше наблизився до таких рівнів показник СРП у хворих на СС, які отримували базисну терапію разом із симвастатином та кверцетином протягом 6 міс.

Включення в лікувальний комплекс симвастатину чи кверцетину зменшило СЗЕ (р<0,05) вже через 2 тиж лікування. Комплексне застосування обох препаратів виявилося найбільш успішним і сприяло зменшенню СЗЕ у хворих на СС від 43,94±1,37% до 33,64±0,61% (р<0,001), а у хворих на ПС - від 52,37±2,55% до 38,14±2,19% (р<0,001) через 2 тиж терапії.

Найкращі результати щодо зменшення рівня ІЛ-6 у крові хворих на СС від 12,67±0,54 нг/л до 8,52±0,31 нг/л (р<0,001) отримано при поєднаному застосуванні симвастатину і кверцетину протягом 2 тиж. Комплексне лікування хворих ІІг групи спричинило зменшення рівня ІЛ-6 в сироватці крові на чверть (р<0,001), порівняно з його вихідним (14,22±0,57 нг/л) рівнем, через 2 тиж, на 37,1% (р<0,001) - через 3 міс, більше, ніж наполовину (р<0,001) - через 6 міс.

Включення в терапевтичний комплекс симвастатину, кверцетину чи їх поєднання супроводжувалося зменшенням продукції ІЛ-6 моноцитами через 2 тиж лікування у хворих на СС і ПС. Показники достовірно відрізнялися від результатів базисного лікування (р<0,05).

Таким чином, уперше встановлено достатньо швидкі, двохтижневі, антифлогістичні ефекти симвастатину, які проявили себе як на системному, так і на клітинному рівнях. Це відіграє ключову роль у стабілізації атеросклеротичної бляшки не лише під час лікування гострих коронарних синдромів, але і в попередженні пізніх ішемічних подій. Підтверджено активні протизапальні властивості кверцетину, у тому числі його здатність зменшувати продукцію ІЛ-6 моноцитами за рахунок блокади 5-ліпоксигенази, оскільки деякі експериментальні дослідження підтвердили наявність кореляційного зв'язку між інгібуванням ліпоксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти та зменшенням синтезу цитокінів імунокомпетентними клітинами (Brown B.G. et al., 2002).

Препарати базисної терапії та їх поєднання з кверцетином не впливали на динаміку о-ФРФ у сироватці крові. Призначення симвастатину сприяло зростанню о-ФРФ після 2 тиж лікування у хворих Іб групи від 28,13±1,31 нг/л до 38,17±1,56 нг/л (р<0,001), у хворих Іг групи - від 27,82±1,19 нг/л до 39,19±1,48 нг/л (р<0,001), у хворих ІІб групи - від 20,97±1,13 нг/л до 31,84±1,61 нг/л (р<0,001) та у хворих ІІг групи - від 20,78±1,15 нг/л до 32,09±1,57 нг/л (р<0,001). Уперше доведена здатність симвастатину збільшувати вміст о-ФРФ у крові хворих на СС і ПС свідчить про активацію ангіогенезу в пацієнтів відповідних груп та дозволить із нових позицій пояснити антиішемічну дію статинів, що підтверджена результатами проб із фізичним навантаженням. Крім того, зростання о-ФРФ через 2 тиж можна вважати корисним і щодо швидкої стабілізації атеросклеротичної бляшки у хворих на ПС та попередження розвитку гострих коронарних подій у майбутньому за рахунок ендотелізації місця пошкодження атеросклеротичної бляшки, реканалізації тромбів чи їх заміщення фіброзною тканиною (Koh K.K., 2000).

Пригнічення агрегаційної активності тромбоцитів та покращення ААСС при лікуванні симвастатином на тлі базисної терапії відбувається при його тривалому застосуванні. Так, ступінь агрегації тромбоцитів у хворих на СС зменшився від 76,04±2,17% до 15,07±1,02% (р<0,001), у хворих на ПС - від 92,89±2,17% до 14,07±1,02% (р<0,001), швидкість агрегації - від 15,41±0,55%/хв до 5,86±0,27%/хв (р<0,001) та від 29,02±1,25%/хв до 5,49±0,27%/хв (р<0,001), відповідно, через 6 міс лікування, що відрізнялося від результатів у Іа групі (р<0,01). Рівень фібриногену у хворих Іб групи зменшився від 3,99±0,26 г/л до 2,61±0,19 г/л (р<0,01), у хворих ІІб групи - від 5,84±0,33 г/л до 3,46±0,19 г/л (р<0,01) лише через 3 міс лікування. ААСС досягла рівня здорових через 3 міс (р<0,05). Кверцетин проявив більш виражені дезагрегантні властивості і сприяв зменшенню ступеня агрегації тромбоцитів та фібриногену через 2 тиж (р<0,001), а швидкості агрегації - через 3 міс (р<0,001).

Результати нашого дослідження підтверджують дані літератури, згідно яких, при розвитку гострих коронарних синдромів активація ліпоксигенази викликає стимуляцію нейтрофілів і тромбоцитів крові. Внаслідок цього утворюється велика кількість вільних радикалів, підвищується тромбогенний потенціал крові. Зниження активності 5-ліпоксигенази, зменшення утворення лейкотрієну В4 кверцетином зумовлює його кардіопротекторні властивості, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Дезагрегантні ефекти кверцетину зумовлені і його здатністю попереджувати збільшення внутрішньоклітинного Са++ в тромбоцитах (Мойбенко А.А. та співавт., 2003). Існує можливість потенціювання кверцетином дезагрегантних ефектів ацетилсаліцилової кислоти. Дезагрегантні властивості симвастатину зумовлені, правдоподібно, наступними механізмами: 1) очевидно, існує вплив симвастатину на метаболізм тромбоцитів, який не залежить від його гіпохолестеринемічної дії (Dagnas G. еt al., 2000); 2) власне гіполіпідемічна дія може сприятливо впливати на функцію тромбоцитів, оскільки відомо про наявність прямої залежності між рівнем ліпідів крові і протромботичною активністю тромбоцитів (Ткаченко О.В., 2001).

Аналізуючи ймовірні побічні ефекти симвастатину, встановлено, що через 2 тиж від початку лікування в трьох хворих ІІб групи спостерігали диспепсичні прояви у вигляді нудоти та ниючого болю в животі, котрі у подальшому зникли без корекції доз статинів. У решти пацієнтів достовірних змін з боку шлунково-кишкового тракту і рівнів АЛТ та АСТ на фоні прийому статинів не спостерігали.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення науково-практичного завдання, яке полягало у вивченні особливостей запального синдрому, агрегаційної активності тромбоцитів, ангіогенезу, а також процесів ПОЛ на тлі порушень ліпідного обміну в перебігу стабільної і розвитку прогресуючої стенокардії та обгрунтуванні на підставі цього доцільності застосування симвастатину і кверцетину на тлі базисної терапії.

1. У хворих на стабільну стенокардію напруги найчастіше спостерігали „високі коронарні” зубці Т у поєднанні з депресією сегменту ST при стрес-ЕКГ, порушення автоматизму і збудливості міокарда, дилатацію лівого шлуночка та зниження скоротливої здатності. При дестабілізації перебігу стенокардії вказані ознаки ішемії міокарда проявлялися при менших, ніж звичні, фізичних чи психо-емоційних навантаженнях і в спокої. До порушень ритму найчастіше приєднувалися блокада передньо-верхньої гілки лівої ніжки пучка Гіса, транзиторна повна блокада правої ніжки пучка Гіса, синдром ранньої реполяризації шлуночків. Дестабілізація перебігу стенокардії супроводжувалася достовірним (порівняно з хворими на стабільну стенокардію напруги) зниженням скоротливої здатності лівого шлуночка.

2. Підвищений рівень триацилгліцеридів є предиктором виникнення дестабілізації перебігу стенокардії через посилення ним перекисної модифікації холестеринвмісних атерогенних ліпопротеїнів та накопичення ліпідів у моноцитах-макрофагах, сприяння агрегації тромбоцитів. Роль гіпертриацилгліцеридемії і гіперагрегації тромбоцитів у дестабілізації атеросклеротичної бляшки з віком є значно більшою в жінок, ніж у чоловіків.

3. Синдром запалення, який проявляється збільшенням кількості лейкоцитів, лейкоцитарних індексів, ШОЕ, вмісту СРП, фібриногену, продукції ІЛ-6 моноцитами та його рівня у крові, характерний для всіх етапів становлення коронарного атеросклерозу. Наростання запальних змін приводить до дестабілізації атеросклеротичної бляшки при прогресуючій стенокардії.

4. При стабільній стенокардії напруги має місце достовірне збільшення вмісту в крові основного фактору росту фібробластів, що забезпечує вираженість фіброзного каркасу бляшки, її покришки, процесів адаптивного ангіогенезу. У хворих на прогресуючу стенокардію рівень о-ФРФ є достовірно низьким, що служить одним із патогенетичних механізмів дестабілізації перебігу коронарного атеросклерозу.

5. Застосування симвастатину для лікування прогресуючої стенокардії сприяє зменшенню проявів запалення на клітинному та системному рівнях, підвищенню основного фактора росту фібробластів та стабілізації атеросклеротичних бляшок. Приєднання до лікувального комплексу таких хворих кверцетину потенціює гіполіпідемічний, протизапальний, антиоксидантний, дезагрегантний, ендотелійпротекторний ефекти лікування, приводить до зменшення частоти повторних госпіталізацій із приводу дестабілізацій ІХС.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Із метою оцінки вираженості реактивно-запального синдрому в перебігу ІХС слід використовувати визначення загальної кількості лейкоцитів, лейкоцитарних індексів, ШОЕ, вмісту СРП, фібриногену, ІЛ-6. Наростання вказаних показників треба розцінювати як загрозу дестабілізації атеросклеротичного процесу.

2. Для прогнозування процесу дестабілізації атеросклерозу варто визначати в крові вміст основного фактору росту фібробластів.

3. При лікуванні хворих на прогресуючу стенокардію необхідним є раннє призначення симвастатину в дозі 40 мг/добу. Після стабілізації перебігу захворювання потрібно застосовувати 20 мг симвастатину на добу протягом не менше 6 міс.

4. У періоді дестабілізації коронарного атеросклерозу доцільним є включення в лікувальний комплекс ін'єкційної форми блокатора 5-ліпоксигенази кверцетину в дозі 0,5 г/добу. У стабільному періоді перебігу стенокардії слід застосовувати його пероральну форму в дозі 1г тричі на добу протягом не менше 6 міс.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Чаплинська Н.В. Порушення ліпідного обміну у хворих на стенокардію та шляхи їх корекції з використанням препаратів симвастатину та кверцетину // Український медичний альманах.- 2005.- №5.- С.162-165.

2. Глушко Л.В., Чаплинська Н.В. Вплив симвастатину на вміст основного фактора росту фібробластів у крові хворих на ішемічну хворобу серця // Галицький лікарський вісник.- 2006.- Том 13, №1.- С.24-27. (Здобувачем проведено збір матеріалу, його аналіз, оформлення статті до друку. Д.мед.н., проф. Л.В. Глушком відредаговані висновки).

3. Глушко Л.В., Чаплинська Н.В. Клініко-патогенетичне обгрунтування застосування препаратів симвастатину і кверцетину у хворих на прогресуючу стенокардію // Серце і судини.- 2006.- №3 (15).- С.55-61. (Здобувачем проведено збір матеріалу, його аналіз, оформлення статті до друку. Д.мед.н., проф. Л.В. Глушком сформульовано висновки).

4. Глушко Л.В., Чаплинська Н.В., Скрипник Л.М. Порушення ліпідного обміну та судинно-тромбоцитарного гемостазу при різних формах перебігу стенокардії // Галицький лікарський вісник.- 2006.- №3.- С.16-19. (Здобувачем проведено збір матеріалу, його аналіз, оформлення статті до друку. Д.мед.н., проф. Л.В. Глушком відкореговані висновки. К.мед.н, доц. Л.М. Скрипник здійснено допомогу в підборі клінічного матеріалу).

5. Глушко Л.В., Чаплинська Н.В. Корекція судинно-тромбоцитарного гемостазу препаратами симвастатину і кверцетину у хворих на прогресуючу стенокардію // Вісник наукових досліджень.- 2006.- №4.- С.91-93. (Здобувачем проведено збір матеріалу, його аналіз, оформлення статті до друку. Д.мед.н., проф. Л.В. Глушком відредаговані висновки).

6. Чаплинська Н.В. Роль процесів ліпопероксидації та запалення при різних формах перебігу стенокардії // Тези доповідей Наукової конференції молодих вчених із міжнародною участю „Актуальні проблеми геронтології та геріатрії”, присвяченої пам'яті академіка В.В. Фролькіса.- Київ.- 2006.- С.216-217.

7. Чаплинська Н.В. Вплив симвастатину на рівень основного фактора росту фібробластів у хворих на стенокардію // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції (з міжнародною участю) „Вклад молодих вчених у розвиток медичної науки і практики”, присвяченої пам'яті академіка Л.Т. Малої.- Харків.- 2006.- С.136.

8. Чаплинська Н.В. Вплив симвастатину на рівні фібриногену в крові хворих на прогресуючу стенокардію // Тези доповідей XІ конгресу Світової Федерації Українських лікарських товариств.- Полтава - Київ - Чікаго.- 2006. - С.315.

9. Чаплинська Н.В. Особливості ліпідного обміну і судинно-тромбоцитарного гемостазу у хворих на стенокардію // Тези наукових доповідей Об'єднаного пленуму правлінь асоціацій кардіологів, серцево-судинних хірургів, нейрохірургів та невропатологів України „Первинна та вторинна профілактика серцево-судинних та мозкових порушень. Можливості інтервенційних втручань”.- Київ.- 2006.- С.76-77.

10. Чаплинська Н.В. Клінічна ефективність кверцетину у хворих на стенокардію // Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених, присвяченої 145-річчю Харківського медичного товариства „Медична наука: сучасні досягнення та інновації”.- Харків.- 2006.- С.70-71.

АНОТАЦІЯ

Чаплинська Н.В. Клініко-патогенетична оцінка перебігу різних форм стенокардії: особливості лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. Івано-Франківський державний медичний університет, Івано-Франківськ, 2007.

Обстеживши 154 хворих із використанням клінічних, біохімічних, імуноферментних, інструментальних методів, проаналізовано стан запалення, агрегації тромбоцитів, ангіогенезу, ліпопероксидації при стабільній і прогресуючій стенокардії.

Призначення 40 мг/добу симвастатину з першого дня лікування прогресуючої стенокардії сприяє зменшенню проявів запалення на клітинному і системному рівнях, підвищенню основного фактора росту фібробластів та стабілізації атеросклеротичних бляшок. Запропонована схема приєднання кверцетину потенціює гіполіпідемічний, протизапальний, антиоксидантний, дезагрегантний, ендотелійпротекторний ефекти лікування. Застосування симвастатину і кверцетину у хворих на стабільну стенокардію протягом 6 міс приводить до підвищення толерантності до фізичного навантаження, зменшення частоти повторних госпіталізацій із приводу дестабілізацій ІХС.

Ключові слова: стабільна стенокардія, прогресуюча стенокардія, запальний синдром, агрегація тромбоцитів, дисліпідемія, фактор росту фібробластів, симвастатин, кверцетин.

АННОТАЦИЯ

Чаплинская Н.В. Клинико-патогенетическая оценка течения разных форм стенокардии: особенности лечения. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. Ивано-Франковский государственный медицинский университет, Ивано-Франковск, 2007.

Диссертационная работа посвящена изучению особенностей воспалительного синдрома, агрегационной активности тромбоцитов, ангиогенеза, процессов перекисного окисления липидов на фоне нарушений липидного обмена в течении стабильной и развитии прогрессирующей стенокардии.

Анализируя показатели липидного обмена, отмечено повышенное содержания триацилглицеридов у больных прогрессирующей стенокардией. Поэтому гипертриациглицеридемию следует считать предиктором дестабилизации течения стенокардии, что связано с усилением ею перекисной модификации холестеринсодержащих атерогенных липопротеинов, накоплением липидов в моноцитах-макрофагах, активации агрегации тромбоцитов. Это обьясняется найденными у больных прогрессирующей стенокардией кореляционными связями между уровнем триациглицеридов и содержанием гидроперекисей в атерогенных класах липопротеинов (r=0,48; р<0,05), а также степенью агрегации тромбоцитов (r=0,97; р<0,001), между уровнем общих липидов крови и их содержанием в моноцитах (r=0,91; р<0,05). У женщин, больных прогрессирующей стенокардией, уровень триацилглицеридов был в 1,4 (р<0,05) раза, а скорость агрегации тромбоцитов - в 1,2 (р<0,01) раза выше, чем у мужчин. Следовательно, роль гипертриацилглицеридемии и гиперагрегации тромбоцитов в дестабилизации коронарного атеросклероза с возрастом становится выше у женщин, нежели у мужчин.

Продемонстрировано, что воспалительные изменения присутствуют на всех этапах коронарного атеросклероза, а их возрастание приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки. Воспалительный синдром при ИБС характеризируется увеличением количества лейкоцитов за счёт лимфоцитов и нейтрофилов, СОЭ, уровня фибриногена, показателя эндогенной интоксикации организма. Отмечается активация моноцитов-макрофагов и усиленная спонтанная продукция ними провоспалительного цитокина ИЛ-6, а также повышение его содержания в сыворотке крови. Найденная прямая кореляционная связь (r=0,87; р<0,01) между уровнем спонтанной продукции моноцитами ИЛ-6 и уровнем гидроперекисей в атерогенных классах липопротеинов у больных прогрессирующей стенокардией может свидетельствовать об участии процесcов перекисного окисления липидов в инициации воспалительного синдрома при дестабилизации течения ИБС. Установлено, что у больных с клинически манифестированным коронарным атеросклерозом в форме стабильной стенокардии при условии повышенного уровня С-реактивного протеина следует проводить дополнительный мониторинг диагностических мероприятий для исключения инициации дестабилизации атеросклеротического процесса.

Высокий уровень основного фактора роста фибробластов в крови больных стабильной стенокардией свидетельствует об его роли в обеспечении плотности фиброзного покрытия атеросклеротической бляшки и процессов адаптивного ангиогенеза. Снижение содержания о-ФРФ при прогрессирующей стенокардии можно считать одним из патогенетических механизмов дестабилизации ИБС.

С новых позиций продемонстрировано противовоспалительные эффекты симвастатина. Установлено, что при использовании этого препарата (40 мг/сутки) с первого дня лечения прогрессирующей стенокардии, на протяжении двух недель не только уменьшаются системные проявления воспалительного синдрома, но и угнетается провоспалительная активность иммунокомпетентных клеток. В это же время обнаружены антиоксидантный и гиполипидемический эффекты симвастатина, а также его способность повышать содержание фактора роста фибробластов в крови. Эти механизмы действия препарата способствовали ранней стабилизации атеросклеротической бляшки. Спустя шесть месяцев применения симвастатина отмечали уменьшение степени и скорости агрегации тромбоцитов.

Присоединение к лечебному комплексу прогрессирующей стенокардии инъекционной формы препарата кверцетина с последующим переходом на пероральную потенциирует гиполипидемический, противовоспалительный, антиоксидантный, дезагрегантный, эндотелийпротекторный эффекты симвастатина.

Использование симвастатина и кверцетина на фоне традиционной терапии стабильной стенокардии на протяжении 6 мес способствует повышению толерантности к физическим нагрузкам и уменьшению частоты повторных госпитализаций по поводу дестабилизации ИБС.

Ключевые слова: стабильная стенокардия, прогрессирующая стенокардия, воспалительный синдром, агрегация тромбоцитов, дислипидемия, фактор роста фибробластов, симвастатин, кверцетин.

ANNOTATION

Chaplynska N.V. Clinical and pathogenetic evaluation of different forms of angina pectoris course: the properties of treatment. - A manuscript.

A dissertation for taking the degree of a Candidate of Medical Sciences in speciality 14.01.11 - cardiology. Ivano-Frankivsk State Medical University, Ivano-Frankivsk, 2007.

Using clinical, biochemical, instrumental methods, enzyme immunoassay we examined 154 patients with stable and progressive angina pectoris, analysed the properties of the inflammation, thrombocyte aggregation, angiogenesis, lipoperoxydation.

The 40 mg/day Simvastatin's usage from the first day of progressive anginas treatment promotes the reduction of the inflammation, the rise of the basic fibroblast growth factor and the stabilisation of the atherosclerotic plaques. The offered scheme of Quercetin's addition potentiates the hypolipidemic, antiinflammatory, antioxidant, antiaggregant, endotelium-protective effects of treatment. The 6 months' administration of Simvastatin and Quercetin provides the rise of the tolerance to physical activity and the decrease of the frequency of repeated hospitalization regarding ischemic heart disease detabilisation.