Оцінка різних режимів терапії - артеріальної гіпертензії та діабетичної нефропатії

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

14.01.02 - внутрішні хвороби

УДК: 616.12-008.331.1+616.379-008.64-06:616.61]-0.85.22+615.272

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Автореферат

Порівняльна оцінка різних режимів терапії артеріальної гіпертензії з діабетичною нефропатією

ЖАДАН АНДРІЙ

ВОЛОДИМИРОВИЧ

Харків-2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Березняков Ігор Геннадійович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Власенко Михайло Антонович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії і нефрології; доктор медичних наук, професор Топчій Іван Іванович, Інститут терапії АМН України, м.Харків, завідувач відділом нефрології.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України.

Захист відбудеться “17”лютого 2006 року об 1100 годині на засіданні спеціалізованої Вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022, м.Харків, пр.Леніна 4; т.707-73-24).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківського державного медичного університету.

Автореферат розісланий “16” січня 2006 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, к.мед.н., доцент Фролова Т.В.

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним з найрозповсюдженіших захворювань на нашій планеті і вносить найбільший вклад у структуру серцево-судинної захворюваності і смертності (В.М. Коваленко, 2004). Ризик розвитку серцево-судинних ускладнень визначається рівнем артеріального тиску (АТ), а також наявністю супутніх факторів ризику або уражень органів-мішеней (Г.В. Дзяк і співавт., 2003).

Наявність такого захворювання як цукровий діабет (ЦД) значно (до 20-30%) підвищує ризик виникнення серцево-судинних ускладнень. У багатьох випадках прослідковується патогенетичний взаємозв'язок АГ і порушень вуглеводного обміну, що є наслідком інсулінорезистентності - гіперінсулінемії. Результати багатоцентрового дослідження UKPDS показали, що більш інтенсивний контроль рівня АТ у хворих на ЦД 2 типу супроводжується зниженням частоти розвитку серцево-судинних захворювань і смертності, причому контроль рівня АТ сам по собі у попередженні розвитку макроускладнень більш важливий, ніж специфічна цукрознижуюча терапія (UK Prospective Diabetes Group, 1998).

Прогресуюче зниження функції нирок, що спостерігається у хворих на цукровий діабет і АГ і проявляється наявністю мікроальбумінурії (на ранній стадії) і протеїнурії, можна загальмувати шляхом інтенсивної антигіпертензивної терапії. Основне клінічне значення мікроальбумінурії (МАУ) полягає в тому, що це незалежний фактор ризику розвитку як термінальної хронічної ниркової недостатності, так і серцево-судинних ускладнень (Є.П. Свіщенко і співавт., 2002).

Препаратами першого вибору для лікування пацієнтів з діабетичною нефропатією є інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента (ІАПФ) і блокатори рецепторів ангіотензина II (БРА) (Ю.М. Сіренко, 2005). У цілому ряді досліджень, у тому числі великих рандомізованих багатоцентрових, ці два класи антигіпертензивних препаратів продемонстрували свій нефропротективний ефект.

Дотепер не проводилося порівняльних досліджень ефективності БРА, ІАПФ і альфа1-адреноблокаторів, що здатні знижувати інсулінорезистентність та зменшувати атерогеність сироватки крові у хворих на АГ з діабетичною нефропатією. Таким чином, актуальність теми обумовлена необхідністю подальшого вивчення ефективності застосування перерахованих вище груп антигіпертензивних препаратів при АГ з діабетичною нефропатією.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Харківської медичної академії післядипломнї освіти (ХМАПО) і є фрагментом науково-дослідної роботи теми кафедри кардіології та функціональної діагностики за планом МОЗ України на тему “Вплив поліморфізму гена АПФ на клініко-гемодинамічні особливості артеріальної гіпертензії та ефективність терапії” (2003-2006 рр., № держреєстрації 0103 U 004133 ), у якій автор брав участь у якості виконавця. Автором виконано вивчення впливу терапії інгібіторами АПФ, блокаторами рецепторів ангіотензина ІІ та альфа1-адреноблокаторами на рівень артеріального тиску, функцію нирок, обмін ліпідів та углеводів, гемодинамічні параметри серця та якість життя у хворих на артеріальну гіпертензію з діабетичною нефропатією.

Мета і задачі дослідження. Оптимізація лікування хворих на АГ з діабетичною нефропатією на підставі порівняльної оцінки впливу БРА валсартана, ІАПФ лізінопріла й альфа1-адреноблокатора доксазозіна на рівень АТ, виразність МАУ, гемодинамичні і морфометричні параметри серця, якість життя, показники вуглеводного і ліпідного обміну.

Відповідно до цього були сформульовані наступні задачі:

1. Визначити виразність антигіпертензивного ефекту при призначенні валсартана, лізінопріла і доксазозіна в режимі монотерапії у хворих на АГ з діабетичною нефропатією (ДН).

2. Визначити вплив досліджуваних препаратів на виразність мікроальбумінурії у хворих на АГ і ДН.

3. Оцінити динаміку показників якості життя і прихильність до лікування у хворих на АГ з діабетичною нефропатією при різних режимах терапії.

4. Провести порівняльне дослідження впливу БРА валсартана, ІАПФ лізінопріла й альфа1-адреноблокатора доксазозіна на морфометричні показники серця, гемодинамичні параметри, стан вуглеводного і ліпідного обміну при АГ з діабетичною нефропатією.

5. Запропонувати підходи до оптимізації лікування хворих на АГ I-II ступеня з початковою стадією ДН.

Об'єкт дослідження - артеріальна гіпертензія з діабетичною нефропатією.

Предмет дослідження - ступінь виразності мікроальбумінурії, обмін ліпідів і вуглеводів, показники якості життя під впливом терапії валсартаном, лізінопрілом та доксазозіном.

Методи дослідження. Поставлені задачі виконували за допомогою клінічних, біохімічних, інструментальних методів дослідження. Для оцінки якості життя використовувався гісенський опитувальник соматичних скарг.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі порівняльної оцінки впливу БРА валсартана, ІАПФ лізінопріла й альфа1-адреноблокатора доксазозіна на рівень АТ, виразність МАУ, гемодинамічні і морфометричні параметри серця, якість життя, показники вуглеводного і ліпідного обміну запропоновані підходи до оптимізації терапії хворих АГ I-II ступеня з ДН.

Вперше встановлено, що валсартан і лізінопріл, на відміну від доксазозіна, при рівному зниженні АТ проявляють нефропротективні властивості вже після закінчення 4-х тижневої терапії.

Продемонстровано поліпшення якості життя хворих на тлі лікування вивченими антигіпертензивними засобами, що супроводжувалося високою прихильністю хворих до проведеної терапії.

4-х тижнева терапія лізінопрілом і валсартаном не робить значимого впливу на показники вуглеводного і ліпідного обміну. У свою чергу на тлі лікування доксазозіном встановлено поліпшення ліпідного спектра плазми, зокрема зниження рівня коефіцієнта атерогеності (КА).

Показано, що монотерапія у хворих з АГ І-ІІ ступеня з ДН вивченими препаратами у визначених дозах протягом 4-х тижнів дозволяє досягти цільових рівнів АТ у 12,4% хворих, що обумовлює необхідність використання двох і більше антигіпертензивних засобів у значної більшості пацієнтів даної категорії.

Практичне значення отриманих результатів. Визначення МАУ в динаміці дозволить оцінювати нефропротекторну дію різних антигіпертензивних засобів і на підставі отриманих даних проводити корекцію терапії у хворих на АГ і ЦД 2 типу з ДН під час відсутності протеїнурії. У подібних випадках перевагу варто віддавати препаратам, що мають не тільки виражену антигіпертензивну дію, але і позитивно впливають на показники якості життя. Для оцінки якості життя варто використовувати гісенський опитувальник соматичних скарг.

Отримані при виконанні дисертаційної роботи результати досліджень використовуються в процесі навчання на кафедрах терапії, а також кардіології і функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Основні результати проведеного дослідження впроваджені в клінічну практику 8 міської клінічної лікарні, 17 багатопрофільної клінічної лікарні, центральної клінічної лікарні Укр.залізниці, 9 поліклініки і 19 поліклініки м. Харкова, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок дисертанта. Дисертант самостійно здійснював підбір тематичних пацієнтів, брав участь у проведенні досліджень по визначенню рівнів мікроальбумінурії і гликозильованого гемоглобіна. Особисто автором проведена статистична обробка клініко-інструментальних і біохімічних досліджень. Виконано аналіз результатів дослідження, на підставі якого сформульовано всі положення та висновки роботи, що логічно випливають з результатів проведеного дослідження.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені в доповідях і обговорені на сьомій щорічній міжнародній конференції “Артеріальна гіпертензія і ІХС: досягнення і перспективи” (Харків, березень 2003), восьмій щорічній міжнародній конференції “Артеріальна гіпертензія і ІХС: досягнення і перспективи” (Харків, 18-19 березня 2004).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 10 наукових праць, з них 4 у виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 - у медичній газеті, 5 - у матеріалах научних з'їздів і конференцій, в тому числі 1 - в іншомовних виданнях.

Структура та обсяг роботи. Повний обсяг дисертації складає 143 сторінки друкованого тексту. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, методологічного розділу, 5 розділів власних спостережень, аналізу й узагальнення результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота проілюстрована 20 таблицями і 8 малюнками. Список використаної літератури, викладений на 21 сторінці, містить 180 джерел, 38 з них кирилицею, 142 - латиницею.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В основу роботи покладено результати обстеження 105 хворих на артеріальну гіпертензію і цукровий діабет 2 типу з діабетичною нефропатією (мікроальбумінурія від 30 до 300 мг/добу), що знаходилися на лікуванні в кардіологічних і терапевтичних відділеннях міської клінічної лікарні №25 і міської клінічної лікарні №8. У дослідження не включалися хворі з порушеною функцією нирок (креатинин плазми крові > 0,11 ммоль/л), клінічно очевидною серцевою недостатністю (вище I-II функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця), АГ III ступеня (за класифікацією ВОЗ і Міжнародного суспільства по вивченню гіпертензії, 1999 р. - з АТ вище 180/110 мм рт.ст.).

Серед обстежених було 22 чоловіка і 83 жінки у віці від 39 до 83 років (середній вік 62,9±8,5 років). Дослідження проводилося з листопада 2002 по серпень 2004 року.

Інструментальні методи включали електрокардіографію в 12 стандартних відведеннях й ехокардіографію.

ЕКГ в 12 стандартних відведеннях реєстрували за допомогою 12-канального електрокардіографа ЕК-1204.

Стан внутрішньосерцевої геодинаміки оцінювали при проведенні ультразвукового дослідження серця на апараті ТЕ 280 (Україна) у положенні лежачи на спині або лівому боці з визначенням параметрів систолічної функції лівого шлуночка (ЛШ).

Для визначення рівня мікроальбумінурії використовувалася тест-система імуноферментна для визначення концентрації альбуміну в сечі людини “Альбумин - ИФА”, Україна.

Біохімічне дослідження ліпідів у плазмі включало визначення загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ) і холестерину ліпопротеідів високої щільності (ХС ЛПВЩ) ферментативним методом з використанням наборів фірми “Human”, Німеччина. Рівень холестерину ліпопротеідів низької щільності (ХС ЛПНЩ) визначали за формулою: ХС ЛПНЩ=ЗХС - (ТГ/5 + ХС ЛПВЩ). Коефіцієнт атерогеності (КА) обчислювали за формулою: КА = (ЗХС - ХС ЛПВЩ)/ХС ЛПВЩ.

Рівень глікозильованого гемоглобіну визначали фотоколориметричним методом за допомогою набору реактивів “Био-ЛА-Тест”, Україна.

Для оцінки якості життя використовувався гісенський опитувальник соматичних скарг (Brahler E. et al, 2000).

Всі пацієнти випадковим чином були поділені на 3 групи по 35 осіб в кожній. Пацієнти першої групи приймали блокатор АТ1-рецепторів валсартан у дозі 80 мг 1 раз на добу. В другій групі для лікування АГ використовувався ІАПФ лізінопріл у дозі 10 мг 1 раз на добу. Третя група пацієнтів приймала блокатор альфа1-адренорецепторів доксазозін у дозі 2 мг також 1 раз на добу. Такі показники як середній вік, рівень АТ та виразність МАУ статистично не відрізнялись у пацієнтів різних груп. Тривалість спостереження склала 28 діб. Цукрознижуюча терапія під час лікування не коригувалась. Період вимивання перед включенням у дослідження дорівнював 3 доби.

Результати дослідження і їхнє обговорення. На підставі виразності МАУ в залежності від тривалості АГ, ЦД, а також порушень вуглеводного і ліпідного обміну був зроблений висновок про те, що найнесприятливішим фактором ураження нирок при ЦД і АГ є більш тривалий перебіг АГ. При тривалості АГ до 10 років включно рівень МАУ дорівнював 156,6±68,0 мг/добу, а при більш тривалому перебігу АГ - 205,2±64,1 мг/добу (р < 0,05).

Таблиця 1 - Залежність МАУ від тривалості АГ та ЦД, показників вуглеводного та ліпідного обміну.

	Кількість спостережень	Виразність МАУ, мг/сут	Вік
Тривалість АГ до 10 років (включно)	52	156,6±68,0	60,8±9,1
Тривалість АГ понад 10 років	53	205,2±64,1*	65,0±7,4
Тривалість ЦД до 7 років (включно)	69	171,4±70,8	61,0±7,6
Тривалість ЦД понад 7 років	36	199,1±66,0#	65,1±9,0
Жіноча стать	83	181,1±70,1	62,9±8,5
Чоловіча стать	22	180,6±70,6	62,1±8,1
ХС ? 5,2 ммоль/л	53	184,1±64,8	63,2±7,3
ХС > 5,2 ммоль/л	52	178,1±75,7	62,7±9,7
ТГ ? 1,7 ммоль/л	57	188,8±70,9	64,0±8,3
ТГ > 1,7 ммоль/л	48	172,1±68,8	61,6±8,7
ЛПВЩ < 1,0 ммоль/л у жінок і < 0,9ммоль/л у чоловіків	52	194,6±63,3#	63,6±7,9
ЛПВЩ ? 1,0 ммоль/л у жінок і ? 0,9 ммоль/л у чоловіків	53	169,8±77,5	62,3±9,1
Без ожиріння (ІМТ < 25 кг/м2)	9	175,6±87,9	62,6±11,2
Ожиріння I ст. (ІМТ= 25-29,9 кг/м2)	21	169,0±74,2	64,2±10,4
Ожиріння II ст. (ІМТ = 30-40 кг/м2)	69	183,9±68,1	62,7±7,7
Ожиріння III ст. (ІМТ > 40 кг/м2)	6	186,2±60,8	61,7±6,9
HbA1c ? 7,5%	39	174,6±65,1	61,4±9,2
HbA1c > 7,5%	66	195,3±66,8#	62,8±8,4

Примітки: * - p < 0,05, # - p < 0,1 за критерієм t Ст'юдента; ХС - холестерин, ТГ - тригліцериди, ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності, HbA1c - глікозильований гемоглобін, ІМТ - індекс маси тіла.

Окрім цього відмічалась тенденція до підвищення рівня МАУ в залежності від тривалості ЦД: 173,4±70,0 мг/добу за тривалості ЦД до 7 років включно і 189,6±69,9 мг/добу за тривалості ЦД, що складала більше 7 років (p < 0,1). Важливим фактором ураження нирок при ЦД є ступінь компенсації обміну вуглеводів. При обстеженні пацієнтів було виявлено тенденцію до підвищення рівня МАУ у хворих з декомпенсованим ЦД (HbA1c > 7,5%). Екскреція альбуміна у цієї групи хворих дорівнювала 195,3±66,8 мг/добу, в той час як у хворих з компенсованим і субкомпенсованим ЦД (HbA1c ? 7,5%) МАУ складала 174,6±65,1 мг/добу (p < 0,1).

За нашими даними не було виявлено залежності між такими порушеннями обміну ліпідів як підвищення рівня ХС більш ніж 5,2 ммоль/л і ТГ вище 1,7 ммоль/л і ураженням нирок. Так рівень МАУ за підвищеного вмісту ХС в крові складав 178,1±75,7 мг/добу і 184,1±64,8 мг/добу за нормального вмісту ХС. Було виявлено деяке зниження рівня МАУ до 172,1±68,8 мг/добу за підвищеного вмісту ТГ і 188,8±70,9 мг/добу за рекомендованого European Diabetes Policy Group рівня ТГ в крові, однак достовірно ці показники не відрізнялись. Інша ситуація спостерігалась при аналізі взаємозв'язку між концентрацією ХС ЛПВЩ крові і МАУ. Нормальними величинами цього показника вважають вміст ХС ЛПВЩ 0,9 и більше ммоль/л у чоловіків і 1,0 і більше ммоль/л у жінок. В нашому дослідженні відмічалась тенденція (p < 0,1) до підвищення рівня добової екскреції альбуміна у пацієнтів з показниками ХС ЛПВЩ, що не відповідають вищенаведеним нормам (рівень МАУ дорівнював 194,6±63,3 мг/добу); за нормального рівня ХС ЛПВЩ добова екскреція альбуміна складала 169,8±77,5 мг/добу (табл.1). Ці результати відповідають сучасним уявленням про те, що зниження ХС ЛПВЩ істотним чином не впливає на функцію ендотелія, маркером зниження якої є МАУ.

Також слід відмітити, що вміст альбуміна в добовій сечі достовірно не відрізнявся у пацієнтів без ожиріння (ІМТ < 25 кг/м2), з ожирінням I (ІМТ 25-29,9 кг/м2), II (30-40 кг/м2) і III ступіня (більше 40 кг/м2) - 175,6±87,9 мг/добу, 169,0±74,2 мг/добу, 183,9±68,1 мг/добу та 186,2±60,8 мг/добу відповідно. Пацієнти, які перенесли інфаркт міокарда або інсульт мали тенденцію до підвищення рівня МАУ, в порівнянні з пацієнтами без ускладнень в анамнезі, відповідно 188,1±63,5 мг/добу і 178,7±72,3 мг/добу (p < 0,1). Підвищений рівень МАУ у хворих з ускладненнями АГ в анамнезі можна розцінювати як маркер ураження нирок при більш тяжкій течії АГ, оскільки МАУ на теперешній час розглядається в якості показника порушення функції ендотелія і являється маркером мультіфакторіального кардіоваскулярного ризику (T Koike, 2002). Виразність мікроальбумінурії не залежала від статі пацієнтів і становила 181,1±70,1 мг/добу у жінок і 180,6±70,6 мг/добу у чоловіків.

Під час лікування всі пацієнти були поділені на 3 групи по 35 осіб в кожній. Тривалість спостереження склала 28 діб. Період вимивання перед включенням у дослідження дорівнював 3 доби.

По закінченні даного періоду лікування відзначалося достовірне зниження систолічного (САТ) і діастолічного АТ (ДАТ) у всіх групах. У пацієнтів, що приймали лізінопріл, САТ знизився з 164±11 мм рт. ст. до 144±13 мм рт. ст. (p < 0,05), серед хворих, що одержували валсартан відзначалося зниження САТ з 167±10 мм рт. ст. до 148±13 мм рт. ст. (p < 0,05) і в групі з використанням доксазозіна даний показник зменшився з 164±10 мм рт. ст. до 155±9 мм рт. ст.(p < 0,05). Зниження ДАТ було наступним: у групі лізінопріла з 95±6 мм рт. ст. до 86±7 мм рт. ст. (p < 0,05), у групі валсартана з 96±7 мм рт. ст. до 86±9 мм рт. ст.(p < 0,05) і в групі з використанням доксазозіна з 97±8 мм рт. ст. до 89±6 мм рт. ст. (p < 0,05). При порівнянні виразності зниження АТ між групами не було отримано статистично значимих розходжень. При цьому досягнення цільових значень АТ (менш 130/80) спостерігалося лише у 13 пацієнтів (12,4%). У групі пацієнтів, що приймали валсартан - 6 осіб, лізінопріл - 5 осіб, на тлі прийому доксазозіна досягнення цільових цифр АТ відзначалося у двох пацієнтів. Такі результати не є свідченням низької ефективності перерахованих вище препаратів. Поєднання ЦД 2 типу й АГ характеризується більш важким перебігом останньої і резистентністю до антигіпертензивної терапії. За літературними даними 36% хворих на АГ і ЦД 2 типу для адекватного контролю АТ мають потребу у вживанні двох антигіпертензивних препаратів, 28% пацієнтів необхідне призначення трьох і більше антигіпертензивних препаратів (Б.М. Маньковський, 2002).

Для оцінки нефропротекторного ефекта до і після лікування у всіх групах визначався рівень МАУ (рис. 1). У групі пацієнтів, що приймали валсартан відзначалося достовірне зниження МАУ на 15,4% (з 187,5±65,6 мг/добу до 158,6±56,8 мг/добу, p < 0,05), у хворих що приймали лізінопріл також спостерігалося достовірне зниження МАУ на 18,5% (з 178,4±77,0 мг/добу до 145,5±49,3 мг/добу, p < 0,05). При цьому достовірних розходжень рівня зменшення МАУ між групами не було. У групі пацієнтів, що лікувалися доксазозіном, після 28 діб терапії рівень МАУ майже не змінився - зниженяя на 2,6% (з 177,5±68,6 мг/добу до 172,8±72,3 мг/добу).

Рис. 1 - Динаміка МАУ на тлі терапії лізінопрілом, валсартаном і доксазозіном.

Примітка: * - p < 0,05, (при порівнянні за допомогою парного двохвибіркового t-теста Стьюдента).

Для оцінки впливу терапії на ліпідний обмін до і після лікування проводилося дослідження ліпідного спектра плазми. У групах осіб, що приймали валсартан і лізінопріл, достовірних змін вивчених показників (загальний холестерин, тригліцериди, ліпопротеїди високої щільності, ліпопротеїди низької щільності, ліпопротеїди дуже низької щільності, коефіцієнт атерогеності) не стерігалось. Питання про наявність гіполіпідемичних властивостей у валсартана і лізінопріла на сьогодні є дискутабельним, однак за даними нашого дослідження з впевненістю можна стверджувати про відсутність негативних метаболічних ефектів цих препаратів при нетривалому прийомі, що надзвичайно важливо для лікування АГ при ЦД 2 типу. Так на тлі лікування лізінопрілом рівень основних показників обміну ліпідів був наступним: загальний холестерин - 4,71,2 ммоль/л до лікування і 4,71,3 ммоль/л після лікування, тригліцериди - 1,60,9 ммоль/л до лікування і 1,40,7 ммоль/л після лікування, ліпопротеїди високої щільності - 0,980,29 ммоль/л до лікування і 1,040,33 ммоль/л після лікування, коефіцієнт атерогеності - 4,11,7 до лікування і 3,91,7 після лікування. Терапія валсартаном також не впливала на основні показники ліпідного обміну: загальний холестерин - 5,51,2 ммоль/л до лікування і 5,31,1 ммоль/л після лікування, тригліцериди - 1,70,6 ммоль/л до лікування і 1,60,6 ммоль/л після лікування, ліпопротеїди високої щільності - 1,10,2 ммоль/л до лікування і 1,10,2 ммоль/л після лікування, коефіцієнт атерогеності - 4,21,5 до лікування і 3,81,3 після лікування. При лікуванні доксазозіном спостерігалися більш істотні зміни ліпідного обміну. Так відзначалася тенденція до зменшення рівня ЗХС з 5,3±1,2 ммоль/л до 5,0±0,9 ммоль/л (р<0,1), а також достовірне зниження КА з 4,2±1,4 до 3,5±1,0 (р<0,05), що свідчить про позитивний вплив препарата на обмін ліпідів. Відсутність достовірних змін ЗХС під час лікування доксазозіном скоріше за все обумовлена короткою тривалістю терапії.

Таблиця 2 - Динаміка гемодинамічних та морфометричних показників в залежності від лікування валсартаном, лізінопрілом та доксазозіном.

	Лікування валсартаном	Лікування лізінопрілом	Лікування доксазозіном
	До лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування	До лікування	Після ліку-вання
ТМШП, мм	11,91,5	11,71,4	11,91,8	11,91,8	11,21,0	11,21,1
ТЗСЛШ, мм	11,81,3	11,71,5	11,31,5	11,11,6	11,31,0	11,21,0
КДР, мм	46,15,9	46,25,3	47,54,6	46,14,3	45,34,2	45,34,2
КСР, мм	32,65,7	31,95,4	32,34,6	30,23,8	32,43,7	31,93,7
ФВ, %	56,010,4	58,49,4#	59,210,2	62,98,9#	54,87,1	56,37,3
ММЛШ, г	164,432,9	162,129,6	164,630,0	158,736,2	152,121,6	149,921,6
ІММЛШ, г/м2	86,719,2	85,618,0	86,815,2	83,819,0	79,411,4	78,211,1

Примітки: # - p < 0,1 за критерієм t Ст'юдента; ТМШП - товщина міжшлуночкової перетинки, ТЗСЛШ - товщина задньої стінки лівого шлуночка, КДР - кінцевий діастолічний розмір, КСР - кінцевий систолічний розмір, ФВ - фракція викиду, ММЛШ - маса міокарду лівого шлуночка, ІММЛШ - індекс маси міокарду лівого шлуночка.

До і після лікування проводилося ехокардіоскопічне дослідження. З огляду на відносно короткий термін спостереження, скільки-небудь значимих змін морфометричних показників міокарда в жодній із груп не було. У той же час відзначалися деякі зміни гемодинамічних параметрів. Так у пацієнтів, що приймали валсартан і лізінопріл, відзначалася тенденція до збільшення ФВ із 56,0±10,4% до 58,4±9,4% і з 59,2±10,2% до 62,9±8,9% відповідно (р<0,1). На тлі прийому доксазозіна ФВ не змінювалась: 54,8±7,1% до лікування і 56,3±7,3% (р>0,1) після 4-х тижневої терапії.

Для контролю вуглеводного обміну використовувалося визначення глікозильованого гемоглобіну до і після дослідження. У пацієнтів, що приймали валсартан, рівень глікозильованого гемоглобіну до лікування дорівнював 8,31,5%, а після лікування 8,21,6%; на тлі терапії лізінопрілом рівень глікозильованого гемоглобіну не змінювався: 7,70,9% до лікування і 7,70,9% після лікування; терапія доксазозіном супроводжувалася незначним зниженням цього показника з 8,81,6% до 8,51,8%. Достовірних розходжень між групами за ступенем впливу препаратів на обмін вуглеводів також зареєстровано не було. Збільшення даного показника не спостерігалося в жодній із груп, що свідчить про відсутність негативного впливу на вуглеводний обмін. Крім того, у літературі існують дані про позитивний вплив на інсулінорезистентність валсартана, доксазозіна і лізінопріла, однак вони отримані при більш тривалому спостереженні.

Таблиця 3 - Динаміка показників якості життя на фоні різних режимів терапії.

	Терапія валсартаном	Терапія лізіноприлом	Терапія доксазозіном
Показник	До	Після	До	Після	До	Після
“Виснаження”	9,35,2	8,15,0	9,65,6	8,45,0	8,95,3	8,35,3
“Шлункові скарги”	5,03,7	4,42,8	5,24,0	3,93,0	4,63,1	4,22,7
“Болі в різних частинах тіла”	13,55,6	12,15,1	13,25,1	11,34,9	14,45,5	13,36,2
“Серцеві скарги”	9,75,1	7,04,0*	10,25,5	7,35,8*	8,34,7	7,04,1
“Інтенсивність скарг”	37,515,8	31,615,7*	38,216,2	30,915,9*	36,214,9	32,815,0*

Примітки: * - p < 0,05 за критерієм t Ст'юдента.

Для оцінки загального самопочуття пацієнтів до і після лікування використовувався гісенський опитувальник соматичних скарг. На тлі проведеної терапії відзначалося достовірне зниження показника “серцеві скарги” у групі валсартана з 9,7±5,1 до 7,0±4,0 (р < 0,05) і в групі лізінопріла з 10,2±5,5 до 7,3±5,8 (р < 0,05). У групі доксазозіна мала місце тенденція до зниження даного показника з 8,3±4,7 до 7,0±4,1 (р < 0,1). Крім того, у всіх групах спостерігалося достовірне зниження показника “інтенсивність скарг”: з 37,5±15,8 до 31,6±15,7 (р < 0,05) у групі валсартана, з 38,2±16,2 до 30,9±15,9 (р < 0,05) у групі лізінопріла і з 36,214,9 до 32,815,0 (р < 0,05) у групі доксазозіна (табл. 3). мікроальбумінурія гіпертензія діабетичний нефропатія

У дослідженні VALUE на тлі терапії АГ валсартаном протягом 1 року були виявлені предиктори резистентності до антигіпертензивної терапії. Найбільш важливим предиктором резистентності, за даними цього дослідження, було збільшення пульсового АТ (76 мм рт. ст. проти 61 мм рт. ст.) [S. Julius et al., 2002]. У нашому дослідженні середня величина пульсового АТ дорівнювала 69,9±11,0 мм рт ст. Однак залежності ступеня зниження АТ від різниці між систолічним і діастолічним АТ виявлено не було. Так, при пульсовому АТ ? 65 мм рт.ст. (n = 42) систолічний АТ знижувався з 155,6±6,6 мм рт. ст. до 143,5±11,7 мм рт. ст. (на 7,8%), а діастолічний з 95,8±5,3 мм рт. ст. до 88,0±7,2 мм рт. ст. (на 8,1%). У той же час при величині пульсового АТ понад 65 мм рт. ст. (n=63) зниження систолічного АТ було недостовірно більш вираженим: з 170,8±7,5 мм рт. ст. до 152,9±11,9 мм рт. ст. (на 10,5%), а вплив досліджуваних препаратів на рівень діастолічного АТ виявився ідентичним - з 94,1±7,7 мм рт. ст. до 86,5±7,3 мм рт. ст. (на 8,1%).

При аналізі ефективності антигіпертензивної терапії в залежності від виразності МАУ, були отримані наступні результати. У 51 пацієнта з менш високим рівнем МАУ - 118,2±30,5 мг/сут - систолічний АТ знизився з 163,0±10,7 мм р ст. до 147,2±13,9 мм рт. ст. (на 9,7%), а діастолічний з 94,0±6,2 мм рт. ст. до 86,5±7,6 мм рт. ст. (на 8,0%). У хворих, рівень МАУ в яких дорівнював 240,6±36,8 мг/сут (n = 54), відзначалося зниження систолічного АТ з 166,3±9,8 мм рт. ст. до 151,0±11,3 мм рт. ст. (на 9,2%) і діастолічного АТ з 95,6±7,4 мм рт. ст. до 87,7±6,8 мм рт. ст. (на 8,3%). Як видно, ступінь зниження АТ не залежав від рівня МАУ.

Таким чином, у дослідженні вирішено всі поставлені задачі, що дозволяє зробити визначені висновки.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації приведені теоретичне узагальнення і нове рішення наукового завдання, що полягає у встановленні впливу різних класів антигіпертензивних препаратів на виразність МАУ і якість життя у хворих на АГ і ЦД 2 типа. Доведено, що на відміну від альфа1-адреноблокаторів ІАПФ і БРА зменшують МАУ навіть при короткочасному застосуванні.

2. Лізінопріл, валсартан і доксазозін мають порівнянний антигіпертензивний ефект у режимі 4-тижневої монотерапії хворих на АГ з ДН.

3. На відміну від доксазозіна, 4-тижнева монотерапія лізінопрілом і валсартаном приводить до регресії МАУ.

4. Лікування вивченими препаратами приводило до поліпшення якості життя по показниках “серцеві скарги” і “інтенсивність скарг” в обстежених хворих.

5. 4-тижнева монотерапія доксазозіном супроводжується зниженням коефіцієнта атерогеності. Морфометричні параметри серця, гемодинамічні характеристики, показники вуглеводного і ліпідного обміну на тлі терапії вивченими препаратами за період спостереження не змінювалися.

6. Препаратами вибору для лікування хворих на АГ I-II ступеню з початковою ДН є БРА і ІАПФ. Монотерапія різними класами антигіпертензивних препаратів у хворих на АГ і ДН у вивчених дозах і за досліджуваний термін дозволяє досягти цільових цифр АТ не більш ніж у 12,4% пацієнтів, що обумовлює необхідність використання комбінованої терапії. У випадку неефективності монотерапії АГ з ДН і наявності порушень ліпідного спектра доцільно використовувати селективні альфа1-адреноблокатори.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на АГ і ЦД 2 типа під час відсутності протеінурії для діагностики клінічно невираженої нефропатії й оцінки необхідності використання антигіпертензивних засобів з нефропротекторними властивостями варто визначати МАУ.

2. БРА і ІАПФ, що володіють нефропротекторними властивостями, повинні використовуватися в лікуванні хворих на АГ з ДН.

3. Для оцінки якості життя в процесі лікування хворих з АГ і ДН доцільно використовувати гісенський опитувальник соматичних скарг.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛИКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Жадан А.В. Использование блокаторов АТ1-рецепторов у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией // Международный медицинский журнал. - 2004. - №12. - С.12-15.

2. Жадан А.В., Бабенко Н.М., Березняков И.Г. Использование лизиноприла, валсартана и доксазозина в терапии артериальной гипертензии с диабетической нефропатией // Ліки України. - 2004. - №12. - С. 120-122. Автором зроблено набір відповідних груп хворих, аналіз отриманих даних, статистичну обробку, підготовка статті до друку.

3. Жадан А.В., Кореновская В.В., Тимошкова Л.В. Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа с диабетической нефропатией: связь выраженности микроальбуминурии с метаболическими нарушениями // Проблеми медичної науки та освіти. - 2004. - №4. - С.68-70. Автором запропоновано ідею публікації, зроблено аналіз отриманих даних, статистичну обробку, підготувлено статтю до друку.

4. Березняков И.Г., Жадан А.В. Оценка качества жизни на фоне антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа // Медицина сегодня и завтра. - 2005. - №3. - С. 55-57. Автором зроблено набір відповідних груп хворих, аналіз отриманих даних, статистичну обробку, підготовка статті до друку.

5. Березняков И.Г., Жадан А.В. Перспективы использования препарата Диротон у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией // Здоров'я України. - 2003. - №11. - С.3. Автором зроблено аналіз отриманих даних, статистичну обробку, підготовка статті до друку.

6. Жадан А.В. Оцінка якості і ефективності лікування артеріальної гіпертензії у хворих на цукровий діабет ІІ типа // Нові технології в медицині. Тези доп. наук.-практ. конф. - Харків, 2002. - С.18-19.

7. Жадан А.В. Влияние лизиноприла и валсартана на выраженность микроальбуминурии у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа // Діагностика і лікування ураження серця та нирок при артеріальній гіпертензії. Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю - Харків, 2004. - С.32-33.

8. Жадан А.В., Тимошкова Л.В. Вплив лізінопрілу на вираженість мікроальбумінурії у хворих артеріальною гіпертензією й цукровим діабетом 2 типа // Досягнення молодих вчених - майбутнє медицини. Тези доповідей наук.-практ. конф. - Харків, 2004. - С.30-31. Автором запропоновано ідею публікації, зроблено набір хворих, статистичну обробку, підготовлено статтю до друку.

9. Жадан А.В. Влияние валсартана на выраженность микроальбуминурии у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом ІІ типа // Від фундаментальних досліджень до прогресу в медицині. Тези доповідей наук.-практ. конф., присв. 200-річчю заснування ХДМУ. - Харків, 2005. - С.89.

10. Zhadan А., Babenko N. Effects of four weeks therapy with valsartan, lisinopril and doxasosin on blood pressure, microalbuminuria and lipid metabolism in diabetic hypertensive patients // Fifteenth European Meeting on Hypertension. Abstract book. Journal of Hypertension, 2005, Vol.23 (suppl. 2), S 102.

АНОТАЦІЯ

Жадан А.В. Порівняльна оцінка різних режимів терапії артеріальної гіпертензії з діабетичною неропатією. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. - Харківський державний медичний університет, Харків, 2005 р.

На підставі аналіза рівня мікроальбумінурії (МАУ) у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) з діабетичною нефропатією (ДН) було зроблено висновок про те, що найбільш істотним фактором прогресування ураження нирок при ДН на тлі АГ являється системна гіпертензия (а саме тривалість захворювання АГ).

Були отримані дані про те, що валсартан, лізінопріл і доксазозін мають порівнянний антигіпертензивний ефект у режимі 4-тижневої монотерапії в хворих на АГ і ДН. На відміну від доксазозіна, 4-тижнева монотерапія лізінопрілом і валсартаном приводить до регресії МАУ. Лікування вивченими препаратами приводило до поліпшення якості життя по показниках “серцеві скарги” і “інтенсивність скарг” в обстежених хворих. Монотерапія доксазозіном супроводжується зниженням коефіцієнта атерогеності. Морфометричні параметри серця, гемодинамічні характеристики, показники вуглеводного і ліпідного обміну на тлі терапії вивченими препаратами за період спостереження не змінювалися.

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, діабетична нефропатія, мікроальбумінурія, антигіпертензивна терапія.

Жадан А.В. Сравнительная характеристика различных режимов терапии артериальной гипертензии с диабетической нефропатией. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальноти 14.01.02 - внутренние болезни. - Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 2005 г.

В исследование были отобраны пациенты, страдающие артериальной гипертензией (АГ) І-ІІ степени и сахарным диабетом (СД) 2 типа с диабетической нефропатией (ДН). Критерием включения в исследование был уровень микроальбуминурии (МАУ) от 30 до 300 мг/сут. В исследование не включались больные с нарушенной функцией почек (креатинин плазмы крови 0,11 ммоль/л), клинически очевидной сердечной недостаточностью (III-IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца), с АД выше 180/110 мм.рт.ст.

На основании анализа уровня МАУ был сделан вывод о том, что наиболее значимым фактором прогрессирования поражения почек при ДН на фоне АГ является системная гипертензия (а именно длительность заболевания АГ). Помимо этого неадекватный контроль уровня глюкозы, длительность заболевания СД и атерогенный липидный профиль (снижение уровня липопротеидов высокой плотности) являются состояниями, ассоциированными с увеличением МАУ. Более тяжелое течение АГ, которому сопутствует развитие инфарктов миокарда и инсультов, сопровождается повышением уровня МАУ. В то же время не отмечается сколь-либо значимых связей между выраженностью МАУ и полом, уровнем общего холестерина и триглицеридов, и индексом массы тела.

Все пациенты были поделены на 3 группы по 35 человек. Пациенты первой группы принимали блокатор АТ1-рецепторов валсартан в дозе 80 мг 1 раз в сутки. Во второй группе для лечения АГ использовался ИАПФ лизиноприл в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Третья группа пациентов принимала блокатор альфа1-адренорецепторов доксазозин в дозе 2 мг также 1 раз в сутки. Длительность наблюдения составила 28 суток. Период вымывания перед включением в исследование был равен 3 суткам.

По завершении лечения были получены данные, свидетельствующие о сопоставимом антигипертензивном эффекте исследуемых препаратов. Кроме того, 28-дневная терапия валсартаном и лизиноприлом приводила к достоверному снижению МАУ, что говорит о нефропротекторном эффекте этих препаратов. На фоне лечения доксазозином уровень МАУ изменялся не существенно. Лизиноприл и валсартан не оказывали негативного влияния на углеводный и липидный обмен. В свою очередь терапия доксазозином при отсутствии негативного влияния на обмен углеводов приводила к снижению уровня холестерина крови и коэффициента атерогенности.

При оценке качества жизни на фоне терапии вышеназванными препаратами отмечалось снижение такого показателя как “сердечные жалобы” в группах валсартана и лизиноприла и снижение показателя “интенсивность жалоб” во всех группах, что свидетельствует об улучшении качества жизни при лечении изученными медикаментами.

В работе решена задача установления влияния различных классов антигипертензивных препаратов на выраженность МАУ и качество жизни больных АГ и СД 2 типа.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, сахарный диабет, диабетическая нефропатия, микроальбуминурия, антигипертензивная терапия.

Zhadan A.V. Comparative evaluation of different regimens of therapy of essential hypertension with diabetic nephropathy. - Manuscript.

Dissertation on competition of the Candidate of Medical Sciences degree in the speciality 14.01.02 - internal medicine. - Kharkov State Medical University, Kharkov, 2005.

The patients with essential hypertension and diabetes mellitus type 2 with diabetic nephropathy have been studied. The dependence of duration of essential hypertension influences the level of microalbuminuria. It has been evidenced that the treatment with the ACE inhibitor lisinopril and the AT1-blocker valsartan, but not with the alpha1-adrenoblocker doxazosin, accompanies by regression of microalbuminuria during 4 weeks. Monotherapy with doxazosin leads to improvement of metabolism of lipids. The treatment with examined medicines leads to increase of quality of life due to such parameteres as “heart complaints” and “intensity of complaints”.

Key words: essential hypertension, diabetes mellitus, diabetic nephropathy, microalbuminuria, antihypertensive therapy.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія

АТ - артеріальній тиск

БРА - блокатори рецепторів ангіотензина

ВООЗ - Всесвітня Організація Охорони Здоров'я

ДН - діабетична нефропатія

ЗХС - загальний холестерин

ІАПФ - інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента

ІММЛШ - індекс маси міокарду лівого шлуночка

ІМТ - індекс маси тіла

КА - коефіцієнт атерогеності

КДР - кінцевий діастолічний розмір

КСР - кінцевий систолічний розмір

ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності

ЛШ - лівий шлуночок

МАУ - мікро альбумінурія

ММЛШ - маса міокарду лівого шлуночка

ТГ - тригліцериди

ТЗСЛШ - товщина задньої стінки лівого шлуночка

ТМШП - товщина міжшлуночкової перетинки

ФВ - фракція викиду

ХС - холестерин

ХС ЛПНЩ - холестерин ліпопротеідів низької щільності

ЦД - цукровий діабет

HbA1c - глікозильований гемоглобін

Підписано до друку 10.01.2006 р. Формат 60х84/16

Наклад 100 прим. Умов.друк. арк. 0,9. Друк. На ризографі.

ПП Степанов В.В. м. Харків, вул. Ак. Павлова, 311

Размещено на Allbest.ru