Фармакотерапевтична ефективність бронхолітичних засобів у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи висвітлені у 33 наукових роботах: в монографії «Проблеми остеопорозу» (Тернопіль: «Укрмедкнига», 2003), 22 статтях у фахових журналах (17 одноосібних), 3 деклараційних патентах (2 у співавторстві), 5 тезах доповідей на наукових і науково-практичних конференціях, 1 методичних рекомендаціях, 1 інформаційному листі.

Об» єм і структура роботи. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів досліджень, 3 розділів власних досліджень та їх обговорення, висновків, практичних рекомендацій, які займають 234 сторінки машинодруку. Вона ілюстрована 63 таблицями та 50 рисунками. Список використаної літератури включає 427 джерел, з яких 198 вітчизняних та 229 іноземних авторів. Крім цього дисертація містить 11 сторінок додатків, які представлені 11 актами впроваджень. Загальний об» єм роботи 284 сторінки.

Основний зміст роботи

легеня бронхолітичний терапія дихальний

Матеріали та методи дослідження. Було обстежено 418 хворих на ХОЗЛ: 209 на ХОЗЛ ІІ стадії, 209 хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії з рентгенологічно підтвердженою емфіземою легень. Серед обстежених було 285 чоловіків (68%) і 133 жінки (32%). Середній вік хворих становив 43,7 роки, середня тривалість хвороби у хворих на ХОЗЛ ІІ стадії становила 7,3 роки, у хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії - 13,8 роки.

Під час розподілу хворих в групи використовували методику рандомізованого стратифікованого обстеження, яка передбачає рівномірний розподіл досліджуваних по групам лікування з урахуванням факторів, які суттєво впливають на результати лікування. Для хворих на ХОЗЛ це стать, вік, тривалість захворювання, наявність надлишкової ваги, рівень фізичної активності. Завдяки методу стратифікації в кожну групу набирали рівну кількість досліджуваних з однаковими характеристиками [Клинические испытания лекарств, 2002]. Для проведення рандомізованого стратифікованого обстеження пацієнтів на ХОЗЛ було поділено на 22 групи, які відрізнялись в залежності від стадії захворювання та лікування, яке отримували (табл. 1). Під час розподілу в групи вибирали по 19 хворих подібних за стадією захворювання, віком, статтю, масою тіла, рівнем фізичної активності, переліком лікарських засобів, які вони попередньо приймали, наявністю супутніх захворювань. Потім використовували випадковий розподіл хворих в групи (в алфавітному порядку перших букв призвіщ) за виключенням груп, де використовували монотерапію бронхолітичними засобами. Оскільки з етичної точки зору застосування плацебо у хворих з ХОЗЛ ІІ-ІІІ стадії проводити часто некоректно із-за важкості перебігу захворювання, тому ефект плацебо не використовували. В якості контролю орієнтувались на вихідні дані хворих [А.Г. Чучалин, 2004].

Крім призначених бронхолітичних засобів хворі на ХОЗЛ ІІІ стадії отримували преднізолон по 30 мг на добу, амброксол в таблетках по 30 мг тричі на добу, лужні інгаляції.

Обстеження проводили до початку лікування, через один та два тижні після початку терапії. Їх починали з проведення тесту на зворотність бронхообструкції з фенотеролом (інгаляційно, 0,2 мг), який оцінювали через 20 хвилин після введення. Результати тесту враховували під час підбору хворих в групи дослідження. При цьому діагноз ХОЗЛ виставляли, якщо приріст ОФВ₁ був не вищим ніж 14%. У випадку, якщо хворі приймали теофілін, дослідження виконували через 2 години після останнього приймання ліків. В якості контролю було обстежено 20 здорових осіб віком від 40 до 60 років.

Хворих обстежували за допомогою спірометрії на спірометрі з комп'ютерним аналізатором «Spirosoft» [Проблемы мониторинга в практике експериментальной медицины, 2002], оксиметрії оксиметром «Unistat» [П. Марино, 1999], тетраполярної реографії, реографії легеневої артерії, сегментарної реографії легень реографом РГ·04·01 [Методические рекомендации по определению основных параметров гемодинамики и тонуса сосудов методом тетраполярной трансполярной импендасной реоплетизмографии, 1980], доплерометрії легеневої артерії [Н. Шиллер, 1993].

Таблиця 1. Розподіл по групах та лікування бронхолітичними засобами обстежуваних хворих на ХОЗЛ

Парціальний тиск кисню в артеріальній крові визначали за допомогою полярографа LР7е [В.А. Березовский, 1968]. На основі даних оксиметрії та хвилинного об'єму крові, визначеного реографічно, вираховували величини доставки (DО2), споживання (VO2) кисню організмом [П. Марино, 1999], величину внутрішньолегеневого шунтування крові [Г.А. Утверидзе, 1988]. Також вираховували показники фазового аналізу серцевого циклу [Ю.Т. Пушкарь, 1980], зокрема: загальний та питомий периферичний опори судин, об"ємну швидкість викиду крові, лінійну швидкість руху крові, початкову швидкість підвищення внутрішлуночкового тиску, потужність лівого шлуночка, витрати енергії, що витрачаються на переміщення крові.

В основу досліджень кисневого бюджету було взято алгоритм «Способу діагностики гіпоксій» В.В. Гнатіва (1988). При цьому визначали ступені гемічної, інактиваційної гемічної, легеневої, циркуляторної гіпоксії та інтегральний показник кисневої недостатності. Параметри КОС: дефіцит основ ВЕ та парціальний тиск вуглекислого газу в артеріальній крові раСО₂ досліджували апаратом Biological Microanalyzer type OP-210/3 [Е.С. Золотокрылина, 1996].

Для вивчення ускладнень, які призводили до неефективності бронхолітичних засобів та їх корекції хворим через тиждень після початку лікування після 12-годинної (нічної) перерви в прийманні ліків тест на визначення зворотності бролнхообструкції після інгаляції 0,2 мг фенотеролу. У хворих з ускладненими формами ХОЗЛ об» єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁) після проведення тесту не перевищував 5%. Пацієнтам, які мали ускладнення, призначали фенотерол по 0,4 мг, атровент по 0,04 мг чотири рази на добу, теопек по 300 мг двічі на добу всередину, будезонід по 1,6 мг на добу в інгаляціях, амброксол в таблетках по 30 мг тричі на добу, лужні інгаляції. Якщо, згідно до запропонованого нижче алгоритму, хворим призначали внутрішньовенно еуфілін в дозі 9,5 мг/кг/д, теопек відміняли. Зазначену дозу еуфіліну вибрали, орієнтуючись на рекомендації А.М. Цоя (1993). Добову дозу ділили порівну і вводили з інтервалом у 12 годин.

Визначали можливі причини ускладнень, а саме: підвищення в «язкості харкотиння, анатомічні порушення бронхо-легеневого дерева внаслідок остеопорозу грудного відділу хребта, наявність легеневої гіпертензії, гіпервентиляційний синдром, значне підвищення основного обміну, важку для корекції гіпоксемію, інактиваційну гемічну гіпоксію. Крім спірометрії та вищеописаних методик дослідження кисневого гомеостазу хворих на ХОЗЛ з ускладненнями обстежували за допомогою денситометрії поперекового відділу хребта рентгенівським двофотонним денситометром «Lunаr», вимірювання індексу кісткової дистрофії запропонованим нами способом, визначення в'язкості харкотиння віскозиметром ВПЖ-2, доплеролметричного вимірювання тиску в легеневій артерії ехокардіографом фірми «Toshiba». Для кількісної характеристики об» єктивного та суб" єктивного стану хворих, яке певною мірою відображає важкість перебігу та якість життя хворих, використовували бальну систему оцінки [Ю.А. Куницина, 2003]. Найінформативнішим показником останньої був кумулятивний індекс вираженості респіраторної симптоматики (КІРС).

По величині індексу дистрофії кісткової тканини судили про стан мінеральної щільності кісткової тканини, як і по масштабу денситограми Т. Вважали, що у хворого є остеопороз, якщо індекс дистрофії був менший 5. Підвищення в» язкості харкотиння діагностували, якщо показник в» язкості перевищував 141 Пуаз. Гіпервентиляцію діагностували при збільшенні частоти дихання більше 27 за хвилину. Критеріями важкої гіпоксемії були зниження насичення гемоглобіну артеріальної крові нище 90% та парціального тиску кисню в ній менше 70 мм рт. ст. Надмірним вважали підвищення основного обміну, коли показник споживання кисню організмом перевищував 240 мл/хв/м², а коефіцієнт екстракції кисню - 51%. За критерій підвищення тиску в легеневій артерії рахували перевищення ним рівня в 36,0 мм рт. ст. Наявність гемічної інактиваційної гіпоксії констатували у разі перевищення ступеню гемічної інактиваційної гіпоксії рівня в 3%. У хворих із супутнім остеопорозом визначали концентрацію кальцію в сироватці крові, харкотинні та сечі.

Хворих в групі з однаковим ускладненням ділили на дві групи. В одній, контрольній, призначали традиційну терапію комбінацією фенотеролу, атровенту та теофіліну в вищенаведених дозах. В другій групі, крім вищеописаної традиційної терапії, призначали додаткову в залежності від виду ускладнення згідно до запропонованого алгоритму.

Під час терапії хворих з гіпервентиляційним синдромом використовували методику «керованого дихання», рекомендовану російською Формулярною системою [Федеральное руководство для врачей, 2003]. Хворих повторно обстежували через тиждень лікування традиційною та запропонованою терапією.

Таким чином, у роботі аналізувалася вибірка обсягом 418 спостережень. Кожне спостереження містило 52 змінних, із котрих 6 ознак були дискретними, якісними, і 46 ознак - кількісними. Частка пропущених значень склала менше 1%. Використовувалися такі методи статистичного аналізу: перевірка нормальності кількісних ознак із використанням критерію Шапіто-Уілка; аналіз таблиць спряженості; ранговий кореляційний аналіз. Вибіркові параметри, що наводяться в таблицях, мають такі позначення: М - середнє, m - похибка середнього, р - досягнутий рівень значимості, який вираховували з урахуванням критерію Стьюдента t. Критичне значення рівня значимості приймалося рівним 1%. При порівнянні отриманих результатів, крім середнього значення та його похибки, порівнювали 95% довірчий інтервал та частоту спостерігаємості ознаки. Значення останнього висвітлювали як за допомогою таблиць, так і графічно при побудові гістограм. Аналіз данних проводився за допомогою пакетів програм STATISTIKA 6,0 та Excel XP [О.В. Гойко, 2004].

Результати досліджень та їх обговорення. Встановлено, що у хворих на ХОЗЛ спостерігаються значні зміни досліджуваних показників функції зовнішнього дихання та обміну кисню, які залежать від стадії захворювання. Істотні зміни ОФВ₁, доставки кисню в організм (DО₂), коефіцієнту екстракції кисню, величини внутрішньолегеневого шунтування крові спостерігаються у хворих на ХОЗЛ як в ІІ так і ІІІ стадіях захворювання. ОФВ₁ у хворих на ХОЗЛ з ІІ стадією становить 52% від належного, а у осіб з ІІІ стадією захворювання - 36%. Величина доставки кисню у хворих в ІІ стадії менша ніж у здорових в 1,24 рази, а в ІІІ стадії - в 1,37 рази. Коефіцієнт екстракції кисню у осіб з ІІ стадією ХОЗЛ вищий від відповідного у здорових осіб в 2 рази, у хворих з ІІІ стадією - в 2,23 рази, а величина внутрішньолегеневого шунтування відповідно в 1,82 та 1,86 рази.

Оскільки кровопостачання певної ділянки легені є прямопропорційним її вентиляції (рефлекс Ейлера), про величину бронходилятуючого ефекту можна судити не тільки по відповідним показникам спірограм, але і за даними реографії легень. Найбільш вагомим показником реограми легень, який свідчить про їх кровонаповнення і опосередковано про вентиляцію і, відповідно, зміни бронхообструкції, є максимальна амплітуда реограми. У всіх хворих на ХОЗЛ отримано істотне зниження максимальної амплітуди сегментарної реографії легень в обох легенях та в усіх долях. При цьому найбільші зміни спостерігаються в нижніх долях обох легень. Отримане зниження МА_r у хворих на ХОЗЛ є свідченням значного зменшення вентиляції в цих ділянках, яке особливо характерне для хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії.

Призначене лікування бронхолітичними засобами покращує більшість досліджуваних показників. Насамперед це стосується ОФВ₁ (табл. 2). Слід зазначити, що величини приросту ОФВ₁ відрізняються у хворих на ХОЗЛ ІІ та ІІІ стадії. У хворих на ХОЗЛ ІІ стадії приріст цього показника коливається від 20 мл (атровент, 0,04 мг) до 185 мл (фенотерол, 0,5 мг, спейсер). Зміни ОФВ₁ у хворих, які приймали фенотерол в дозах 0,4, 0,5, та 0,6 мг та атровент в дозі 0,5 мг, практично однакові. Це свідчить про рівнозначність бронхолітичного ефекту у бронхолітичних засобів в зазначених дозах. Спостерігається тенденція до зростання бронхолітичного ефекту від комбінованого інгаляційного призначення фенотеролу в дозі 0,2 мг, атровенту в дозі 0,02 мг та еуфіліну в дозі 9,5 мг/кг/д, введеного внутрішньовенно, в порівнянні з таким при монотерапії цими засобами.

В групі хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії приріст ОФВ₁ теж однаковий на фоні лікування фенотеролом в дозах 0,4, 0,5 та 0,6 мг та атровентом в дозі 0,5 мг - 150 мл. Найбільший приріст зафіксовано в групі, де на фоні комбінованого лікування інгаляційними бронхолітичними засобами вживали еуфілін, введений внутрішньовенно. Звертає на себе увагу рівнозначність змін ОФВ₁ в групах, де використовували комбінації фенотеролу, атровенту і еуфіліну та беродуалу з еуфіліном.

Зміни насичення гемоглобіну киснем та парціального тиску кисню корелюють зі змінами ОФВ₁. Насичення гемоглобіну киснем у хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії було нижчим ніж при ІІ стадії на 2%, а парціальний тиск кисню в артеріальній крові на 4,1 мм рт. ст. Лікування призводить до зростання насичення гемоглобіну киснем (SaO₂) та парціального тиску кисню в артеріальній крові (рaO₂₎. Найменші зміни SaO₂ та рaO₂ у всіх хворих спостерігаються після застосування атровенту в дозі 0,04 мг. Найвищі - на фоні фенотеролу в дозах 0,4; 0,5 та 0,6 мг (друга, третя, четверта групи), атровенту в дозі 0,5 мг (пята група), фенотеролу, атровенту та еуфіліну (десята група).

Встановлено, що у хворих на ХОЗЛ значно страждає достака кисню до тканин (DO₂). Лікування бронхолітиками викликає стійку тенденцію до збільшення цього показника. Найвищі показники DO₂ відмічено у хворих на фоні застосування фенотеролу в дозах 0,4, 0,5, 0,6 мг, атровенту в дозі 0,5 мг, комбінацій фенотеролу, атровенту та беродуалу з еуфіліном, введеного внутрішньовенно (в другій, третій, четвертій, сьомій, десятій та одинадцятій групах). Не отримано приросту доставки кисню на фоні одноразового прийому теопеку. На фоні еуфіліну в групі хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії показник DO₂ найвищий. Встановлено, що призначення бронхолітичних засобів викликає зміни коефіцієнту екстракції кисню тканинами. Отримано приріст цього показника під впливом бронхолітичних засобів на 27 - 36%. Це свідчить про зростання його споживання, тобто про підвищення енергетичного обміну. Слід зауважити на тенденцію до пониження енергетичного обміну після одноразового приймання теопеку у всіх хворих, що є свідченням антигіпоксантних властивостей теопеку в разовій дозі 5 мг/кг.

Таблиця 2. Показники функціонального стану системи дихання та кисневого гомеостазу у хворих на ХОЗЛ ІІ стадії на фоні лікування бронхолітичними засобами протягом тижня

Величини внутрішньолегеневого шунтування у хворих з ІІ та ІІІ стадіями ХОЗЛ перевищують норму відповідно на 86 та 88%. Цей показник зменшується під впливом лікування у хворих на ХОЗЛ як ІІ, так і ІІІ стадії від 1,31 рази (атровент 0,04 мг) до 1,73 рази (фенотерол, атровент, еуфілін). Застосування фенотеролу в дозах 0,4, 0,5, 0,6 мг, атровенту в дозі 0,5 мг, комбінацій фенотеролу, атровенту та беродуалу з еуфіліном, введеного внутрішньовенно у хворих в ІІ та в ІІІ стадіях захворювання викликає однакове зменшення величини шунта. Лікування бронхолітичними засобами викликає зменшення кумулятивного індексу вираженості респіраторної симптоматики КІРС, особливо на фоні фенотеролу, атровенту та еуфіліну у хворих ІІ та ІІІ стадії відповідно на 33 та 27%.

Таблиця 3. Показники функціонального стану системи дихання та кисневого гомеостазу у хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії на фоні лікування бронхолітичними засобами протягом тижня

Найменші зміни цього показника відмічені на фоні монотерапії фенотеролом в другій, третій, четвертій групах при всіх стадіях хвороби. Встановлено, що максимальна амплітуда сегментарної реограми нижньої долі правої легені МА_r в 2,9 та 4,3 рази нижча ніж в контрольній групі відповідно у хворих на ХОЗЛ ІІ та ІІІ стадії. Лікування бронхолітиками покращує цей показник. Якщо у хворих з ІІ стадією ХОЗЛ істотне зростання його відбувається в групах на фоні застосування фенотеролу (з першої по четверту та з восьмої по одинадцяту), то при ІІІ стадії найбільші позитивні зміни відзначались, якщо лікування включало в себе застосування еуфіліну (десята та одинадцята групи).

Коментуючи отримані результати, слід візначити, що особливістю перебігу ХОЗЛ є невелика ефективність бронхолітичної терапії, яка виступає однією із диференційних ознак цього захворювання. Суть її полягає в тому, що показники, які характеризують швидкість току повітря (ОФВ₁ та пікова об» ємна швидкість видиху), під дією бронхолітичної терапії не зростають більше ніж на 14%. Останнє є свідченням незворотньої обструкції дихальних шляхів. Лікування хворих на ХОЗЛ викликає тенденцію до покращення насичення гемоглобіну киснем та парціального тиску кисню в артеріальній крові. Для порівняння слід зауважити, що зниження насичення гемоглобіну киснем з 96 до 90% викликає розвиток вираженої дихальної недостатності, яка часто вимагає навіть проведення штучної вентиляції легень. Зростання парціального тиску кисню в артеріальній крові на декілька мм рт. ст. викликає суб» єктивно відчутне хворим зменшення задишки та покращення загального стану. Тобто не зважаючи на те, що отримані зміни досліджуваних показників в багатьох випадках мали тільки характер тенденції, вони супроводжувались позитивними суб «єктивними та об» єктивними змінами загального стану.

При порівнянні фармакотерапевтичної ефективності різних бронхолітичних засобів видно, що вона відрізняється у хворих ІІ та ІІІ стадії. У хворих на ХОЗЛ ІІ стадії найбільший терапевтичний ефект, щодо змін ОФВ₁, має фенотерол. Слід відзначити, що збільшення його разової дози понад 0,4 мг не призводить до посилення бронхолітичного ефекту. Можна навіть стверджувати, що введення фенотеролу в дозі більше 0,4 мг має переваги перед дозою 0,6 мг. Це видно при порівнянні парціального тиску кисню в артеріальній крові, коли при вищій дозі фенотеролу раО₂ був нижчим. Це можна пояснити тим, що фенотерол викликає зростання енергетичного обміну, прямопропорційне дозі. Внаслідок цього зростає споживання кисню та знижується його парціальний тиск. Слід також відзначити, що 6 із 14 пацієнтів, які приймали фенотерол в дозі 0,6 мг змушені були через 2-3 дні після початку терапії зменшити дозу фенотеролу із-за вираженої тахікардії.

Важливим моментом, на наш погляд, також є те, що використання спейсеру великого об"єму дозволяє зменшити бронхообструкцію майже в такій мірі, як і застосування небулайзеру. Останній є досить дорогим приладом, користування яким має певні обмеження. Застосування атровенту при введенні за допомогою спейсера призводить до менш вираженого бронхолітичного ефекту, ніж у фенотеролу при аналогічному шляху введення. Проте небулайзерне введення атровенту по ефективності можна порівнювати з таким фенотеролу. Це важливо для пацієнтів із супутніми захворюваннями серцево-судинної системи, які часто не в змозі приймати фенотерол внаслідок його кардіотоксичної дії. У таких хворих препаратом вибору може бути атровент. Не зважаючи на менш виражений бронхолітичний ефект атровенту, його загальний терапевтичний ефект, який проявляється в зменшенні кашлю, кількості харкотиння, яке виділяється хворим, задишки (що є свідченням підвищення якості життя) є вищим від такого в групах, де застосовували тільки фенотерол. Це можна констатувати і про комбінації фенотеролу з атровентом.

В групі хворих на ХОЗЛ ІІІ стадії найефективнішим було застосування схем, де використовували еуфілін, який вводили внутрішньовенно в дозі 9,5 мг/кг/добу. Існують рандомізовані дослідження, в яких доведене відносне зменшення бронхолітичного ефекту фенотеролу по відношенню до інших бронхолітиків у хворих на ХОЗЛ важкого перебігу, яке пояснюють наявністю низьковентильованих внаслідок емфіземи нижніх ділянок легень. На наш погляд, еуфілін має здатність покращувати вентиляцію саме цих ділянок. Це підтверджується отриманими змінами максимальної амплітуди сегментарної реограми нижніх долей легень. Можливо це якимось чином пов "язане із здатністю цього препарату покращувати роботу м" язів діафрагми [А.Г. Чучалин, 1998]. Цим можна пояснити його позитивний вплив на величину внутрішньолегеневого шунта, оскільки покращення вентиляції і перфузії низьковентильованих ділянок знижує величину шунта.

Аналіз даних щодо комбінованого застосування бронхолітиків в фазі загострення ХОЗЛ дає можливість рекомендувати такий вид терапії, оскільки він дає можливість зменшити дози окремих бронхолітичних засобів і, відповідно, уникнути небажаних побічних ефектів. Особливо цінним, на наш погляд, є досвід застосування беротеку в комбінації з еуфіліном в дозі 9,5 мг/кг/добу, адже доза фенотеролу в цьому препараті в чотири рази менша від такої в офіцинальному дозуючому інгаляторі з фенотеролом, а ефект практично не відрізняється від такого при почерговому застосуванні фенотеролу і атровенту.

Слід відзначити, що не отримано достовірних змін досліджуваних показників після одноразового призначення теопеку. Відомо, що цей препарат ефективний, якщо його концентрації в крові не виходять за межі певного терапевтичного вікна. В дослідженнях А.Н. Цоя (1993) було показано, що пероральне призначення пролонгованих теофілінів не забезпечує досягнення необхідної терапевтичної концентрації. Наші дані підтверджують результати рандомізованих досліджень про низьку ефективність пероральних пролонгованих теофілінів в терапії ХОЗЛ [А.Г. Чучалин, 2004]. Слід звернути увагу на збільшення теопеком амплітуди сегментарної реограми нижньої долі легень, яке, ймовірно, пояснюється покращенням функції діафрагми, внаслідок чого зменшується внутрішньолегеневе шунтування крові. Крім цього, теопек зменшує коефіцієнт екстракції кисню з тканин. Це не призводить до посилення бронхолітичного ефекту, проте, завдяки антигіпоксичним властивостям, може посилювати загальний лікувальний ефект. Останнє підтверджується зменшенням інтегрального показника вираженості респіраторної симптоматики в схемах, які включали теопек, та деяким покращенням якості життя, яке відзначали пацієнти.

Традиційна терапія бронхолітичними засобами була малоефективною у 86 хворих. Всі вони мали ХОЗЛ ІІІ стадії, емфізему легень та одне або кілька ускладнень, які представлені в табл. 4. У відсотковому відношенні до всіх обстежених хворих на ХОЗЛ, кількість хворих з ускладненнями становила 21,3%, по відношенню до хворих з важким перебігом ХОЗЛ - 49,7% (табл. 4).

Таблиця 4. Кількість хворих з ускладненими формами ХОЗЛ

Найчастіше хворі мали одночасно кілька ускладнень. Так остеопоротичні зміни хребта діагностували у 30 хворих на ХОЗЛ (7,46%). Із 30 хворих із остеопорозом 20 мали гіперв"язкість харкотиння, 12 - легеневу гіпертензію, 2 - важку гіпоксемію, 20 - гіпервентиляційний синдром, 1 - інактиваційну гемічну гіпоксію. Згущення харкотиння діагностували у 54 хворих. Із них 20 мали остеопороз, 12 - легеневу гіпертензію, 18 - гіпервентиляцію легень. Легенева гіпертензія була у 25 хворих. У 12 з них був остеопороз, у 12 - згущення харкотиння. Значне підвищення основного обміну діагностували у 12 осіб, інактиваційну гемічну гіпоксію у 21 особи, важку гіпоксемію у 12.

Лікування згідно запропонованого алгоритму призводило до позитивних змін показників, які ми обрали в якості критеріїв ефективності лікування ХОЗЛ, та покращення об "єктивного і суб" єктивного стану хворих.

Одним із ускладнень ХОЗЛ є гіперосмолярність бронхіального секрету. Вона найчастіше виникає внаслідок гіпервентиляції, коли значна кількість води випаровується з поверхні бронхів. Втрата води з дихальних шляхів, обумовлена гіпервентиляцією, індукує транзиторне зростання осмолярності в епітеліальних клітинах бронхів та виділення біологічно активних бронхоконстріктивних речовин. Від осмолярності харкотиння залежить його в «язкість. Вона у хворих на ХОБ може досягати 600-700 пуазів, що перевищує в " язкість води в 10000 разів. У хворих на ХОЗЛ спостерігається зміна в» язкоеластичних властивостей харкотиння. Згущення харкотиння діагностували у 54 пацієнтів (див. табл. 4). Проте 49 із них мали також і інші ускладнення. Ці осіби мали різні ступені важкості захворювання, їх загальний стан оцінювався в широкому діапазоні: від відносно задовільного до важкого. Ймовірно, що ця різноманітність була обумовлена комбінацією ускладнень. Загальний стан 5 хворих, які крім підвищення в «язкості харкотиння не мали інших ускладнень, коливався між відносно задовільним та середньої важкості. Загострення захворювання та погіршення стану в них розвивались і тривали, як правило, протягом кількох діб. Насичення гемоглобіну киснем та парціальний тиск кисню в артеріальній крові у 5 хворих з ізольованим підвищенням в " язкості харкотиння були вищими, ніж у хворих з остеопорозом, легеневою гіпертензією та важкою гіпоксемією (табл. 5). В терапії дихальної недостатності у хворих з підвищеною в» язкістю харкотиння гіповолемію коригували безсольовими розчинами, зокрема 5% розчином глюкози, який вводили внутрішньовенно. Внаслідок запропонованої терапії отримували тенденцію до зростання насичення гемоглобіну киснем та парціального тиску кисню в артеріальній крові, які спричиняли покращення загального стану. Останнє супроводжувалось істотним зменшенням кумулятивного індексу респіраторної симптоматики.

Ще одним із негативних побічних ефектів, обумовлених гіпервентиляцією, є зсув кривої дисоціації оксигемоглобіну вліво і догори. При цьому, за однакового показника насичення гемоглобіну киснем, у хворих на ХОЗЛ спостерігається значно нижчий парціальний тиск кисню в крові, ніж у здорової людини. Гіпервентиляцію спостерігали у 58 хворих. Проте тільки у 7 вона не поєднувалась з іншими ускладненнями, або була ізольованою. Загальний стан цих 7 пацієнтів був відносно задовільним. Всі вони скаржились на диспное. 6 із них мали депресивний настрій. При відносно високому показнику насичення гемоглобіну киснем (94,0%) парціальний тиск кисню у них був на 10,3 мм рт. ст. нижчим, ніж у здорових осіб відповідного віку. Відмічалась тенденція до зниження величини доставки кисню до тканин. Для зсуву кривої дисоціації оксигемоглобіну вправо і донизу хворим на ХОЗЛ з ознаками гіпервентиляції слід після інгаляції бронхолітичних засобів рекомендувати застосування так званого «керованого дихання» [Федеральное руководство для врачей, 2003]. Особливістю дихання у хворих на ХОЗЛ є включення в акт дихання допоміжних м» язів, які в нормі не приймають участі у ньому. Внаслідок цього дихання значно зростає, збільшується споживання кисню організмом. При проведенні «керованого дихання» пацієнт повинен розслабити м» язи тіла та видихати повітря через дещо зімкнуті губи, приблизно як при свисті.

Таблиця 5. Показники системи зовнішнього дихання та кисневого гомеостазу у хворих на ускладнені форми ХОЗЛ на фоні запропонованого лікування

Це створює в дихальних шляхах позитивний тиск в кінці видиху, що викликає підвищення парціального тиску кисню в альвеолах. Крім цього, пацієнту рекомендується під час дихання дещо нахилятись вперед, що полегшує роботу дихальних м» язів. Під час релаксації хворому необхідно свідомо постаратись зменшити частоту дихання та не дихати поверхнево, включаючи в акт дихання черевне дихання. В результаті проведення вищеописаної методики отримували зменшення гіпервентиляції. Як наслідок розвивалась незначна гіперкапнія та зсув кривої дисоціації оксигемоглобіну вправо і донизу. Парціальний тиск кисню в крові зростав до рівня контрольної групи (80,1 мм рт. ст.), ступінь легеневої гіпоксії зменшувався в порівнянні з вихідними даними в 2,6 рази (P<0,001), в порівнянні з таким на фоні традиційного лікування в 1,75 рази (P<0,001).

В окремих випадках, при наявності вираженого ізольованого гіпервентиляційного синдрому (ми спостерігали його у 3 осіб), пацієнту слід запропонувати протягом кількох десятків секунд подихати в закритий об» єм, наприклад, в целофановий пакет. Це призводить до зсуву кривої дисоціації гемоглобіну у більш вигідний стан, зростання парціального тиску кисню в крові і покращення стану хворого.

Загальний стан хворих з остеопорозом наближався до важкого і був більш тяжким, ніж у хворих з гіпервентиляцією, згущенням харкотиння, інактиваційною гемічною гіпоксією. Сатурація гемоглобіну киснем у них становила в середньому 91,6%, парціальний тиск кисню - 70,1 мм рт. ст.

Ми спостерігали зменшення висоти хребта (так званий дефіцит хребта) в середньому на 3,9 см від належного (дефіцит хребта дорівнює різниці між відстанню між кінцями середніх пальців при розведених в боки руках і зростом). У цієї групи пацієнтів, внаслідок стиснення легень із-за зменшення висоти грудного відділу хребта, створюються несприятливі умови для життєдіяльності легень. У цієї категорії пацієнтів швидше розвиваються ознаки передозування інгаляційних симпатоміметиків. Препаратом вибору для таких хворих є теофілін, який для купірування загострення дихальної недостатності вводили внутрішньовенно в дозі 9,5 мг/кг/д. Особливістю дії цього препарату є здатність покращувати вентиляцію нижніх, низьковентильованих ділянок легень та зменшувати втому м"язів діафрагми [А.Г. Чучалин, 1998]. Після проведення запропонованої терапії отримали виражену тенденцію до зростання насичення гемоглобіну киснем, парціального тиску кисню в артеріальній крові та величини доставки кисню до тканин. Ступінь легеневої гіпоксії зменшувався в порівнянні з вихідним в 3,3 рази (P<0,001), що менше такого на фоні традиційного лікування в 1,82 рази (P<0,001). Зростання вентиляційної роботи дихального апарату при ХОЗЛ призводить до збільшення основного обміну, виникнення метаболічних розладів та посилює дихальну недостатність. Тому ефективне лікування захворювання є неможливим, якщо не нормалізовано процеси метаболізму.

Слід враховувати, що фенотерол і атровент в разовій дозі більше 500 мкг та парентерально введений еуфілін в дозі більше 5 мг/кг, самі по собі підвищюють основний обмін. Ці препарати, з одного боку, зменшують бронхоспазм, а з іншого - викликають підвищене споживання кисню організмом. Зі збільшенням дози бронхолітичний ефект цих препаратів не зростає, проте значно підвищується основний або енергетичний обмін та збільшується споживання кисню організмом. В кінцевому результаті це тільки погіршує стан хворого. Значне підвищення основного обміну, яке проявлялось зростанням коефіцієнту екстракції кисню з тканин в середньому до 51,2%, спостерігали у 12 хворих. Хворі контрольної та дослідної груп отримували фенотерол в дозі 0,4 мг та атровент в дозі 0,06 мг 4 рази на добу інгаляційно, еуфілін в дозі 9,5 мг/кг/д внутрішньовенно та гідрокортизон в середній дозі 3,2 мг/кг внутрішньовенно. Для зменшення дихальної недостатності у цієї групи хворих доцільне використання антигіпоксантів, зокрема баралгіну. На відміну від більшості препаратів з антигіпоксичними властивостями, а саме: оксибутирату натрія та сибазону, цей засіб не пригнічує дихальний центр і не зменшує частоту дихання. Ми застосовували у випадку важкого загострення ХОЗЛ, яке супроводжується гострою дихальною недостатністю, внутрішньовенне введення баралгіну в дозі 5-10 мл, розведених у 400 мл 5% розчину глюкози. Це супроводжувалось зменшенням коефіцієнту екстракції кисню на 7,7%, зростанням парціального тиску кисню в артеріальній крові на 5,3 мм рт. ст., зменшенням ступеню легеневої гіпоксії в 1,61 рази (P<0,001 по відношенню до вихідних даних), кумулятивного індексу респіраторної симптоматики в 1,34 рази (P<0,001). Останнє супроводжувалось зменшенням задишки та частоти серцевих скорочень. Завдячуючи антигіпоксичним властивостям баралгіну, зменшуються споживання кисню та гіпоксія, що сприяє більш швидкому зникненню дихальної недостатності.