Главная Коллекция "Otherreferats" Медицина Особливості патогенезу та інтенсивної терапії токсикогіпоксичних і метаболічних порушень в критичних станах при отруєннях нейротропними речовинами

Особливості патогенезу та інтенсивної терапії токсикогіпоксичних і метаболічних порушень в критичних станах при отруєннях нейротропними речовинами

Покращення результатів лікування гострих отруєнь нейротропними речовинами шляхом підвищення ефективності інтенсивної терапії. Дослідження патогенетичних механізмів формування та розвитку токсикогіпоксичних і метаболічних порушень в критичних станах.

Рубрика Медицина
Вид автореферат
Язык украинский
Дата добавления 28.08.2014
Размер файла 76,7 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Страница:

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

ОСОБЛИВОСТІ ПАТОГЕНЕЗУ ТА ІНТЕНСИВНОЇ ТЕРАПІЇ ТОКСИКОГІПОКСИЧНИХ І МЕТАБОЛІЧНИХ ПОРУШЕНЬ В КРИТИЧНИХ СТАНАХ ПРИ ОТРУЄННЯХ НЕЙРОТРОПНИМИ РЕЧОВИНАМИ (клініко-експериментальне дослідження)

14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія

ЛИСЕНКО Віктор Йосипович

Дніпропетровськ - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Звєрєв В`ячеслав Васильович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Шлапак Ігор Порфирійович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії, головний токсиколог МОЗ України;

доктор медичних наук, професор Мальцева Людмила Олексіївна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії;

доктор медичних наук, професор Шано Валентина Петрівна, Донецький державний медичний університет ім.М. Горького МОЗ України, професор кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів, ІНВХ ім. В.К. Гусака АМН України, (м. Донецьк), завідувач відділом анестезіології, реанімації та інтенсивної терапії.

Провідна установа:Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), кафедра анестезіології, реаніматології та медицини катастроф.

Захист відбудеться “___” ___________ 2006 р. о ____год. на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 08.601.01 у Дніпропетровській державній медичній академії (49027, м. Дніпропетровськ, Жовтнева площа, 4, ауд. № 9).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Дніпропетровської

державної медичної академії (вул.Дзержинського,9).

Автореферат розісланий “_ __” ___________ 2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, доктор медичних наук Кобеляцький Ю.Ю.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. На початку ХХI століття в більшості країн світу, включаючи й Україну, відбувається формування так званої “токсичної ситуації”, викликаної зростанням кількості гострих екзогенних отруєнь (Лужников Е.А. с соавт., 2000; Литвинов А.А. с соавт., 1997; Жданова М.П., Шлапак І.П., Шейман Б.С., 2002). Понад 60% госпіталізованих в токсикологічні стаціонари становлять хворі з отруєннями нейротропними препаратами, переважно з пригнічуючою дією на ЦНС (Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000) при середній лікарняній летальності 8,6% (Лужников Е.А., Остапенко Ю.Н., Суходолова Г.Н., 2001). Питома вага отруєнь ФОС коливається в різних областях України в межах 2 - 15% від загальної кількості отруєнь, а летальність - від 7 до 23% (Шинкаренко Н.Д., Петрашонок Е.В., 2002). Такі екстремальні стани, як шок, кома, колапс, є крайнім проявом токсичності і майже в 65% випадків являються причиною летальності в токсикогенну стадію отруєнь внаслідок гіпоксичних та метаболічних ускладнень (Ильяшенко К.К., 1997; Лужников Е.А.с соавт., 2001; Калмасон М.Л., 2001; Ливанов Г.А.с соавт., 2003, 2005). Припускають, що при отруєннях нейротропними речовинами розвиваються одночасні первинні порушення метаболічних шляхів в цитоплазмі та мітохондріях, гіпоксія, пригнічення циклу Кребса, оксигеназний шлях утилізації кисню, енергодефіцит, вільнорадикальні процеси (Голиков С.Н. с соавт., 1986; Лукьянова Л.Д., 1997; Лужников Е.А. с соавт., 2001; Ливанов Г.А. с соавт., 2002), які складають основу окисного стресу та порушення структурно-функціональної цілісності клітин (Арчаков А.И.,1975; Губский Ю.И., 2001; Ливанов Г.А.с соавт., 2005). Складність цього процесу пояснює причину того, що до тепер залишаються невирішеними численні патогенетичні аспекти проблеми, а також питання, пов'язані з антигіпоксичним захистом організму, можливо, через розходження між часом біологічного та клінічного розвитку симптомів.

Пошукам ефективних методів і препаратів для корекції гіпоксії та її наслідків при отруєннях в останні роки приділяється все більш пильна увага (Ильяшенко К.К., 1997; Лукьянова Л.Д., 2001; Калмасон М.Л., 2001; Ливанов Г.А.с соавт., 2005; Darzynkievich Z.et al., 1997). Лише поодинокі експериментальні роботи розкривають нейромедіаторні та метаболічні механізми дії нейротропних препаратів (Паламарчук Е.С., 1970; Мамчур В.И., 1991; Лукьянова Л.Д., 1997; Головенко Н.Я., 2001). Адекватна оцінка лікувальної дії фармпрепаратів можлива в умовах експерименту, що спонукало нас до його проведення.

Дуже обмежені і неоднозначні відомості про динаміку порушень кисневого та церебрального метаболізму при гострих отруєннях нейротропними речовинами (Усенко Л.В. с соавт., 1986; Гнатів В.В., 1988; Струков М.А., 1999; Ливанов Г.А. с соавт., 2003). Остаточно не визначені переваги і недоліки стимулюючої та охоронної терапії, послідовність або поєднане їх застосування при токсикогіпоксичних комах (Усенко Л.В. с соавт., 1986, 2004; Черний В.И., 1997; Румянцева С.А., 2002; Ливанов Г.А. с соавт., 2003, 2005).

Серед проблемних питань патогенетичної корекції токсикометаболічних порушень залишаються ефективність упереджувальної корекції клітинного енергодефіциту і зменшення ступеня гіпоксичних ушкоджень, що вимагає своєчасної “метаболічної реанімації”, яка майже не розроблена (Черний В.И., 1997; Лукьянова Л.Д., 1997, 2001; Калмасон М.Л., 2001; Ливанов Г.А. с соавт., 2005; Darzynkievich Z. et al., 1997). В зв'язку з цим розробка методів лікування для відновлення енергокисневого забезпечення з використанням засобів, які здатні оптимізувати тканинну утилізацію кисню та субстратів окиснення для збереження життя в екстремальних станах, є надто актуальнoю (Усенко Л.В. с соавт., 1986, 2000, 2004; Лужников Е.А. с соавт., 2001; Калмасон М.Л., 2001; Ливанов Г.А. с соавт., 2002, 2005), але неможлива без розкриття патогенетичних механізмів метаболічних порушень в токсикогенну стадію отруєнь.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота є складовою частиною наукової теми кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Харківської медичної академії післядипломної освіти “Діагностика та інтенсивна терапія церебральної недостатності при гострих екзотоксикозах і тяжких алкогольних психозах” (клініко-експериментальне дослідження), № державної реєстрації 0 199 U004008.

Мета дослідження. Покращення результатів лікування гострих отруєнь нейротропними речовинами шляхом підвищення ефективності інтенсивної терапії на підставі поглибленого дослідження патогенетичних механізмів формування та розвитку токсикогіпоксичних і метаболічних порушень в критичних станах. лікування терапія отруєння

Завдання, які необхідно було вирішити для реалізації поставленої мети:

1. Дослідити в умовах експериментальної моделі екзотоксичного шоку функціонально-метаболічні порушення і ультраструктурні ушкодження гепатоцитів при отруєнні хлорофосом та фенобарбіталом.

2. Оцінити лікувальну дію фармпрепаратів (сукцинату натрія, оксибутирату натрія, цитохрому С та бемітилу) та вплив на структурний стан гепатоцитів в умовах експериментальної моделі екзотоксичного шоку.

3. Дослідити особливості динаміки кількісних порушень респіраторного, транспортного і метаболічного компонентів кисневого режиму у хворих в критичних станах при гострих тяжких отруєннях психолептиками (ПЛ) та фосфорорганічними інсектицидами (ФОІ).

4. Вивчити послідовність порушень активності мітохондріальних дегідрогеназ і тканинного дихання та їх роль в механізмах формування і розвитку токсикометаболічних порушень при отруєннях ПЛ та ФОІ.

5. Дослідити зміни стану перекисного окиснення ліпідів та антиоксидантної системи при токсикогіпоксичних станах, зумовлених тяжкими отруєннями нейротропними речовинами.

6. З'ясувати характер порушень енергокисневого забезпечення, системної та церебральної гемодинаміки при токсичних комах, зумовлених гострими отруєннями психолептиками.

7. Розробити концепцію відновлення енергокисневого статусу при гострих отруєннях ПЛ та ФОІ.

8. Розробити патогенетично обгрунтовані методи корекції метаболічних порушень при отруєннях ПЛ, ускладнених токсичною комою.

9. Визначити вплив фармакологічної корекції на кисневий режим та інтенсивність метаболізму при гострих тяжких отруєннях ПЛ та ФОІ.

10. Оцінити ефективність розроблених варіантів метаболічної корекції в програмах інтенсивної терапії хворих при тяжких отруєннях ПЛ та ФОІ.

Об'єкт дослідження: щури лінії Вістар з моделлю екзотоксичного шоку; хворі з гострими тяжкими отруєннями нейротропними речовинами.

Предмет дослідження: функціонально-метаболічні порушення та структурні ушкодження гепатоцитів у піддослідних тварин і лікувальна дія фармпрепаратів в умовах моделі екзотоксичного шоку; гемодинаміка, кисневий режим, церебральний кровоток, метаболізм, мітохондріальні ферменти лімфоцитів, пероксидазні процеси, енергетичний статус хворих в токсикогенний період отруєнь ПЛ та ФОІ.

Методи дослідження: комплекс клінічних і біохімічних методів, визначення об'ємного вмісту кисню в артеріальній та венозній крові на апараті Ван-Слайка, спрямованих на дослідження стану респіраторного, транспортного та метаболічного компонентів кисневого режиму, кислотно-лужної рівноваги (“Корнінг - 166”), тетраполярна реоплетизмографія, імпедансометрія, цитохімічне визначення активності мітохондріальних дегідрогеназ, модель екзотоксичного шоку, електронна мікроскопія гепатоцитів, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в динаміці проведено поглиблене дослідження та оцінка порушень компонентів кисневого режиму, церебрального кровотоку, інтенсивності метаболізму, активності мітохондріальних дегідрогеназ лімфоцитів, пероксидазних процесів та охарактеризовані категорії функціонально-метаболічних порушень при гострих тяжких отруєннях нейротропними речовинами (ОНР). Встановлено 5 категорій порушень енергокисневого статусу в залежності від стадії екзотоксичного шоку та виду отруєння. Вперше встановлено, що гострі тяжкі ОНР викликають фазні порушення енергосинтезуючої функції дихального ланцюжка в області ключових мітохондріальних ферментів і розпочинаються в перші 6-12 годин достовірною активацією їх та пероксидазних реакцій при збереженні відносної рівноваги ПОЛ/АОС. Поглиблення тяжкості та (або) продовження тривалості токсикогіпоксичного стану супроводжується інактивацією мітохондріально-ферментного комплексу та надмірним виснаженням АОС, що вказує на розвиток декомпенсованої біоенергетичної гіпоксії і загрозу “оксидазного стресу”. Виявлені порушення, характерні для декомпенсованого шоку, ускладненого токсичною комою II cт., співпадають з появою лінійної залежності споживання кисню від транспортування та достовірно зниженою його утилізацією. Доведена провідна роль ушкоджень клітинних механізмів утилізації енергосубстратів та кисню у виникненні біоенергетичної гіпоксії.

Експериментально встановлено характер функціонально-метаболічних порушень і ультраструктурних ушкоджень мітохондрій гепатоцитів при смертельних отруєннях фенобарбіталом та хлорофосом. Встановлено, що декомпенсований екзотоксичний шок супроводжується значним порушенням киснезабезпечення тканин, активацією цитолітичних процесів, ушкодженням структури мітохондрій гепатоцитів і розвитком гіпобіотичного стану. Встановлені факти важливі для розуміння як патогенезу метаболічних наслідків токсикогіпоксичного стану, так і механізмів розвитку ушкодження мітохондрій та загибелі клітин. В порівняльному аспекті встановлено вплив фармпрепаратів (цитохрому С, ГОМК, сукцинату натрія, бемітилу) на виживання тварин та структурно-метаболічні порушення і доцільність їх використання в клінічній практиці. Ці дані доповнюють уявлення про здатність послаблювати тяжкість метаболічних наслідків токсикогіпоксичного стану шляхом підтримки енергопродукції в системі мітохондріального окисного фосфорилювання. Обгрунтована необхідність при тяжких ОНР ранньої реактивації окисно-відновних процесів та відновлення енергоспряженості за допомогою інтермедіатів циклу Кребса, переносників протонів і електронів дихального ланцюжка мітохондрій та метаболічних антигіпоксантів для ліквідації клітинного енергодефіциту.

Отримані нові знання про особливості патогенезу токсичних уражень дихальної системи та метаболічних порушень покладені в основу розробленої концепції відновлення енергокисневого статусу (ЕКС) при використанні фармкорекції в програмі інтенсивної терапії хворих з гострими тяжкими ОНР.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі концепції токсикометаболічного дисгомеостазу, відповідно до стадії шоку, виду отруєння і встановленим категоріям порушень енергокисневого статусу, розроблено 4 варіанта фармакометаболічної корекції (ФМК) в програмах упереджувальної інтенсивної терапії при тяжких ОНР. При отруєннях психолептиками з вираженою дисфункцією та компенсацією ЕКС застосовується I варіант упереджувальної ФМК; при декомпенсації ЕКС-II варіант. При отруєннях ФОІ з вираженою дисфункцією та компенсацією ЕКС -III варіант; при декомпенсації ЕКС - IY варіант ФМК. Докладне описання методів ФМК подано в практичних рекомендаціях. Диференційоване використання їх в умовах нормалізації доставки кисню, відновлює утилізацію кисню тканинами, знижує інтенсивність ПОЛ та підвищує активність антиоксидантних ферментів, веде до зниження тяжкості метаболічних наслідків токсикогіпоксичного стану, попереджує розвиток окисного стресу та токсичну загибель клітин. Реалізація розробленої системи зменшує тривалість коматозного стану, кількість легеневих ускладнень, дозволяє уникнути летальності при компенсованому шоку і знизити на 22,9% при декомпенсованому шоку.

Впровадження результатів дослідження в практику. Розроблені варіанти програм фармакометаболічної корекції в комплексі інтенсивної терапії відповідно до стадії шоку, виду отруєння і категорії порушень ЕКС використовуються у роботі відділень токсикології та інтенсивної терапії Харківської обласної клінічної лікарні, Харківських міських клінічних лікарнях №2, №17 та клінічної лікарні швидкої допомоги №4, Сумської обласної лікарні; ряду ЦРЛ Харківської області; лікувальних установах Вінницької, Донецької та Луганської областей.

Матеріал дисертації використовується в лекціях і на практичних заняттях при підготовці лікарів-токсикологів, анестезіологів і інтернів на кафедрі анестезіології та інтенсивної терапії і кафедрі медицини катастроф та токсикології Харківської медичної академії післядипломної освіти, кафедрі невідкладних станів та анестезіології Харківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором проведено патентно-інформаційний пошук за темою дисертації, опрацьовані літературні джерела, обгрунтовано ціль та задачі дослідження і вимоги до препаратів, як коректорів метаболічного дисгомеостазу при гострих отруєннях. Практична частина клінічних досліджень здійснювалась в Харківському токсикологічному центрі на базі 2-ї клінічної міської лікарні разом зі співробітниками кафедри та співробітником інституту кріобіології АН України (особистий внесок - 75%), практична частина експериментальних досліджень виконана автором разом зі співробітниками Харківського фармацевтичного університету (особистий внесок - 60%). Автором проаналізовано та статистично оброблено результати експериментального та клінічного розділу досліджень, особисто написано текст дисертації, розроблена концепція відновлення ЕКС організму та програми фармакометаболічної корекції, сформульовані наукова новизна, практичне значення роботи і висновки, розроблені практичні рекомендації, які є наслідком результатів досліжень. В опублікованих у співавторстві наукових статтях особистий внесок здобувача складає майже 75%.

Апробація результатів роботи. Результати дисертації оприлюднено на II Всесоюзній конференції “Биоантиоксидант” (Москва, 1986), Y з`їзді анестезіологів УССР (Ворошиловград, 1988), IY Всесоюзному з`їзді анестезіологів (Одеса, 1989), Міжнародному симпозіумі “ЦНС и постреанимационная патология организма” (Москва, 1989), науково-практичній конференції анестезіологів Молдови (Кишинів, 1990), 2-й Міжнародній конференції Франція та Україна (Дніпропетровськ,1995), II національному конгресі анестезіологів України (Харків, 1996), IX Всеросійській науковій конференції “Актуальные вопросы анестезиологии и реаниматологии” (Санкт-Петербург, 1998р., Росія), III Національному конгресі анестезіологів України (Одеса, 2000), У з`їзді анестезіологів-реаніматологів Республіки Бєларусь (Гомель, 2004), ІУ Національному конгресі анестезіологів України (Донецьк, 2004), засіданнях Асоціації анестезіологів Харківської області (1991, 1993, 1998, 2001, 2003), на спільному засіданні кафедр анестезіології та інтенсивної терапії Харківської медичної академії післядипломної освіти і невідкладних станів та анестезіології Харківського державного медичного університету (2004).

Публікації. Результати дисертаціїї подані в 55 роботах: 24 наукові статті опубліковані у фахових виданнях ВАК України (з них 13 - без співавторів), а також 25 тез доповідей на з`їздах і конференціях різного рівня. Надруковані 1 методичні рекомендації, 1 інформаційний лист, 1 учбовий посібник, 1 робота у збірнику наукових праць та отримано 1 авторське свідоцтво і 1 патент України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 354 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, клінічної характеристики хворих, 6 розділів власних досліджень; аналізу та узагальнення досліджень; висновків; практичних рекомендацій, списку використаної літератури з 430 джерел, з яких 295 надруковано кирилицею та 135 англомовних. Робота ілюстрована 48 таблицями і 32 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Для вирішення поставлених завдань проведена клініко-експериментальна робота. В експерименті на 132 щурах досліджена роль функціонально-метаболічних порушень і ультраструктурних ушкоджень гепатоцитів в патогенезі екзотоксичного шоку при смертельних отруєннях фенобарбіталом та хлорофосом і вплив фармакокорекції на ці ушкодження та виживання тварин. В клініці визначено категорії порушень ЕКС при обстеженні і лікуванні 185 хворих з тяжкими отруєннями психолептиками (ПЛ) та фосфорорганічними сполуками (ФОС), розроблена концепція його відновлення та запроваджено принцип упереджувальної фармакометаболічної корекції відповідно до стадії шоку, виду отруєння та категорії порушень ЕКС.

Експериментальна частина роботи. Експериментальні дослідження проводили на базі віварію Харківського фармацевтичного університету разом зі співробітниками Харківської медичної академії післядипломної освіти. Під час роботи дотримувались етичних принципів експериментальних досліджень. Об'єктом дослідження були 132 піддослідних щури з смертельним отруєнням фенобарбіталом та хлорофосом. Для модельного ушкодження ФОС вводили в шлунок щурів 20% розчин хлорофосу в дозі 800 мг/кг (2 ЛД50); психолептиками - 10% водний розчин фенобарбіталу в дозі 280 мг/кг (2ЛД50). Оксибутират натрію, натрія сукцинат і бемітил вводили в дозі 100 мг/кг, цитохром С по 5 мг/кг, внутрішньочеревно, одноразово, через 30 хвилин після отруєнь хлорофосом і через 60 хвилин після отруєнь фенобарбіталом. Антидотна терапія не застосовувалась. Ефективність лікування оцінювали за інтегральним показником - виживання тварин, а також за їх загальним станом, ректальною температурою, даними ЕКГ, кислотно-лужного стану, газів артеріальної крові, активністю цитолітичних процесів (АсАТ та АлАТ), цитоморфологією гепатоцитів. Виявлені клініко-біохімічні та функціональні показники представлені в таблицях 1 та 2.

Таблиця 1. Клініко-фізіологічні показники при гострих отруєннях щурів фенобарбіталом та лікуванні антигіпоксантами (М ±м, n =6)

Групи

тварин

Кількість

дихальних

рухів за 1 хв

Частота

серцевих

скорочень

Вольтаж

шлуночк.

комплексу

Ректальна

температура,

°С

Живі

тварини

(через 6 год)

Інтактні

тварини

127,8±6,4

426,7±5,5

0,92±0,05

38,1±0,17

6

Контроль

60,7±2,5

134,3±2,5

0,46±0,02

31,7±0,3*

0

Ліковані:

ГОМК

59,3±3,5

271,7±12,9*

0,63±0,02*

31,1±0,29*

2

Сукцинат

62,3±2,1

284,5±6,3*

0,65±0,03

31,3±0,2*

2

Цитохром

66,6±1,8

296,0±3,7*

0,78±0,04*

32,1±0,1*

5

Бемітил

61,6±1,9

287,0±9,6*

0,64±0,02*

33,3±0,25*

1

** - достовірна різниця в порівнянні з інтактними тваринами, р 0,001

* - різниця достовірна в порівнянні з контролем, р 0,05

Таблиця 2. Біохімічні показники при гострих отруєннях щурів фенобарбіталом та лікуванні антигіпоксантами

Групи

тварин
рО2,

мм.рт.ст.
рСО2,

мм.рт.ст.

рН

ВЕ,

ммоль/л

АСТ,

ммоль/ч·л

АЛТ,

ммоль/ч·л
Інтактні

тварини

88,7±2,25

40,37±1,27

7,35±0,03

-4,6±0,67

0,8±0,06

1,35±0,1

Контроль

67,7±1,27

55,3±2,25

7,06±0,01

-14,5±1,07

2,08±0,1

5,4±0,13
Ліковані:

ГОМК

71,2±2,1

58,8±1,2

7,09±0,02

-11,0±1,3*

2,17±0,1

5,1±0,3*

Сукцинат

70,0±0,9

53,38±1,12

7,08±0,02

-10,9±1,3*

2,18±0,1

5,2±0,2*

Цитохром

69,9±0,67

52,1±1,5

7,13±0,01

-9,2±0,57*

1,7±0,1*

4,7±0,17*

Бемітил

73,1±1,5*

53,9±1,5

7,09±0,02

-13,9±1,4

2,1±0,1

5,4±0,2
** - достовірна різниця в порівнянні з інтактними тваринами, р 0,001

* - різниця достовірна в порівнянні з контролем, р 0,05

Неліковані тварини (контроль) через 2 години після отруєння фенобарбіталом втратили рухомість, не реагують на больові, звукові та світлові подразнення, дихання за агональним типом, брадикардія, вольтаж шлуночкового комплексу знизився на 50%, біохімічні ознаки цитолізу, гіпобіотичний стан (температура тіла 29-28°С), декомпенсований дихальний та метаболічний ацидоз і загибель через 3 години. У тварин, лікованих ГОМК, через 2 години після отруєння і через годину після введення препарату дихання більш глибоке, збільшились частота серцевих скорочень та вольтаж шлуночкового комплексу. Ректальна температура у щурів, які вижили, становила 31-32°С, підвищився лише метаболічний компонент кислотно-лужного стану. Двоє щурів прожили більше 6 годин, що вдвічі перевищує максимальний час життя нелікованих тварин. В групі тварин, яких лікували натрію сукцинатом, виявлені майже аналогічні клінічні та біохімічни зміни, як і в групі лікованих оксибутиратом натрію. Тільки двоє тварин прожили більше 6 год. Щури, яких лікували бемітилом, візуально майже не відрізнялись від нелікованих. Спостерігалось значне пригнічення дихальних рухів в порівнянні з інтактними тваринами, однак ЧСС була значно більшою в порівнянні з нелікованими щурами, як і вольтаж шлуночкового комплексу. Ректальна температура достовірно вища в порівнянні з нелікованими щурами. Активність трансаміназ, КЛС крові достовірно не відрізнялися від контрольних тварин (табл. 2). Через 6 годин загинуло 5 тварин.

Через 6 годин після застосування цитохрому С залишилось живими 5 тварин, з яких у двох з'явились активні рухи, зросла ЧСС, достовірно підвищився вольтаж шлуночкового комплексу, температура більш висока, достовірно зменшилась кислотність артеріальної крові. Часткова компенсація ацидозу відбулась за рахунок метаболічного компоненту КЛС. Достовірне зменшення цитолітичних процесів під впливом цитохрому С забезпечило більш сприятливий перебіг інтоксикації фенобарбіталом і збільшило тривалість життя тварин, що вказує на лікувальну дію цитохрому С при отруєннях фенобарбіталом. Ультраструктурні зміни гепатоцитів у нелікованих щурів проявились їх гідропічним набуханням, зникненням глибок глікогену. В набряклій ендоплазмі неупорядковано плавають набухші мітохондрії з вакуолізованим матриксом та повним руйнуванням структури. Кристи та ендоплазматичний ретикулум часто зруйновані. Захисна дія цитохрому С проявилась значно меншим набряком клітин. Мітохондрії круглястої форми, набрякші. Кристи їх частково зруйновані. Зернистий ендоплазматичний ретикулум, в основному, збережений.

При смертельних отруєннях хлорофосом застосування цитохрому С, натрія сукцинату та бемітилу не дало позитивної динаміки клінічних та біохімічних показників. В усіх щурів зростали дихальна недостатність, судоми, екзофтальм, арефлексія, зберігався гіпергідроз, втрачались рухомість, реакція на подразники і через 45 хвилин - глибоке пригнічення вітальних функцій. Через 1 годину загинуло 15 щурів з 24, а 9 знаходилось в агональному стані. Наростають гіперсалівація, екзофтальм, клоніко-тонічні судоми, критична брадикардія, достовірне зниження вольтажу зубця R, ректальної температури (табл.3).

Таблиця 3. Клініко-фізіологічні показники при гострому отруєнні щурів хлорофосом та лікуванні оксибутиратом натрія (М±м)

Групи (n= 6)

Кількість

дих. рухів

ЧСС,

на хв.

R, mV

Ректальна

температура,

°С

Живі щур.

через 2 г

Інтактні тварини

127,8±6,4

426,7±5,5

0.92±0,05

38,1±0,17

6

Контроль

27,9±5,0*

64,1±4,4*

0,28±0,03*

31,3±0,2*

0

Ліковані ГОМК

87,8±4,7*

205±12,0*

0,82±0,03*

34,7±0,3*

6

Таблиця 4. Біохімічні показники при гострому отруєнні щурів хлорофосом та лікуванні оксибутиратом натрію (М±м)

Групи

тварин

РО2,

мм.рт.ст.

РСО2,

мм.рт.ст.

рН

ВЕ,

ммоль/л

Активн.

АСТ,

ммоль/ч.

Активн.

АЛТ,

ммоль/ч.

Інтактні

тварини

88,7±2,25

40,37±1,3

7,35±0,03

- 4,6±0,67

0,8±0,06

3,35±0,1

Контроль

61,6±3,23*

56,4±3,0*

6,99±0,03

-20,3±1,1

1,77±0,16

4.28±0,2*

Ліковані

ГОМК

83,4±3,0*

31,2±1,5*

7,29±0,03

**

-11,0±1,1

**

1,73±0,05

**

3,13±0,1

**

Примітки: * - достовірна різниця в порівнянні з інтактними тваринами

** - різниця достовірна в порівнянні з контролем в усіх випадках.

Декомпенсований метаболічний та дихальний ацидоз супроводжувався значним порушенням киснезабезпечення тканин та активацією цитолітичних процесів (табл.4). У тварин, яких лікували оксибутиратом натрію, через 15 хвилин припинялись судоми, дихання стає рівним та частішим; через 30 хвилин щури проявляли рухову активність, зберігали стійку позу і спостерігався тільки дрібний тремор, гіперсалівація та екзофтальм, нормалізувався КЛС крові, достовірно знизився рівень АлТ, всі щури залишились живими. Це свідчить про лікувальну дію оксибутирату натрія при отруєннях хлорофосом. В структурі гепатоцитів щурів контрольної групи виявляється набряк цитоплазми, мітохондрії овальної форми з пластівчатим матриксом. Кристи вкорочені, частково атрофовані. Цистерни зернистої ендоплазматичної сітки розширені. Ядра гепатоцитів овальної форми. Контури мембран не чіткі. При лікуванні ГОМК мітохондрії порівняно збережені, їх кристи менш атрофовані. Матрикс їх різко ущільнений. Цистерни зернистої ендоплазматичної сітки густо усіяні рибосомами, складаються в витягнуті тіла. Ядра клітин з великою кількістю глибок хроматину, ядерце не виражено. Отже, електронограми гепатоцитів при смертельних отруєннях щурів фенобарбіталом та хлорофосом розкривають картину розвитку апоптозу і цитопротекторну дію цитохрому С та оксибутирату натрія. Запропонована патогенетична схема наслідків цих отруєнь (рис. 1).

Клінічна частина роботи виконана при лікуванні і обстеженні 185 хворих в токсикогенний період тяжких отруєнь ПЛ та ФОС (табл. 5). Основну вікову групу серед обстежених склали люди молодого віку (20-40 років), а за статтю декілька переважали жінки, особливо в групі отруєнь психолептиками. У всіх хворих був пероральний шлях надходження критичного рівня отрути. Час експозиції отрути становив 16,9±2,8 годин при отруєннях ПЛП та 9,1±2,62 годин при отруєннях ФОС. З них: 115 осіб з отруєнням психолептичними препаратами та 70 осіб з отруєнням ФОС. Тяжкість клінічного перебігу отруєння оцінювали за класифікацією Е.О.Лужникова, Л.Г.Костомарової (1989, 2000). Отруєння ПЛП були ускладнені токсичною комою 1-2 ст. (за шкалою Глазго-Пітсбург) і середня летальність становила 5,2% (в 1-й групі 1,47%, в 2-й - 10,6%). Зі специфічною клінікою отруєння ФОІ (2-й період) обстежено 50% хворих; 35,7% в 1-й період і 14,3% - в пре- та коматозному стані (3-й період). Середня летальність становила 15,7% (в 1-й групі - 2,5%, а в 2-й - 32,2%, яка повністю припадає на період коматозного стану) (табл. 6).

У більшості обстежених хворих (81,4%) спостерігались аспіраційно-обструктивна та змішана форми порушення зовнішнього дихання, які викликали необхідність ШВЛ у 11,3% хворих при отруєннях ПЛП і у 37,1% хворих при отруєннях ФОІ в режимах перемежованого позитивно-нульового та позитивно-позитивного тиску (ПТКВ від 5 до 10 см вод.ст.). Параліч дихальних м`язів та гостра дихальна недостатність значно частіше виникали при отруєннях карбофосом (37,5%), ніж в групі з отруєнням хлорофосом (17,7%). Показанням до проведення ШВЛ були як клінічні прояви гіпоксії, так і зниження оксигенації крові РаО2 до 66,7±5,1 мм рт.ст. та підвищення РаСО2 до 57,1±3,1 мм рт.ст.(р<0,05).

Таблиця 5. Характеристика клінічних групп

Вік, років

ПЛП

ФОІ

Всього

ч

ж

ч

ж

До 20

11

16

3

3

33

21-30

14

22

8

9

53

31-40

12

17

15

7

51

41-50

7

16

17

8

48

Всього:

44

71

43

27

185

Летальність, %

6 (5,2%)

11 (15,7%)

Таблиця 6. Розподіл обстежених хворих і летальність по групам в залежності від стадії екзотоксичного шоку

Вид отруєння

Кількість хворих

Померло

% летальності

П Л П:

Компенсований шок

68

1

1,47

Декомпенсований шок

47

5

10,6

Ф О І:

Компенсований шок

39

1

2,56

Декомпенсований шок

31

10

32,25

Всього

185

17

9,18

При виборі хвилинного об'єму вентиляції розраховували на належний нормобіотичний стан, намагаючись втримувати РаСО2 в межах нормокарбонатемії без різких його коливань газовою сумішшю при мінімальній FiO2 (до 0,3) достатньої для підтримки РаО2 в межах 75- 80 мм рт.ст. та SaO2>93%. При загрозі РДС збільшували FiO2 до 0,6; для обмеження пікового тиску в дихальних шляхах ШВЛ проводили в “безпечному” режимі з дихальним об'ємом 6-8 мл/кг маси тіла та зворотнім відношенням вдих/видих (1,3:1,0). Порушення оксигенації крові в легенях визначали за відношенням РаО2/FiO2, як одного з критеріїв діагностики РДС, який діагностували в 73% померлих з отруєнням ФОС і в 40% серед тих, які вижили після проведеної ШВЛ. Окрім цього, ступінь легеневої гіпоксії визначали за різницею фактичної КЄК і вмістом кисню в артеріальній крові (СаО2), яка вказує на недонасиченість крові киснем в легенях.Однак показник РаО2/FiO2 серед померлих з РДС становив 158,7±13,9, в той час як серед осіб зі сприятливим кінцем - 236,5±19,6. Таку різницю слід віднести на рахунок більш значних гострих паренхіматозних пошкоджень легень. У них виявлено змішаний некомпенсований респіраторно-метаболічний ацидоз (рН від 7,11до 7,02; РСО2 від 50,0 до 59,3мм рт.ст.; зниження НСОз до 16,8 ммоль/л; ВЕ - від -7,0 до -15,9 ммоль/л) з артеріальною гіпоксемією від 57,1 до 48,8 мм рт.ст. і зниженням насиченості артеріальної крові (SaO2<76%). Тривалість ШВЛ, починаючи з догоспітального етапу лікування, становила в середньому 6,8 годин при отруєннях ПЛП та 9,3 години при отруєннях ФОІ. Летальність в групі хворих, які були переведені на ШВЛ в першу годину в відділенні, виявилась достовірно нижчою, ніж в групі, коли ШВЛ розпочинали через 2-6 годин і склала відповідно 27,2% та 37,5%. При тяжких отруєннях за допомогою традиційних методів інтенсивної терапії не завжди вдається відновити ефективний газообмін та уникнути токсикогіпоксичних і метаболічних ускладнень. Вищевикладене вимагало нового підходу до вирішення проблеми, проведення комплексних досліджень і оцінки показників гомеостазу з метою вивчення патогенетичних механізмів розвитку токсикометаболічних порушень при отруєннях, розробки нових клініко-лабораторних критеріїв оцінки метаболічного дисгомеостазу і обґрунтувати методи його фармакокорекції.

Стан гемодинаміки, кисневого режиму і метаболізму досліджували загальноприйнятими методами (Кубічек, 1978; Рябов Г.А. 1988; Альес В.Ф. и др., 1998;). Параметри центральної гемодинаміки визначали методами тетраполярної грудної реоплетизмографії (“РПГ- 202”), церебральний кровоток методом імпедансної реоенцефалоплетизмографії. Розраховували ударний та хвилинний об'єм крові (УО, ХОС), серцевий індекс (СІ), ударний індекс (УІ), загальний периферичний опір судин кровообігу (ЗПОС), РЛШ, РІЛШ. При вивченні мозкового кровотоку розраховували індекс загального кровотоку (Із), індекс мозкового кровотоку (Ім) та відношення об'ємної швидкості церебрального кровотоку до хвилинного об`єму крові (Ім/з, %), об'ємну швидкість мозкового кровотоку (Км, мл/хв), дикротичний індекс (ДКІм, %), діастоличний індекс (ДСІм, %), тривалість анакроти та катакроти. Об'ємний вміст кисню в артеріальній та змішаній венозній крові визначали манометрично на апараті Ван-Слайка (АГК- 2), кислотно-лужний стан та ступінь оксигенації крові на апараті “Корнінг-166”(Англія), обчислювали основні показники кисневого режиму і метаболізму, транспортування і споживання кисню (ІТО2, ІспО2 мл/хв/м2). Кисневу ємкість крові КЄКр, мл/л (розрахункову) обчислювали за формулою:КЄКр=1,03хНв+43,6. Порцію артеріальної крові повністю насичували киснем (в сатураторі) в стандартних умовах “ідеальних легень”(37°С; РО2 = 100 мм.рт.ст.; РСО2 = 40 мм рт. ст.) і манометрично на апараті Ван-Слайка (АГК- 2), вимірювали уже фактичну КЄКф. Різниця між КЄКр і КЄКф (недонасиченість крові киснем) зумовлена функціональними властивостями гемоглобіну (рівень інактивації, дисгемоглобінемії), тобто ступенем інактивації гемоглобіну. Межею насиченості крові хворого є фактична КЄК. Тоді ступінь порушень насиченості гемоглобіну киснем в легенях - ступінь легеневої гіпоксії визначали за різницею фактичної КЄК і вмістом кисню в артеріальній крові (СаО2), яка вказує на недонасиченість крові киснем в легенях (в%); ступінь зниження системи енергокисневого транспортування до тканин організму (інтегральний показник кисневої недостатності, ІПКН в %), рівень критичності порушень кисневого забезпечення тканин оцінювали за різницею реального споживання кисню (рСпО2) і 160 мл/хв/м2, в %. Порушення оксигенації крові в легенях визначали також за відношенням РаО2/FiO2, як одного з критеріїв діагностики РДС. Інтенсивність ПОЛ і стан антиоксидантної системи оцінювали за рівнем дієнових кон'югатів (ДК), малонового діальдегіду, активності каталази та вмісту??-токоферолу у плазмі крові (Королюк М.А. та ін., 1988). Інтенсивність енергетичного обміну в клітинах визначали за активністю мітохондріальних дегідрогеназ лімфоцитів - сукцинатдегідрогенази (СДГ) та ?-гліцерофосфатдегідрогенази (?-ГФДГ), відношення активності ?-ГФДГ та СДГ і СДГ з активатором (ізоцитратом) до СДГ (Нарцисов Р.П., 1989). Концентрацію гемоглобіну, білка, електролітів, надлишок лактату визначали уніфікованими методиками (Меньшиков В.В.,1987).

Усі обчислені показники порівнювали з належними величинами, розрахованими для умов основного обміну з урахуванням статі, віку, ваги і зросту хворих. Таке порівняння, проведене на етапах лікування через кожні 6 годин, дозволило оцінювати наскільки збережена здатність функціональних систем забезпечити необхідну доставку кисню і його розподіл в тканинах, та наскільки збережена здатність тканин нормально утилізувати кисень і задовольнити енергетичний метаболізм. Одержані результати оброблені статистично з визначенням t-критерію Стьюдента та використані вказівки по основних прийомах статистичного аналізу в біологічних і медичних дослідженнях.

Стан кровообігу при отруєннях психолептиками відповідав гіподинамічному типу, що проявилось в 1-й групі хворих зменшенням УО на 31%, УІ на 19%, СІ на 18%, ХОС на 17%, а в 2-й групі відповідно на 43%, 32%, 30% і 39%. Середній артеріальний тиск (САТ) у хворих 1 групи знижений на 16% і на 28% в 2 групі. Загальний периферичний опір судин (ЗПОС) характеризувався варіабельністю та динамічною нестійкістю: від достовірного підвищення до різкого падіння, що проявлялось в залежності від тяжкості стану та фармакологічних властивостей отрути. При отруєннях ФОІ у хворих 1-ї групи УО знижений на 29%, УІ на 28%, ХОС на 23%, САТ на 16%, а в 2-й групі відповідно на 43,7%, 41% і 27,2%. ЦВТ у всіх хворих при надходженні визначався в межах 1- 4 см вод.ст. ЗПОС був достовірно знижений при декомпенсованому шоку і критично низьким в 7% хворих. Порушення центральної та периферичної гемодинаміки при гострих тяжких отруєннях обумовлені токсикогіпоксичними ушкодженнями ЦНС, міокарда та порушеннями судинного тонусу з перерозподілом крові і відносною гіповолемією.

Дослідження церебрального кровотоку при токсикогіпоксичних комах у 82% хворих виявило зниження об`ємної швидкості мозкового кровотоку, достовірно підвищеною у 15% і в межах норми тільки у одного хворого. Підвищення відношення об'ємної швидкості церебрального кровотоку до хвилинного об'єму серця становило 16,3% ± 2,2% на фоні низького ХОС та гіпотензії і свідчить про компенсаторний характер такої трансформації. В той же час дикротичний (ДКІм) та діастоличний (ДСІм) індекси у хворих зі зниженим та високим рівнем об'ємної швидкості мозкового кровотоку суттєво не відрізнялись між собою, що вказує на дисоціацію тонусу артеріального та венозного русел (табл.7).

Таблиця 7. Показники мозкового кровотоку у хворих з токсикогіпоксичною комою при надходженні та в різні часові інтервали (М±м)

Показник

Вихідні

дані (п=26)

Через 6 год

(п= 20)

Через 12 год

(п=20)

Через 24 год

(п= 22)

Через 48

год (п=16)

Іо

1,03±0,09

1,57±0,18*

1,42±0,18*

1,36±0,19*

1,48±0,21*

Ім

0,19±0,03

0,35±0,03*

0,32±0,04*

0,32±0,05*

0,28±0,05

Ім/о, %

16,2±2,3

29,1±3,1*

28,8±3,8*

27,6±3,6*

23,6±4,8

Км мл/хв

710,2±

145,0

1783,0±

140,1**

1561,7±

218,2**

1528,0±

269,2*

1210,9±

276,0*

ДКІм, %

45,3±3,5

48,1±0,5

49,8±2,9

46,7±4,1

49,7±6,6

ДСІм, %

47,2±3,5

52,9±5,1

54,3±3,5*

51,5±2,7

48,0±5,6

б/с, %

11,3±0,8

20,2±2,6**

19,6±2,0*

15,8±1,6*

13,9±2,5

в с

0,46±0,04

0,39±0,04*

0,43±0,03

0,48±0,08

0,4±0,06*

б, с

0,08±0,004

0,16±0,05*

0,13±0,027

0,11±0,02*

0,08±0,012

Примітка.

*- достовірна різниця (р < 0,05) з вихідними показниками;

**- достовірна різниця між показниками через 48 і 24 години

Дослідження кисневого балансу в порівнювальних групах виявили в усіх обстежених порушення респіраторного, транспортного та обмінного компонентів кисневого режиму. При компенсованому шоку (КШ) вміст О2 в артеріальній крові (КЄК) виявився достовірно (р<0,05) знижений на 12% і на 19% при декомпенсованому (ДШ), в порівнянні з належними, а насиченість крові (SaО2) відповідно на 13% та 23% при відсутності в цей час артеріальної гіпоксемії та анемії, що може бути пов'язано, як з легеневими механізмами (порушенням дифузії, вентиляційно-перфузійних відношень), так і гемічними (порушення функціональних властивостей гемоглобіну). Манометричне визначення фактичної кисневої ємкості крові (КЄК) виявило її значно нижчою від розрахованої, що ми пояснюємо частковою інактивацією гемоглобіну. Ступінь гемічної гіпоксії (СГГ) при компенсовному шоку становив 7,5±2,5% і 9,6±1,7% при декомпенсованому шоку (р < 0,001). Через 12 годин з початку лікування СГГ у хворих 1 групи практично відсутній (р > 0,05); в 2-й групі - тільки через добу (СГГ 2,9±2,1%, р > 0,05). Ступінь легеневої гіпоксії (СЛГ) у обстежених хворих при компенсованому шоку становила 7,8±1,3% і 11,9±2,5% при декомпенсованому шоку. Ліквідація цієї форми гіпоксії та відновлення оксигенуючої функції легень в 1-й групі відбулось через 18 годин з моменту початку лікування і майже відновилась в 2-й групі через 24 години (СЛГ 2,5±1,6%). Отже, порушення респіраторного компоненту транспорту кисню, які приводять до зниження кисневої емкості крові, традиційними методами респіраторної підтримки усуваються не в повній мірі. Тривалі і виражені токсикогіпоксичні ушкодження дихальної системи при гострих отруєннях нейротропними речовинами викликають порушення процесів вентиляції, перфузії та дифузії в легенях навіть на фоні проведення ШВЛ. Гемодинамічні порушення призвели до зниження еритроцитарного викиду, ударного та хвилинного об'ємів циркулюючого кисню, які при декомпенсовному шоку становлять 55% від належних, а фактичний ТО2 становив 66,5% в 1-й та 56,9% в 2 гр. Відомо, що ТО2 визначають циркуляційний, респіраторний та гемічний фактори. В наших дослідженнях Нв не мав суттєвих кількісних змін на протязі лікування, окрім виявленого ступеня інактивації Нв та легеневої гіпоксії у хворих 2-х груп. Отже, підтримка адекватного ударного об'єму серця, легеневого газообміну та нормалізація ЗПОС були визначальними факторами транспортного компоненту кисневого режиму організму. Не дивлячись на зниження доставки О2, вміст та напруження О2 в змішаній венозній крові виявились в межах норми, а це обумовило зниження артеріовенозної різниці за киснем (АВРО2) при КШ в середньому на 24% і 35% при ДШ, що ми пояснюємо первинним пригніченням клітинного дихання токсичними дозами нейротропних речовин. Поєднання порушень різних компонентів транспортування кисню до клітин призвело до виникнення енергокисневої недостатності (ЕКН) на рівні 36% при КШ і 48% при ДШ (рис.2). Кисневий борг в 1-й групі через 6 годин становив 18% і був ліквідований через 16 годин, а в 2-й групі через 12 годин був в межах 16-29% при нормалізації системної гемодинаміки. Метаболічний компонент кисневого режиму характеризувався зниженням коефіцієнту утилізації кисню (КУО2) до 23,5±1,3% при КШ і до 20,9±2,0% при ДШ, АВРО2 відповідно на 24,2% і 35% та індексу споживання кисню (ІСпО2) на 36,8±4,0% і 56,0±5,6% (табл. 8). Інтенсивність основного обміну при ДШ в перші 12 годин становила 45-56% від належного, що свідчить про значне пригнічення інтенсивності метаболізму (рис.3) при тяжких отруєннях психолептиками з розвитком метаболічного ацидозу: рН 7,209±0,01, НСОз 17,2±1,2 ммоль/л, ТСО2 18,3±0,7 ммоль/л, ВЕ (-) 9,3±0,8 ммоль/л. При отруєннях ФОІ в стадії ДШ значно страждає респіраторний компонент з розвитком ЛГ до 13% та функціональні властивості еритроцитів з розвитком гемічної (гемоглобінтоксичної) гіпоксії в середньому на рівні 11% при КШ та 17% при ДШ. Поєднання порушень альвеолярної вентиляції та гемодинамічних розладів в легенях з частковою інактивацією Нв призводить до зниження КЄК при отруєннях ФОІ вже на перших ланках кисневого каскаду. Падіння продуктивності серця викликало зниження УОО2 на 30% від належного при КШ і на 47% при ДШ, відповідно ІТО2 на 33% і 54%, а поєднання порушень компонентів КР викликало зниження ЕК забезпечення до 30% в стадії компенсації та до 56% при декомпенсації. Вміст кисню та насиченість в змішаній венозній крові виявились значно зниженими, а АВРО2 в межах норми, що обумовлено активацією тканинного дихання. За рахунок напруженої екстракції О2 показники СпО2 та утилізації наближені до норми, а ІТЕО2 навіть перевищує її. При ДШ система ТО2 не здатна забезпечити високий тканинний метаболізм при отруєннях ФОІ і розвиваються порушення кислотно-лужного стану: рН 7,2±0,08; рСО2 50,4±2,3мм рт.ст.; НСОз 14,8±1,2 ммоль/л; ВЕ (-) 9,4±2,4 ммоль/л, клітинний енергодефіцит.

Таблиця 8. Показники метаболічного компоненту кисневого режиму в двох групах хворих при гострих тяжких отруєннях нейротропними речовинами (М±м, n=56)

Показник

Контрольні

Вихідні

Через 6 год

Через 12 г

Через 18 г

АВРО2, мл/л (1)

50,0±0,98

37,9±1,2*

40,3±2,6*

46,9±2,8**

-"-

АВРО2, мл/л (2)

-"-

32,5±2,7*

37,2±3,3*

33,1±2,8*

42,8±5,0**

ІспО2, (1) мл/хв/м2

160,0±5,78

101,1±6,5*

124,0±7,8*

149,2±9,2**

171,6±10,4**

ІспО2, (2) мл/хв/м2

-"-

70,5±8,9*

86,9±12,3*

100,5±13,7*

121,2±9,3**

КУО2, % (1)

29,0±0,5

25,5±1,3*

27,6±1,6*

28,6±2,0

28,0±1,7

КУО2, % (2)

-"-

21,0±2,0*

23,7±2,6*

20,7±1,6*

27,6±2,8**

СvO2, мл/л (1)

125,0±3,54

120,0±5,5

124,6±6,1

118,7±6,7

123,8±5,7

СvO2, мл/л (2)

-"-

113,5±8,8

112,6±6,1

121,9±5,2

114,3±6,6

ІСТТО2, мл/л (1)

120,0±3,74

90,7±4,26*

95,8±4,8*

112,4±6,7

115,4±7,8

ІСТТО2, мл/л (2)

-"-

74,2±6,7*

85,8±8,7*

74,4±7,0*

107,8±14,3

ІОО, (1) ккал/м2

1120±40,46

707,0±45,5*

868,0±54,6*

1044,4±64

1201,2±72

ІОО, (2) ккал/м2

М

493,5±62,3*

608,3±86,1*

703,5±95,9*

848,4±65,1*

Примітка.

*- достовірна різниця (р < 0,05) з контрольними показниками;

**- достовірна різниця між показниками через 6 і 18 годин.

При надходженні у хворих з токсичною комою визначався змішаний декомпенсований ацидоз з артеріальною гіпоксемією. Напруження О2 в крові порожнистої та ягулярної вен виявилось нижче мінімально необхідних значень на 21,7 % і 15,5 % відповідно; при цьому артеріо-венозна різниця також знижувалась відповідно на 13,5% і 28,6 % (рис. 4). Звертає на себе увагу значне зниження АВРО2 по відношенню крові з внутрішньої яремної вени та перевищення максимально допустимих значень РаСО2 на 18 %. Виявлені значні метаболічні зрушення в артеріальних та венозних басейнах крові. ВЕа становив (-)5,47±1,3 ммоль/л, а в порожнистій та яремній венах (-)6,33±1,08 ммоль/л та (-)8,1±0,1 ммоль/л відповідно. Звертає на себе увагу і більш значний показник ВЕ з внутрішньої яремної вени в порівнянні з порожнистою веною (р< 0,05). Рівень лактату в цереброспинальній рідині при надходженні був підвищеним до 2,59±0,128 ммоль/л, що підтверджувало порушення мозкового метаболізму. Звичайно, зміни рСО2 та рО2 в деякій мірі залежали від респіраторної підтримки хворих на етапах лікування та обстеження. Компенсація метаболічного ацидозу відбувалась не раніше 24-36 години з початку традиційного лікування, в основному після відновлення свідомості. Важливе значення має стан окисно-відновних процесів в токсикогенний період у визначенні спрямованості метаболічної адаптації. В перші 6 годин гострих ОНР у двох групах хворих виявлена достовірна активація мітохондріальних дегідрогеназ лімфоцитів: СДГ та ?-ГФДГ, з перевагою СДГ, що вказує на більш значне окислення сукцинату перед ?-гліцерофосфатом (рис.5). Достовірне підвищення відношення цих ферментів вказує на напруження механізмів енергопродукції і перебудову аеробного та анаеробного енергетичного обміну. Можна припустити, що відбувається вмикання швидкого варіанту циклу Кребса з прискореним утворенням альфа-кетоглутарату і янтарної кислоти через шунт Робертса. Однак продовження цитотоксичної дії отрути та гіпоксії через 6-12 год призводить до інгібірування мітохондріально-ферментного комплексу та до загрози розвитку декомпенсованої біоенергетичної гіпоксії. Отримані результати дозволили запропонувати схему патогенезу енергокисневого дисгомеостазу при гострих отруєннях нейротропними речовинами (рис.6). Такий енергетичний дисбаланс в мітохондріях закономірно знижує синтез АТФ, посилює генерацію АФК та ПОЛ, викликає оксидазний стрес, апоптоз та загибель клітинної маси. Дослідження ПОЛ та АОС при отруєннях ПЛП виявили в обох групах зростання ДК майже в 2 рази та МДА в 1,4 та 1,5 рази, активності каталази більше ніж 2 рази, достовірне зростання концентрації ТФ в 1,4 та в 1,5 рази, що підтримувало в системі ПОЛ/АОС рівновагу в перші години отруєнь і співпадає з короткочасною компенсаторною активацією мітохондріально-ферментного комплексу (рис.7). Через 12 і 24 години характерно подальше зростання інтенсивності ПОЛ. Про це свідчить підвищення МДА та зниження АОС з достовірним зниженням концентрації ТФ і активності каталази (табл. 9) по мірі збільшення тривалості екзогенної інтоксикації з порушенням споживання кисню (тканинна дизоксія) та енергосубстратів. Можливо значне пригнічення в цей час окисно-відновних процесів не може забезпечити утилізацію кінцевих продуктів ПОЛ ані в оксигеназних, ані в оксидазних процесах. Проведені дослідження доводять необхідність при тяжких отруєннях психолептиками реактивації окисно-відновних процесів, а при отруєннях ФОІ відновлення енергоспряженості за допомогою інтермедіатів циклу Кребса, переносників протонів і електронів дихального ланцюжка мітохондрій та метаболічних антигіпоксантів для ліквідації клітинного енергодефіциту. Запропонова схема механізмів компенсації енергокисневого дисгомеостазу (рис. 8).

Таблиця 9. Показники ПОЛ та АОС в двох групах хворих при гострих отруєннях нейротропними препаратами в різні часові інтервали (М±м, n=23)

Показник

Контроль

Вихідні

Через 12 год

Через24 год

ДК, мг/мл (1)

0,61±0,02

1,19±0,17*

1,39±0,29*

1,1±0,19*

ДК, мг/мл (2)

-"-

1,45±0,35*

0,76±0,21*

0,96±0,20*

МДА, нмоль/мл (1)

1,23±0,06

1,82±0,05*

2,21±0,22*

2,88±0,84*

МДА, нмоль/мл (2)

-"-

1,98±0,39*

1,36±0,44

1,49±0,41*

ТФ, мкг/мл.мг (1)

3,23±0,14

4,63±0,32*

6,49±1,03**

5,56±1,09*

ТФ, мкг/мл.мг (2)

-"-

5,03±0,57*

4,46±0,86*

4,88±0,62*

Каталаза, мкат/л (1)

17,06±0,401

35,19±0,79

29,12±0,88

23,1±0,76

Каталаза, мкат/л (2)

-"-

26,8±0,81

28,15±0,91

22,53±0,75

*- достовірна різниця (р < 0,05) з показниками контрольної групи;

**- достовірна різниця (p< 0,05) між показниками через 12 і 24 години

В результаті проведених досліджень встановлені наступні клінічні категорії порушень енергокисневого статусу:

1. Дисфункція енергокисневого статусу помірна та виражена (ДЕКС 16-32 %).

2. Недостатність ЕКС компенсована та декомпенсована (НдЕКС 33 -60 %).

3. Неспроможність енергокисневого статусу (НсЕКС > 61 %).

Докладне описання розроблених варіантів метаболічної корекції в програмі інтенсивної терапії хворих при тяжих ОНР подано в практичних рекомендаціях. Покращення цих показників (табл. 10) в 2-й групі відбувається значно повільніше і не досягає нормальних значень. Окрім цього цікавим було те, що ступінь гемічної гіпоксії, пов'язаної з інактивацією гемоглобіну в 1-й групі хворих ліквідується вже до кінця 1-ї доби проведення метаболічної корекції, в той час як в контрольній групі вона зменшується повільно і залишається на рівні 4,1±1,8% на 2-гу добу. Майже аналогічні зміни виявлені в динаміці показників ступеня легеневої гіпоксії в порівнюваних групах хворих. Відбулись позитивні зрушення в системі ПОЛ/АОС.

Концентрація МДА знижувалась на 37% в порівнянні з контрольною групою, що, можливо, пов`язано з їх включенням в метаболічні перетворення. Значно швидше відновлювалась активність каталази та рівень ТФ відповідно на 25 і 30% до кінця 2-ї доби лікування в порівнянні з контрольною групою (рис.9). Клінічні критерії ефективності метаболічної корекції представлені в таблицях 11 та 12.

Таблиця 10. Зміни показників енергокисневого забезпечення та метаболізму на фоні комплексної метаболічної корекції (1) в порівнянні з контрольною групою (2) (М ± м, n=30)

Показник

Належні

Вихідні

Через 12 г

Через 24 г

Через 48 г

АВРО2, мл/л (1)

50,0±0,98

37,9±1,2*

40,3±2,6*

46,9±2,8**

49,9±2,4

АВРО2, мл/л (2)

-"-

38,1±2,7*

40,2±3,3*

41,1±2,8*

42,8±5,0**

ІспО2, мл/хв/м2 (1)

160,0±5,78

71,1±6,5*

114,0±7,8*

149,2±9,2**

171,6±10,4**

ІспО2, мл/хв/м2 (2)

-"-

71,5±8,9*

86,9±12,3*

100,5±13,7*

Страница:


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены