Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ДОМБРОВСЬКА НАТАЛІЯ ВАЛЕНТИНІВНА

УДК 612.273.2: 616-053.3-08

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

МЕТАБОЛІЧНА ТЕРАПІЯ ПОЛІОРГАННИХ УРАЖЕНЬ ГІПОКСИЧНО-ІШЕМІЧНОГО ГЕНЕЗУ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ

14.01.10 - педіатрія

Одеса - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Одеському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Харченко Юрій Петрович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідуючий кафедрою дитячих інфекційних хвороб.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Кравченко Лілія Григорівна, Одеський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри факультетської педіатрії;

доктор медичних наук, професор Кривопустов Сергій Петрович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри педіатрії №2 з курсом медичної генетики та неонатології.

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, відділення проблем харчування та соматичних захворювань дітей раннього віку, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться 22.03. 2006 р. о 13-30_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65082, м. Одеса, Валіховський пров. 2).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65082, м. Одеса, Валіховський пров.3)

Автореферат розісланий 20.02. 2006 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 к.мед.н. Старець О.О.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу (ПОУ ГІГ) у новонароджених та дітей раннього віку залишається в центрі уваги теоретичної та практичної медицини. Актуальність її зумовлена медико-соціальними аспектами, місцем і роллю поліорганних ушкоджень у структурі захворюваності та високої летальності в неонатальному періоді і значенням їх у формуванні психоневрологічних та соматичних порушень у старшому віці, інвалідизації дітей (О.М. Лук'янова, 2003, О.П. Волосовець, С.П. Кривопустов та співавт., 2004, Ю.Ф. Исаков, 2001, Н.М. Шавази и соавт. 2005, A.J. Botha, E.E. Moore, 1995).

За сучасними уявленнями гіпоксія є наслідком будь-якого несприятливого перебігу вагітності (М.Л. Аряєв, 2001, Н.П. Шабалов, 2003). Обтяжений перебіг вагітності і пологів у матері як відомо, викликає порушення всіх видів обміну речовин у плоду і новонародженої дитини (О.М. Лук'янова, Л.І. Омельченко, 2001, M. Nabetani, 2000). При цьому в ланцюзі постгіпоксичних пошкоджень особливо важливими є розлади саме енергетичного метаболізму. Дезорганізація метаболічних процесів супроводжується структурними змінами в клітинних мембранах і надмірним надходженням в кровоносне русло ферментів енергетичного обміну і гліколізу, що призводить до поліорганних змін (В.Н. Семенов, И.Н. Пасечник, 2004, М.Е. Пруткин, 2004).

Значна кількість досліджень присвячена ушкодженню ЦНС гіпоксичного генезу, а ураження інших систем та органів лишається поза кутом зору більшості дослідників. В літературі є поодинокі роботи щодо гіпоксичного ушкодження серця, зокрема, в умовах перинатальної гіпоксії у міокарді новонароджених відмічені ознаки порушення метаболізму кардіоміоцитів (С.В. Попов, 2002, О.С. Третьякова, 2003).

Серед інших систем, що зазнали дії гіпоксії відзначають і ураження шлунково-кишкового тракту, важливим механізмом виникнення котрого є порушення гемодинаміки (А.И. Хавкин и соавт., 2003, Н.П. Шабалов, 2004).

Зустрічаються поодинокі повідомлення щодо поліорганної недостатності при гіпоксично-ішемічному ураженні, де з високою частотою трапляються ураження центральної нервової, серцево-судинної, дихальної систем, шлунково-кишкового тракту, що свідчить про однотиповість відповіді організму дитини на вплив різних патологічних чинників (Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорский 2000, W. Butt, 2001).

Тому, лікувально-реабілітаційні підходи повинні враховувати поліорганність гіпоксично-ішемічного ушкодження, особливості клінічного перебігу захворювання, ступінь порушень нервової, серцево-судинної систем, стану шлунково-кишкового тракту, тощо. З огляду на те, що в основі гіпоксичних уражень органів та систем лежать первинно метаболічні порушення, використання медикаментозних засобів, що впливають на їх метаболізм, є вкрай доцільним і патогенетично зумовленим. З цих позицій нашу увагу привернуло застосування препарату мілдронат, якому притаманні поряд з судиннорегулюючим, антигіпоксантним, ангіопротекторним і метаболічний ефекти (І.Л. Торбінська, 1998, О.П. Волосовець, С.П. Кривопустов та співавт., 2004). Тому застосування цього препарату у відновному лікуванні дітей з поліорганними ураженнями гіпоксично-ішемічного генезу є перспективним.

Наведене вище засвідчує актуальність проблеми поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу та визначає мету і завдання проведених досліджень

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами, планами.

Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної теми кафедри дитячих інфекційних захворювань Одеського державного медичного університету МОЗ України “Розробка методів діагностики ряду проблемних інфекцій у дітей та оцінка ефективності її фармакотерапії на підставі лабораторно-інструментальних і молекулярно-генетичних досліджень” (№0101U001655).

Мета дослідження

Підвищити ефективність відновлювального лікування дітей раннього віку з поліорганними ураженнями гіпоксично-ішемічного генезу шляхом застосування метаболічної корекції з урахуванням прогностичних критеріїв.

Завдання дослідження

1. Вивчити характер та структуру поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу у дітей раннього віку.

2. Визначити чинники ризику поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу у дітей раннього віку. .

3. Провести аналіз активності ферментів сироватки крові та функціонального стану мозкового кровообігу, біоелектричної активності та ліквородинаміки головного мозку, біоелектричної активності міокарда у дітей з поліорганними ураженнями гіпоксично-ішемічного генезу.

4. Визначити прогностичну значущість виразності клінічних проявів, параметрів мозкового кровообігу, біоелектричної активності та ліквородинаміки головного мозку, функціонального стану серцево-судинної системи у дітей з поліорганними ураженнями гіпоксично-ішемічного генезу.

5. Оцінити ефективність комплексної терапії з використанням мілдронату дітей з поліорганними ураженнями гіпоксично-ішемічного генезу за безпосередніми та віддаленими результатами.

Об'єкт дослідження. Особливості перебігу поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу у дітей віком від 20-ї доби до 1 року життя.

Предмет дослідження. Вплив метаболічної терапії на перебіг поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу.

Методи дослідження. Клінічні, біохімічні, інструментально-електрофізіологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів

Вперше на сучасному етапі встановлено структуру та частоту поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу у дітей раннього віку. Визначено основні чинники ризику розвитку поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу.

Вперше визначено, що поряд з клінічними та функціональними проявами, характерними для поліорганних уражень у дітей раннього віку, спостерігаються зміни активності ферментів енергетичного обміну та гліколізу креатинкінази і лактатдегідрогенази, що впливають на особливості перебігу захворювання. При цьому підтверджено, що саме метаболічний ацидоз є однією з додаткових ланок патогенетичних механізмів цих порушень. Доведено прямий кореляційний зв'язок ензимів зі ступенем виразності клінічних проявів, змін показників інструментального обстеження (r = 0,43).

Вперше методом логістичної регресії розроблено прогностичний тест для індивідуалізованого визначення ризику збереження проявів гіпоксії протягом року у дитини. Визначені найбільш значущі чинники ризику збереження симптомів ПОУ ГІГ: парез церебральних судин (OR = 14,20), порушення іннервації черепно-мозкових нервів (OR = 4,18), метаболічні порушення міокарда (OR = 3,77), порушення функції ШКТ (OR = 3,51).

Доведено доцільність і ефективність призначення мілдронату при проведенні лікувально-реабілітаційних заходів у дітей з ПОУ ГІГ, який справляє метаболічно-коригувальну дію, сприяє покращанню клінічного перебігу захворювання, церебральної гемоліквородинаміки, біоелектричної активності мозку, міокарда, функції шлунково-кишкового тракту.

Практичне значення одержаних результатів

Для ранньої діагностики та визначення ступеня постгіпоксичного ураження органів і систем рекомендується визначення активності креатинкінази і лактатдегідрогенази сироватки крові як найбільш чутливих маркерів метаболічних змін, стану гемоліковородинаміки, біоелектричної активності мозку, міокарда, функції шлунково-кишкового тракту.

Запропоновано прогностичний тест, який дозволяє оцінити ймовірність збереження проявів гіпоксії протягом року у кожної дитини.

У комплексній терапії дітей з поліорганними ураженнями гіпоксично-ішемічного генезу доцільно використовувати мілдронат (50 мг/кг на добу у два прийоми за 20-30 хвилин до годування протягом 14 діб), що підвищує терапевтичну ефективність, сприяє позитивній динаміці клінічних симптомів, нормалізації метаболічних показників, знижує відсоток ускладнень.

Отримано деклараційні патенти на винахід № 47135А “Спосіб діагностики ступеня тяжкості

перинатального ураження центральної нервової системи”; № 63061А “Спосіб лікування наслідків перинатального ураження центральної нервової системи у дітей першого року життя”.

Особистий внесок здобувача

Дисертація є особистою працею Н.В. Домбровської. Автором особисто проведено інформаційний пошук та аналіз наукової літератури за проблемою, обґрунтовано напрямки дослідження. Автором самостійно проведено клініко-функціональні дослідження та здійснено статистичну обробку, інтерпретацію отриманих результатів, сформульовано висновки, практичні рекомендації, підготовлено наукові праці, написана та оформлена робота.

Апробація результатів дисертації

Основні положення дисертації доповідалися на засіданнях наукового форуму “Нові технології в акушерстві та гінекології” (Москва, 1999), науково-практичної конференції студентів і молодих вчених (Одеса, 2001), IV науково-практичної конференції “Актуальні проблеми сучасної фармакотерапії в педіатрії” (Луганськ, 2002), Всеукраїнського симпозіуму педіатрів “Вплив екопатологічних чинників на стан здоров'я дітей (Тернопіль, 2004), V науково-практичної конференції “Актуальні проблеми сучасної фармакотерапії в педіатрії” (Дніпропетровськ, 2004), міжнародної науково-практичної конференції “Динаміка наукових досліджень-2004” (Дніпропетровськ, 2004), конференції “Біофізичні стандарти та інформаційні технології в медицині” (Одеса, 2005).

Публікації. Результати дисертаційної роботи викладено у 17 публікаціях, із яких: 6 статей у фахових журналах, затверджених переліком ВАК України, розділ у навчальному посібнику, 2 патенти України, 8 - тези доповідей.

Структура та обсяг роботи.

Робота викладена на 155 сторінках тексту. Ілюстрована 31 таблицями, 13 рисунками. Складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних джерел (221 джерело).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для виконання завдань проведено комплексне обстеження 120 доношених дітей у віці 20 днів та протягом 1-го року життя з поліорганними ураженнями гіпоксично-ішемічного генезу. Контрольна група (І) - 47 дітей, які отримували загальноприйнятий комплекс відновлювального лікування. Основна група (ІІ) - 73 дитини, які поряд з традиційним лікуванням вживали препарат метаболічної дії мілдронат. Групи були ідентичні за віком, статтю, характером і тяжкістю захворювання. Усім пацієнтам проведено загальноклінічне, лабораторне та спеціальне обстеження. Воно проводилось на початку лікування і в динаміці захворювання: безпосередньо після лікування, та у віці 6 та 12 місяців. Крім того, обстежено 20 доношених здорових (соматично і неврологічно) дітей, які стали групою порівняння для отримання нормативних показників.

Для оцінки стану анаеробного гліколізу визначали активність ряду ферментів енергетичного обміну на автоматичному біохімічному аналізаторі “Spectrum” Series II (Abbot, США).

Стан гемоліквородинаміки вивчали за даними НСГ з допплєрграфією церебральних судин, проводили візуальний і цифровий аналіз допплєрграфічних кривих (апарат Siemens. Sonoline versa) (Ю.М. Никитин, А.И. Труханов, 1998). поліорганний дитина ішемічний мозковий

ЕЕГ-обстеження з візуальним і комп'ютерним аналізом, залученням методів комп'ютерної ЕЕГ-томографії та ЕЕГ-картування (С.К. Євтушенко, А.А. Омельяненко, 2005). Використовували комп'ютерний електроенцефалограф “DX-NT-32” (Харків).

Для визначення функціонального стану серцево-судинної системи використовували ЕКГ у стандартних та грудних відведеннях. Дослідження виконували на електрокардіографі “Кардіовіт” фірми “Шілер” (Швейцарія).

ЕхоКГ та УЗ обстеження органів черевної порожнини проводили на ультразвуковому апараті (апарат Siemens. Sonoline versa).

Отримані результати клінічних, лабораторних, інструментальних досліджень статистично опрацьовано з використанням пакету Statistica 6. Вірогідність відмінності при порівнянні середніх арифметичних величин визначали за допомогою критерію Ст'юдента. В дослідженні двох чи більше груп за якісною ознакою застосовувався аналіз таблиць зіставлення із оцінкою ² статистики Пірсона. Для оцінки бінарних признаків до та після лікування використовували критерій МакНемара (²_М-Н ) для пов'язаних вибірок. Для оцінювання кореляційних зв'язків застосовували коефіцієнт кореляції Спірмана (О.Ю. Реброва, 2002). Оцінювали ймовірність збереження ознак перенесеної гіпоксії на термін 12 місяців життя за допомогою методу математичного моделювання із застосуванням логістичної регресії (П.Н. Бабич, А.В. Чубенко, 2005).

Результати дослідження та їх обговорення

Проведені дослідження виявили, що більшість дітей народилося у матерів оптимального для репродукції віку - 22-28 років. Більша частина дітей (56,2%) народжена від І вагітності, від ІІ вагітності - 19,4 %, від ІІІ і більше - 25,1% дітей.

Аналіз акушерського анамнезу дозволив встановити, що чинниками ризику народження немовлят за ПОУ ГІГ є антенатальні чинники (гестози - 42,4%, анемія вагітних - 60,0%, інфекційні захворювання - 25,8%, екстрагенітальні захворювання - 20,0%) та інтранатальна патологія (порушення плацентарно-плідного кровообігу - 35,8%, обвиття пуповиною навколо шиї - 21,6%, передчасне відшарування плаценти - 2,5%) та ін.

У всіх дітей в гострому періоді діагностовано ураження ЦНС, у 71 (82,5 %) синдром дихальних розладів, у 45 (52,3%) ураження ССС, у 12 (13,9 %) - ураження ШКТ у вигляді некротичного ентероколіту, у 6 ( 6,9 %) - гостра ниркова недостатність.

У всіх дітей було продовжено клінічне спостереження в динаміці, після їх перебування на стаціонарному лікуванні в періоді новонародженості. Під час первинного обстеження, на 20-ту добу у більшості випадків (71 дитина - 82,6 %) було виявлено поєднання уражень більше двох систем органів. Виявлено ураження ЦНС (СЛДП 33 (27,5 %), синдром ПНРЗ - 36 (30,0 %), синдром ВВД - 24 (20,0 %), синдром рухових розладів - 27 (22,5 %). Поряд з гіпоксичним ураженням ЦНС у обстежуваних дітей діагностовано розлади з боку інших систем, що подано у таблиці 1.

Таблиця 1. Розподіл ознак гіпоксичного ураження серцево-судинної системи та шлунково-кишкового тракту у дітей з ПОУ ГІГ

Рівень ураження	Вид порушень	Дівчатка	Хлопчики	Всього
		n	%	n	%	n	%
Серцево-судинна система	Метаболічні порушення міокарда	31	25,8	38	31,7	69	57,5
	Порушення серцевого ритму	32	26,7	31	25,8	63	52,5
	Транзиторна неонатальна легенева гіпертензія	43	35,8	41	34,2	84	70,0
Шлунково-кишковий тракт	Диспепсичний синдром	29	24,1	33	27,5	62	51,6
	Структурні зміни підшлункової залози	12	10,0	16	13,3	28	23,3

При аналізі гемограми вірогідне зниження загальної кількості лейкоцитів і відсотку лімфоцитів із збільшенням долі поліморфноядерних лейкоцитів і моноцитів, порівняно із здоровими дітьми, виявлено у 32,5% випадках, що свідчить про стимуляцію гранулоцитопоезу (р0,05).

У роботі проведено вивчення окислювального гомеостазу, враховуючи, що зміни метаболізму дітей з ПОУ ГІГ до початку відновлювального лікування визначили високу напругу анаеробного гліколізу. Встановлено найбільш суттєве підвищення сироваткових креатинкінази (КК) і лактатдегідрогенази (ЛДГ). Активність КК у дітей з ПОУ ГІГ підвищилася до 221,212,6 МОд/л при активності 98,111,3 МОд/л у здорових дітей (р0,05). Активність ЛДГ у пацієнтів підвищилась до 508,717,5 МОд/л проти 276,916,9 МОд/л у здорових дітей (р0,01).

Таким чином, підтверджено, що саме метаболічний ацидоз є однією з додаткових ланок патогенетичних механізмів порушень функцій органів та систем.

Проведені функціональні дослідження показали, що для початкових даних нейросонографії (НСГ) у дітей з ураженням ЦНС характерним було збільшення розмірів шлуночкової системи легкого ступеня у 51,5% дітей з СЛДП, середнього ступеня - 33,3%, тяжкого - 15,2% випадках. Виявлено структурні зміни головного мозку у вигляді кіст судинних сплетінь у 25,8% випадків, гіперехогенності субкортикальних структур - 14,2%.

Встановлено прямий кореляційний зв'язок між рівнем порушень гемодинаміки та виразністю клінічних проявів ПОУ ГІГ (r = 0,56).

При вивченні стану серцево-судинної системи встановлено метаболічні порушення міокарда у 57,5% та порушення ритму у 52,5% випадках. За допомогою дисперсійного аналізу доведено, що порушення ритму пов'язано з порушенням церебрального кровообігу. Так, при тахікардії виявлено вірогідно більш низькі значення RIПМА, ЗМА (0,590,04), ніж при нормальному ритмі (0,670,01). У хворих з брадикардією RIПМА, ЗМА вірогідно був підвищений і складав (0,770,01). Різниця між всіма групами статистично вірогідна згідно з критерієм Ньюмена-Кейлса (р0,002). ЕхоКГ зміни визначено у 70,0 % дітей, що можна розцінювати як персистенцію фетальних комунікацій у відповідь на гіпоксію.

Аналіз взаємозв'язків клінічних проявів ПОУ ГІГ та ступеня порушень електроенцефалограми (ЕЕГ), показав, що найбільший зв'язок має “судомна готовність” (² = 67,0; р = 0,00001), порушення черепної іннервації (² = 41,1; р = 0,00001). Показано, що низький вольтаж ЕЕГ-кривої, осередкові зміни та епіфеномени притаманні дітям з ушкодженням ЦНС середнього та тяжкого ступеня.

З боку шлунково-кишкового тракту у 23,3% дітей при УЗД органів черевної порожнини виявляли збільшення розмірів тіла та хвоста підшлункової залози, що можливо пов'язано з її набряком. У 18,3% випадків мали місце ознаки дискінезії жовчовидільних шляхів (ДЖВШ) за гіпокінетичним типом, в 10,0 % - за гіперкінетичним типом.

На підставі клінічних ознак, інструментальних і лабораторних методів дослідження за методом логістичної регресії розроблено прогностичний тест, який дозволяє оцінити ймовірність збереження проявів гіпоксії в один рік життя у кожної дитини. Таким чином, доведено, що підвищення КК і ЛДГ патогенетично обґрунтовує доцільність метаболічної корекції. Враховуючи, що мілдронат, який є аналогом попередника L-карнитину - -бутеробетаїну, спроможний інгібірувати карнитинзалежне окислення жирних кислот, зменшуючи вміст карнитину і його метаболічної активної фракції (ацилкарнитину), що надає нейро,- кардіотрофічний ефект (С.Б.Французова і співавт., 1997, Б.О. Безкаравайний і співавт., 2002), ми включили його в лікувально-реабілітаційний комплекс дітей з ПОУ ГІГ.

Встановлено, що у дітей з ПОУ ГІГ, які отримували на тлі базової терапії мілдронат, після лікування була більш виразна позитивна динаміка клінічних проявів у порівнянні з хворими, які отримували базову терапію.

Рис. 1. Порівняльна динаміка клінічних проявів у дітей І і ІІ груп після лікування.

Отримані нами дані свідчать про те, що в неврологічному стані дітей, які одержували мілдронат, відзначались більш значне зменшення частки збудженості, підвищеної рухової активності, спастичного синдрому, порушень сну, відсутність судомної готовності порівняно з І групою (р0,05). З боку соматичного статусу спостерігали більш раннє зникнення частки ціанозу носо-губного трикутника, порушень мікроциркуляції (мармуровості шкіряних покривів), тахіпное, зригувань і здуття кишковика (р0,05).

Застосування на тлі базової терапії мілдроната сприяло нормалізації процесів анаеробного гліколізу, що відображало зменшення активності ферментів КК і ЛДГ вже на 20-й день лікування (р0,05). Тим часом у дітей І групи до кінця 20-го дня лікування зберігався дисбаланс у системі анаеробних окисно-відновних процесів. І вже на 30-й день у дітей І групи виявлено нормалізацію значень ензимів. Порівняння показників активності ензимів у дітей І і ІІ груп виявило, що у останніх зниження активності КК і ЛДГ на тлі метаболічної терапії інтенсивніше.

За оцінюванням динаміки показників метаболічного статусу у обстежених пацієнтів, можна зробити висновок, що у дітей з післягіпоксичними поліорганними ускладненнями комплексна метаболічна корекція сприяє подоланню енергетичної внутріклітинної кризи та нормалізації структурно-функціонального стану клітинних мембран.

Оцінювання віддалених результатів щодо збереження симптомів поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу проводилось в 6 і 12 місяців. За цей період діти обох груп отримували рівнозначні комплекси терапії, які включали повторні 2 курси загального масажу, лікувальних ванн. Так, у І групі збереження симптомів захворювання виявлено у 51,0% проти 20,5% дітей ІІ групи.

Аналіз динаміки зміни розмірів шлуночкової системи показав статистично вірогідне зменшення цих параметрів стосовно первинного обстеження в обох групах, але у більшому ступені у дітей, які отримували мілдронат (р0,05). При обстеженні в 6 місяців відбувається подальше зменшення досліджуваних величин.

Достатньо виразними були розбіжності досліджуваних лікувальних комплексів щодо мозкового кровообігу, що представлено на рис. 1

а) церебральна гіперперфузія; б) церебральна гіпоперфузія

Рисунок 2. Динаміка тонусу церебральних артерій залежно від змін вихідного рівня і методу лікування.

Після лікування і при динамічному обстеженні у всіх дітей, які отримували на фоні базової терапії мілдронат, визначено нормалізацію параметрів церебрального кровообігу. Тим часом, у дітей І групи, з виявленими у вихідному стані гіпотонусом церебральних судин та проявів церебральної гіперперфузії, ці порушення лишалися без змін (р0,1). Під час динамічного спостереження у цих пацієнтів в 6 місяців і 1 рік життя індекси резистентності передньої мозкової артерії (RIПМА) залишались низькими, але меншої виразності. Нормалізація мозкового кровообігу спостерігалась у дітей І групи, з виявленим у вихідному стані спазмом мозкових судин (рис.2). Таким чином, застосування мілдронату надає позитивний (нормалізуючий) ефект у дітей з діагностованою у вихідному стані церебральною гіпо-, гіперперфузією.

Позитивну динаміку мали ЕКГ-обстеження у всіх пацієнтів, які отримували метаболічний коректор вже на 10-й день лікування, що проявлялося покращанням процесів реполяризації (р0,05), частоти серцевого ритму (р0,1). Проте, у дітей І групи усі діагностовані у вихідному стані порушення, лишались у тієї ж кількості. На 20-й день лікування визначено відсутність метаболічних порушень, брадикардії та суправентрикулярної екстрасистолії у всіх дітей ІІ групи. А у дітей, які одержували базову терапію, визначено покращання процесів реполяризації міокарда (р0,05). Порушення серцевого ритму діагностовано у тієї ж кількості дітей. В катамнезі, при обстеженні в 6 і 12 місяців життя, в обох групах дітей визначено нормальні показники біоелектричної активності міокарда.

При проведенні ехолокації серця після лікування в обох групах визначено відсутність відкритої аортальної протоки. Відбувалось вірогідне зниження відносної частки відкритого овального вікна (95% ДІ не перетинає значення менше 1), але більш виразний у дітей ІІ групи (10,6% проти 50,0% випадків). В 12 місяців відсутність відкритого овального вікна у ІІ групі виявлено у 54,8% пацієнтів, а в І групі - у 25,5% дітей.

Порівняння співвідношення різного ступеня змін ЕЕГ після лікування в І і ІІ групах показав високу статистичну значущість різниці (² = 111,1; р = 0,00001).

На всі терміни спостереження ефективність комплексної терапії із застосуванням мілдронату статистично вірогідно вище, ніж базова терапія щодо впливу на зниження кількості дітей з порушеннями ЕЕГ (95% ДІ без перетину значення 1). Це пояснюється покращанням інтегративної діяльності мозку за показниками ЕЕГ: посилення абсолютної та відносної потужності спектру кори та гіпокампу, збільшення амплітуди домінуючого піку.

Таку ж позитивну спрямованість мали УЗД обстеження органів черевної порожнини. Після лікування у дітей І групи у 10,6% дітей визначено ДЖВШ за гіпокінетичним типом та у 14,9% збільшення розмірів тіла і хвоста підшлункової залози, а у дітей ІІ групи у 2,8% лишалася ДЖВШ за гіпокінетичним типом та у 4,1% - структурні зміни підшлункової залози.

Застосування у комплексній терапії поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу препарату метаболічної дії мілдронату у порівнянні із традиційною схемою лікування, супроводжується статистично вірогідним зниженням ризику збереження діагнозу на 60 % (ДІ 32 % 76 %) : (ЗВР = 1 - 0,40 = 0,60).

Таким чином, за результатами проведеного клінічного моніторингу протягом першого року життя застосування метаболічної терапії в період ранньої реабілітації дітей з ПОУ ГІГ сприяє більш ефективному відновленню функцій постраждалих органів і забезпечує позитивний терапевтичний ефект.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено нове вирішення актуальної задачі сучасної педіатрії - підвищення ефективності терапії дітей з поліорганними ураженнями гіпоксично-ішемічного генезу шляхом застосування метаболічної корекції з включенням препарату мілдронат з урахуванням критеріїв прогнозу перебігу захворювання.

1. На підставі клініко-анамнестичних та лабораторно-інструментальних досліджень дітей, які перенесли гіпоксично-ішемічне ураження встановлено, що в структурі поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу провідними в клінічній картині є ураження центральної нервової системи, виявлені у всіх обстежуваних дітей: (синдром ліквородинамічних порушень - 27,5%, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості - 30,0%, синдром вегето-вісцеральної дисфункції - 20,0%, синдром рухових розладів - 22,5%); ураження серцево-судинної системи у 70,0% дітей: (метаболічні порушення міокарда у 57,5%, порушення серцевого ритму - 52,5%, транзиторна легенева гіпертензія у 70,0%); ураження органів шлунково-кишкового тракту у 60,8% пацієнтів (синдром диспепсії - 51,6 %, структурні зміни підшлункової залози - 23,3 %).

2. Серед чинників ризику формування поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу виявлено антенатальні чинники у 65,8% випадках (гестози - 42,4%, анемія вагітних - 60,0%, інфекційні захворювання - 25,8%, екстрагенітальні захворювання - 20,0%) та інтранатальні чинники у 46,6% випадках (порушення плацентарно-плідного кровообігу - 35,8%, обвиття пуповиною навколо шиї - 21,6%, передчасне відшарування плаценти - 2,5%).

3. У дітей з поліорганними ураженнями гіпоксично-ішемічного генезу встановлено нейрофункціональні особливості, які характеризуються порушенням ліквородинаміки у 27,5% та мозкового кровообігу, що проявляється спазмом церебральних судин у 61,5% випадках, проявами церебральної гіпоперфузії у 38,4%, низькими показниками індексів резистентності мозкових судин у 67,1% та церебральною гіперперфузією в 32,8% хворих; венозними дисгеміями у всіх дітей; змінами біоелектричної активності мозку (незначні загальномозкові зміни біоелектрогенезу - у 39,2% дітей, помірні зігальномозкові зміни - у 16,6 %, виразні загальномозкові зміни - у 14,1%).

4. Виявлені зміни функціонального стану серцево-судинної системи у дітей з поліорганними ураженнями гіпоксично-ішемічного генезу стосувалися порушень процесів реполяризації міокарда шлуночків у 57,5% випадках, проявів брадикардії у 20,0%, тахікардії - 32,5%, суправентрикулярної екстрасистолії - 13,3%, наявності синдрому персистуючих фетальних комунікацій у 60,0% випадках (відкрите овальне вікно - у 53,3%, відкритої аортальної протоки - у 6,7 %).

5. У всіх дітей з поліорганними розладами гіпоксично-ішемічного генезу виявлено метаболічні порушення у вигляді посилення процесів анаеробного гліколізу, наявності гіперферментемії креатинкінази (221,212,6) МОд/л і лактатдегідрогенази (508,717,5) МОд/л (підвищення показників у 2,2 рази проти норми креатинкінази і рівня лактатдегідрогенази відповідно у 1,8 разів). Показано, що ступінь активності досліджуваних ферментів має прямий кореляційний зв'язок зі ступенем виразності клінічних проявів, змінами показників інструментального обстеження (r = 0,43).

6. На підставі аналізу даних функціонального стану досліджуваних органів і систем, розроблено прогностичний тест із застосуванням логістичної регресії, що дозволяє оцінити ймовірність збереження проявів поліорганного ураження гіпоксично-ішемічного генезу в 1 рік життя: парез церебральних судин (OR = 14,20), порушення серцевого ритму (OR = 7,20), порушення іннервації черепно-мозкових нервів (OR = 4,18), метаболічні порушення міокарда (OR = 3,77), порушення функції шлунково-кишкового тракту (OR = 3,51).

7. Залучення до комплексу відновлювального лікування дітей з поліорганними ураженнями гіпоксично-ішемічного генезу препарату метаболічної дії мілдронату, супроводжується, порівняно з базовою терапією, більш високою ефективністю, що характеризується істотним зменшенням клінічних проявів захворювання, нормалізацією мозкового кровообігу (застосування мілдронату показано при церебральній гіпо- та гіперперфузії), електрокардіографічних та біохімічних показників, зокрема креатинкінази і лактатдегідрогенази, внаслідок активізації аеробного гліколізу; значними позитивними зрушеннями ліквородинаміки та біоелектричної активності мозку, стану шлунково-кишкового тракту; статистично вірогідним зниженням ризику збереження діагнозу в 1 рік на 60% (ДІ 32% 76%) : (збереження відносного ризику (ЗВР) = 1 - 0,40 = 0,60).

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Поражение нервной системы при инфекционных заболеваниях у детей. Руководство для врачей и студентов / Под ред. проф. И.В. Богадельникова и проф. А.В. Кубышкина. - Симферополь-Киев-Донецк-Одесса, 2004. - 623 с.

2. Минков И.П., Кирпичева Н.Б., Домбровская Н.В. Роль перинатальных поражений в формировании синдрома вегетативной дисфункции у детей // Буковинський медичний вісник. 2001. - №2-3. Т.5. - С.128-129. (Здобувач проводила інструментальні дослідження, провела аналіз результатів роботи, підготувала статтю до друку).

3. Домбровська Н.В. Використання нейрометаболічних препаратів у комплексі медичної реабілітації у дітей з наслідками перинатального ураження центральної нервової системи // Одеський медичний журнал. - 2004. - №2. - С.53-55.

4. Домбровська Н.В. Ураження ЦНС у дітей першого року життя як наслідок впливу несприятливих чинників зовнішнього середовища // Вісник наукових досліджень. -2004. - №2. - С.181-183.

5. Домбровська Н.В. Особливості лікувально-діагностичних заходів у дітей першого року життя з наслідками перинатального гіпоксичного ураження // Одеський медичний журнал. - 2005. - №3(89). - С. 54-58.

6. Клинико-неврологическая характеристика и нейрофункциональные показатели у детей с герпетической инфекцией, верифицированной с использованием ПЦР-теста / Минков И.П., Юрченко И.В., Петрашевич В.П., Костенко С.А., Домбровская Н.В., Кирпичева Н.Б., Кулешова Е.А., Дмитриева Н.А. // Перинатологія та педіатрія. -2003. - №2. - С.35-38. (Здобувач провела ЕЕГ, ЕхоЕГ дослідження з інтерпретацією результатів, аналіз та статистичну обробку матеріалу).

7. Количественная оценка эффективности метаболической терапии у детей с перенесенным перинатальным гипоксическим поражением центральной нервной системы / Харченко Ю.П., Домбровская Н.В., Драгомирецкая Е.И., Кулешова Е.А. // Інтегративна антропологія. - 2005. - № 1-2 (5-6). - С. 31-35. (Здобувач провела клініко-інструментальні обстеження, аналіз літературних джерел, оформила статтю).

8. Домбровская Н.В., Драгомирецкая Е.И. Математическое моделирование для индивидуального прогноза исхода перинатальных полиорганных поражений гипоксического генеза у детей к 12 месяцам жизни // Стаття в збірнику матеріалів конференції “Біофізичні стандарти та інформаційні технології в медицині”. Одеса. “Астропринт”, 2005. - С.60-65. (Здобувач розробила схему наукового дослідження, провела клініко-інструментальне обстеження, аналіз літературних джерел, аналіз матеріалу, написала і підготувала статтю до друку).

9. Патент №47135А,UA, МПК: А 61В5/02, 8/06. ”Спосіб діагностики ступеня тяжкості перинатального ураження центральної нервової системи”; Одеський державний медичний університет; Мінков І.П., Домбровська Н.В., Кулєшова О.А. Заявка №2001085522. Заявл. 02.08.2001, Опубл. 17.06.02. Бюл.№6 (Здобувач провела повне клініко-інструментальне обстеження, аналіз одержаних результатів, написала та підготувала матеріал до друку).

10. Патент № 63061А, UA МПК: А 61В17/00. “Спосіб лікування наслідків перинатального ураження центральної нервової системи у дітей першого року життя”; Одеський державний медичний університет; Мінков І.П., Домбровська Н.В., Кірпічова Н.Б., Кулєшова О.А. Заявка №2002065239. Заявл. 25.06.2002, Опубл. 15.01.2004. Бюл. №1. (Здобувач провела клінічне та інструментальне обстеження, лікування дітей із залученням метаболічного коректора, аналіз результатів).

11. Домбровська Н.В. Ефективність комплексної терапії у відновному періоді перинатальної гіпоксично-ішемічної енцефалопатії // Матеріали IV науково-практичної конференції “Актуальні проблеми сучасної фармакотерапії в педіатрії”. ПАГ.- 2003. - №3 [397]. - С.61-62.

12. Харченко Ю.П., Домбровська Н.В. Медико-соціальне значення шкідливих факторів у формуванні перинатального ураження ЦНС у дітей // Збірник матеріалів Всеукраїнського симпозіуму педіатрів: “Вплив екопатологічних чинників на стан здоров'я дітей”. - Тернопіль, 2004. - С.107-108. (Здобувач провела аналіз літературних джерел, факторів ризику виникнення гіпоксії, написала і підготувала матеріали до друку).

13. Домбровська Н.В. Сучасні погляди на діагностику та реабілітаційну терапію перинатальних уражень нервової системи у дітей першого року життя // Матеріали V науково-практичної конференції “Актуальні проблеми сучасної фармакотерапії в педіатрії”. ПАГ. - 2004. - №3. - С.41.

14. Домбровська Н.В. Вплив метаболічної терапії на стан гемодинаміки та біоелектрогенез головного мозку у дітей з наслідками перинатального ураження центральної нервової системи // Збірник матеріалів міжнародної науково-практичної конференції “Динаміка наукових досліджень - 2004”. - Дніпропетровськ, 2004. - С. 50-54.

15. Диспансерне спостереження за дітьми в умовах дитячого лікувально-діагностичного центру / Мінков І.П., Будяк Л.С., Юрченко І.В., Дмітрієва Н.А., Костенко С.А., Домбровська Н.В., Кулєшова О.А., Кірпічова Н.Б., Проскуріна Г.О. Збірник матеріалів науково-практичної конференції “Профілактика та реабілітація найбільш поширених захворювань у дітей та удосконалення їх диспансеризації”. ПАГ.-2002.- №2.- С.59-60. (Здобувач провела підбір літературних даних, аналіз результатів).

16. Домбровська Н.В., Кірпічова Н.Б. Клініко-інструментальна характеристика уражень ЦНС у дітей першого року життя з герпес-вірусною інфекцією за допомогою полімеразної ланцюгової реакції// Ювілейна 70-та науково-практична конференція студентів і молодих учених (тези доповідей). -Одеса, 2001. - С. 107. (Здобувач провела інструментальне обстеження хворих, оформила до друку матеріал).

17. Минков И.П., Домбровская Н.В., Белякина О.В. Клиническая, нейросонографическая и электроэнцефалографическая характеристика и принципы терапии перинатального поражения ЦНС у детей // Материалы научного форума “Новые технологии в акушерстве и гинекологии”. - Москва, 1999. - С. 238-240. (Здобувач провела формування контингенту контрольної та референтних груп обстежуваних осіб, клініко-інструментальне обстеження хворих, аналіз та статистичну обробку матеріалу).

АНОТАЦІЯ

Домбровська Н.В. Метаболічна терапія поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу у дітей раннього віку. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія - Одеський державний медичний університет МОЗ України, 2006.

В результаті комплексного динамічного обстеження 120 дітей віком, починаючи від 20 діб і впродовж 1 року життя з поліорганними ураженнями гіпоксично-ішемічного генезу встановлено структуру та частоту поліорганних уражень гіпоксично-ішемічного генезу у дітей раннього віку. Визначено, що поряд з клінічними проявами, характерними для полісистемної патології, наявними є статистично вірогідні порушення гемоліквородинаміки головного мозку, функціонального стану головного мозку та міокарда, функції шлунково-кишкового тракту, рівня ферментів сироватки крові креатинкінази і лактатдегідрогенази.

Розроблено прогностичний тест методом логістичної регресії для індивідуалізованого визначення ризику збереження проявів гіпоксії протягом року у дитини.

Доведено доцільність і ефективність призначення мілдронату при проведенні лікувально-реабілітаційних заходів у дітей з ПОУ ГІГ, який справляє метаболічно-коригувальну дію, сприяє покращанню клінічного перебігу захворювання, церебральної гемоліквородинаміки, біоелектричної активності мозку, міокарда, функції шлунково-кишкового тракту.

Ключові слова: діти, поліорганіі ураження, гіпоксія, ішемія, метаболічна терапія.

АННОТАЦИЯ

Домбровская Н.В. Метаболическая терапия полиорганных поражений гипоксически-ишемического генеза у детей раннего возраста.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. Одесский государственный медицинский университет МОЗ Украины, 2006.

Диссертация посвящена разработке новых подходов к диагностике и лечению полиорганных поражений гипоксически-ишемического генеза у детей раннего возраста.

Исследования проводились у 120 доношенных детей, из которых 47 детей (I группа) - получали общепринятій комплекс лечения и 73 ребенка (IІ группа) получали в комплексной терапии препарат метаболического действия милдронат.

Структуру полиорганных поражений гипоксически-ишемического генеза составили: поражение ЦНС (синдром ликвородинамических нарушений - 27,5%, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости - 30,0%, синдром вегето-висцеральной дисфункции - 20,0%, синдром двигательных нарушений - 22,5%); поражение сердечно-сосудистой системы (метаболические нарушения миокарда у 57,5%, нарушение сердечной деятельности - 52,5%, транзиторная легочная гипертензия у 70,0%); поражение желудочно-кишечного тракта (синдром диспепсии - у 51,6%, структурные изменения поджелудочной железы - у 23,3%).

У всех детей с полиорганными поражениями гипоксически-ишемического генеза выявлены нарушения в виде усиления процессов анаэробного гликолиза, наличия гиперферментемии: креатинкиназы (221,212,6) МЕд/л и лактатдегидрогеназы (508,717,5) МЕд/л (повышение показателей в 2,2 раза в сравнении с нормой креатинкиназы и уровня лактатдегидрогеназы соответственно в 1,8 раз). Показано, что степень активности исследуемых ферментов имеет прямую корреляционную связь со степенью выраженности клинических проявлений, изменением показателей инструментального исследования (r = 0,43).

Впервые разработан прогностический тест, позволяющий оценить вероятность сохранения проявлений гипоксии к году жизни у каждого ребенка. Выявлены наиболее значимые факторы риска сохранения симптомов полиорганного поражения гипоксически-ишемического генеза: парез церебральных сосудов (OR=14,20), нарушение иннервации черепно-мозговых нервов (OR=4,18), метаболические нарушения миокарда (OR=3,77), нарушение функции ЖКТ (OR=3,51).

Так как в основе гипоксических поражений мозга лежат первично метаболические нарушения, использование медикаментозных средств, которые влияют на метаболизм мозга и его кровоснабжение, есть целесообразным и патогенетически обусловленным. С этих позиций заслуживает внимание применение препарата метаболического действия милдронат, который оказывает сосудорегулирующий, метаболический, ангиопротекторный, антигипоксантный эффекты.

• Применение в комплексной терапии детей с полиорганными поражениями гипоксически-ишемического генеза препарата метаболического действия милдроната сопровождается существенным уменьшением клинических проявлений заболевания, показателей гемоликвородинамики, биоэлектрической активности мозга и миокарда, функции желудочно-кишечного тракта и биохимических показателей за счет нормализации уровня ферментов сыворотки крови креатинкиназы и лактатдегидрогеназы, в сравнении с традиционными схемами лечения. Применение метаболического корректора сопровождается статистически достоверным снижением риска сохранения диагноза на 60 % (ДИ 32 % 76 %): (снижение относительного риска (СОР) = 1 - 0,40 = 0,60) по сравнению с общепринятым лечением.

Результаты обследования детей в 6 и 12 месяцев жизни показали, что применение в раннем восстановительном периоде лечебно-реабилитационного комплекса с включением милдроната способствует положительной динамике психомоторного развития ребенка, улучшение общего состояния здоровья, уменьшает частоту осложнений и инвалидизацию детей 1-го года жизни.

• Ключевые слова: дети, полиорганные поражения, гипоксия, ишемия, метаболическая терапия.
• SUMMARY

Dombrovskaya N.V. Metabolic therapy of polyorganic disturbances of hypoxic - ischemic origin in infants.- Manuscript.

Thesis for candidate of medical sciences degree in speciality 14.01.10 - pediatrics. - Medcine University, Odessa, 2006.

• Dissertation covers the new approaches, diagnosis and treatment of polyorganic disturbances of hypoxic - ischemic origin in infants. Pathophysiological ways of hypoxic - ischemic disturbances of organs and systems are specified. Hypoxia and methabolic acidosis are the main links of this process.
• Investigations were made in 120 mature infants. Disturbances of cerebral circulation, cerebrospinal fluid circulation, bioelectric brain and myocardium activity, gastrointestinal functions, increase of the level of creatine kinase and lactate dehydrogenase together with clinical features were noted in all children.

The methods of treatment polyorganic disturbances of hypoxic - ischemic origin in infants included a medicine of metabolic action - “mildronat”. Mildronat use based on the specialities of disease clinical course. The employment of the developed rehabilitation treatment promotes improvement of disease clinical cocesse and has the positive effect on cerebral circulation, cerebrospinal fluid circulation and myocardial bioelectrical activity, GET functions, and leads to plasma enzyme levels normalization.

• Keywords: children, polyorganic disturbances, hypoxia, ischemia, metabolic therapy.
• Размещено на Allbest.ru