Размещено на http://www.allbest.ru/

ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Діагностичне та прогностичне значення порушення кальцієвого обміну у хворих на хронічний безкам'яний холецистит із супутньою гіпертонічною хворобою та шляхи їх корекції

14.01.02 - внутрішні хвороби

ВЛАСЕНКО Олена Володимирівна

Луганськ 2005

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

ПАСІЄШВІЛІ Людмила Михайлівна

Харківський державний медичний університет

завідуюча кафедрою загальної практики - сімейної медицини

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор

ГУБЕРГРІЦ Наталя Борисівна,

Донецький державний медичний університет ім. М.Горького,

завідуюча кафедрою внутрішніх хвороб №1

Доктор медичних наук, професор

ФАДЄЄНКО Галина Дмитрівна,

НДІ терапії АМН України ім. Л.Т.Малої,

замісник директора з наукової роботи

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, кафедра госпітальної терапії №2 МОЗ України, м. Київ

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Апробація результатів дисертації. Апробація дисертаційної роботи відбулася на спільному засіданні кафедр загальної практики - сімейної медицини, внутрішніх хвороб ЛФК й спортивної медицини, госпітальної терапії №2 Харківського державного медичного університету (жовтень 2004 р.); на конференціях молодих вчених “Медицина третього тисячоліття”, м. Харків, 2002, 2003; на другому з'їзді апітерапевтів України (Харків, 2002); на міжнародних конгресах гастроентерологів “Российская гастроэнтерологическая неделя” (Москва, 2001, 2002, 2003, 2004); на 4-му Російському науковому форумі з міжнародною участю “Санкт-Петербург - Гастро-2003; на Всеукраїнській наук.-практичній конференції “Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб” (НДІ терапії АМН України, Харків,2004 р).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових праць, серед яких 9 статей у наукових фахових виданнях, які рекомендовані ВАК України, 5 тез конгресів й конференцій. Подано два патенти на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 184 сторінках машинопису; включає вступ, огляд літератури, 5 розділів власних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, висновки та практичні рекомендації. Список використаних джерел складає 259 робіт з країн СНД та 66 - іноземних літературних посилань. Матеріали дисертації ілюстровано 23 таблицями, 22 рисунками та 3 клінічними спостереженнями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Під наглядом знаходилося 122 хворих на ХБХ віком від 24 до 52 років та тривалістю захворювання від 5 місяців до 21 року. Більшість складали жінки (71,3%) працездатного віку. В першу (основну групу) увійшло 102 пацієнта на ХБХ в поєднанні з ГХ. Наявність двох нозологічних форм (ХБХ та ГХ) у хворих основної групи потребувало виділення двох груп для співставлення величин вивчаємих показників. Тому в групи зівставлення увійшло 27 хворих з ізольованою ГХ I-ї (11 пацієнтів) та II-ї (16) стадіями та 20 осіб з ізольованим ХБХ, які були повністю ідентичні основній групі за віком та статтю. Діагноз ХБХ встановлювали на підставі скарг хворих, даних анамнезу та клініко-інструментального (УЗД органів черевної порожнини, холецистографія) дослідження. Окрім того дискінетичні розлади в жовчовивідній системі підтверджували за допомогою багатомоментного фракційного дуоденального зондування (БМДЗ). Стан біохімічних властивостей жовчі оцінювали за результатами вмісту в міхуровій і печінковій порціях жовчі: білірубіну (за методом Йендрашика-Гроффа,1974) та холестерину (за методикою Лібермана - Бурхарда,1968); кількість жовчних кислот (за методом Мирошніченко В. та Гайдай В.,1982); загальний ліпідний комплекс визначали за методом Галкіна В. та Максимова В. (1998). Показники ПОЛ оцінювали за вмістом в крові МДА без ініціації та з ініціацією НАДФН₂ й аскорбатом (Владимиров Ю. й Арчаков О.,1972); вміст ДК - за методом Гаврилова Б. та Мишкорудної М.(1983). Активність ферментів системи АОЗ - СОД та каталази вивчали спектрофотометрично (Чварі С. та співавт.-1985). Для оцінки кальцієвого обміну вивчався рівень загального кальцію в сироватці крові, сечі та жовчі за допомогою наборів PLIVA-Lachema (Чешськая республіка). Вміст іонізованого кальцію обчислювали за формулою Д.Міцюри -1995; також визначали відносний вміст іонізованого кальцію від загального. Для визначення стану імунної системи досліджували вміст С-РБ та TNF-б (набір реагентів ProCon, ООО “Протеиновый контур”, Санкт-Петербург). Всі біохімічні та імунологічні дослідження проводилися на біохімічному та імуноферментному аналізаторах фірми Stat Factor (США). Контрольні результати біохімічних та імунологічних показників, що вивчалися, були отримані при обстеженні 20 практично здорових осіб аналогічного віку та статі.

Всім хворим призначали дієту (стол №5 за Певзнером). При наявності збудника в жовчі використовували: доксіциклін в дозі 100 мг 2 рази на день або норфлоксацин по 400 мг 2 рази на день на протязі 7-10 тижнів поспіль. Контрольна група хворих отримувала загальноприйняту терапію. Так, при ХБХ із ДЖМ за гіпермоторним типом призначали но-шпу 2 мл 2% розчину в/в - 5 діб, та впродовж 10 днів по 40 мг 3 рази на день усередину; холосас 1 ч.л. 3 рази на день. При гіпомоторній ДЖМ використовували сорбіт 10% розчин 50 мл 3 рази на день усередину за 30 хвилин до прийому їжі та метоклопрамід 10 мг 3 рази на день усередину.

Запропонована терапія (основна група) при ХБХ із ДЖМ за гіпермоторним типом включала: дуспаталін у дозі 200 мг 2 рази на день протягом 10 днів; настійку кропиви собачої по 30 крапель 3 рази на день - 2 тижня. У хворих із гіпомоторною ДЖМ використовували холівер по 2 таблетки 3 рази на день до прийому їжі та метоклопрамід - по 10 мг 3 рази на день (10 днів поспіль). Для створення і підтримання позитивного кальцієвого балансу призначався кальцемін у дозі 1 таблетка 2 рази на день. Тривалість курсу терапії при гіпермоторному типу ДЖМ складала один місяць, при гіпокінезії - 3 місяці. Корекцію артеріального тиску (АТ) проводили з урахуванням тонусу сфінктера Одді: при гіпертонусі призначали коринфар ретард, при гіпотонії - берліприл. Доза препаратів залежала від показників АТ.

Статистична обробка результатів дослідження здійснювалася за допомогою спеціальних програм із використанням описової статистики, дисперсійного аналізу, методу множинного порівняння (за критеріями Ньюмена-Кейсла), з використанням критерію достовірності Ст'юдента та коефіцієнту кореляції Пірсона, факторного аналізу (програми BIOSTAT, Statistica 5 for Widows). Значення по групах показників представлені як вибіркове середне (±) вибіркове стандартне відхилення (X±S). При цьому використовували комп'ютер ПК “Pentium-II”, за допомогою якого проводили також графічну обробку матеріалу.

Отримані результати та їх обговорення. При обстеженні основної групи хворих було відзначено, що тривалість ХБХ за даними анамнезу складала від 5 місяців до 21 року; однак в більшості випадків не перевищувала 5 років (63,1%). У 54,9% хворих загострення ХБХ наставало більш 2 разів на рік. У 63,9% пацієнтів, які на час обстеження знаходилися в стаціонарі, дійсне загострення було пов'язано з порушенням дієти, вживанням алкоголю, рідше - газованих напоїв, а також фізичним навантаженням. Однак, 26,2% пацієнтів не могли дати пояснення причини погіршення стану. В основній групі хворих (102 особи) у 35 пацієнтів зареєстрована ГХ I cтадії з систолічним тиском (САТ) - 148,4±7,6 мм рт.ст. та діастолічним (ДАД) - 97,3±5,2 мм.рт.ст. В 67 випадках мала місце II ст. ГХ з підвищенням АТ в середньому по групі до 174,5±8,1 мм.рт.ст. (САД ), та до 105,2±7,3 мм.рт.ст. (ДАД) відповідно. При вивченні скарг у хворих на ХБХ відзначено, що переважаючим клінічним синдромом був больовий, який спостерігався в 89,2% випадках. Біль локалізувався в різних ділянках живота та мав різну ірадиацію. При сполучанні ХБХ з ГХ доволі часто виникав атиповий перебіг больового синдрому (36,3%), який характеризувався тривалістю, відсутністю зв'язку з прийомом їжі, посиленням скарг при підвищенні АТ та локалізацією в епігастрії або по всьому животі. Дещо частіше зустрічались диспепсичний (98 осіб - 96,1%) та астеноневротичний (100%) синдроми; така їх розповсюдженість пояснювалася нашаруванням клінічних проявів ГХ у хворих на ХБХ. Так, виразна нудота та повторна блювота не завжди були результатом загострення ХБХ, а їх поява доволі часто (до 30% випадків) була зумовлена змінами церебрального кровообігу при підвищенні АТ. Значна частина хворих відзначала порушення стільця (83,3%): найчастіше виявлялися закрепи (41,2%) або проноси (26,5%). Астеноневротичному синдромі були притаманні: млявість (45,1%), швидка стомлюваність (52,9%), плаксивість (56,9%), зменшення працездатності (87,3%), головний біль, пригніченість настрою тощо. Водночас ГХ привносила додаткові скарги в перебіг ХБХ. Хворі відзначали болі в ділянці серця (61,8%), серцебиття (51,9%), перебої в його діяльності (27,5%). За даними об'єктивного дослідження виявляли позитивні симптоми: Алієва (65,7%), Мюсі-Георгієвського (60,8%), Кера (73,5%), Мерфі (69,6%) тощо. Збоку серцево-судинної системи визначали розширення меж серця (65,7%), приглушеність тонів (69,6%), наявність систолічного шуму (26,4%), порушення ритму (28,4%) та провідності (44,1%). Верифікація діагнозу також включала оцінку результатів інструментальних та клінічних аналізів (крові та сечі). Стан жовчовивідної функції печінки та ЖМ оцінювали за результатами показників біохімічних властивостей жовчі. Гіпокінезія ЖМ й сфінктера Одді була виявлена у 47 хворих; серед них у 5 осіб відзначалася його атонія. Гіперкінезія ЖМ та сфінктера Одді була діагностована у 55 пацієнтів; також у 12 випадках були виявлені гіпертонія сфінктера Люткенса та в 15 - сфінктера Меріцці. При бактеріологічному дослідженні жовчі у 48 осіб (47,1%) були висіяні різні мікроорганізми, деякі з них спостерігались одночасно. Так, у 25 випадках діагностовано кишкова паличку, у 17 - зеленкуватий стрептокок, у 13 хворих - стафілокок та у 15 випадках були виявлені лямблії. У інших 54 осіб (52,9%) посів жовчі був стерильним.

З метою встановлення деяких патогенетичних ланок в перебігу ХБХ в поєднанні з ГХ нами проведено вивчення окремих біохімічних та імунологічних показників. Так, визначали гіперпродукцію С-РБ (4,93±0,09 мг/л, при нормі - 1,42±0,04 мг/л, (Р<0,001) та збільшення показника ФПН-б до 141,7±13,9 нг/л (Р<0,001). Аналіз вмісту показників С-РБ та ФПН-б показав, що їх рівень залежав від наявності збудника в жовчі та типу ДЖМ: найбільш суттєві зміни були зареєстровані при висіванні у жовчі збудників (5,7±0,2 мг/л та 164,6±12,7 нг/л відповідно, проти 3,9±0,3 мг/л й 103,7±8,9 нг/л - при асептичному запаленні). Відмічалася тенденція до збільшення медіаторів запалення у хворих з гіпомоторним типом ДЖМ в порівнянні з гіпермоторним. Також величини ФНП-б та С-РБ мали залежність від стадії ГХ: при 1-й ст. ГХ ці показники в 1,1 та в 1,2 рази були нижче ніж в цілому по групі, а при II ст. - в 1,14 й в 1,26 рази перевищували показники у хворих на ГХ . кальцієвий обмін гіпертонічна хвороба

При вивченні показників ПОЛ відзначено достовірне підвищення їх у всіх групах хворих. Однак при поєднанні ХБХ та ГХ ця кратність була найбільшою: показники ДК дорівнювали 27,6±2,7 мкмоль/л (Р<0,001); концентрація МДА як без ініціації, так й з ініціацією НАДФН₂ також була підвищеною в порівнянні з контрольною групою та їх показники дорівнювали 9,78±0,24 мкмоль/л й 16,2±0,67 мколь/л відповідно (Р<0,001). Підвищення показників пероксидації ліпідів проходило на тлі депресії системи АОЗ: так, активність СОД дорівнювала 1,43±0,02 мкмоль/л, при нормі 2,2±0,14 од. активності за 1 хв на 1 г Нb; (Р<0,001) та КТ - 205,8±12,6 МО мг/Hb, при нормі 322,6±24,2 МО мг/Hb, (P<0,001), що давало змогу говорити про оксидантний стрес, який призводив до змін в метаболічному гомеостазі організму. Величини ПОЛ та АОС корелювали з рівнем прозапальних цитокінів в сироватці крові. Так, кореляційний зв'язок між вмістом ДК та ФНП-б складав r=+0,54, а при співставленні С-РБ та СОД дорівнював r=-0,52 що підтверджувало патогенетичну роль прозапальних цитокінів та показників ПОЛ в формуванні патологічного процесу. Таким чином, запальний процес у жовчному міхурі супроводжується активізацією медіаторів запалення, які обумовлюють на ранніх етапах захисну реакцію організму; в подальшому, поряд зі змінами в ліпопероксидації, сприяють виникненню хибного кола та обумовлюють взаємообтяжливий перебіг хвороб.

Однією з суттєвих ланок патогенезу ХБХ та ГХ є зміни в електролітному обміні. Встановлено, що у обстежених хворих мало місце зниження загального рівня кальцію в сироватці крові до 2,07±0,03 ммоль/л, при нормі - 2,62±0,04 ммоль/л (Р<0,001). Вміст іонізованого кальцію сироватки крові також мав знижку у всіх групах хворих. Найбільш суттєві його зміни спостерігалися при поєднанні ХБХ та ГХ, коли його величина дорівнювала 1,06±0,03 ммоль/л при нормі 1,3±0,05 ммоль/л (Р<0,001). При підрахуванні відносного вмісту іонізованого кальцію до загального виявлено збільшення даного коефіцієнту у основній групі хворих до 51,2% проти 46,1% в нормі. Доведено, що чим вище показник відносного вмісту іонізованого кальцію, тим більше вираженими є процеси нервово-м'язового збудження. Таким чином, при одночасному перебігу ХБХ та ГХ спостерігається дисбаланс внутрішньоклітинного гомеостазу кальцію. Це призводить до активації скорочувального апарату гладеньких м'язів судин і кардіоміоцитів, порушенню механізму синаптичної передачі, що посилює адренергічний вплив на гладенькі м'язи судин. Чим нижче концентрація кальцію у міжклітинній рідині, тим вище нервово-м'язова збудливість. Виникає спазм судин, порушується мікроциркуляція, що визиває розвиток тканинної ішемії. Таким чином, зростання показника відносного вмісту іонізованого кальцію від загального є важливим маркером поглиблення порушень кальцієвого гомеостазу і тяжкості перебігу захворювання.

Проведено вивчення вмісту кальцію з урахуванням стадії ГХ. Так, у хворих на ГХ II ст. спостерігалася більш негативна динаміка даних показників (2,24±0,02 ммоль/л), ніж у пацієнтів з I ст. - 2,41±0,03 ммоль/л; при цьому показник відносного вмісту кальцію у хворих на ГХ ІІ ст. був достовірно вищим (51,7% проти 46,9%), що свідчить про поглиблення процесів порушення внутрішньоклітинної мікроциркуляції кальцію. Крім цього доведено, що

зменшення вмісту загального кальцію в сироватці крові призводило до його накопичення в жовчі, де даний показник складав 6,9±0,07 ммоль/л при ХБХ та 7,2±0,08 ммоль/л при ХБХ в поєднанні з ГХ, при нормі - 1,47±0,04 ммоль/л, (Р<0,001). Виділення у складі жовчі солей Са⁺⁺ і таких стимуляторів його всмоктування, як вітамін D та жовчні кислоти, робить жовчеутворювання та жовчевиведення важливим чинником у механізмах регуляції кальцієвого гомеостазу. Нами встановлено, що у хворих на ХБХ в поєднанні з ГХ вміст загального кальцію мав залежність від типу ДЖМ: найбільші зміни були виявлені при ДЖП за гіпомоторним типом (1,92±0,01 ммоль/л в сироватці крові та 8,1±0,63 ммоль/л - в жовчі) чому, на нашу думку, сприяв не тільки застій жовчі в міхурі, але й порушення її надходження у кишечник внаслідок гіпо- або гіпертонусу сфінктера Одді. При поєднанні гіпомоторного типу ДЖМ із гіпертонусом сфінктера Одді значно зменшується надходження жовчі у кишечник, і, як наслідок, стає гіршим всмоктування кальцію у зв'язку із нестачею жовчних кислот та інших сполук, які підвищують розчинність солей кальцію. Це може призвести до гіпокальціемії і навіть виникнення остеопорозу. У хворих з ДЖМ за гіпермоторним типом зміни в обміні кальцію були менш виразними: рівень загального кальцію в крові дорівнював 2,21±0,02 ммоль/л та в жовчі - 5,7±0,09 ммоль/л. Також визначено, що електролітна накопичувальна функція ЖМ не мала залежності від наявності збудника. Але вміст загального кальцію в жовчі мав пряму кореляційну залежність від рівня С-РБ (r=+0,49) й вмісту ДК (r=+0,52) та зворотню залежність від показників ХХК, яка була більш виразною у хворих з гіпомоторним типом ДЖМ (r=-0,72). Таким чином, зміни літогеності жовчі з одночасним підвищенням кальцію в даній середі у хворих на ХБХ з гіпокінетичним типом ДЖМ, дає підставу розглядати даний показник як індикатор схильності до каменеутворення.

Рівень кальцію має важливе гомеостатичне значення, що підтверджується наявністю корелятивного зв'язку між виділенням кальцію печінкою і нирками. При зростанні виділення кальцію із жовчю різко знижується виділення води і електролітів із сечею, а в умовах зменшення екскреторної діяльності нирок виділення кальцію з жовчним секретом зростає. Така кореляція пояснює динаміку екскреції кальцію у хворих із ізольованим перебігом ГХ та сукупним з ХБХ. Так, гіперкальціурія спостерігалася у хворих на ГХ ІІ ст. (18,07±1,03 ммоль на добу), в той час як у хворих при сполученні з ХБХ - тільки тенденція до збільшення екскреції (15,5±1,03 ммоль при нормі 12,7±1,04 ммоль на добу). Зростання кальціурії у хворих із ГХ ІІ ст. у порівнянні із пацієнтами ГХ І ст. (13,6±0,02 ммоль/л) вказує на розвиток адаптаційної перебудови функціонального режиму нирки, зміщення меж регуляції АТ у нирковому баростаті (“переключання нирки”), що сприяє розвитку стійкої

гіпертензії і є відображенням поглиблення механізмів дезадаптації у хворих на ГХ ІІ ст. У пацієнтів на ГХ й ХБХ дещо інший механізм регуляції кальціурії: такі зміни є прямим наслідком поєднаної патології і корелятивного зв'язку між функцією нирок і печінки. Таким чином, у хворих на ХБХ в сполученні з ГХ в стадії загострення має місце активація імунної системи, що проявляється підвищенням рівня прозапальних цитокінів (ФНП-б) та С-РБ, оксидантним стресом на тлі пригнічення АОЗ та порушенням обміну кальцію, наслідком чого є гіпокальціємія та накопичення даного мікроелемента в жовчі. Проведене дослідження показало, що поєднання ХБХ та ГХ характеризується взаємообтяжливим впливом та більш частим атиповим проявом кожного з цих захворювань. Отримані результати клінічних, біохімічних та імунологічних досліджень дозволили запропонувати терапію, при якій враховували тип ДЖМ, стан сфінктера Одді, наявність або відсутність збудника в жовчі та стадію ГХ. Оцінка ефективності лікування хворих була проведена з урахуванням динаміки клінічних, біохімічних, імунологічних та інструментальних методів дослідження. Для вивчення ефективності запропонованої терапії всіх обстежених поділили на дві групи: 1-у (основну) склали 53 хворих на ХБХ в сполученні з ГХ із запропонованими схемами лікування; в 2-у групу (порівняння) увійшло 49 хворих, які отримували загальновизнану терапію. Серед обстежених 1-ї групи спостерігалось 24 особи з ДЖМ за гіпомоторним типом та 29 - з гіпермоторним. До другої групи хворих з загальновизнаним лікуванням увійшли 23 хворих з гіпо- та 26 пацієнтів - з гіпермоторним типом ДЖМ в поєднанні з ГХ. Обидві групи не відрізнялися між собою за віком, тривалістю захворювання, типом ДЖМ, стадією ГХ та методами лікування на попередніх етапах, що дозволило співставити отримані результати.

Аналізуючи результати лікування, слід відзначити, що “добрий” клінічний ефект спостерігався у 16 (66,7%) хворих основної групи та 11 (47,8%) осіб групи співставлення при наявності ДЖМ за гіпотонічним типом. В обох групах хворих на гіпертонію ЖМ такі результати склали 20 (68,9%) та 9 (34,7%) відповідно. “Задовільний” клінічний ефект мав місце у 7 (29,2%) пацієнтів основної групи та 10 (43,5%) групи порівняння з ДЖМ за гіпотонічним типом та у 7 (24,2%) осіб основної групи й 14 (53,8%) хворих групи співставлення при гіпертонусі ЖМ. Необхідно відзначити, що в обох групах хворих спостерігались

особи з “незадовільними” результатами терапії. В основній групі вони склали 6,9% (2 хворих з гіпертонією ЖМ) та 4,1% (1 особа) - при гіпотонії ЖМ; в групі співставлення - 8,7% (2 хворих) при гіпотонії ЖМ та 3 (11,5%) - при його гіпертонусі. Терміни, в які відбувалися зміни в клінічних синдромах, суттєво відрізнялися в залежності від способу лікування Так, зникнення больового синдрому спостерігалось на 4,3±1,2 добу від початку лікування в основній групі хворих та на 9,1±1,1 добу в групі порівняння; регресія диспепсичного синдрому - на 5,3±0,8 та 8,6±1,2 відповідно. Внаслідок зміни кількості та складу жовчі формувався синдром кишкової диспепсії та порушеного всмоктування (зокрема, мальабсорбції кальцію). Позитивна його динаміка була відзначена на 6-7 день лікування в 39,6% випадків основної групи та у 22,4% групи порівняння. Отже, динаміка синдромів, що вивчали, у хворих основної групи йшла з випереджанням в середньому на 4-5 діб. Прояви астеноневротичного синдрому спостерігались у пацієнтів обох груп як до, так і після лікування в стаціонарі, але позитивна їх динаміка у основній групі відзначена на 7,2±0,9 добу раніше, ніж в групі співставлення. Ймовірно, торпідність динаміки цього синдрому можна пояснити складністю його патогенезу та коротким терміном спостереження за хворими в стаціонарі. Дані клінічних спостережень підтверджувались результатами динамічного дослідження біохімічних показників. Так, проведене повторне дуоденальне зондування в групі хворих з запропонованою терапією сприяло покращенню біохімічних констант жовчі: спостерігалося підвищення вмісту жовчних кислот (до 29,3±4,5 ммоль/л) та зменшення кількості холестерину (до 59,9±6,7 ммоль/л, Р<0,001) й ХХК (до 6,1±0,7 ммоль/л). В той же час в контрольній групі дані показники мали лише характер тенденції (Р>0,5). Також у основної групи хворих з ДЖМ за гіпомоторним типом відзначена позитивна динаміка в показниках ПОЛ, що проявлялось зменшенням вмісту ДК (до 12,3±1,0 мкмоль/л) і МДА - до 7,42±0,6 мкмоль/л, (Р<0,001). В групі співставлення також спостерігались зміни в показниках ПОЛ, однак вони мали характер тенденції ( (Р>0,5). У хворих з ДЖМ за гіпермоторним типом вміст ДК в процесі лікування знижувався до 12,7±1,2 мкмоль/л та МДА - до 7,1±0,12 ммоль/л (в групі співставлення - 18,9±1,3 мкмоль/л та 7,2±0,11 мкмоль/л відповідно). Зменшення виразності процесів ліпопероксидації впливало на стан системи АРЗ. Так, у осіб з гіпермоторним типом ДЖМ показник активності КТ після лікування склав - 303,7±12,4 мкмоль/л (Р<0,01) проти 264,8±11,9 мкмоль/л (Р>0,5) - в групі порівняння. Характеризуючи зміни показника С-РБ у хворих з гіпокінетичним типом ДЖМ, було відзначено достовірне зменшення його вмісту в основній групі та тенденція - в групі порівняння. У хворих на ХБХ із гіпермоторним типом ДЖМ він також достовірно зменшився (до 1,7±0,1 мг/л проти 4,6±0,5 мг/л до лікування, Р<0,001). В групі порівняння його зниження було менш виразним - до 2,8±0,2 мг/л (Р>0,5). Концентрація ФНП-б на тлі лікування знижувалась як в основній групі, так і в групі порівняння. При гіпокінезії ЖМ в основній групі хворих цей показник дорівнював 49,4±4,4 нг/л проти 152,4±17,3 нг/л до лікування; в групі порівняння 92,1±5,1 та 151,7±16,9 нг/л відповідно. При гіперкінезії ЖМ дані показники склали: 47,6±3,9 нг/л та 130,5±18,1 нг/л (Р<0,001) - основна група й 82,6±6,1 нг/л та 132,2±14,6 нг/л відповідно - група співставлення. Таку позитивну динаміку, на нашу думку, можна пояснити пригніченням запального процесу в слизовій оболонці міхура та в ендотелії судин (зменшується продукція макрофагів та моноцитів, як первинної ланки захисту), та позитивними зсувами в показниках специфічної імунної системи, дисбаланс в якій пов'язаний із хронічним перебігом захворювань та активністю процесу. Вміст загального кальцію крові у хворих на гіпокінезію ЖМ після проведеного лікування дорівнював 2,59±0,02 ммоль/л (Р<0,001); в групі співставлення змін в даному показнику не було: до лікування - 2,01±0,02 ммоль/л й після - 1,96±0,02 ммоль/л (Р>0,5). Показник іонізованого кальцію також мав суттєві зміни у основній групі хворих: підвищувався до 1,17±0,01 ммоль/л проти попереднього результату - 1,04±0,02 ммоль/л (Р<0,01), що також сприяло зменшенню показника відносного вмісту кальцію до 51,5% проти 54,1%. Контрольна група хворих не мала суттєвих змін і дані показники складали 1,06±0,02 ммоль/л та 52,7% відповідно. При гіперкінезії ЖМ запропонована терапія також сприяла покращенню показників вмісту кальцію в сироватці крові та жовчі, а отримані дані в процесі лікування мали вірогідні зміни (Р<0,01). Таким чином, запропонована комплексна терапія була патогенетично обґрунтованою, оскільки призводила до зменшення або зникнення клінічної симптоматики хвороб, відновлення порушених процесів обміну кальція, показників вільнорадикального окислення та системи АОЗ, медіаторного та імунного гомеостазу організму.

ВИСНОВКИ

1. В дисертації подано теоретичне обгрунтування результатів і досягнуто вирішення наукової задачі - на підставі вивчення клінічних ознак, величин показників ПОЛ, системи АОЗ, медіаторів запалення та гомеостазу кальцію, а також стану сфінктера Одді та типу ДЖМ визначені клініко-патогенетичні особливості ХБХ при поєднанні з ГХ та розроблені схеми диференційованої терапії, що дозволило підвищити ефективність лікування вищеозначеної патології. 2. У хворих на ХБХ в поєднанні з ГХ найчастіше спостерігаються больовий (87,2%), диспепсичний (96,1%) й астеноневротичний синдроми (100%), яким притаманна торпідність перебігу, а больовому і диспепсичному - атиповість клінічної симптоматики. Клінічні ознаки захворювання мають найбільш виразні прояви у хворих на гіпокінетичний тип ДЖМ, при наявності збудника в жовчі та ГХ II стадії. Тривалий характер загострення ХБХ у хворих на ГХ зумовлено несприятливим впливом даного тандему на біохімічні та імунологічні показники: виявлена кореляційна залежність між показниками ПОЛ (ДК) і ФНП-б (r=+0,54); ФНП-б та С-РБ (r=+0,67), а також вмістом кальцію в сироватці крові та прозапальним цитокіном (r=-0,52). Це дає змогу прогнозувати перебіг захворювання та ефективність терапії.

3. При одночасному перебігу ХБХ та ГХ спостерігається найбільш негативна динаміка кальцієвого гомеостазу: в 1,3 рази зменшується вміст загального кальцію крові на тлі зростання показників відносного вмісту іонізованого кальцію (51,2% проти 46,1% в нормі), що вказує на поглиблення процесів кальцієвого дисбалансу й погіршення перебігу кожного із захворювань. Найбільші зміни в кальцієвому обміні відзначені у хворих із ДЖМ за гіпомоторним типом у поєднанні з розладами функції сфінктера Одді.

Основними патогенетичними ланками гіпокальціемії є погіршення всмоктування кальцію в кишечнику внаслідок зменшення надходження жовчі та нестача жовчних кислот. В умовах гіпокальціемії змінюються кількісні та якісні характеристики жовчоутворення та жовчевиведення, знижується холато-холестериновий коефіцієнт (до 6,1±0,7), що підвищує ризик утворення каменів.

4. При загостренні ХБХ спостерігається вірогідне збільшення продуктів ПОЛ (ДК в 2,4 та МДА -в 1,5 раз) на тлі пригнічення системи АОЗ (активность СОД зменшується в 1,3 та катазали - в 1,4 рази). При сполученні ХБХ з ГХ має місце посилення гіпоксичного компоненту, що негативно впливає на процеси вільнорадикального окислення: рівні ДК зростають в 2,7 та МДА - в 1,9 разів; активність СОД має знижку в 1,5 та каталаза - в 1,6 рази.

5. У хворих на ХБХ в стадії загострення захворювання підвищується

утворення С-РБ (2,3 рази) та ФНП-б (2,8 рази). При поєднанні ХБХ з ГХ зміни в захисній імунній ланці стають більш виразними (відповідно підвищуються в 3,5 та 3,7 рази), що є наслідком переважно ураження

ендотелію судин. Вміст медіаторів запалення має залежність від наявності збудника в жовчі (збільшується в 4,3 рази ФНП-б та в 5,7 рази - С-РБ) та типу ДЖМ. Імунні зсуви, що виникають, обумовлюють тривалість загострення та погіршують процеси кісткового метаболізму. В сукупності з негативним кальцієвим балансом це приводить до остеопенії, а при тривалому перебігу - остеопорозу.

6. Патогенетично обґрунтовано лікування хворих на ХБХ в сполучанні з ГХ з урахуванням типу ДЖМ, стану сфінктера Одді та стадії ГХ. У разі переважання дискінезії жовчного міхура за гіпомоторним типом показано тривалий прийом кальцеміну (не менш трьох місяців), метоклопраміду в дозі 10 мг 2 рази на день та холіверу по 2 табл. 3 рази на день протягом двох тижнів. При гіперкінетичному типі - кальцеміну на протязі місяця, дуспаталіну по 200 мг 2 рази на день, настійки кропиви собачої по 30 крапель 3 рази на день - 2 тижні. У разі виявлення гіпертензії сфінктера Одді для корекції артериального тиску треба використовувати коринфар ретард, при його недостатності - берліприл. Проведена терапія дозволила зменшити клінічні прояви захворювань, отримати позитивні біохімічні та імунологічні результати, що проявлялося скороченням стадії загострення ХБХ, стабілізацією гемодинаміки та збільшенням періоду ремісії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих на ХБХ на тлі ГХ доцільно проводити дослідження кальцієвого балансу для прогнозування перебігу захворювання. Критерієм тяжкості перебігу є зростання показника відносного вмісту кальція щодо іонізованого.

2. При сполучанні ГХ й ХБХ спостерігається негативний вплив на гомеостаз кальцію внаслідок чого пацієнти з такою патологією потребують корекції кальцієвого балансу. Наявність гіпокальціємії є важливим чинником виникнення каменеутворювання і остеопенії, на підставі чого потрібно формувати групи ризику.

3. Корекція підвищеного артеріального тиску у хворих на ХБХ в поєднанні з ГХ проводиться з урахуванням функції сфінктера Одді: при його гіпертонусі використовується коринфар ретард, при недостатності - інгібітори ангіотензинперетворюючого фермента.

4. У хворих на ХБХ з дискінезією жовчного міхура за гіпомоторним типом ефективною схемою терапії є наступна: метоклопрамід по 10 мг 3 рази на день та холівер по 2 табл. 3 рази на день протягом двох тижнів, кальцемін по 1 табл. 2 рази на день - 3 місяці поспіль.

5. У хворих з гіпермоторним типом дискінезії жовчного міхура на тлі ХБХ доцільно використовувати: дуспаталін по 200 мг 2 рази на день, настійку кропиви собачої по 30 крапель 3 рази на день - протягом 14 днів та кальцемін по 1 табл. 2 рази на день впродовж місяця.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Пасиешвили Л.М., Власенко Е.В. Патогенетические механизмы прогрессирования хронического бескаменного холецистита у больных с артериальной гипертензии //Укр. терапевтичний журнал .-2004.-№ 2.-С.22-25. (Особисто здобувачем виконана статистична обробка результатів, аналіз і узагальнення результатів дослідження).

2. Власенко Е.В. Возможности диагностики и прогнозирования течения хронического бескаменного холецистиа у пациентов с гипертонической болезнью //Медицина сегодня и завтра.-2004.-2.-С.87-90.

3. Власенко О.В. Шляхи корекції кальцієвого обміну у хворих на хронічний безкам'яний холецистит із супутньою гіпертонічною хворобою // Укр.терапевтичний журнал.-2004.-№ 3.- С. 81-84.

4. Власенко О.В. Медикаментозна корекція деяких порушень у системі гомеостаза у хворих на хронічний безкам'яний холецистит із супутньою гіпертонічною хворобою // Врач. практика.-2004.-№3.-С.31-36.

5. Пасиешвили Л.М., Власенко Е.В. Состояние кальциевого обмена у пациентов с хроническим бескаменным холециститом и сопутствующей гипертонической болезнью // Медицина сегодня и завтра.-2004.-№4.-С.129-132. (Особисто здобувачем проведено визначення кальцію в сироватці крові, аналіз і узагальнення результатів).

6. Власенко Е.В. Вопросы диагностики хронического бескаменного холецистита и пути коррекции желчевыделительной функции печени // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб.наук.праць.-Київ-Луганськ-Харків, 2004.-Вип.6(59).-С.221-227.

7. Власенко Е.В. Роль антиоксидантной системы в патогенезе хронического бескаменного холецистита у больных с артериальной гипертензией //Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології:Зб.наук.праць.-Київ-Луганськ-Харків,2004.-Вип.1.-С.211-218.

8. Пасиешвили Л.М., Власенко Е.В. Роль туморнекротизирующего фактора в формировании ответа в острую фазу хронического бескаменного холецистита у больных с артериальной гипертензией //Проблеми екологічної та мед. генетики і клінічної імунології: Зб. наук.

.праць.-Київ-Луганськ-Харків, 2004.-Вип.2(55).-С.211-218. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих на хронічний безкам'яний

холецистит із сполученою гіпертонічною хворобою, проведений аналіз

та математична обробка результатів ).

9. Власенко Е.В. Клинико-лабораторная характеристика больных с хроническим бескаменным холециститом // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб.наук.праць.-Київ-Луганськ-Харків, 2004.-Вип.7(39).-С.250-255.

10. Пасиешвили Л.М., Власенко Е.В. Опыт клинического применения прополина у больных хроническим рецидивирующим холециститом, осложнившимся реактивным гепатитом // Рос. журнал гастроэнтер., гепатол., колонопроктол. Материалы ІХ Рос. гастроэнтерол. Недели.-2003.- №5. - С.104.

11. Власенко Е.В., Пасиешвили Л.М. Формирование острой фазы хронического бескаменного холецистита у больных с гипертонической болезнью // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колонопроктол. Материалы Х Рос. гастроэнтерол. Недели.-2004.- № 23.-С.96.

12. Власенко Е.В. Изменение липидов сыворотки крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей // Медицина третього тисячоліття: Зб. тез конф. молодих вчених ХДМУ.-Харків,2003.-с.72.

13. Пасієшвілі Л.М., Власенко О.В. Оцінка ефективності дуспаталіну в терапії хронічного холециститу у хворих з супутньою гіпертонічною хворобою //Мат. Х конгресу СФУЛТ (Чернівці-Київ-Чікаго 2004 р.). - Чернівці, 2004.- С. 295.

14. Пасієшвілі Л.М., Власенко О.В. Ефективність застосування прополіну у хворих на хронічний рецидивуючий холецистит, ускладнений реактивним гепатитом //Апітерапія: погляд у майбутнє: Матеріали ІІ з'їзду апітерапевтів України.-Х.,”Золоті сторінки”, 2002.-С.289-296. (Особисто здобувачем здійснено підбір та обстеження хворих, розроблені схеми лікування, проведений аналіз та математична обробка отриманих результатів).

15. Власенко Е.В. Изменения обмена кальция при хроническом бескаменном холецистите и сопутствующей гипертонической болезни // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Мат. 6-го Рос. научного форума с международным участием “Санкт-Петербург-Гастро-2004”.-2004.-С. 26.

АНОТАЦІЯ

Власенко О.В. Діагностичне та прогностичне значення порушень кальцієвого обміну у хворих на хронічний безкам'яний холецистит із супутньою гіпертонічною хворобою та шляхи їх корекції - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.02 - внутрішні хвороби - Луганський державний медичний університет - Луганськ, 2005. Робота присвячена вивченню особливостей клінічного перебігу хронічного безкам'яного холециститу при поєднанні з гіпертонічною хворобою з урахуванням типу дискінезії жовчного міхура, стану сфінктера Одді та стадії гіпертонічної хвороби. Вивчені зміни в показниках кальцієвого обміну, системи антиоксидантного захисту, перекисного окислення ліпідів, неспецифічного імунітету та прозапальних цитокінів. Виявлені предиктори негативного прогнозу - наявність змін вмісту загального та іонізованого кальцію сироватки крові й, особливо, відносного показника цих величин. Показано, що при поєднанні ХБХ та гіпертонічної хвороби спостерігається нашарування та усугублення клінічних проявів захворювань, які обумовлені перехрестям патогенетичних ланок захворювання. Застосування диференційованої терапії, а саме при гіпертонусі жовчного міхура дуспаталіну, настійки кропиви собачої та кальцеміну, а при гіпотонусі - метоклопраміду, холіверу та кальцеміну сприяє покращенню клінічних та лабораторних ознак хвороб. Також зазначено, що корекція артеріального тиску повинна проводитися з урахуванням стану сфінктера Одді: при гіпертонусі призначають коринфар ретард, при гіпотонії - берліприл.

Ключові слова: хронічний безкам'яний холецистит, гіпертонічна хвороба, клінічний перебіг, кальцій, показники ПОЛ та системи АОЗ, фактор некрозу пухлини, кальцемін.

Власенко Е.В. Диагностическое и прогностическое значение нарушений кальциевого обмена у больных с хроническим бескаменным холециститом и сопутствующей гипертонической болезнью и пути их коррекции - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. Луганский государственный медицинский университет. Луганск, 2005. Диссертация посвящена изучению особенностей клинического течения хронического бескаменного холецистита у больных с гипертонической болезнью. Целью исследования было повышение эффективности лечения больных хроническим бескаменным холециститом в сочетании с гипертонической болезнью на основании изучения клинических особенностей заболевания и факторов, влияющих на ближайшие и отдаленные прогнозы. Объектом исследования были 122 пациента с хроническим бескаменным холециститом в возрасте от 24 до 52 лет в сочетании с гипертонической болезнью. Исследование включало использование общеклинических

методов - анализ жалоб, данных анамнеза и объективного статуса больных; инструментальных методов - ЭКГ, дуоденального зондирования, холецистографии; лабораторных методов - определение

показателей перекисного окисления липидов (ДК и МДА), системы антиоксидантной защиты (СОД и каталазы), содержания общего и ионизированного кальция в сыворотке крови, а также общего кальция в моче и желчи; метода иммуноферментного анализа - количественного определения ФНО-б и С-РБ в сыворотке крови. Срок наблюдения за больными составил до 2,5 лет. Показано, что сочетанное течение ХБХ и ГБ приводит к возникновению атипичного болевого синдрома (в 36,3%) и более чем в 30% случаев обусловливает симптоматику диспепсического синдрома. В работе показано, что активная фаза хронического бескаменного холецистита сопровождается увеличением показателей медиаторов воспаления: С-РБ и ФНО-б, уровень которых достоверно повышался при наличии гипертонической болезни (в 3,5 и 3,4 раза соответственно). Кроме того, выявлено, что на величины изучаемых параметров оказывали влияние: тип дискинезии желчного пузыря (наибольшие изменения регистрировались при его гипотонии), определение возбудителя в желчи (ФНО-б повышался в 3,9 раз; при асептическом воспалении - в 2,5 раза), стадия гипертонической болезни. Выявлены достоверные изменения в показателях ПОЛ, которые формировались на фоне подавления АОС: активность СОД и каталазы в среднем снижались в 1,6 раза. Показано, при сочетании хронического бескаменного холецистита и гипертонической болезни изменения в иммунной системе и показателях АОЗ и ПОЛ являются результатом стечения ряда неблагоприятных факторов, а именно: развития воспаления, наличия возбудителя в желчи, а также выраженного гипоксического компонента, возникающего как при воспалении, так и при генерализованном спазме сосудов при повышении АД. Выявлено, что величины медиаторов воспаления имели прямо пропорциональную зависимость от показателей ПОЛ и обратно пропорциональную - от показателей системы АОЗ. Также показано, что формирование активной стадии ХБХ сопровождается увеличение содержания общего кальция сыворотки крови на фоне снижения величины его ионизированной формы. Присоединение гипертонической болезни усугубило эти изменения, что сопровождалось увеличением относительного содержания ионизированного кальция по отношению к общему. Выявлено, что сочетанное течение хронического бескаменного холецистита и гипертонической болезни изменяет концентрацию кальция в моче и способствует его накоплению в желчи. Эти взаимоотношения зависят от стадии ГБ и типа дискинезии желчного пузыря. Проведена сравнительная оценка эффективности стандартной схемы терапии и разработанной нами с учетом выявленных особенностей. Так, предложенная терапия при гипертензии желчного пузыря включала: дуспаталин, настойку крапивы собачей а также кальцемин по 1 табл. 2 раза в день (в течение месяца), а при гипотонусе пузыря - метоклопрамид, холивер и кальцемин в течение трех месяцев. Коррекцию артериальной гипертензии проводили с учетом сфинкретных расстройств: при гипертонусе сфинктера Одди использовали коринфар ретард, а при гипотонусе - берлиприл. После лечения разработанным способом терапии отмечен положительный клинический эффект в сравнении с общепринятыми схемами лечения при данных заболеваниях, а также отмечена положительная динамика биохимических и иммунологических показателей, что позволит уменьшить количество повторных госпитализаций и развитие осложнений.