Лікувально-профілактична ефективність тіотриазоліну при експериментальних ерозивно-виразкових ураженнях слизової оболонки шлунка

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ

УДК: 615.015:616.33-002.44.001.5

14.03.05 - фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Лікувально-профілактична ефективність тіотриазоліну при експериментальних ерозивно-виразкових ураженнях слизової оболонки шлунка

Шевчук Олександра Казимирівна

КИЇВ - 2006



Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Степанюк Георгій Іванович, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідувач кафедри фармакології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Мохорт Микола Антонович, Інститут фармакології та токсикології АМН України, завідувач відділу фармакології серцево-судинних засобів

доктор медичних наук, професор Звягінцева Тетяна Володимирівна, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри фармакології з медичною рецептурою

Провідна установа: Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра загальної та клінічної фармакології

Захист відбудеться “ 15 ” березня 2006 року о 13-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при Інституті фармакології та токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України (03057, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14).

Автореферат розісланий “ 11 ” лютого 2006 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01, кандидат біологічних наук І.В. Данова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на чисельні клінічні та експериментальні дослідження, ерозивно - виразкові ушкодження гастродуоденальної зони (ГДЗ) - виразкова хвороба (ВХ) та НПЗП- гасторопатії за поширеністю, важкістю перебігу, ускладненнями та смертністю посідають провідне місце серед захворювань шлунково-кишкового тракту (О.Я. Бабак, 1997; И.И. Дегтярева, 2000; Е.В. Родонежская, Н.В. Харченко, 2001; А.П. Вікторов, 2003). Так, за даними Центру медичної статистики МОЗ України, за останні роки показники захворюваності на хвороби органів травлення зросли по Україні на 38,4%, а кількість ускладнень ВХ, які потребували невідкладної медичної допомоги, збільшились у 4-4,5 рази. (М.В. Голубчиков, 2000; Ю.О. Філіппов з співавт., 2001).

Основи фармакотерапії гастродуоденальних ерозивно-виразкових ушкоджень грунтуються на патогенетичній концепції їх утворення, яка враховує порушення нервово-гуморальних механізмів та рівноваги між факторами агресії та захисту слизової оболонки (СО), послаблення механізмів цитопротекції та негативний вплив Helicobacter pylori (Е.С. Рысс, Э.Э.Звартау, 1998; Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, 2000; А.С. Свинцицкий, Г.А. Соловьева, 2000; О.Я. Бабак, Г.Д. Фадеенко, 2002; Я.С. Циммерман, 2003). Згідно з цим, головне місце в лікуванні даної патології відводиться препаратам з антисекреторними та цитопротекторними механізмами дії (Г.З. Мороз, 1997; Ю.В. Васильєв с соавт., 2002; А.С. Свинцицкий с соавт., 2003; А.А. Шептулин, 2004).

Якщо впровадження інгібіторів кислотоутворення, цитопротективних та антихелікобактерних засобів сприяє скороченню термінів загоєння виразок та перебування хворих в стаціонарі, то проблема попередження рецидивів та забезпечення тривалої та стійкої ремісії захворювання залишається поки що невирішеною (И.М. Островський, 1998; А. Rollan et al., 2000; И.И. Бураков, 2002; А.С. Свінцицький з співав., 2002). В звязку з цим виникає необхідність розробки нових підходів до лікування ВХ, які забезпечили б, перш за все, покращення якості рубцювання виразки (Я.С. Циммерман, 2001; О.М. Лях, 2001).

Гострота проблеми гастроінтестінальних ускладнень, які виникають при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), обумовлена значною частотою їх виникнення, що складає від 23% до 63% (Г.В. Дзяк з співавт., 1999; А.С. Свинцицкий, О.Г. Пузанова, 2004). Використання препаратів даної групи збільшує ризик ураження слизової оболонки шлунка (СОШ) та дванадцятипалої кишки у 3,9 рази, а ризик кровотеч і перфорацій у 8 разів (Mac Donald et al., 1997).

На сьогоднішній день для профілактики та лікування НПЗП-гастропатій найчастіше застосовують антисекреторні препарати (інгібітори протонової помпи, блокатори Н2 -рецепторів) та мізопростол (C. Hawkey et al., 1998; А.А. Шептулин, 1999; Е.Л. Насонов, 2001; L. Laine, 2001). Однак, як свідчить вітчизняний та зарубіжний досвід, вказані препарати не завжди проявляють достатню лікувально-профілактичну дію, мають низку побічних ефектів, які обмежують їх використання (F. E. Silverstein et al., 2000; D. Mucherjee et al., 2001; G. Merlani et al., 2001; Е.В. Родонежская, Н.В. Харченко, 2001; А.С. Свинцицкий с соавт., 2003).

Наведені дані вказують на те, що проблема фармакотерапії ерозивно-виразкових ушкоджень гастродуоденальної зони ще повністю не вирішена. З метою підвищення якості загоювання виразкового дефекту та профілактики НПЗП-гастропатій на увагу заслуговує новий вітчизняний лікарський засіб тіотриазолін, який вигідно поєднує в собі широкий спектр фармакологічних властивостей, високу біологічну активність, низьку токсичність. В літературі описані мембраностабілізуючі, антиоксидантні, протизапальні, протиішемічні та репаративні властивості вказаного препарату (С.М. Дроговоз, С.І. Сальникова, 1995; И.А. Мазур с соавт., 1995; В.В. Дунаев с соавт., 1996; О.Р. Стець з співавт., 1998; А.Д. Визир с соавт., 2002), завдяки яким він може позитивно вплинути на різні ланки патогенезу ВХ та НПЗП-гастропатій.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках Держбюджетної наукової роботи Вінницького національного медичного університету (ВНМУ) ім. М. І. Пирогова по темі: “Експериментальне обгрунтування доцільності застосування бензофурокаїну, вінборону та тіотриазоліну, як лікарських засобів з політропними фармакологічними властивостями при гострих та хронічних запальних процесах”, № державної реєстрації 0199U004043.

Мета дослідження: Експериментальне обґрунтування доцільності застосування тіотриазоліну в комплексній терапії ерозивно-виразкових ушкоджень слизової оболонки шлунка.

У відповідності до мети необхідно було вирішити такі основні завдання:

1. Визначити вплив профілактичного введення тіотриазоліну на утворення гострих експериментальних ерозивно-виразкових ушкоджень шлунка, викликаних індометацином, ортофеном та етанол-преднізолоновою сумішшю.

2. Встановити лікувальну ефективність тіотриазоліну на моделі експериментальної хронічної “ацетатної” виразки шлунка.

3. Вивчити механізми гастропротекторної дії тіотриазоліну (вплив на показники перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту, кислотоутворюючу функцію шлунка).

4. Обгрунтувати доцільність використання тіотриазоліну при ерозивно-виразкових ушкодженнях слизової оболонки шлунка.

Об'єкт дослідження - ерозивно-виразкові ушкодження слизової оболонки шлунка у лабораторних тварин.

Предмет дослідження - гастропротекторні властивості тіотриазоліну.

Методи дослідження: фармакологічні, патофізіологічні, біохімічні, морфологічні та статистичні методи досліджень.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше теоретично обгрунтовано та експериментально доведено доцільність застосування тіотриазоліну, для лікування та профілактики ерозивно-виразкових ушкоджень СОШ. На підставі проведених досліджень розширені та поглиблені знання про фармакологічні властивості тіотриазоліну

Вперше встановлено, що тіотриазоліну притаманна захисна дія при експериментальних гастропатіях, індукованих індометацином, ортофеном та етанол-преднізолоновою сумішшю. За величиною зазначеного ефекту вивчаємий препарат співставляється з фамотидином.

Вперше виявлена гастропротекторна дія тіотриазоліну на вдосконаленій експериментальній моделі ВХ шлунка у щурів, що проявилось позитивною динамікою площі виразки та морофологічної картини СО, стимуляцією в ній репаративних та мікроциркуляторних процесів. Загоювання виразки під дією тіотриазоліну завершується реституцією СО, в той час, як під впливом фамотидину має місце її субституція. В комбінації з Н2- блокатором тіотриазолін покращує якість рубцювання експериментальної виразки шлунка, стимулює ангіогенез.

Доведено, що механізм противиразкової дії тіотриазоліну повязаний з відновленням в ушкодженій СО вмісту білка, ліпідів (в т.ч. фосфоліпідів) зниженням активності процесів ПОЛ та підвищенням функціональних резервів системи АОЗ в СОШ.

Практичне значення отриманих результатів.. Отримані результати стали експериментальним обгрунтуванням доцільності застосування тіотриазоліну в комплексній терапії виразкової хвороби та профілактиці гастропатій, індукованих нестероїдними та стероїдними лікарськими засобами. тіотриазолін шлунок ерозивний гастропротекторний

Основні положення і висновки роботи впроваджені в навчальний процес кафедр фармакології та патофізіології ВНМУ ім. М.І. Пирогова, кафедр фармакології Дніпропетровської державної медичної академії, Луганського, Буковинського, Івано-Франківського та Тернопільського державних медичних університетів, Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури за темою дисертації, визначені завдання і мета дослідження, відпрацьовані моделі ерозивно-виразкових ушкоджень СО шлунка, згідно з якими особисто виконано всі експериментальні дослідження. Гістологічні дослідження проведені при консультативній допомозі завідувача кафедри гістології, цитології та ембріології ВНМУ ім. М.І. Пирогова д.мед.н., професора М.С. Пушкаря, за що автор висловлює йому щиру подяку. Самостійно проведено науковий, статистичний аналіз та узагальнення експериментальних даних, опубліковано основні положення дисертації, сформульовано висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні фрагменти дисертаційної роботи доповідались на: II Національному зїзді фармакологів “Фармакологія-2001 - крок в майбутнє” (Дніпропетровськ, 2001), науково-практичній конференції “Тіотриазолін - підсумки та перспективи використання в медицині” (Запоріжжя, 2002), IV Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології “Актуальні питання фармакології” (Вінниця, 2004), на спільному засіданні наукових товариств фармакологів, біохіміків, морфологів та гастроентерологів ВНМУ (травень, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 робіт, з них 4 статті у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 4 -у матеріалах зїздів і конференцій. Отримано три деклараційних Патенти України на винахід та корисну модель, видано інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоровя.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 156 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, трьох розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків та списку використаної літератури. Робота проілюстрована 8 таблицями та 39 рисунками, з яких 33 мікрофотографії. Бібліографія містить 222 вітчизняних та 126 іноземних джерел.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали, моделі та методи дослідження. Експериментальні дослідження проведено на 396 нелінійних білих щурах обох статей масою 140 - 220 г, які утримувались у віварію Вінницького національного медичного університету (ВНМУ) на стандартному водно - харчовому раціоні. Досліди проводились з врахуванням “Правил доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP) (О.В. Стефанов, 2001). Евтаназію тварин проводили шляхом передозування ефіру.

В дослідах використовували інєкційну (2,5% і 1% розчин в ампулах) та таблетовану лікарську форму тіотриазоліну (морфоліній 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетат) виробництва “Галичфарм”.

У своїй роботі використали чотири моделі ерозивно-виразкових уражень СОШ у виникненні яких відігравали б роль різні механізми, а саме: гостру індометацинову, ортофенову та етанол - преднізолонову, а також модель хронічної “ацетатної” виразки.

Експериментальну індометацинову гастропатію моделювали у щурів, які попередньо протягом однієї доби голодували, шляхом одноразового внутрішньошлункового (в/ш) введення вказаного нестероїдного антифлогістика в дозі 20 мг/кг у вигляді зависі на 2% розчині крохмалю (С.Г. Багаева с соавт., 1986). Досліджувані препарати вводили одноразово за 60 хв до введення індометацину. При цьому дію тіотриазоліну в дозах 50, 100 та 200 мг/кг внутрішньомязово (в/м) та 100 і 200 мг/кг (внутрішньошлунково) в порівнянні з солкосерилом (0,5 мг/кг в/м), фамотидином (40 мг/кг в/ш), омепразолом (40 мг/кг в/ш), метилурацилом (100 мг/кг в/ш), ретинолу ацетатом (60 тис МО/кг в/ш) і б - токоферолу ацетатом (50 мг/кг в/ш обидва 1 раз в день протягом 3 діб) оцінювали за кількості деструкцій на слизовій оболонці шлунку. Тіотриазолін досліджували в дозах, що складають відповідно 1/100, 1/50 і 1/25 від його ЛД50, для препаратів порівняння взято із літератури оптимальні терапевтично ефективні дози (Н.Н. Кузнецова, 1999; О.І. Остапчук, 1999; И.Г. Кузнецов с соавт., 1987). Через 24 год тварин виводили з експерименту.

Аналогічним чином моделювали у щурів ортофенову гастропатію. Тваринам, які протягом доби були позбавлені їжі при вільному доступі до води, у шлунок через зонд вводили одноразово ортофен в дозі 50 мг/кг (А.Ф. Исмагилова с соавт., 1998). Досліджувані препарати вводили одноразово за 1 год до введення ортофену: тіотриазолін в оптимальних гастропротекторних дозах 50 мг/кг (1% від ЛД50) внутрішньомязово та 100 мг/кг (1% від ЛД50) внутрішньошлунково, фамотидин (40 мг/кг) внутрішньошлунково. Гастропротекторну дію препаратів оцінювали за кількістю деструкцій на СОШ через 24 год після введення ортофену.

Модель етанол - преднізолонового пошкодження СОШ є однією із швидко відтворюваних експериментальних моделей “гострої” виразки, провідну роль у формуванні якої відіграє інгібування біосинтезу простагландинів в СОШ (І.А. Зупанець та ін.,1998). Деструктивні зміни в СОШ щурів викликали шляхом одноразового внутрішньошлункового введення етанол - преднізолонової суміші ( 20 мг/кг преднізолону розчиняли в 80 % етиловому спирті) із розрахунку 0,8 мл на 100 г маси тіла тварин. Тіотриазолін (50 мг/кг) вводили внутрішньомязово, а фамотидин (40 мг/кг) внутрішньошлунково за одну годину до дачі етанол - преднізолонової суміші. Через добу проводили евтаназію тварин, вилучали шлунки і проводили макроскопічний огляд СОШ. Ступінь ушкодження СО оцінювали в балах залежно від сумарної площі виразкових дефектів: відсутність вражень - 0 балів; 1-2 мм2 - 1 бал, 3-5 мм2 - 5 балів, 6-10 мм2 - 10 балів, у випадку загибелі тварин від перфорації шлунка інтенсивність ураження оцінювали в 15 балів. При цьому підраховували площу виразок в балах, відсоток тварин з пошкодженням СО , розраховували індекс виразкування (ІВ) та коефіцієнт противиразкової активності (І.А. Зупанець та ін.,1998).

Хронічну “ацетатну” виразку шлунка моделювали за Окабе (Takagi K., Okabe S., 1969 ) у власній модифікації (Патент №54930А, Патент № 3386). Лікування розпочинали через добу після відтворення виразки і тривало 21 день. Досліджувані препарати вводили щоденно в два прийоми: тіотриазолін в дозі 50 мг/кг внутрішньомязово, а фамотидин (40 мг/кг) - внутрішньошлунково. Величину терапевтичного ефекту досліджуваних лікарських засобів та їх комбінацій оцінювали на 7, 14 та 21 добу експерименту за динамікою площі виразок та морфологічними змінами в СОШ. Для проведення гістологічного дослідження матеріал брали з ділянки виразки та її перифокальної зони, фіксували в нейтральному 10% розчині формаліну з подальшою обробкою матеріалу. Зрізи фарбували гематоксилин -еозином та за методом Ван - Гізон (Пирс Э., 1962). Мікроскопія проводилась з використанням світлового мікроскопа при збільшенні у 100 та 400 разів.

При дослідженні механізмів противиразкової дії тіотриазоліну в гомогенаті СОШ визначали вміст білка загальноприйнятим методом (Lowry O. et al., 1951), концентрацію загальних ліпідів за реакцією з фосфорно-ваніловим реактивом. Визначення фосфоліпідів в СО проводили за методом, що ґрунтується на утворенні гідрофобного комплексу фосфоліпідів з амонію феротіоцианатом у модифікації О.О. Пентюка та співавт., активності гама-глутамілтранспептидази (КФ 2.3.2.2) - маркерного фермента пошкодження тканин - за вивільненням 4-нітроаніліну з гамаглутамілнітроаніліду (Ceriotti G., De Nadai-Frank A., 1972, 1973). Інтенсивність процесів ПОЛ визначали за накопиченням в гомогенаті тканини шлунка дієнових конюгатів (ДК) та малонового диальдегіду (МДА). Визначення ДК ненасичених жирних кислот, що характеризують початкові стадії ПОЛ, проводили шляхом екстракції ліпідів сумішшю гептан - ізопропанол (И.Д. Стальная, 1977). Рівень МДА визначали спектрофотометричним методом, який грунтується на утворенні в кислому середовищі при високій температурі триметинового комплексу МДА з тіобарбітуровою кислотою, що має максимум поглинання при 532 нм. Молярний коефіцієнт екстинції цього комплексу 1,56 105 см-1М-1 (И.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвили, 1977). Стан антиоксидантної системи оцінювали за вмістом відновленого глутатіону (ВГ), який визначали за методом (Г.О. Круглікова, І.М. Штутман, 1976) і активністю супероксиддисмутази (СОД) в гомогенаті тканини шлунка. Активність СОД оцінювали за ступенем гальмування реакції аутоокислення адреналіну у адренохром, яка відбувається за участю супероксиданіону у лужному середовищі. Накопичення адренохрому супроводжується збільшенням оптичної густини при довжині хвилі, що дорівнює 480-490 нм (А.В. Арутюнян с соавт., 2000).

Вплив тіотриазоліну на базальну секрецію вивчали за методом H. Shay (Н.И. Андреева, С.А. Шарова, 1978). Під кетаміновим знеболенням (75 мг/кг внутрішньомязово) проводили розтин черевної стінки, накладали лігатуру на пілоричний відділ шлунку. Досліджувані препарати вводили одноразово за 1 год до перевязки пілоруса. Перша група тварин отримувала тіотриазолін в оптимальній гастропротекторній дозі 50мг/кг внутрішньомязово. Друга та третя відповідно омепразол (20мг/кг в/м) і фамотидин (40 мг/кг в/ш). Четвертій групі тварин лікарські засоби не вводили, вона слугувала контролем. Через 4 год після накладання лігатури на пілорус, щурів виводили з експерименту, перевязували кардіальний відділ, видаляли шлунок, вимірювали обєм шлункового вмісту з подальшим перерахунком на 100г маси тіла тварин. Рівень рН визначали електронним рН -метром, а концентрацію вільної соляної кислоти (НCl) - титруванням 0,1 N розчином їдкого натру (NaOH) за Міхаелісом (В.В. Меньшиков, 1987).

Статистичну обробку результатів дослідження проводили методом варіаційної статистики з визначенням ступеню достовірності за t- критерієм Стюдента. Різницю між показниками вважали статистично вірогідною при р ? 0,05.

Результати досліджень та їх обговорення

Дослідження лікувально-профілактичної дії тіотриазоліну на експериментальних моделях ерозивно-виразкових ушкоджень шлунка. На моделі гострих індометацинових ушкоджень ШКТ встановлено, що через 24 год після одноразового введення вказаного НПЗП в дозі 20 мг/кг на СОШ щурів контрольної групи нараховувалось в середньому 19,2±1,36 деструкцій у вигляді ерозій та крововиливів розмірами 1 - 3 мм. Превентивне введення препаратів, які вивчалися, викликало неоднаковий профілактичний ефект щодо ульцерогенної дії індометацину. Антиульцерогенна дія тіотриазоліну була дозозалежною і чітко проявилась як при внутрішньом'язевому, так і внутрішньошлунковому введеннях препарату. Найбільший за величиною гастропротекторний ефект відмічено в дозах 50 мг/кг (1% ЛД50) внутрішньом'язово та 100 мг/кг (1% ЛД50) внутрішньошлунково: кількість деструкцій на СОШ зменшилась відносно контрольних тварин, відповідно, на 65 % та 64 %. При цьому досліджуваний препарат за ступенем інгібування ульцерогенної дії індометацину практично співставлявся з омепразолом (40 мг/кг) та фамотидином (40 мг/кг), під впливом яких кількість деструкцій на СОШ зменшилась відповідно на 78 % і 77 %. Подальше збільшення дози тіотриазоліну при внутрішньом'язовому та внутрішньошлунковому введеннях виявилось менш ефективним, ніж у зазначених. Інші лікарські засоби, взяті для порівняння, помітно поступались омепразолу, фамотидину та тіотриазоліну (50 мг/кг) і за ступенем їх антиульцерогенної дії розміщались в такій послідовності: б-токоферу ацетат > ретинолу ацетат > солкосерил > метилурацил.

Гастропротекторна дія тіотриазоліну в оптимальних дозах 50 мг/кг (в/м) та 100 мг/кг (в/ш) при профілактичному введенні в організм знайшла підтвердження і на моделі ортофен-індукованої гастропатії у щурів. При цьому за показником інгібування ульцерогенності ортофену тіотриазолін при внутрішньом'язовому та внутрішньошлунковому введеннях в організм співставлявся з фамотидином (40 мг/кг): кількість деструкцій зменшилась в середньому, відповідно, на 72,8 %, 71,9 % та на 71,4 % відносно контролю (р 0,05).

Противиразкова дія тіотриазоліну досить чітко проявилась і на моделі етанол-преднізолонового ушкодження СОШ (табл.1). При цьому за величиною гастропротекторної дії вивчаємий препарат співставлявся з фамотидином: кількість виразок на одну тварину вірогідно зменшилась відповідно на 71% та 64,5%, а загальна площа виразкових дефектів - відповідно на 82,7% та 80%. За величиною коефіцієнта противиразкової активності тіотриазолін в 1,4 рази перевершував фамотидин.

Таблиця 1 - Вплив тіотриазоліну та фамотидину на виникнення етанол-преднізолонових виразок шлунка у щурів (Мm, n 7)

Умови досліду	Кількістьтварин з виразками (%)	Кількість виразок на 1 тварину	Площа виразок (в балах)	Індекс виразкування	Коефіцієнт противиразкової активності
Етанол-преднізолонова суміш (контроль)	100	10,70,75	18,50,9	18,5	-
Профілактика тіотриазоліном	71,4	3,10,9	3,20,6	2,28	8,1
Профілактика фамотидином	85,7	3,80,6	3,70,45	3,2	5,8

Примітка: - р 0,05 відносно контролю.

Слід підкреслити, що на тлі тіотриазоліну (50 мг/кг) так само як і фамотидину (40 мг/кг) ушкодження СО шлунка виникали не у всіх тварин, яким вводили ульцерогенний фактор: у 28,6 % та 14,3 % тварин, які отримували відповідно тіотриазолін та фамотидин деструкції не спостерігались. Таким чином, профілактичне введення в організм тіотриазоліну (50 мг/кг) подібно до фамотидину (40 мг/кг) та омепразолу (40 мг/кг) зменшує прояви гастропатій, викликаних не- стероїдними та стероїдними лікарськими засобами. При цьому за величиною захисної дії на СОШ тіотриазолін співставляється з антисекреторними препаратами.

Дослідження лікувальної дії тіотриазоліну, фамотидину та їх комбінацій на моделі хронічної “ацетатної” виразки шлунка. Лікування експериментальних “ацетатних” виразок тіотриазоліном впродовж 21 дня призводило до вірогідного зменшення площі виразок у порівнянні з контролем та тваринами, які отримували фамотидин (табл. 2). Так, на 7 добу площа виразок під впливом тіотриазоліну зменшилась порівняно з контролем на 70 %, а на 14-у та 21-у добу відповідно на 70 % та 82,6 % Під дією фамотидину зменшення площі виразок було менш інтенсивним ніж на фоні дії тіотриазоліну: на 7-у, 14-у та 21-у добу експерименту площа виразки зменшилась відповідно на 41,3 %, 64,5 % та 69 % відносно нелікованих щурів. При цьому за ефективністю на 7 добу тіотриазолін статистично значимо (р ? 0,05) переважав референс-препарат. В подальшому за динамікою площі виразок обидва препарати практично співставлялись. У групі тварин, лікованих комбінацією фамотидину з тіотриазоліном, площа виразок в зазначені строки експерименту практично співставлялась за величиною з площею виразок у щурів, лікованих одним тіотриазоліном.

Таблиця 2

Умови досліду	Доза, мг/кг	Площа виразки, мм2
		7 доба	14 доба	21 доба
Контроль (виразки без лікування)	_	35,9±5,3	15,25±3,18	6,9±1,2
Лікування тіотриазоліном	50	10,8±2,27*#	4,54±1,66*	1,2±0,15*
Лікування фамотидином	40	21,1±2,42*	5,41±1,66*	2,13±0,6*
Лікування тіотриазоліном та фамотидином	50 40	10,64±0,91*#	3,9±0,76*	1,17±0,15*

Вплив тіотриазоліну, фамотидину та їх комбінацій на динаміку площі “ацетатних” виразок шлунка у щурів (M±m, n=7)

Примітки: 1. * - р 0,05 відносно контролю; 2. # - р 0,05 відносно монотерапії фамотидином.

Спроможність тіотриазоліну прискорювати загоювання “ацетатних” виразок шлунка у щурів доведена також дослідженням морфологічної структури ушкодженої СО. При цьому виявлено певні відмінності в дії вивчаємих препаратів на процеси репарації виразкового дефекту. При мікроскопічному дослідженні репаративних процесів в ділянці експериментальних виразок встановлено, що на 7, 14 та 21 добу після відтворення “ацетатної” виразки в контрольній серії виявлялись морфологічні ознаки малопрогресуючої регенерації. Поверхневий шар представлений тканинним детритом, густо інфільтрований лейкоцитами, переважно нейтрофільними, який з часом стоншується, але не зникає до останнього терміну спостережень (до 21 дня). Під детритом відбувалось поступове утворення шару грануляційної тканини, де зростала популяція фібробластів. Не спостерігалось суттєвого насування країв слизової оболонки на виразковий дефект.

Лікування піддослідних тварин фамотидином мало змінювало на краще хід регенераторних процесів в експериментальній виразці шлунку, як за темпами, так і за певними морфологічними відмінностями. До 21 -ої доби відмічено значний шар детриту. Дещо повільно розвивалась грануляційна тканина, не прогресувало новоутворення судин мікроциркуляторного русла, мало місце звуження артеріол, внаслідок потовщення їх стінок. В клітинних інфільтратах частіше виявлялись еозинофіли. Спостерігалось явище активації поверхневого епітелію, який ніби наповзав на дно виразки. В кінці курсу лікування фамотидином виявлялись ознаки запальної реакції у власній пластинці, в краях слизової оболонки виразкового дефекту і в його дні.

Тіотриазолін більш сриятливо, ніж фамотидин впливав на перебіг процесів репарації в зоні “ацетатної” виразки шлунку щурів. Це стосується характеристики проліферативної фази, що при цій патології лежить в основі формування повноцінної грануляційної тканини і епітелізації виразкового дна. За умов лікування тіотриазоліном краще, ніж фамотидином, ліквідується гнійний детрит. Швидше та надійніше формується грануляційний шар виразкового дна, який збагачується макрофагами.Через три тижні відбувається закриття виразкового дефекту слизовою оболонкою і хоча структура її, за будовою залоз, ще далека від якісного ступеня відновлення у структурному та функціональному відношенні, однак це можна розцінювати як факт повної реституції. Лікування тіотриазоліном сприяє більш виразній кишковій трансформація залозистого епітелію в регенеруючих краях слизової оболонки, а трансформований епітелій шлункових залоз більш лабільний в процесах проліферації. Краще відбувається перетворення фундальних залоз на пілоричні у крайових відділах регенеруючої слизової оболонки. Під впливом тіотриазоліну, як самостійно, так і в комбінації з фамотидином, має місце стимуляція ангіогенезу, що сприяє більш якісному рубцюванню виразкового дефекту.

Лікування тварин комбінацією фамотидину з тіотриазоліном краще, ніж одним фамотидином, сприяло репаративним змінам виразкового дефекту, що мікроскопічно виявлялось вже через тиждень. Дно виразки немало такого щільного, вкрай насиченого нейтрофілами, детритного шару. При цьому ефективніше, ніж при лікуванні одним фамотидином відбувається відторгнення некротичного покриття дна і розвиток його грануляційного шару з менш вираженим запаленням, де спостерігається збільшення чисельності фібробластів в присутності моноцитів, макрофагів, виявляються новоутворені судини, в тому числі безпосередньо поблизу краю слизової оболонки та під нею. Визначається більш вагоме прогресування проліферації епітелію. Грануляційна тканина характеризувалась незначним вмістом еозинофілів та подекуди повною їх відсутністю. У виразкових краях слизової оболонки регенераторні явища здійснювались галуженням залоз, тимчасовим спрощенням їх структури у вигляді пілоричної трансформації клітин, обмеженим аденоматозом без диференціювання новоутворених епітеліальних клітин та ентералізацією ділянок залозистого епітелію.

Таким чином, морфологічно доведено, що лікування тварин з “ацетатною” виразкою тіотриазоліном сприяло більш якісному рубцюванню виразкового дефекту та структурному відновленню слизової оболонки шляхом повної реституції на відміну від фамотидину. Поєднане застосування тіотриазоліну з фамотидином приводило до нівелювання негативного впливу останнього на регенерацію СОШ.

Дослідження механізмів гастропротекторної дії тіотриазоліну. При дослідженні механізмів противиразкової дії вивчаємого препарату встановлено, що на 21-у добу від моменту відтворення виразки в СОШ нелікованих щурів зберігається зниження вмісту білка на 15,5 % (р 0,05), а також загальних ліпідів в середньому на 18,9 % (р 0,05) відносно інтактних тварин. Лікування “ацетатних” виразок у щурів протягом 21 дня за допомогою тіотриазоліну (50 мг/кг в/м) подібно до фамотидину (40 мг/кг в/ш), сприяло в кінці курсу лікування відновленню в ушкодженій СОШ вмісту білка та ліпідів (зокрема фосфоліпідів) до рівня інтактних тварин

Разом з цим відмічено певні відмінності в дії вивчаємих лікарських засобів. В зазначений період експерименту, в СОШ контрольних щурів спостерігалось вірогідне зростання концентрації проміжних та кінцевих продуктів ліпідпероксидації, а саме ДК та МДА в середньому на 68 % і 81 % відповідно та активності ГГТП в середньому на 45% на фоні пригнічення системи АОЗ, на що вказувало зменшення концентрації ВГ в середньому на 30 % і зниження активності СОД - на 39 % порівняно з інтактними тваринами. Під дією тіотриазоліну, як і фамотидину, мало місце вірогідне зниження рівня як проміжних (ДК), так і кінцевих (МДА), продуктів ПОЛ та активності ГГТП відносно нелікованих тварин. При цьому тіотриазолін діяв більш ефективно, ніж референс-препарат: на його фоні вміст зазначених продуктів ліпідпероксидації практично сягав рівня інтактних тварин в той час, як під дією фамотидину їх концентрація в ушкодженій СОШ залишалась дещо підвищеною і вірогідно відрізнялась від такої у здорових тварин. Разом з цим тіотриазолін більш ефективно, ніж фамотидин, нормалізував в ушкодженій СОШ рівень ВГ, активність СОД та ГГТП. Так, вміст ВГ під дією тіотриазоліну в зазначений термін експерименту зріс відносно нелікованих тварин на 36 % ( р ? 0,05) проти 17 % (р 0,05) на тлі фамотидину (рис.). При цьому в протилежність фамотидину величина ВГ на фоні тіотриазоліну практично не відрізнялась від такого у інтактних щурів. Аналогічна картина мала місце в динаміці СОД: тіотриазолін, в протилежність фамотидину, сприяв зростанню її активності до рівня здорових тварин, в той час, як на тлі дії фамотидину мала місце лише тенденція до відновлення СОД. Зазначена динаміка показників оксидантно-антиоксидантної системи під впливом досліджуваних лікарських засобів може бути свідченням того, що на тлі тіотриазоліну на відміну від фамотидину в кінці курсу лікування практично відсутні ознаки запальної реакції в СОШ. Це цілком співставляється з даними морфологічного дослідження. В окремій серії дослідів нами встановлено, що неспроможність фамотидину в повній мірі нормалізувати показники оксидантно-антиоксидантної системи в ушкодженій СОШ нівелюються при його застосуванні в поєднанні з тіотриазоліном: спостерігалось статистично вірогідне відновлення зазначених показників (рис.).

Рис. Динаміка показників ПОЛ та АОС під впливом тіотриазоліну, фамотидину та їх поєднаного застосування у СОШ в умовах хронічної “ацетатної” виразки (у % до показників інтактної групи). * - р ? 0,05 відносно інтактних тварин; # - р ? 0,05 відносно контролю.



Таким чином, наведені дані проведеного дослідження свідчать про те, що механізм гастропротекторної дії тіотриазоліну, як і фамотидину, повязаний, перш за все, зі спроможністю препарату відновлювати в ушкодженій СОШ рівень білка та ліпідів (в тому числі фосфоліпідів), нормалізувати активність ГГТП. Водночас, тіотриазоліну притаманні антиоксидантні властивості, що проявляється протидією до зростання рівня ДК та МДА, а з іншого боку - посиленням антиоксидантного захисту на що вказувало зростання ВГ та активності СОД до рівня інтактних щурів. При цьому за здатністю нормалізувати показники оксидантно-антиоксидантної рівноваги тіотриазолін помітно перевершував фамотидин, котрий не спроможний в повній мірі відновити порушену рівновагу цих систем в ушкодженій СОШ. Тому лікування експериментальної “ацетатної” виразки шлунка за допомогою тіотриазоліну, на відміну від фамотидину, призводить в кінці курсу лікування до повного усунення деструктивних процесів та ознак запальної реакції в ушкодженій СО. Тіотриазолін посилює противиразкові властивості фамотидину при їх поєднаному застосуванні про що свідчить позитивна динаміка ДК, МДА, СОД, ВГ та ГГТП в СОШ наприкінці курсу лікування зазначеними препаратами.

Дослідження впливу тіотриазоліну (50 мг/кг) на базальну секрецію у інтактних щурів в порівнянні з фамотидином та омепразолом показало, що одноразове внутрішньомязове введення вивчаємого препарату, на відміну від антисекреторних препаратів, практично не змінює рівень рН, кількість вільної НCl шлункового соку та його об'єм (табл. 3).



Таблиця 3 - Вплив тіотриазоліну, фамотидину і омепразолу на секреторну функцію шлунка щурів (M±m, n=7)

Препарат	Доза, мг/кг	Об'єм шлункового соку, мл/100 г маси тварини	рН шлункового соку	Вільна соляна кислота (НCl), мл 0,1 N NaOH / на 100 мл шлункового соку за 4 год
Інтактні тварини (контроль)	-	3,3 0,07	1.32 0,04	50 5,7
Тіотриазолін	50	3,2 0,1	1,5 0,12	49 5,3
Фамотидин	40	1,7 0,09	6,480,05	не визначалась
Омепразол	20	0,8 0,06	7,46 0,1	не визначалась

Примітка: * - р 0,05 відносно контролю.

На фоні одноразового введення щурам фамотидину (40 мг/кг в/ш) як і омепразолу (20 мг/кг в/м) мало місце вірогідне гальмування продукції шлункового соку (відповідно в 1,9 та 4,1 рази) при одночасному зростанні рівня рН відповідно у 4,9 та 5,7 разів (табл.3). Отримані дані можуть бути свідченням того, що тіотриазолін в протилежність фамотидину та омепразолу не впливає на шлункову секрецію.

Узагальнюючи результати експериментальних досліджень, можна констатувати позитивний профілактичний та лікувальний ефект тіотриазоліну за умов гострих та хронічних виразок, який реалізується шляхом зниження активності процесів ліпідпероксидації та інтенсифікацією антиоксидантного захисту та позитивних морфологічних змін СОШ. Механізм захисної дії тіотриазоліну на СО при ерозивно-виразкових ушкодженнях гастродуоденальної зони можна, в першу чергу, повязати з його протиішемічними та антиоксидантними властивостями. Не менш важливе значення при цьому мають мембраностабілізуючий та цитопротекторний ефекти вивчаємого препарату. Отримані результати є експериментальним обгрунтуванням доцільності використання тіотриазоліну для профілактики та лікування ерозивно-виразкових уражень СОШ.



ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, спрямованої на підвищення ефективності фармакотерапії і фармакопрофілактики ерозивно-виразкових ушкоджень слизової оболонки шлунка шляхом використання тіотриазоліну, як лікарського засобу з політропними фармакологічними властивостями.

1. Одноразове введення білим щурам тіотриазоліну як внутрішньом'язово (50 - 200 мг/кг), так і внутрішньошлунково (100-200 мг/кг), за 1 год до моделювання індометацинових та ортофенових гастропатій дозозалежно гальмує ульцерогенну дію вказаних антифлогістиків В оптимальній гастропротекторній дозі 50 мг/кг (внутрішньом'язово) показник інгібування ульцерогенності індометацину та ортофену становить відповідно 65% та 72,8%. Оптимальна гастропротекторна доза тіотриазоліну при внутрішньошлунковому введенні складає 100 мг/кг: показник інгібування ульцерогенності індометацину та ортофену становить відповідно 64% та 71,9%. За величиною зазначеного ефекту тіотриазолін в оптимальних дозах співставляється з фамотидином (40 мг/кг, внутрішньошлунково) та омепразолом (40 мг/кг, внутрішньошлунково).

2. Профілактичне одноразове введення щурам тіотриазоліну (50 мг/кг, внутрішньом'язово) пригнічує ульцерогенну дію етанол-преднізолонової суміші, що проявляється вірогідним зменшенням загальної площі виразкових дефектів на 82,7% відносно контролю та відсутністю деструкцій на слизовій оболонці шлунка у 28,6% тварин. За цими показниками тіотриазолін не поступається фамотидину (40 мг/кг, внутрішньошлунково), а за величиною коефіцієнта противиразкової активності у 1,4 рази перевершує референс- препарат.

3. Лікування щурів з хронічною “ацетатною” виразкою шлунка тіотриазоліном (50 мг/кг внутрішньомязово) протягом 21-го дня покращує загоювання дефекту слизової оболонки: наприкінці експерименту площа виразок вірогідно зменшилась на 82,6% відносно нелікованих тварин. При цьому тіотриазолін, на відміну від фамотидину, сприяє повному відновленню мікроструктури ушкодженої слизової оболонки (реституції) без ознак запальної реакції в кінці курсу лікування.

Лікування експериментальної “ацетатної” виразки шлунка у щурів шляхом поєднаного застосування тіотриазоліну (50 мг/кг внутрішньомязово) з фамотидином (40 мг/кг внутрішньо- шлунково) супроводжується посиленням терапевтичного ефекту антисекреторного препарату, що проявляється більш інтенсивним, ніж при монотерапії, зменшенням площі виразок та підвищенням якості загоєння виразкового дефекту.

5. Лікувальна дія тіотриазоліну в умовах хронічної експериментальної виразки шлунка реалізується завдяки мембранопротекторним та антиоксидантним властивостям препарату, що проявляється на 21 добу експерименту нормалізацією в слизовій оболонці вмісту білка, ліпідів (в т.ч. фосфоліпідів), відновленого глутатіону та активності супероксиддисмутази до рівня інтактних тварин, вірогідним зменшенням вмісту дієнових конюгатів (на 25,5 %), малонового диальдегіду (на 39,8 %) та гама-глутамілтранспептидази (на 30,3 %) відносно нелікованих тварин. В оптимальній гастропротекторній дозі 50 мг/кг тіотриазолін не впливає на шлункову секрецію: на його фоні обєм шлункового соку, рівні рН та вільної соляної кислоти практично не відрізнялися від показників інтактних щурів.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Шевчук О.К., Степанюк Г.І. Ефективність тіотриазоліну порівняно з деякими лікарськими препаратами при експериментальній індометациновій гастропатії // Ліки. - 2002. - № 3-4. - С. 72-75 (здобувачем особисто проведено експериментальне дослідження, обробка отриманих результатів та їх оцінка, підготовлено матеріал до друку).

2. Степанюк Г.І., Шевчук О.К. Захисна дія тіотриазоліну при експериментальній виразцішлунка у щурів // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. Збірник наукових статей. - Запоріжжя, 2002. - Вип. 8. - С. 116-119 (здобувачем проведено пошук та проаналізовано літературні джерела по даній темі, виконано експериментальні дослідження, статистична обробка та узагальнення результатів дослідження, підготовка матеріалів до друку).

3. Шевчук О.К., Степанюк Г.І., Пушкар М.С. Вплив тіотриазоліну на перебіг експериментальної хронічної виразки шлунка // Вісник морфології. - 2004. - Т.10, №2. - С. 357-361 (здобувачем особисто проведено експериментальне дослідження, підготовлено матеріал до друку).

4. Шевчук О.К. Експериментальне дослідження впливу тіотриазоліну на шлункову секрецію//Клінічна фармація. - 2005. - Т.9, №1. - С. 48-50.

5. Деклараційний патент на винахід № 61518 А, Україна, МПК 7 А61К31/00. Спосіб профілактики гастропатій, викликаних стероїдними та нестероїдними протизапальними препаратами / Г.І. Степанюк, О.К. Шевчук, А.Г. Степанюк; Заявл. 20.02.2003; Опубл. 17.11.2003, Бюл. №11 (здобувачем виконано експериментальні дослідження, оформлено та подано матеріал до друку).

6. Деклараційний патент на винахід № 54930 А, Україна, МПК 7 G09B23/28. Спосіб моделювання хронічної ацетатної виразки шлунка у щурів / О.К. Шевчук, Г.І.Степанюк; Заявл. 23.05.2002; Опубл. 17.03.2003, Бюл. №3 (здобувачем проведено пошук та проаналізовано літературні джерела по даній темі, особисто проведено експеримент, аналіз та подання матеріалів до друку).

7. Деклараційний патент на корисну модель № 3386, Україна, МПК 7 А61B17/00,

8. А61К31/00. Спосіб знеболення у щурів при оперативних втручаннях / Г.І. Степанюк, О.К. Шевчук; Заявл. 09.02.2004; Опубл. 15.11.2004, Бюл. №11 (здобувачем особисто проведено експериментальне дослідження, аналіз та оформлення матеріалів до друку).

9. Шевчук О.К., Степанюк Г.І. Вплив тіотриазоліну на виникнення експериментальних індометацинових виразок шлунка // Фармакологія 2001 - крок у майбутнє: Тези доповідей ІІ Національного з'їзду фармакологів України. - Дніпропетровськ, 2001. - С. 283.

10. Шевчук О.К., Степанюк Г.І. Вплив тіотриазоліну в порівнянні з фамотидином на ульцерогенну дію ортофену // Вісник Вінницького державного медуніверситету. - 2002. - №1. - С. 237-238.

11. Шевчук А.К., Степанюк Г.И. Экспериментальная оценка противоязвенного эфекта тиотриазолина // Сборник материалов научно-практической конференции “Медицина будущого”. - Краснодар-Сочи, 2002 г. - С. 57-58.

12. Шевчук О.К. Гастропротекторна дія тіотриазоліну при експериментальних ушкодженнях слизової оболонки шлунка // Актуальні питання фармакології: Матер. науково-практ. конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології. - Вінниця, 2004. - С.163-164.

13. Степанюк Г.І., Шевчук О.К. Застосування “кетаміну” в поєднанні з анестетиками місцевої дії для знеболення при оперативних втручаннях при проведенні експериментальних досліджень / Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров'я. - Київ. - №208 - 2004. - Друк. арк. 0,13. Обл.-вид. арк. 0,08. Тир. 100 прим.



АНОТАЦІЯ

Шевчук О.К. Лікувально-профілактична ефективність тіотриазоліну при експериментальних ерозивно-виразкових ураженнях слизової оболонки шлунка. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2006.

Дисертація присвячена дослідженню фармакопрофілактичної і лікувальної ефективності та механізму дії тіотриазоліну - нового вітчизняного препарату з політропними фармакологічними властивостями, на різних моделях ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони.

В експериментах на щурах доведено, що тіотриазолін зменшує прояви ульцерогенності індометацину та ортофену, співставляючись з фамотидином та омепразолом за величиною зазначеного ефекту. Гастропротекторна дія тіотриазоліну досить чітко проявилась і на моделі етанол-преднізолонового ушкодження слизової оболонки шлунка, де за величиною коефіцієнта противиразкової активності препарат перевершував фамотидин.

Лікування експериментальних “ацетатних” виразок тіотриазоліном подібно до фамотидину призводило до вірогідного зменшення площі виразок. При цьому за даними морфологічного дослідження структури слизової оболонки шлунка встановлено, що під впливом тіотриазоліну рубцювання “ацетатної” виразки шлунка, на відміну від фамотидину, відбувається більш якісно і завершується шляхом повної реституції слизової оболонки без ознак запальної реакції в кінці лікування. Поєднане застосування тіотриазоліну з фамотидином сприяє нівелюванню негативного впливу останнього на регенерацію слизової оболонки шлунка. Механізм гастропротекторної дії тіотриазоліну обумовлений антиоксидантними та мембранопротекторними властивостями препарата, що проявляється нормалізацією в ушкодженій слизовій оболонці вмісту білка, ліпідів (в т.ч. фосфоліпідів) та показників оксидантно-антиоксидантної системи.

Ключові слова: виразкова хвороба, тіотриазолін, індометацин-індукована гастропатія, фамотидин, ортофен, “ацетатна” виразка.



АННОТАЦИЯ

Шевчук А.К. Лечебно-профилактическая эффективность тиотриазолина при экспериментальных эрозивно-язвенных повреждениях слизистой оболочки желудка. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2006.

Диссертация посвящена изучению фармакопрофилактической и лечебной эффективности и механизму действия тиотриазолина - нового отечественного препарата с политропными фармакологическими свойствами, на разных моделях острых и хронических эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны. В экспериментах на животных установлено, что тиотриазолин уменьшает проявления ульцерогенности индометацина и ортофена. При этом, за величиной отмеченного эффекта препарат сопоставлялся с фамотидином и омепразолом. Гастропротекторное действие тиотриазолина достаточно четко проявилось и на модели этанол-преднизолонового повреждения слизистой оболочки желудка. Предварительное введение препарата в дозе 50 мг/кг способствовало уменьшению суммарной площади язвенных дефектов на 82,7 %. При этом за величиной коэффициента противоязвенной активности тиотриазолин в 1,4 раза превосходил фамотидин. Лечение экспериментальных “ацетатных” язв желудка в течении 21 дня тиотриазолином, подобно фамотидину, способствовало статистически достоверному уменьшению площади язв относительно животных которые не получали лечение соответственно на 82,6% и 69%. Морфологическими исследованиями слизистой оболочки желудка установлено, что лечение животных с “ацетатной” язвой тиотриазолином способствовало более качественному заживлению язвенного дефекта и структурному восстановлению слизистой оболочки, при этом репарация язвы завершается реституцией слизистой оболочки без признаков воспалительной реакции в конце лечения в отличии от фамотидина. Лечение экспериментальных язв желудка комбинацией тиотриазолина с фамотидином сопровождается усилением терапевтического эффекта блокатора Н2 -рецептора и нивелированием его отрицательных свойств.

Механизм гастропротекторного действия тиотриазолина, как и фамотидина, обусловлен прежде всего возможностями препарата восстанавливать в поврежденной слизистой оболочке желудка уровень белка и липидов (в том числе фосфолипидов), нормализовать активность гамма-глутамилтранспептидазы. В тоже время, тиотриазолин обладает антиоксидантными свойствами, что проявляется противодействием к нарастанию уровня диеновых коньюгатов и малонового диальдегида, а с другой стороны - усилению антиоксидантной защиты, на что указывало повышение уровня восстановленного глутатиона и активности супероксиддисмутазы до уровня интактных жывотных. При этом за эффективностью влияния на показатели оксидантно-антиоксидантного равновесия тиотриазолин заметно превосходил фамотидин, который не восстанавливал в полном объеме данное равновесие. Тиотриазолин в дозе 50 мг/кг не влияет на желудочною секрецию, в отличии от фамотидина и омепразола.

Ключевые слова: язвенная болезнь, тиотриазолин, индометацин-индуцированная гастропатия, фамотидин, ортофен, “ацетатная” язва.



ANNOTATION

Shevchuk A.K. Therapeutic and prophylactic efficacy tiotriasoline in the experimental erosive and ulcerated damages of gastric mucosa. - Manuscript. Dissertation for the scientific degree of the candidate of medical science in speciality 14.03.05 - Pharmacology. - Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Medical Science of Ukraine, Kyiv, 2006.

Dissertation deals with the experimental study of pharmacoprophylactic and therapeutic effectiveness and mechanism of tiotriasoline effect on different models of erosive and ulcerated damages of gastroduodenal zone (tiotriasoline is a new home-produced drug with polytropic pharmacological properties).

In the experiments on rats it has been determined that tiotriasoline reduces indometacin and ortophen dependent ulceration as compared with famotidine and omeprasole as to the value of the effect. Tiotriasoline gastroprotective effect was distinctly observed on the model of gastric mucosa damage where the coefficient value of the antiulcerous drug activity exceeded famotidine.

Treatment of the experimental acetic acid-induced gastric ulcers with tiotriasoline as well as with famotidine resulted in proper decrease of ulcer area according to the data of the morphological study of gastric morphological structure it has been proved that under the influence of tiotriasoline acetic acid-induced gastric ulcer scarring unlike famotidin is more qualitative and ends in complete gastric mucosa restitution mechanism of tiotriasoline gastroprotective effect is due to the antioxidant and membranoprotective properties of the drug that manifests itself in normalization of protein and lipid contents and oxidant-antioxydant system indices in the damaged mucosa.

Key words: gastric ulcer, tiotriasoline, indometacine gastropathy, famotidine, ortophen, acetic acid-induced gastric ulcers

Размещено на Allbest.ru