Клініко-патогенетична характеристика та шляхи оптимізації лікування хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом

Загалом слід відзначити, що негоспітальна пневмонія із затяжним перебігом - це захворювання, яке супроводжується відповідною клінічною симптоматикою та лабораторними змінами у вигляді порушення місцевої бар'єрної функції слизових оболонок респіраторного тракту, субпопуляційного вмісту Т- і В-лімфоцитів, дисбалансом цитокінового каскаду та, особливо, системі ендогенних інтерферонів. Відтак, нами встановлено, що функціональна недостатність системи альвеолярних макрофагів та розлади мікроциркуляції, які виникають в умовах пролонгації негоспіталної пневмонії, стимулюють пригнічення катаболізму сурфактанта, що призводить до накопичення неповноцінних його фракцій та унеможливлення адекватності імунної відповіді. Перелічені патологічні зміни посилюються при наростанні важкості затяжного перебігу пневмоній та асоціюють із вираженістю патогістологічних проявів патології.

Складність та мультифакторність етіології і патогенезу запального процесу в легенях потребує комплексних підходів до його лікування (Ю.І.Фещенко та співавт., 2001, 2003). Подані нами вище етіологічні чинники та патогенетичні механізми негоспітальних пневмоній із затяжним перебігом зумовлюють необхідність ліквідації не лише інфекційного агента і зменшення маніфестації запалення, але й корекції імунної відповіді, відновлення рівноваги в системах гемокоагуляції і фібринолізу, сурфактанта легень та антиоксидантного захисту. З метою посилення впливу на перелічені патогенетичні ланки негоспітальної пневмонії із затяжним перебігом нас зацікавили вітчизняні препарати природного походження - ербісол (ТОВ „Ербіс”, Київ, Україна) та ліпін (ЗАО „Биолек”, Харків, Україна), внаслідок характерних для них репарантній, протизапальній, антиоксидантній та імуномодулюючій діям (В.Н.Шипулин, А.Н.Николаенко, 1995; Ю.И.Фещенко и соавт., 1999; М.М.Вацик, 2003).

У процесі використання базових схем терапії 67 хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом ми досягнули певної клінічної ефективності. Так у пацієнтів вже на кінець першого тижня від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування відзначалося зниження температури тіла, зникали озноби. Слід зауважити, що у 32 (47,8%) хворих фіксувалося поступове, а у 11 (16,4%) - критичне зниження температури. Як правило, в період зниження температури сухий кашель змінювався на продуктивний, з виділенням слизистого або слизисто-гнійного харкотиння в кількості від окремих порцій до 80-100 мл на добу. Проте, кашель або покашлювання, більше вранці та ввечері, зберігалися до 14-18 дня у 29 (43,2%) хворих І-ої підгрупи дослідження. До 8-10 дня в усіх хворих зникали прожилки крові у харкотинні; зменшувався або зникав біль на стороні ураження в грудній клітці. Проте у 8 (11,9%) пацієнтів цієї підгрупи для зняття болевого синдрому застосовувалось призначення анальгетиків.

Типовим для хворих, котрі лікувалися за базовими схемами, було те, що і через 10-14 днів від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування у них зберігалася загальна слабкість, швидка втомлюваність, пітливість, зниження апетиту. На наш погляд, указана симптоматика свідчить про наявність у пацієнів інтоксикаційного синдрому. Про збереження запально-інтоксикаційного синдрому свідчили й результати дослідження периферійної крові на 9-10 день. У 14 (20,8%) хворих зафіксовано помірний лейкоцитоз (9-10 тисяч х 109/л), у 25 (37,3%) - зафіксовано нормальну кількість лейкоцитів і в решти 28 (41,8%) - розвинулась помірна лейкопенія (3-4 тисяч х 109/л). У 42 (62,7%) пацієнтів при обстеженні на 9-10 день від моменту детекції затяжного перебігу патології та початку лікування спостерігалася ШОЕ більше 20 мм/год.

Фізикальні зміни при обстеженні легень (укорочення перкуторного звуку над місцем запалення, ослаблення дихання, наявність сухих жужачих та вологих різнокаліберних хрипів) зберігалися до 12-14 дня у 48 (71,6%) з 67 обстежених даної підгрупи дослідження. Причому 15 (22,3%) пацієнтів були виписані зі залишковими фізикальними змінами у вигляді ослабленого дихання, розсіяних сухих хрипів.

Для хворих І-ої підгрупи дослідження було характерним збереження задишки при звичайних фізичних навантаженнях у 32 (47,8%) упродовж 14-20 днів від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування, у 14 (20,9%) хворих вона зберігалася і після його завершення. Про наявність дихальної недостатності на 14 день від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування у пацієнтів, котрі отримували базову терапію, свідчили дані спірометричних досліджень: виявлено змішаний характер порушень зовнішнього дихання, переважно на рівні бронхів середнього й дрібного калібру у 22 (32,8%) хворих.

Результати контрольного рентгенологічного дослідження легень, проведеного на 9-10 день від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування, засвідчили наявність у 39 (58,2%) пацієнтів цієї підгрупи вогнищевих змін легеневої тканини, у 16 (23,9%) - перібронхіальну інфільтрацію і посилення легеневого малюнка, що, звичайно, вимагало продовження лікування.

Повторне мікробіологічне дослідження харкотиння хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом після 14-денного курсу лікування базовими схемами виявило наступну картину: змішана сапрофітна флора висівалася у 21,7% випадків, стрептокок зеленіючий - у 14,3%, стрептокок гемолітичний - у 12,6%, стафілокок епідермальний - у 12,8%, ентерококи - у 3,2%. Особливо наголосимо, що у 73% випадків одномоментно ідентифікували 2-3 види мікроорганізмів. У поодиноких випадках верифікували протея, клебсіелу. В 35,1% хворих харкотиння виявилося стерильним і мікроорганізми не висіяні.

Застосування комплексної медикаментозної терапії, до складу якої входив препарат ербісол (ІІ-а підгрупа дослідження) чи ліпін (ІІІ-а підгрупа дослідження), дозволило досягти кращих клінічних результатів. Так, на відміну від хворих І-ої підгрупи дослідження, у пацієнтів ІІ-ої та ІІІ-ої підгруп вже на 3-5 добу від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування суттєво знижувалась або нормалізувалася температура тіла, зникала пітливість. Лише у 9 (12,0%) хворих ІІ-ої та 19 (25,3%) - ІІІ-ої підгруп дослідження температура зберігалася на рівні 38°C, що зумовило необхідність корекції антибактеріальної терапії. Нами зафіксовано, що вже на 4-6 добу від початку лікування у 39 (52,0%) хворих ІІ-ої та 32 (42,7%) - ІІІ-ої підгруп дослідження сухий кашель змінювався на продуктивний, а у 14 (18,7%) та 16 (21,3%) - минав повністю. Харкотиння мало серозно-слизовий характер, його кількість не перевищувала 50-80 мл на добу. Проте необхідно виділити факт, що кашель чи покашлювання, особливо при зміні мікроклімату, положення тіла та форсованому диханні, зберігалися у 26 (34,7%) хворих ІІ-ої та 29 (38,7%) - ІІІ-ої підгруп дослідження до 14-18 дня від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування. На 8-10 добу лікування зникав біль на стороні ураження при глибокому вдосі і кашлі, покращувався загальний стан пацієнтів, про що свідчили поява апетиту, підвищення загальної активності. Швидка втомлюваність та пітливість зберігалися відповідно у 37 (49,3%) хворих ІІ-ої та 43 (57,3%) - ІІІ-ої підгруп дослідження. Проте, як ми бачимо, дані прояви інтоксикаційного синдрому зустрічалися рідше, ніж у осіб, котрі лікувалися за базовими схемами.

Фізикальні зміни при обстеженні легень у вигляді локального вкорочення перкуторного звуку, ослаблення дихання над місцем ураження легень, наявність вологих різнокаліберних хрипів - зберігалися до 12-14 дня від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування у 34 (45,3%) хворих ІІ-ої та 40 (53,3%) - ІІІ-ої підгруп дослідження, що було меншим від детекції аналогічних проявів при базовій терапії хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом.

У 29 (38,7%) хворих ІІ-ої та 33 (44,0%) - ІІІ-ої підгруп дослідження на 10 добу від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування зберігалася задишка при незначних фізичних навантаженнях, а у 12 (16,0%) хворих ІІ-ої та 15 (20,0%) - ІІІ-ої підгруп дослідження цей симптом залишався й після 14 днів лікування, що свідчило про наявність дихальної недостатності у хворих і необхідність додаткової медикаментозної корекції цього стану. Спірометричні та пневмотахометричні дослідження, здійснені у вказані періоди, підтвердили наявність факту порушення зовнішнього дихання за змішаним типом, переважно на рівні бронхів дрібного та середнього калібру.

Результати контрольного рентгенологічного дослідження легень, проведені на 9-10 день від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування, констатували більшу ефективність запропонованих нами лікувальних комплексів у порівнянні з базовою терапією. Так лише у 43 (57,3%) хворих ІІ-ої та 51 (68,0%) - ІІІ-ої підгруп дослідження виявлено вогнищеві зміни легеневої тканини, перібронхіальну інфільтрацію і посилення легеневого малюнка, що свідчить про кращу ефективність запропонованих нами схем комплексного лікування порівняно із загальноприйнятою базовою терапією.

Аналіз гемограми на 9-10 день від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування засвідчив збереження запально-інтоксикаційного синдрому лише у 13 (17,3%) хворих ІІ-ої та 10 (13,3%) - ІІІ-ої підгруп дослідження. Причому необхідно вказати, що у порівнянні із І-ою підгрупою, ми не фіксували у хворих ІІ-ої та ІІІ-ої підгруп виражених зсувів у бік лейкопенії з відносним лімфоцитозом, що свідчить про дієвість використання у комплексному лікуванні препаратів ербісол та ліпін. Також на противагу хворим на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом, лікованих за базовими схемами, на 10 добу ми спостерігали збереження показників ШОЕ на рівні більше 20 мм/год тільки у 40 (53,3%) хворих ІІ-ої та 44 (58,7%) - ІІІ-ої підгруп дослідження.

Повторне мікробіологічне дослідження хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом ІІ-ої та ІІІ-ої підгруп дослідження на 14 день від моменту детекції затяжного перебігу та лікування підтвердило кращу ефективність запропонованих нами терапевтичних програм. У пацієнтів, лікованих із використанням ербісолу, дослідження харкотиння дозволило нам зафіксувати його стерильність у 54,8% випадків, а серед обстежених ІІІ-ої підгрупи стерильність харкотиння виявлено у 47,1% пацієнтів.

Отримані нами результати свідчать про вищу активність комплексного лікування хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом з використанням препаратів ербісолу та ліпіну в порівнянні із ефектом базової терапії даної патології. Як ми бачимо, використання нами даних середників супроводжувалося достовірно швидшим (р<0,05) регресом клінічної симптоматики негоспітальної пневмонії, позитивноякісними змінами лабораторної та рентгенологічної динаміки, покращенням санації харкотиння від патогенної мікрофлори.

Проте максимальний ефект ми отримали при лікуванні хворих ІV-ої підгрупи дослідження, де у комплексній терапії застосовано поєднане використання і ербісолу, і ліпіну. Так хворих ІV-ої підгрупи вже на 3-5 день від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування спостерігалося зниження або й нормалізація температури тіла, зникала пітливість. Лише у 7 (9,3%) пацієнтів даної підгрупи на 8-10 добу температура зберігалася на рівні 38°C, що зумовило необхідність заміни чи доповнення антибактеріальної терапії. Станом на 10 добу щезав кашель, харкотиння виділялося лише в ранішні години, окремими порціями і мало слизистий характер. На 6-8 добу від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування минав біль на стороні ураження при глибокому вдосі і кашлі, покращувався загальний стан пацієнтів, про що свідчили поява апетиту, підвищення загальної активності. Дані зміни характеризували зменшення проявів інтоксикаційного синдрому, на що вказували й зменшення вираженості тахікардії, поява звичайного кольору шкірних покривів.

У пацієнтів ІV-ої підгрупи дослідження значно зменшувалися й фізикальні зміни в легенях. Лише у 26 (34,7%) хворих зберігалися локальне вкорочення перкуторного звуку, ослаблення дихання над місцем ураження легень, наявність вологих різнокаліберних хрипів через 2 тижні від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування. Тільки 5 (6,7%) пацієнтів цієї підгрупи були виписані з клініки із залишковими фізикальними змінами у легенях у вигляді ослабленого дихання, сухих розсіяних хрипів.

Результати контрольного рентгенологічного дослідження легень, проведені на 9-10 день від діагностики затяжного перебігу та початку лікування, констатували більшу ефективність поєднаного використання ербісолу та ліпіну у порівнянні з іншими досліджуваними нами медикаментозними впливами: лише у 31 (41,3%) хворого ми спостерігали вогнищеві зміни легеневої тканини, перібронхіальну інфільтрацію і посилення легеневого малюнка.

Повторний аналіз показників гемограми на 9-10 день від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування засвідчив збереження запально-інтоксикаційного синдрому в 8 (10,7%) хворих ІV-ої підгрупи дослідження. Тільки у 20 (26,7%) обстежених нами осіб виявлено лейкоцитоз у межах 9-10 тисяч х 109/л, за відсутності ознак лімфопенії. Хочемо вказати на те, що на відміну від хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом, лікованих за іншими схемами, на 10 добу ми спостерігали збільшення ШОЕ вище 20 мм/год тільки у 25 (33,3%) хворих.

Повторне мікробіологічне дослідження хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом ІV-ої підгрупи дослідження на 14 день від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування дало такі результати. У пацієнтів, лікованих із використанням поєднання ербісолу й ліпіну, дослідження харкотиння дозволило ідентифікувати його стерильність у 77,5% випадків, що є свідченням переваги запропонованої модифікації комплексного лікування затяжного перебігу негоспітальної пневмонії, в порівнянні із базовою терапією.

Такий виразний вплив ербісолу і ліпіну, при їх поєднаному застосуванні, на регрес клінічної і рентгенологічної симптоматики та лабораторно-інструментальні характеристики при негоспітальній пневмонії із затяжним перебігом, на нашу думку, пояснюється характерними для даних засобів механізмами потенціювання впливу базової терапії та координації імунної відповіді організму хворого та низки патогенетичних ланок, що й стало обґрунтуванням для вивчення їх впливу на сурфактантну, імунну, зсідальну системи та локальний захисний бар'єр слизових оболонок респіраторного тракту.

При контрольному обстеженні хворих І-ої підгрупи на 14 день від моменту детекції затяжного перебігу та початку лікування нами зафіксована незначна позитивно спрямована динаміка рівнів досліджуваних лімфоцитарних субпопуляцій, зокрема CD4+ (до 32,76±1,28%, р<0,05), CD56+ (до 14,08±2,24%, р<0,05), ІПО47+ (HLA-DR+) (до 8,57±0,93, р<0,05), проте їхні величини залишалися ще далекими від аналогічних у осіб контрольної групи. Слід зауважити, що в процесі дослідження І-ої підгрупи нами відзначено поглиблення депресії рівнів загальних Т- (до 64,63±3,48%, р<0,05) і В-лімфоцитів (до 12,92±1,17%, р<0,05), а також - активованих В-лімфоцитів (до 4,12±0,52%, р<0,01) та інертність рівнів CD8+лімфоцитів. Зафіксовані нами зміни корелювали (r=0,78, р<0,05) із збільшенням рівня CD95+клітин (до 7,65±0,42%, р<0,01), тобто з наростанням ознак апоптозу лімфоцитів периферійної крові, що, на нашу думку, є промінентним свідченням недостатньої ефективності базової терапії негоспітальної пневмонії із затяжним перебігом.

Встановлені аспекти змін лімфоцитарного спектру підтверджуються і результатами дослідження впливу базової терапії на цитокінову мережу хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом. Зокрема, нами відзначено наближення до нормальних значень вмісту ІЛ-1в (42,18±2,26 пг/106 клітин, р<0,05), ІЛ-2 (85,27±5,36 пг/106 клітин, р<0,05), TNFб (134,74±11,92 пг/106 клітин, р<0,05), ІЛ-6 (54,52±4,87 пг/106 клітин, р<0,05) у лімфоцитарному пулі та рівня ІЛ-6 (123,12±10,52 пг/мл, р<0,05) у бронхо-альвеолярному вмісті. Проте рівні даних трансмітерів продовжували залишатись у кілька разів вищими (р<0,05), а стосовно ІЛ-2 - нижчим (р<0,05), від рівнів аналогічних показників у практично здорових осіб. Що стосується торпідності динаміки рівня ІЛ-6 у лімфоцитарному пулі, а особливо, в бронхо-альвеолярному вмісті, то даний процес може бути пояснений переактивацією локальних макрофагальних клітин в умовах тривалого перевантаження антигеними стимулами, що знаходить своє підтвердження у проведених нами морфологічних дослідженнях, та депресії CD8+ лімфоцитів (до 31,61±2,09%, р<0,05).

Кращу динаміку при базовій терапії мала величина ІЛ-4, яка на момент завершення лікування становила (9,78±0,56) пг/106 клітин, що до певної міри є свідченням позитивного впливу проведеної терапії на процес переходу загальних В-лімфоцитів у популяцію CD150+ (ІПО 3+) клітин (активовані В-лімфоцити) з подальшою поліклоновою активацію синтезу імуноглобулінів плазмоцитами. Висвітлені нами припущення знайшли підтвердження при аналізі на момент завершення лікування рівнів імуноглобулінів у сироватці крові пацієнтів І-ої підгрупи, де встановлено незначне підвищення титрів IgG (до 12,94±0,27 г/л, р<0,05) та IgM (до 1,23±0,10 г/л, р0,02).

У процесі проведення базової терапії хворих на негоспітальні пневмонії із затяжним перебігом нами відзначена торпідність до впливів медикаментозної корекції рівня ІFN-г, який ледь збільшився - від (2,34±0,12) пг/106 клітин - на момент початку лікування до (2,40±0,17) пг/106 клітин - при його завершенні (р>0,05). Можна припустити, що така ситуація висвітлює певну недосконалість базового лікування щодо впливу на один із важливих патогенетичних моментів прогресування пролонгації запалення легень.

Дослідження впливу загальноприйнятих терапевтичних схем на місцеву бар'єрну функцію слизових оболонок респіраторного тракту показало незначну дієвість даних методик лікування стосовно відновлення рівнів лізоциму (до 7,63±1,07 мг/мл, р0,01) та відсутність впливу на компенсацію sIgA в бронхо-альвеолярному вмісті (1,04±0,08 г/л, р>0,05).

Паралельно із вивченням впливу базового лікування затяжного перебігу негоспітальної пневмонії на параметри імунної резистентності та фактори локального захисту слизових оболонок дихальних шляхів було проаналізовано стан системи сурфактанта легень та гемокоагуляції.

Аналіз отриманих даних свідчить, що при пролонгації перебігу патології у процесі базової терапії не спостерігається відновлення поверхнево-активної фракції системи сурфактанта легень до рівнів контролю, її вміст зріс лише до (7,04±0,32) мкмоль/л (р<0,05).

В обстежених осіб, котрі склали І-шу підгрупу дослідження, на час поступлення в клініку були наявними гіперкоагуляція і пригнічення фібринолізу, що виражалося у підвищенні тромбопластин-тромбінової активності, зменшенні індексу інактивації тромбоцитів поряд із паралельним збільшенням концентрації у крові фібриногену і депресії показників фібринолітичної активності. В даної підгрупи хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом, котрі отримали базову терапію, більшість показників згортальної системи крові не відрізнялися від вихідних даних (р>0,05), зберігаючи при цьому достовірну відмінність з групою практично здорових осіб (р<0,05).

Модифікація базової терапії шляхом додаткового призначення ліпіну в комплекс лікування 75-ти хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом (ІІІ-я підгрупа дослідження) призвела до результатів, які підтверджують його здатність протидіяти процесам перекисного окислення ліпопротеїнів, особливо у випадку встановленої нами надмірної переактивації Th1 та високих рівнях IFN-г, що реалізується через усунення продуктів пероксидації, захисті ліпідного пласту біологічних мембран від пошкодження, активацію ферментів антиоксидантного захисту організму. Нами встановлено, що ліпін проявив також імуномодулюючий ефект: збільшив кількість активованих Т- (до 9,15±0,79%, р<0,05) і В-лімфоцитів (до 5,64±0,33%, р<0,05) та природних кілерів (до 14,94±1,32%, р<0,05), сприяв відновленню рівнів секреторного імуноглобуліну А (до 1,670,14 г/л, р<0,05) та лізоциму як у сироватці крові пацієнтів - до 7,830,18 мг/мл (р<0,01), так і в їх бронхо-алвеолярному вмісті - до 9,821,23 мг/мл (р<0,01).

Модифікація базової терапії шляхом додаткового призначення ліпіну в комплекс лікування 75-ти хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом (ІІІ-я підгрупа дослідження) призвела на час її завершення до позитивних змін рівня оцінюваних лімфоцитарних субпопуляцій: CD4+ (до 39,18±2,14%, р<0,05), CD8+ (до 30,96±2,14%, р<0,05), проте їх значення були ще меншими від норми. Слід зауважити, що в процесі дослідження ІІІ-ої підгрупи нами відзначено зростання і рівнів загальних Т- (до 67,21±4,17%, р<0,05) і В-лімфоцитів [CD24+ (ІПО 24+)] (до 14,53±1,41%, р<0,05), а також - активованих В-лімфоцитів [CD150+ (ІПО 3+)] (до 5,64±0,33%, р<0,05), на відміну від поглиблення депресії їх рівнів у обстежуваних І-ої підгрупи. Хочемо окремо відзначити, що описані нами вище позитивні зміни супроводжувалися гальмуванням явищ апоптозу лімфоцитів периферійної крові - показник CD95+лімфоцитів зменшився до 3,82±0,41% (р<0,01), чого ми не спостерігали при проведенні лікування за базовими схемами хворих на затяжний перебіг негоспітальної пневмонії.

Позитивні зміни субпопуляційного вмісту лімфоцитів знайшли своє відображення в результатах нашого вивчення впливу комплексної терапії із використанням ліпіну на цитокінову мережу в хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом. Так нами зафіксована певна динаміка в напрямку до нормалізації рівнів ІЛ-1в (до 40,123,53 пг/106 клітин, р<0,01), ІЛ-2 (до 126,136,42 пг/106 клітин, р<0,01), TNFб в лімфоцитарному пулі (до 109,319,12 пг/106 клітин, р<0,02) та яка була значно вираженішою, ніж у обстежуваних І-ої підгрупи дослідження. Особливо показовим є те, що ліпін усуває чинники, що спричиняють розширення міжендотеліальних проміжків та блокує індуковану ліпополісахаридами та TNFб продукцію ендотелієм молекул адгезії (L. Fremont et al., 1998), що набуває особливого значення за умови встановлених нами підвищених рівнів TNFб у лімфоцитарному пулі (до 169,43±7,65 пг/106 клітин, р<0,05) при затяжному перебігу негоспіталної пневмонії. Ефективність запропонованої нами схеми лікування проявилася зменшенням рівнів ІЛ-6 у лімфоцитарному пулі до (27,162,35) пг/106 клітин та в бронхо-альвеолярному вмісті до (114,759,27) пг/мл (р<0,05), хоча слід відзначити, що дані показники так і не досягнули значень у здорових осіб: відповідно (9,05±1,03) пг/106 клітин та (46,98±4,87) пг/106 клітин.

Дискусійними є отримані нами результати щодо ІЛ-4, рівень якого при контрольному визначенні склав (11,951,27) пг/106 клітин (р<0,05), що було близьким до ефективності базової терапії. Проте пояснення, можливо, ґрунтується на здатності ліпіну шляхом реактивації фагоцитарної активності макрофагів та стимуляції NK призводити до збільшення рівнів ІFN-г до 2,460,35 пг/106 клітин, р<0,05), які власне нами й зафіксовані на час завершення лікування у ІІІ-ій підгрупі дослідження. Наслідком даних процесів була стимуляція гуморальної ланки імунної відповіді посередництвом ІЛ-1в, ІЛ-2 та синтезу імуноглобулінів, підтвердженням чого є виявлене нами збільшення рівнів IgG (до 13,930,67 г/л, р<0,05), IgM (до 1,490,08 г/л, р<0,05) у сироватці крові та sIgA (до 1,670,14 г/л, р<0,05) у бронхо-альвеолярному вмісті хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом, у комплексному лікуванні котрих використано ліпін, порівняно із хворими, котрі отримували базову терапію.

У процесі проведення терапії хворих ІІІ-ої підгрупи нами відзначено достатньо виражену позитивну динаміку лізоциму у сироватці крові: до початку лікування цей рівень становив (4,220,48) мг/мл, а на момент його завершення - (7,830,18) мг/мл (p<0,05); хоча вони й не були рівними величинам у практично здорових осіб (9,330,72) мг/мл. Вище наведені дані можна пояснити здатністю ліпіну до реактивації фагоцитарної активності, що сприяє вираженому цитолізу збудників та їх завершеному фагоцитозу. Наслідком чого було розвантаження нейтрофілів та збільшення ними синтезу лізоциму, яке ми й виявили.

Дослідження ефекту проведеного нами комплексного лікування з використанням ліпіну та його впливу на місцеву бар'єрну функцію слизових оболонок респіраторного тракту довело дієвість запропонованої нами схеми медикаментозної корекції щодо відновлення рівнів лізоциму в бронхо-альвеолярному вмісті. Так до початку лікування рівень лізоциму становив (5,160,32) мг/мл, а на час завершення терапії - (9,821,23) мг/мл (p<0,01).

Використання нами у комплексному лікуванні обстежуваних нами хворих препарату ліпін призводило й до істотного відновлення поверхнево-активної фракції системи сурфактанта легень (р<0,05) на час завершення терапії, який зріс до 9,120,29) мкмоль/л (p<0,05), при даних у групі контролю (10,560,68) мкмоль/л. На нашу думку, відновленню даного параметра сприяють обговорені нами вище антиоксидантний та протизапальний ефекти характерні для ліпіну - шляхом інгібування процесів перекисного окислення ліпідів та безпосереднім включенням фосфатидилхоліну в метаболізм сурфактанта, розвантажуючи таким чином альвеолярні макрофаги від функції катаболізму пошкоджених та відпрацьованих його структур (А.К. Загорулько, 2002).

Нами зафіксовано, що у пацієнтів, котрі у комплексному лікуванні отримували ліпін, після проведеного курсу лікування спостерігалося зменшення індексу прокоагуляційної активності плазми (до 11,25±0,48%/хв., р<0,05 відносно вихідних значень), проте залишалася достовірною відмінність даного параметра і з показником у практично здорових осіб (р<0,05). Відзначена нами нормалізація показників максимальної згортальної активності (103,06±4,39%, р<0,05 відносно вихідних значень), індекса інактивації тромбоцитів (1,96±0,17, р<0,05 відносно вихідних значень) та фібринолітичної активності (1,24±0,12 %/хв, р>0,05 стосовно контролю). Ми, як і інші автори (В.И.Черний и соавт., 1999; Е.С.Шмелькова, 2001), пояснюємо отриманий ефект характерним для дії ліпіну пригніченням притоку іонів кальцію в тромбоцити, блокадою фосфоліпази D та здатністю до інгібіції активності тромбіну в реакції зв'язування фібриногену.

Разом з тим, досліджувані нами параметри імунологічних показників, факторів локального епітеліального бар'єра слизових оболонок респіраторного тракту під впливом комплексного лікування з використанням ліпіну були, незважаючи на деяку позитивну динаміку, нижчими від нормальних значень, що обґрунтовує необхідність додаткової корекції патогенетичних ланок досліджуваної патології препаратом ербісол, враховуючи його фармакологічні властивості та широту терапевтичної дії. Тому 75 хворим (ІІ-а підгрупа дослідження) на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом та 75 пацієнтам з ІV-ої підгрупи дослідження на фоні вживання ліпіну нами в комплексну терапію включено призначення ербісолу, який є вітчизняним ендогенним регенераторним біологічним імуномодулюючим препаратом.

Ербісол здатен потенціювати дію антибіотиків та зменшує їх токсичний вплив (А.Н. Николаенко та співавт., 1998). Протягом останніх років отримані численні свідчення зростання резистентності до антибіотиків головних респіраторних патогенів, причому за сукупними даними, отриманими в Alexander Project (1999-2001), досить часто вони є мультирезистентними, тобто стійкими до антибактеріальних препаратів трьох класів і більше (P. Camus, 2001; Ю.І. Фещенко та співавт., 2003). Власне тому, на нашу думку, здатність ербісолу до потенціації антимікробної терапії має неабияку вагу для посилення етіотропної терапії негоспітальної пневмонії, а особливо в умовах пролонгації перебігу патологічного процесу. Ми особливо хочемо відзначити той факт, що первинним ефектом у механізмі дії ербісолу є активація макрофагів з наступною модуляцією стану клітинного імунітету та запуском репаративно-регенераторних процесів (А.Н.Николаенко та співавт., 1998).

Призначення в комплексному лікуванні хворих на негоспітальні пневмонії із затяжним перебігом препарату ербісол сприяло позитивному модулюючому впливу на субпопуляційний вміст лімфоцитів, інтерлейкінів, імуноглобулінів та лізоциму, порівняно із результатами лікування в І-ій та ІІІ-ій підгрупах дослідження. Так нами констатовано достовірне відновлення рівнів CD4+ (до 40,14±2,16%, р<0,05), CD56+ (до 17,32±1,15%, р<0,05), ІПО47+ (HLA-DR+) (до 7,95±0,24%, р<0,05), CD3+ (до 67,35±5,03%, р<0,05) та CD150+ (до 3,78±0,22%, р<0,01) на час повторного обстеження пацієнток ІІ-ої підгрупи. Проте найбільш показовим був вплив медикаментозної корекції з використанням ербісолу на вміст Т-супресорних клітин та загальних В-лімфоцитів. Наслідком збільшення CD8+ клітин (до 32,68±2,56%, р<0,05) є покращення розпізнавання мікробного HLA I пептидного фрагмента, а наростання кількості CD24+лімфоцитів (до 15,08±1,54%, р<0,05) свідчить про нормалізацію гуморальної ланки імунної відповіді. Дані зміни зумовлені здатністю ербісолу до активації макрофагів та підвищення чутливості рецепторів до сигнальних медіаторів. Нами спостерігалася більш виражена компенсація рівнів ряду з них на час завершення лікування хворих ІІ-ої підгрупи дослідження. Зокрема, нами відзначено наближення до значень контрольної групи рівнів ІЛ-1в (37,28±3,62 пг/106 клітин, р<0,05), ІFN-г (2,87±0,28 пг/106 клітин, р<0,01), TNFб (99,17±7,35 пг/106 клітин, р<0,05), ІЛ-6 (15,92±1,69 пг/106 клітин, р<0,05) у лімфоцитарному пулі та рівня ІЛ-6 у бронхо-альвеолярному вмісті (59,56±5,08 пг/106 клітин, р<0,05). В той же час рівні ІЛ-2 та ІЛ-4 - практично набули значень близьких нормальним: (152,35±7,23) пг/106 клітин та (12,45±1,32) пг/106 клітин відповідно (р<0,05). Отримані нами результати добре корелюють з дослідженнями низки авторів, які отримали схожі ефекти від застосування ербісолу при лікуванні запальних процесів слизових оболонок ротової порожнини (А.В. Борисенко и співавт., 1995).

Нормалізація вмісту CD24+ (до 15,08±1,54%, р<0,05) та CD150+ (до 3,78±0,22%, р<0,01) і відновлення рівня ІЛ-4 (р<0,05) під впливом застосування ербісолу призводять до активації синтезу імуноглобулінів плазмоцитами, що, при аналізі на час завершення лікування пацієнтів ІІ-ої підгрупи, відображається компенсацією значень рівнів IgG (до 14,02±0,45 г/л, р<0,05), ІgA (до 2,56±0,12 г/л, р<0,01), IgM (до 1,53±0,09 г/л, р<0,01) у сироватці крові та sІgA (до 1,82±0,12 г/л, р<0,05) у бронхо-альвеолярному вмісті.

Виражене наростання величин лізоциму сироватки крові (до 8,60±0,24 мг/мл, р<0,05) та бронхо-альвеолярного вмісту (до 10,13±1,42 мг/мл, р<0,05), порівняно з аналогічними значеннями обстежених І-ої та ІІІ-ої підгруп, свідчить про відновлення під впливом ербісолу й функціональних ресурсів фагоцитуючих клітин.

За умови використання у комплексному лікуванні хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом препарату ербісол (ІІ-а підгрупа хворих) нами спостерігалася компенсація поверхнево-активної фракції системи сурфактанта легень (до 8,31±0,73 мкмоль/л, р<0,05), проти аналогічних показників у групі порівняння, але зафіксовані нами зміни були менш вираженими, ніж у хворих ІІІ-ої підгрупи дослідження. Вважаємо за необхідне зазначити, що найбільш ефективним стосовно відновлення поверхево-активної фракції системи сурфактанта легень було поєднане призначення ербісолу та ліпіну в комплексній терапії хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом (ІV-а підгрупа дослідження). Так до початку лікування рівень досліджуваного параметра у пацієнтів даної підгрупи дослідження становив (5,240,49) мкмоль/л, а при визначенні на момент завершення медикаментозної корекції він, набувши максимально позитивних значень, склав (9,970,16) мкмоль/л (p<0,05).

Наведені дані власних досліджень свідчать, що комплексне лікування із застосуванням ліпіну мало більш виражений ефект щодо відновлення поверхнево-активної фракції системи сурфактанта легень порівняно і з базовою терапією (p<0,05), і з використанням ербісолу у її складі (p<0,05). В обидвох випадках не відбувалося чіткої нормалізації досліджуваного параметра. Одномоментне ж застосування ербісолу та ліпіну у комплексній терапії хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом сприяло набагато якіснішому відновленню однієї з ключових функціональних ланок захисту та роботи легень - системі сурфактанта.

При використанні ербісолу у комплексному лікуванні затяжного перебігу негоспітальної пневмонії нами спостерігалась позитивна динаміка показників максимальної згортальної активності (105,72±3,08%, p<0,05 відносно вихідних значень), індекса інактивації тромбоцитів (1,57±0,19, р<0,05 відносно вихідних значень) та фібринолітичної активності (1,07±0,15, р>0,05 стосовно контролю). Проте вираженої різниці позитивно спрямованих змін згортальної системи, які б залежали від використання ліпіну чи ербісолу, нами не зафіксовано.

Разом з тим, у ІV-ій підгрупі хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом, у лікуванні котрих використано одночасно і ліпін, і ербісол, після проведеного курсу лікування нами спостерігалася більш виражена позитивна динаміка показників системи гемостазу в напрямку зниження гіперкоагуляційного потенціалу: знизилася тромбопластин-тромбінова активність (до 11,85±0,36%/хв., р<0,05 відносно вихідних значень), подовжився час досягнення максимальної згортальної активності (до 8,42±0,10хв., р<0,05 відносно вихідних значень). Названі параметри практично досягли контрольних значень. При цьому депресія гіперкоагуляційного потенціалу відбувалася паралельно із посиленням фібринолізу, що характеризується достовірним збільшенням фібринолітичної активності крові (1,07±0,15, р<0,05 відносно вихідних значень), яка не відрізнялася від аналогічного показника у практично здорових осіб (р>0,05). Комплексне лікування пацієнтів ІV-ої підгрупи дослідження сприяло достовірному зниженню концентрації фібриногену до (2,96±0,14 г/л, р<0,05 відносно вихідних значень) в крові, хоча даний показник і не досяг величини групи практично здорових осіб.

Описані вище зміни характеризують ефективність використання ербісолу в комплексному лікуванні хворих на негоспітальні пневмонії із затяжним перебігом. Проте максимально виражений ефект щодо нормалізації лімфоцитарних субпопуляцій, цитокінового каскаду, локального епітеліального бар'єра слизових оболонок респіраторно-вентиляційного тракту, згортальної та сурфактантної систем нами отримано при поєднаному використанні ербісолу та ліпіну в IV-ій підгрупі дослідження.

Окремо хочемо відзначити, що максимальне скорочення термінів госпіталізації (на 6,58 ± 1,95 дні, p<0,05) нами відмічене серед хворих четвертої підгрупи дослідження, котрі у комплексному лікуванні затяжного перебігу негоспітальної пневмонії отримували ербісол та ліпін. Такий ефект в лікуванні вказаних хворих пояснюємо потенціюванням дії ербісолу та ліпіну як між собою, так і з медикаментозними засобами базової терапії (особливо етіотропними препаратами).

Окремо хочемо виділити найголовніші механізми дії ербісолу та ліпіну в комплексному лікуванні хворих із затяжним перебігом негоспітальної пневмонії. Відновлення вказаними медикаментозними середниками до значень норми величин рівнів IFN-г запобігає стимуляції так званих "непрофесійних фагоцитів" - фібробластів та епітеліальних клітин, що гальмує зростання адгезивної здатності мембран неуражених клітин і прискорення їх подальшої альтерації (Ф.Л.Ершов, 1996; W.Gombert et al., 1996), що сприяє розриву патологічного кола пролонгації запального процесу у легенях. Ефект зменшення надмірних кількостей ТNFб при використанні запропонованих нами схем терапії, сприяє опосередкованому ІЛ-1 інгібуванню проліферації основних клітин сполучної тканини, а також зменшенню адгезивної здатності лімфоцитів стосовно ендотелію судин і реактивації фагоцитарної активності фібробластів (Н.М.Шуба і співав., 2003; С.Watson et al., 1996), внаслідок чого розмикається ще одне замкнуте коло прогресування затяжного перебігу негоспітальної пневмонії. Окрім цього, хочемо наголосити, що блокування кожного із вказаних механізмів, через інактивацію фібробластів, буде запобігати розвитку та прогресуванню склеротичних процесів у легеневій тканині.

Підсумовуючи отримані дані хочемо відмітити, що запропоновані та апробовані нами програми лікування мають виражений терапевтичний вплив на головні патогенетичні ланки формування та прогресування пролонгації запалення легень. Їм притаманні простота та доступність, висока клінічна ефективність, відсутність побічних реакцій і ускладнень. Наведені аргументи дозволяють рекомендувати запропоновані методи лікування для широкого впровадження у клінічну практику, а проведений комплекс досліджень дав нам змогу дійти наступних висновків і запропонувати практичні рекомендації.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі на підставі клінічних, морфологічних та імунологічних досліджень, вивчення бар'єрної функції слизових оболонок дихальних шляхів, сурфактанта легень та згортальної системи крові дано нове вирішення актуальної проблеми в пульмонології - удосконалення діагностики, лікування хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом та профілактики розвитку склеротичних змін легеневої тканини шляхом включення в комплекс лікування вітчизняних препаратів ліпін та ербісол.

Затяжний перебіг негоспітальної пневмонії, порівняно із звичайним, супроводжується дисфункцією імунної відповіді, що проявляється депресією рівнів Т-лімфоцитів хелперів (на 24,7%, р<0,05), активованих Т- (47,2%, р<0,01) і В-лімфоцитів (на 27,4%, р<0,05), збільшенням Т-супресорів (на 24,5%, р<0,01); зменшенням рівнів ІЛ-2 (на 44,2%, р<0,05), ІЛ-4 (на 33,0%, р<0,05), IFN-г (на 26,3%, р<0,05), при збільшенні показників ІЛ-1в (24,9%, р<0,05), TNF-б (39,5%, р<0,05) та ІЛ-6 (до 80,22±12,28 пг/106 клітин, р<0,05); дефіцитом імуноглобулінів класів М (на 22,1%, р<0,05), G (на 36,5%, р<0,05) та наростанням титрів IgА (на 20,4%, р<0,01) в сироватці крові.

Розвиток та прогресування затяжного перебігу негоспітальної пневмонії, порівняно із звичайним, супроводжується депресією поверхнево-активної фракції системи сурфактанта легень (до 5,020,16 мкмоль/л, р<0,05), різкими збільшенням рівня ІЛ-6 (до 173,56±13,71 пг/мл, (р<0,01) у бронхо-альвеолярному вмісті та CD95+(Fas/APO-I) (на 94,3%, p<0,05), як маркера активізації механізмів апоптозу лімфоцитів периферійної крові.

Маніфестними ознаками пролонгації перебігу негоспітальної пневмонії є розлади локального захисного бар'єру слизових оболонок дихальних шляхів, що проявляються достовірним дефіцитом секреторного імуноглобуліну А (на 38,2%, p<0,02) та лізоциму (на 51,6%, p<0,05) в бронхо-альвеолярному вмісті, порівняно із значеннями у практично здорових осіб.

Розвиток затяжного перебігу негоспітальної пневмонії, порівняно із звичайним, супроводжується посиленням процесів гіперкоагуляції і пригніченням фібринолізу, що проявляється вірогідним збільшенням вмісту фібриногену (до 5,08±0,21г/л, р<0,05), зростанням тромбопластинтромбінової та прокоагуляційної активності плазми крові (на 13,1%, р<0,05).

Ступінь вираженості вказаних порушень імунної відповіді, локального неспецифічного захисту слизових оболонок дихальних шляхів та згортальної системи крові у хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом наростає при збільшенні тяжкості патології.

Негоспітальна пневмонія із затяжним перебігом, при наростанні тяжкості патології, характеризується морфологічно прогресуючим склерозом сполучної тканини легень, поглибленням блоку гемомікроциркуляторного русла, глибоким арегенераторним порушенням стінки альвеол із розвитком дистрофії та некрозу, різкою проліферацією макрофагів та інфільтрацією ними стінки альвеол, інтерстицію та сполучної тканини.

При традиційній терапії хворих на затяжний перебіг негоспітальної пневмонії поряд із відносною стабілізацією клініко-лабораторних показників (р<0,05), зберігаються стійкі розлади імунної відповіді та локального бар'єру слизових оболонок дихальних шляхів, систем гемокоагуляції та сурфактанта легень.

Комплексна терапія з включенням вітчизняного препарату ліпін покращує клінічний перебіг захворювання, супроводжується деяким відновленням поверхнево-активної фракції системи сурфактанта легень (до 8,31±0,73 мкмоль/л, р<0,05), лізоциму (до 9,821,23 мг/мл, р<0,01) і секреторного імуноглобуліну А (до 1,670,14 г/л, р<0,05) в бронхо-альвеолярному вмісті та нормалізацією гемокоагуляції та фібринолізу на фоні помірного імуномодулюючого ефекту.

Включення до комплексної терапії препарату ербісол сприяє більш швидкому розрішенню негоспітальної пневмонії із затяжним перебігом (р<0,05), достовірному відновленню показників системного імунітету (субпопуляції лімфоцитів, імуноглобуліни, інтерлейкіни), вмісту поверхнево-активної фракції сурфактанта легень (до 9,120,29 мкмоль/л, р<0,05), хоча не супроводжується компенсацією розладів згортальної системи крові та бар'єрних факторів слизових оболонок органів дихання (лізоцим, секреторний імуноглобулін А).

Поєднане застосування ліпіну та ербісолу в комплексному лікуванні хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом є найбільш ефективним, бо сприяє швидшому регресу клініко-лабораторної симптоматики (на 6,58 ± 1,95 дні, p<0,05), порівняно із хворими котрі лікувалися за базовими схемами; відновлює субпопуляційний вміст лімфоцитів периферійної крові; збільшує функціональні можливості клітин фагоцитарного ряду; спектр інтерлейкінів та рівень IFN-г (до 3,040,48 пг/106 клітин, р<0,01); стабілізує бар'єрні фактори (лізоцим (до 11,831,25 мг/мл, р<0,05), секреторний імуноглобулін А (до 1,950,21 г/л, р<0,02)) слизових оболонок дихальних шляхів, зменшує гіперкоагуляційний потенціал крові, підвищує фібринолітичну активність плазми, відновлює вміст поверхнево-активної фракції системи сурфактанта легень (до 9,970,16 мкмоль/л, р<0,05).

Допоміжними діагностичними критеріями виявлення ризику розвитку, прогресування тяжкості та ефективності медикаментозної корекції затяжного перебігу негоспітальної пневмонії можуть служити наступні показники: лізоцим, ІЛ-1в, ІЛ-4, ІЛ-6, IFN-г у сироватці крові, секреторний імуноглобулін А та лізоцим у бронхо-альвеолярному вмісті.

Критеріями активності запального процесу та промінентними ознаками пролонгації перебігу негоспітальної пневмонії можуть слугувати: збільшення в 3-4 рази (р<0,05) рівня ІЛ-6 у бронхо-альвеолярному вмісті; у 2-2,5 рази (р<0,05) експресії Fas/APO-I (CD95+лімфоцитів) маркера апоптозу лімфоцитів периферійної крові, а також зменшення поверхнево-активної фракції системи сурфактанта (на 50,2%, р<0,05) порівняно із даними у практично здорових осіб.

При розробці та проведенні терапевтичних заходів у хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом треба опиратись на визначення рівня лімфоцитарних субпопуляцій периферійної крові, інтерлейкінів, факторів неспецифічного захисту, вмісту поверхнево-активної фракції сурфактанта легень, щоб поряд із клінічною компенсацією досягнути більш повного відновлення імунологічної резистентності, захисного бар'єру слизових оболонок дихальних шляхів та антиателектатичного фактора.

Хворим на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом з метою нормалізації зрушень імунної відповіді, гемокоагуляції та фібринолізу, функції системи сурфактанта легень, посилення ефективності протимікробних засобів та профілактики пневмосклерозу до комплексної терапії слід включати вітчизняні препарати ербісол (по 2,0 мл дом'язево 1 раз на добу - 10 днів; а відтак продовжити 4 дні 2 рази на добу по 2,0 мл) та ліпін (по 0,5 грами 2 рази на добу довенно, курсом 7 днів).

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Островський М.М. Показники імуноглобуліну А, його секреторного компоненту та лізоциму у бронхіальному секреті хворих на пневмонію з подовженим перебігом на фоні комплексного лікування з використанням ербісолу //Галицький лікарський вісник.- 2001.- № 1.-С.73-75.

2. Островський М.М. До стану рівнів лізоциму сироватки крові та бронхіального секрету в процесі комплексного лікування хворих на пневмонію із подовженим перебігом з використанням ербісолу //Науковий вісник Ужгородського університету. - 2001. - Випуск 13. - С.97-99.

3. Островський М.М. Деякі аспекти застосування нового ендогенного регенераторного імуномодулюючого середника - препарату ербісол у комплексному лікуванні пневмоній із подовженим перебігом // Галицький лікарський вісник.-2001.- № 2.-С.50-52.

4. Островський М.М. Система сурфактанту легень та зміни її активності при пневмоніях з подовженим перебігом// Укр. мед. альманах. - 2001 - №1.-С.132-134.

5. Островський М.М. Порівняльний аналіз рівнів лізоциму сироватки крові та бронхіального секрету в процесі комплексного лікування хворих на затяжні пневмонії з включенням ліпіну // Галицький лікарський вісник - 2001.-№ 3.-С.82-83.

6. Нейко Є.М., Островський М.М. Динаміка активності системи сурфактанту легень в процесі комплексного лікування хворих на затяжні пневмонії з використанням ербісолу // Проблеми екології та медицини. - 2001. - №3-4.- Том 5. -С. 28-30. Участь М.М.Островського у написанні статті є основною і полягає у виборі теми, проведенні огляду літератури, опрацюванні даних, написанні статті, узагальненні результатів дослідження. Співавтор академік АМН України, проф. Нейко Є.М. брав участь у формулюванні висновків дослідження.

7. Островський М.М. Вплив застосування ліпіну на динаміку вмісту інтерлейкінів 1 та 2 при комплексному лікуванні затяжних пневмоній // Ліки-людині - 2001.- Том XVI.- №1-2.- С.397-400

8. Островський М.М. Динаміка вмісту інтерлейкінів - 1,2 при традиційному лікуванні пневмоній із затяжним перебігом // Науковий вісник Ужгородського університету. - 2001. - Випуск 16. - С.132-134.

9. Островський М.М. Вплив використання ербісолу на динаміку вмісту інтерлейкінів 1 та 2 при комплексному лікуванні затяжних пневмоній // Галицький лікарський вісник - 2001.- № 4. - С.85-86.

10. Островський М.М. Стан показників лізоциму сироватки крові та бронхіального секрету при затяжних пневмоніях різних ступенів тяжкості // Галицький лікарський вісник - 2002.- № 2. - С.63-64.

11. Островський М.М. Використання ліпіну у комплексній терапії затяжних пневмоній і його вплив на динаміку імуноглобулінів сироватки крові // Укр. мед. альманах.- 2002. - №2.- С.79-82.

12. Островський М.М., Орнат С.Я. Вплив базових схем терапії затяжного перебігу пневмоній на систему інтерлейкінів 1 та 2// Галицький лікарський вісник - 2002.- № 4. - С.53-55. Здобувачем самостійно обрана тема статті, її ідея та завдання, проведені дослідження, статистична обробка результатів, узагальнено результати дослідження. Д.мед.н. С.Я.Орнат допомагав на етапі оцінки отриманих даних.

13. Нейко Є.М., Островський М.М., Орнат С.Я. Деякі імунологічні критерії звичайного та затяжного перебігу пневмоній // Укр. пульмон. журн. - 2002.- №2.-С.32-34. Участь М.М.Островського у написанні статті є визначальною і полягає у виборі теми, виконанні методик дослідження, статистичній обробці даних, підготовці матеріалів до друку. Співавтори взяли участь формулюванні висновків дослідження.

14. Островський М.М. Вплив препарату ербісол на окремі показники системи імунітету при затяжних пневмоніях // Галицький лікарський вісник - 2003.- № 1. - С.83-85.

15. Островський М.М. Стан імуноглобулінів класів М та А сироватки крові як можливий імунологічний критерій затяжного перебігу пневмоній // Укр. медичний альманах.- 2002.- №5.- С.100-101.

16. Островський М.М. Комплексна терапія затяжного перебігу пневмоній з використанням вітчизняного препарату ербісол // Науковий вісник Ужгородського університету. - 2003. - Випуск 19. - С.155-158.

17. Островський М.М. Сурфактантна система легень при затяжних пневмоніях та шляхи оптимізації її медикаментозної корекції // Галицький лікарський вісник - 2003.- № 3. - С.61-65.

18. Островський М.М. Моніторинг інтерлейкінового профілю при комплексному лікуванні затяжного перебігу пневмоній з використанням ліпіну та ербісолу // Вісник Вінницького державного медичного університету.- 2003.- Том 7.- №2/1.- С.546-549.

19. Островський М.М. Особливості клінічної симптоматики та стану згортальної системи крові у хворих на негоспітальну пневмонію різних ступенів тяжкості // Галицький лікарський вісник - 2003.- № 4. - С.62-66.

20. Лещина Л.В., Орнат С.Я., Островський М.М. Значення імунологічного моніторингу у прогнозуванні затяжного перебігу пневмоній, ускладненого порушеннями психічної діяльності // Архів клінічної медицини.- 2003.- №1.- С.52-54. Здобувачеві належить головний фрагмент з результатами дослідження імунної відповіді при затяжному перебігу негоспітальної пневмонії. Співавтори: Лещина Л.В. виконала фрагмент по оцінці порушень психічної діяльності пацієнтів; проф. Орнат С.Я. приймав участь у коректуванні висновків статті.

21. Островський М.М. Стан згортальної системи крові у хворих на негоспітальну пневмонію із затяжним перебігом у процесі комплексного лікування з використанням ліпіну та ербісолу // Архів клінічної медицини.- 2003.- №2.- С.28-31.

22. Дєльцова О.І., Островський М.М. Морфологічна характеристика легень у хворих на негоспітальну пневмонію із звичайним та затяжним перебігом різних форм тяжкості // Галицький лікарський вісник - 2004.- № 1. - С.45-48. Здобувачем самостійно опрацьована література з даної проблеми, проведений опис та аналіз матеріалу для публікації. Співавтор проф. Дєльцова О.І. консультувала оцінку морфологічних результатів.

23. Островський М.М. Роль систем сурфактанту легень та інтерлейкінів в процесі формування затяжного перебігу пневмоній //Укр. пульмон. журн. -2004.-№2.-С.23-25.

24. Нейко Є.М., Александрук О.Д., Островський М.М. Фізіологія цитокінів //Галицький лікарський вісник. 2000.- № 4. - С. 153-158. Участь здобувача у підготовці статті є провідною, ним визначено ідею статті, проведено огляд літератури. Співавтори: Александрук О.Д. приймав участь у формулюванні висновків; академік АМН України, проф. Нейко Є.М. приймав участь у коректуванні змісту статті.

25. Нейко Є.М., Островський М.М., Вацик М.М., Островська О.М., Федоров С.В. Головні принципи використання імуномодулюючої терапії //Галицький лікарський вісник.- 2002.- № 1. - С. 139-144. Участь здобувача у підготовці статті є провідною, ним визначено ідею статті, проведено огляд літератури. Співавтори: Вацик М.М. та Островська О.М. приймали участь у формулюванні висновків; академік АМН України, проф. Нейко Є.М. та доцент, к.мед.н Федоров С.В. приймали участь у коректуванні статті.