Прогнозування, клініко–генетична характеристика та шляхи профілактики уроджених вад серцево–судинної системи у дітей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Інститут гігієни та медичної екології ІМ. О.М. Марзеєва АМН України

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

03.00.15 - генетика

Прогнозування, клініко-генетична характеристика та шляхи профілактики уроджених вад серцево-судинної системи у дітей

Підвисоцька Наталія Іванівна

Київ 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Буковинській державній медичній академії

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Сорокман Таміла Василівна, завідувач кафедри факультетської педіатрії та медичної генетики Буковинської державної медичної академії (м. Чернівці)

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Кривич Ірина Пантеліївна, провідний науковий співробітник , лабораторії генетичного моніторингу Інституту гігієни та медичної екології АМН України ім.. О.М. Марзеєва,, (м. Київ);

доктор медичних наук, професор Степанова Євгенія Іванівна, завідувач відділу радіаційної педіатрії, вродженої та спадкової патології Інституту клінічної радіології наукового центру радіаційної медицини АМН України, (м. Київ)

Провідна установа - Інститут спадкової патології, відділ епідеміології вродженої та спадкової патології АМН України (м. Львів)

Захист відбудеться „ 24 ” лютого 2005 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради

Д 26.604.02 Інституту гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України за адресою: 02660, м.Київ-94, вул. Попудренка, 50.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України за адресою: 02660, м. Київ-94, вул. Попудренка, 50.

Автореферат розісланий „ 21 ” січня 2005 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Е.М. Омельченко

1. Загальна характеристика роботи

генетичний вада серцевий ультразвуковий

Актуальність теми. Тенденція до збільшення рівня уродженої та спадкової патології в структурі дитячої захворюваності, інвалідності та ранньої дитячої смертності є однією із важливих проблем сучасної медицини та практики охорони здоров'я дітей.

Уроджені вади серцево-судинної системи стали предметом пошуку багатьох дослідників, оскільки їх частота складає 7-12 випадків на 1000 новонароджених (Лук'янова І.С. і співавт., 2002; Веропотвелян М.П., 2002; Ступаков И.Н. і співавт., 2003; E. Goldmuntz, 2004) і у 10% випадків мають родинний характер (Майборода Т.А. і співавт., 2002). Уродженим вадам сер-ця належить основне місце серед захворювань органів кровообігу (Толмачова С. Р., 2002; Руденко Н.М., 2004; Моісеєнко Р.О., 2004). Щороку в Україні шести тисячам дітей встановлюється діагноз уродженої вади серця, всього на обліку знаходиться близько 40 тисяч таких дітей віком до 14 років (Зіньковський М.Ф., 2002; Моісеєнко Р.О., 2004). Уроджені вади серця є причиною близько 40% перинатальних втрат, часто призводять до летальних випадків на першому році життя (Лук'янова І.С. і співавт., 2002; Дудырева Ю.С., 2002; B.S. Marino et al., 2004) та займають третє місце після патології центральної нервової системи і опорно-рухового апарату (Мутафьян О.А., 2002).

За прогностичними розрахунками у найближчі роки, враховуючи погіршення соціально-економічних умов життя та екологічної ситуації, можна чекати подальшого зростання розповсюдження даної патології, збільшення її питомої ваги у структурі причин мертвонароджуваності та дитячої смертності.

За таких показників необхідно удосконалення методів діагностики уроджених вад серця для своєчасного виявлення, визначення стратегії лікування і тактики реабілітації. Особливої актуальності набувають заходи, спрямовані на пренатальну охорону плода, профілактику перинатальної патології, в тому числі уроджених вад серцево-судинної системи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках Цільової комплексної програми генетичного моніторингу населення України на 1999-2003 рр., яка затверджена Указом Президента від 04.02.1999 р. №118/99, та наукової роботи кафедри факультетської педіатрії та медичної генетики Буковинської державної медичної академії "Поширеність та клініко-генетична характеристика уроджених вад розвитку у дітей Чернівецької області" № державної реєстрації 0101U005244.

Мета дослідження. Розробити критерії ранньої діагностики, прогнозування та профілактики уроджених вад серцево-судинної системи у дітей на підставі епідеміологічних досліджень, визначення основних чинників їх виникнення, клініко-генетичної та ультрасонографічної характеристик.

Задачі дослідження:

1. Дослідити поширеність, частоту та структуру уроджених вад серцево-судинної системи у дітей Північної Буковини.

2. Оцінити взаємозв'язки між уродженою патологією серця та впливом чинників зовнішнього та внутрішнього середовища.

3. Провести клініко-генеалогічні дослідження у сім'ях дітей з уродженими вадами серцево-судинної системи та створити реєстр уроджених вад серцево-судинної системи дітей Північної Буковини.

4. Визначити ймовірні діагностично-прогностичні критерії уроджених вад серцево-судинної системи.

5. Розробити рекомендації медичного і соціального характеру, що спрямовані на покращання анте- і постнатальної діагностики та профілактики уроджених вад серцево-судинної системи.

Об'єкт дослідження. Діти з уродженими вадами серцево-судинної системи та їхні батьки, плоди з підозрою на уроджену ваду серця.

Предмет дослідження. Чинники виникнення уроджених вад серця, стан здоров'я дітей, ультразвукові маркери уроджених вад серцево-судинної системи.

Методи дослідження. Епідеміологічний, генеалогічний, соціометричний, клінічний, антропометричний, електрокардіографічний, ультрасонографічний, статистичний.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше описано географічні особливості захворюваності, поширеності, частоти та структури уроджених вад серцево-судинної системи у дітей Північної Буковини, проведено ранжування території області за частотою уроджених вад серцево-судинної системи, створено картки районів за обліком уроджених вад серця. Встановлено циклічний характер змін поширеності уроджених вад серцево-судинної системи у дітей. Показано, що уроджені вади серця достовірно частіше спостерігаються у дітей, що проживають у м. Чернівці порівняно із дітьми, що мешкають у районах області. Виявлено вікові та статеві відмінності у поширеності уроджених вад серцево-судинної системи. Визначено провідні форми вад серця у дітей Чернівецької області: дефекти міжшлуночкової перегородки (41,7±1,9%), дефекти міжпередсердної перегородки (18,4±1,5) та відкрите овальне вікно (13,0±1,3%). Вперше з позицій доказової медицини, на підставі проведеного клініко-епідеміологічного дослідження та використання статистично достовірних результатів багатофакторного аналізу визначено фактори ризику виникнення даної патології та розроблено критерії виділення груп ризику за розвитком уроджених вад серця. Вперше створено констеляційні прогностичні таблиці з врахуванням діагностичних коефіцієнтів та інформаційної міри провідних чинників ризику щодо уроджених вад серця. Розроблено математичні моделі ймовірності розвитку захворювання, описана клініко-генетична характеристика даної патології. Доведено, що передача патологічних ознак здійснюється частіше по материнській лінії. Особи жіночої статі у родоводах пробандів уражаються уродженою патологією серцево-судинної системи в 4,3 рази частіше осіб чоловічої статі. Виділено найбільш значимі ехографічні діагностичні маркери уродженої патології серця: гіперехогенний фокус у серці, товщина міжшлуночкової перетинки, симетрична затримка росту плоду, аплазія артерій пуповини. Встановлено, що наявність більше 3-5 стигм дизембріогенезу підвищує ймовірність виявлення уроджених вад серця. Запропоновано алгоритм профілактики уроджених вад серцево-судинної системи.

Практичне значення отриманих результатів. Створено реєстр сімей Північної Буковини з уродженими вадами розвитку серцево-судинної системи. Виділені групи провідних чинників ризику щодо формування уроджених вад серця у плода можуть бути використані при медико-генетичному консультуванні сімей з метою прогнозування виникнення даної патології в поколінні та визначенні показів до проведення цілеспрямованої пренатальної ультразвукової діагностики уроджених вад серця. Удосконалено схему обстеження дітей з уродженими вадами серця та розроблено ранні ультрасонографічні критерії діагностики даної патології, що дозволило змінити підхід до медико-генетичного консультування у родинах високого ризику розвитку уроджених аномалій серцево-судинної системи у дітей.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в навчальний процес кафедр факультетської педіатрії та медичної генетики Буковинської державної медичної академії, дитячих хвороб Запорізького державного медичного університету, в клінічну практику УДСЛ “Охмадит” МОЗ України, дитячих лікувально-профілактичних закладів Чернівецької, Вінницької, Івано-Франківської, Запорізької, Херсонської областей.

Особистий внесок дисертанта. Дисертація є особистою роботою автора. Спільно з науковим керівником здобувачем здійснено розробку основних напрямків теоретичних та практичних досліджень, сформульовано мету та завдання, здійснено вибір методів обстеження. Самостійно проведено клініко-генеалогічні дослідження, статистичну обробку отриманих даних, їх аналіз та узагальнення, сформульовано висновки, розроблено практичні рекомендації і забезпечено їх впровадження в практику та відображення в опублікованих працях. Для вирішення поставлених задач дисертант оволоділа методиками епідеміологічного, клініко-генеалогічного, антропометричного, ультрасонографічного дослідження, методами статистичної обробки одержаних результатів досліджень. Автором написані всі розділи дисертаційної роботи та наукові статті.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертації доповідалися та обговорювалися на науково-практичній конференції “Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики” (м. Луганськ, 2001), науковій конференції “Вікові аспекти чутливості організму до ксенобіотиків” (м. Чернівці, 2002), підсумкових науково-практичних конференціях Буковинської державної медичної академії (2001-2003), засіданнях обласних наукових товариств педіатрів (2001-2003), міжрегіональній науково-практичній конференції “Здобутки клінічної та експериментальної медицини” (м. Тернопіль, 2002), ІV українській конференції молодих вчених, присвяченій пам'яті академіка В.В. Фролькіса (м. Київ, 2003), науковій конференції молодих вчених ім. Пирогова (м. Москва, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових праць, з них 5 статей у фахових журналах, рекомендованих ВАК України для публікації матеріалів дисертаційних робіт. Отримано патент на винахід “Спосіб прогнозування уроджених вад серцево-судинної системи у дітей” №68889 А, 16.08.2004 р., Бюлетень №8.

Структура і обсяг дисертації. Зміст роботи викладено на 145 сторінках машинописного тексту, вона складається із вступу, огляду літератури, розділу, присвяченому предмету, об'єкту і методам дослідження, чотирьох розділів з результатами власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел з 348 найменувань, у тому числі 95 праць іноземних авторів. Робота містить 32 таблиці, 36 рисунків, 2 формули, 2 додатки.

2. Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Дослідження проводилося в два етапи:

1) ретроспективне дослідження уроджених вад серцево-судинної системи (УВС) з метою вивчення їх захворюваності, поширеності, частоти та структури серед дитячої популяції Північної Буковини за період 1994-2003 рр. У роботі використовувалися дані офіційної медичної статистики за 10 років (щорічні статистичні збірники 1994-2003рр.). Проаналізовано протоколи секційних розтинів та інших архівних матеріалів за період 1999-2003 рр. (всього 2350).

2) проспективне клініко-епідеміологічне дослідження УВС у дітей методом випадок-контроль за період 2001-2003 рр. та результати пренатальної діагностики УВС у 67 плодів за даними ехокардіографії.

Об'єктом дослідження були діти від 0 до 14 років (n=210), які мешкають у Чернівецькій області. Основну групу склали діти з УВС (n=144), контрольну - практично здорові діти, відібрані методом “ випадок-контроль” (n=66). Обстежено 53 дитини з множинними уродженими вадами розвитку (МУВР) в поєднанні з УВС, групу контролю склали 38 дітей з МУВР, до складу яких увійшли “сторожові” вади розвитку. Досліджено 25 сімей із групи високого ризику щодо УВС, яким проводилася первинна профілактика. Групу порівняння склали 22 сім'ї, яким первинна профілактика не проводилася.

Для формування вибірки був вибраний описовий тип дослідження з одномоментним зрізом. За даними обстеження сформовано базу даних. Етапи подальшої обробки даних включали їх формалізацію, стандартизацію та статистичний аналіз. Основною одиницею зберігання інформації була “анкета обстеженої дитини”, у якій фіксувалися паспортні дані, дати первинного та повторного обстежень. Усі дані поєднувалися єдиним кодом, що був автоматично генерованим для кожної дитини.

Використовуючи моделі полігенного успадкування (D.S. Falconer, 1990), обчислено коефіцієнт успадкування схильності до УВС. Обчислення асоціативних зв'язків між чинниками ризику та УВС при дослідженнях „випадок-контроль” проводилося за допомогою непараметричного критерію Пірсона (ч2), критеріїв абсолютного ризику (AR), відносного ризику (RR), показника - відношення шансів (IOR) (Р. Флетчер, 1998).

Результати дослідження були оброблені загальноприйнятими у медицині методами варіаційної статистики та кореляційного аналізу за Пірсоном за допомогою пакетів комп'ютерних програм “Statistiсa” for Windows 8.0.0 (SPSS I.N.C.; 1989 - 1997) і “Statistiсa” V. 6.0 (Stat Soft Inc., 1984 - 1996).

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведене епідеміологічне дослідження виявило, що загальний показник поширеності УВС у дітей Північної Буковини склав 3,9±0,14‰. Поширеність УВС у новонароджених склала 0,4±0,02‰, у дітей до 1 року - 0,3±0,02‰.

Оцінка динаміки поширеності УВС у дітей Північної Буковини впродовж 1994-2003 рр. показала її хвилеподібний характер у всіх вікових групах

Поширеність УВС серед дітей м. Чернівці (5,5±0,4‰) була вищою, ніж у їх однолітків із сільської місцевості (3,5±0,2‰, р<0,05). Виявлено відмінності у поширеності УВС залежно від місця проживання (p<0,001). При цьому встановлено чотири зони за кумулятивним рейтингом: зона низького рівня поширеності УВС, середнього, помірного та високого (рис. 1).

Три райони області характеризуються найвищим рівнем поширеності УВС - Сокирянський, Вижницький та Герцаївський. Виявлено вікові відмінності у поширеності УВС. Так, діти до 1 року складали 8,0±1,0%, діти дошкільного віку - 33,3±1,8%, діти шкільного віку - 58,7±1,9% (р<0,05).

Рис. 1 Частота уроджених вад серця у дітей Чернівецької області (1- м. Чернівці; райони: 2 - Новоселицький, 3- Кельменецький, 4 - Вижницький, 5 - Сокирянський, 6 - Глибоцький, 7 - Кіцманський, 8 - Путильський, 9- Заставнівський, 10 - Сторожинецький, 11 - Хотинський, 12 - Герцаївський)

При вивчені структури УВС у дітей Чернівецької області визначено провідні форми вад: дефекти міжшлуночкової перегородки (41,7±1,9%), дефекти міжпередсердної перегородки (18,4±1,5%), відкрите овальне вікно (13,0±1,3%). Спостерігаються статеві відмінності у поширеності окремих форм УВС. Так, стеноз аорти, коарктація аорти і транспозиція магістральних судин визначаються переважно у хлопчиків, навпаки, відкрита артеріальна протока, стеноз легеневої артерії - у дівчаток.

Провідними у структурі уроджених вад розвитку (УВР) серед померлих дітей за термін 1999-2003 рр. були УВС (39,3±4,5%). У структурі ізольованих УВС серед померлих найчастішими були наступні аномалії: вади Фалло - 21,0±6,6%, транспозиції магістральних судин - 18,4±6,3%, спільний шлуночок - 15,8±5,9%. Комбіновані вади серця констатовано у 33,3±6,2% випадків. У 33,1±10,7% випадків спостерігали поєднання УВС із УВР інших систем: порушення розвитку центральної нервової, скелетної та сечостатевої систем, аномалії шлунково-кишкового тракту.

В якості міри зв'язку досліджуваних чинників та ефектів експозиції використовувалося відношення шансів (OR) табл. 1. Виходячи з можливості поліфакторного ґенезу УВС, був проведений багатофакторний аналіз результатів клініко-епідеміологічного обстеження. Досліджено стан здоров'я батьків, спадкові фактори та акушерський анамнез. Визначено провідні фактори: вік батьків, наявність у них шкідливих звичок, професійних шкідливостей, екстрагенітальної патології та порушення репродуктивної функції, УВC у родині та стигми дизембріогенезу у дитини, обтяжений акушерський анамнез матері.

Таблиця 1 Оцінка медико-біологічних факторів ризику виникнення уроджених вад серцево-судинної системи

№ п/п	Оцінюваний фактор	Відношення шансів і межі 95% довірчого інтервалу	ч2	Р
1.	Вік матері на момент зачаття: - 15-19 років - 20-29 років - старше 35 років	0,3<0,7<1,8 0,3<0,5<1,1 1,2<6,1<27,5	0,20 3,18 6,05	0,6547 0,0747 0,0139
2.	Вік батька на момент зачаття: - 15-19 років - 20-29 років - старше 35 років	0,1<0,6<2,9 0,2<0,4<1,1 2,5<4,9<8,8	0,06 2,08 4,13	0,8038 0,1490 0,0422
3.	Хронічні захворювання в анамнезі: - у матері - у батька	1,1<2,7<5,9 1,4<3,4<8,2	5,55 6,20	0,0184 0,0128
4.	Пологи в результаті другої та наступних вагітностей	1,7<3,3<5,9	13,52	0,0002
5.	Наявність абортів в анамнезі у матері	1,3<2,6<5,2	5,86	0,0155
6.	Аборт при першій вагітності	0,8<7,6<56,2	3,91	0,048
7.	Випадки невиношування попередніх вагітностей в анамнезі у матері	0,5<4,9<39,2	1,71	0,1916
8.	Дитяча смертність/мертвонародження	0,3<2,8<24,6	0,34	0,562
9.	Гестоз першої половини вагітності	1,5<2,9<5,2	10,90	0,0010
10.	Загроза переривання вагітності у другому триместрі	2,2<5,5<12,1	36,58	0,0000
11.	Хронічна фетоплацентарна недостатність впродовж вагітності	2,9<5,9<11,8	18,12	0,0000
12.	Анемія впродовж вагітності	0,6<1,5<3,6	0,38	0,5386
13.	Інфекційні захворювання до 12 тижнів вагітності	1,8<8,8<39,6	10,34	0,0013
14.	Вживання м'яса впродовж вагітності: - рідко* - часто**	0,9<1,6<2,8 0,4<0,6<1,1	2,2 2,2	0,13 0,13
15.	Вживання овочів впродовж вагітності: - рідко - часто	1,2<2,3<4,4 0,2<0,4<0,8	5,995 5,995	0,014 0,014
16.	Вживання фруктів впродовж вагітності: - рідко - часто	0,7<1,0<1,7 0,6<0,9<1,5	0 0,07	0,96 0,79
17.	Вживання зелені впродовж вагітності: - рідко - часто	0,2<0,4<0,8 1,2<2,5<5,3	4,324 3,300	0,038 0,069
18.	Вживання матір'ю фолієвої кислоти і вітаміна Е впродовж вагітності	0,3<0,5<0,9	4,656	0,031

Ці фактори стали складовими запропонованих математичних моделей ризику виникнення УВС у дітей. Вклад факторів у першій групі неоднозначний. Перший фактор (F1): (17,4% інформації ) зумовлюють вік батьків, куріння батьків під час вагітності, вживання алкоголю і кави матір'ю, гострі інфекційні захворювання, стреси, професійні шкідливості та екстрагенітальна патологія у матері. Другий фактор (F2): (2,8% інформації) визначається віком батька, стресовими ситуаціями, курінням та фізичною роботою батьків, вживанням кави батьком, естрагенітальною патологією та професійними шкідливостями батька. Третій фактор (F3): (6,7% інформації) зумовлюють куріння батька під час вагітності матері, екстрагенітальна патологія матері, стресові ситуації у матері впродовж вагітності. Фактор 4 (F4): (7,7% інформації) включає негативні впливи по батьківській лінії (стреси у батька, куріння батька під час вагітності матері, хронічні захворювання та професійні шкідливості батька). Для першої групи чинників УВС у дітей математична модель ризику наступна: УВС = F1 0,49 + F2 0,45 + F3 0,39 + F4 0,33.

Перший фактор (F1) у другій групі несе 37,3% інформації та зумовлений УВС у матері, в іншої дитини та в одного з батьків, стигмами дизебріогенезу в дитини, другий фактор (F2) - 30,8% визначається наявністю уроджених вад у матері та в інших дітей. Для другої групи факторів математична модель ризику УВС складається з двох віртуальних факторів ризику: УВС = F1 0,65 + F2 0,71.

Для третьої групи факторів математична модель ризику УВС представлена одним фактором - F1 0,74, який несе 32,9% інформації і зумовлений особливостями акушерського анамнезу.

Після виявлення статистично достовірних факторів ризику УВС складено таблиці індивідуального прогнозування ризику їх виникнення (табл. 3 і 4).

Таблиця 2 Прогностична таблиця ризику уроджених вад серцево-судинної системи (блок соціально-гігієнічних факторів)

№	Фактори	Частота, %	Градації факторів	Прогностичні коефіцієнти К1/К2
1.	Наявність шкідливих звичок у матері	50,7±4,2	Так/ні	3,5/-1,9
2.	Вживання алкоголю матір'ю впродовж вагітності	10,4±2,5	Так/ні	8/-0,5
3.	Куріння матері впродовж вагітності	26,4±3,7	Так/ні	9,4/-1
4.	Наявність шкідливих звичок у батька	70,1±3,8	Так/ні	1,7/-1,9
5.	Соціальне положення матері: робітниця на промисловому підприємстві	56,3±4,1	Так/ні	3,1/-2
6.	Соціальне положення батька: робітник на промисловому підприємстві	65,3±4,0	Так/ні	3,3/-0,3
7.	Контакт з професійними шкідливостями у матері	23,6±3,5	Так/ні	9/-1,7
8.	Контакт з професійними шкідливостями у батька	31,9±3,9	Так/ні	7,2/-1,4

Таблиця 3 Прогностична таблиця ризику уроджених вад серцево-судинної системи (блок медико-біологічних факторів)

№	Фактори	Частота, %	Градації факторів	Прогностичні коефіцієнти К1/К2
1.	Вік матері на момент зачаття старше 35 років	15,9±3,0	Так/ні	7/-0,6
2.	Вік батька на момент зачаття старше 35 років	13,2±2,8	Так/ні	6/-0,5
3.	Хронічні захворювання в анамнезі у матері	29,9±3,8	Так/ні	3/-0,9
4.	Хронічні захворювання в анамнезі у батька	25,0±3,6	Так/ні	6/-1
5.	Пологи в результаті другої та наступних вагітностей	77,8±3,5	Так/ні	2/-3,5
6.	Наявність абортів в анамнезі у матері	34,0±3,9	Так/ні	3/-0,5
7.	Аборт при першій вагітності	10,4±2,5	Так/ні	8/-0,9
8.	Гестоз першої половини вагітності	52,8±4,2	Так/ні	3/-1,9
9.	Загроза переривання вагітності у ІІ триместрі	61,1±4,1	Так/ні	6/-3,4
10.	Хронічна фетоплацентарна недостатність впродовж вагітності	43,1±4,1	Так/ні	6/-1,9
11.	Інфекційні захворювання до 12 тижнів вагітності	21,5±3,4	Так/ні	9/-0,9

При досягненні діагностичного порогу у 77,5 балів і вище з вірогідністю 95%, згідно з прогностичними таблицями, визначається ризик розвитку УВС.

З метою удосконалення діагностики УВС вивчено стигми дизембріогенезу у обстежуваних дітей. Загальна частота стигм дизембріогенезу в основній групі складає 84,0±3,8%, у дітей контрольної групи - 34,8±5,9% (р<0,05). Достовірно частіше у дітей з УВС, ніж у дітей групи контролю виявляються 3 та більше стигми, у той час як серед здорових дітей більшість (89,4±3,8%) мають менше 3 мікроаномалій (p<0,05).

При проведенні клініко-генеалогічного аналізу було вивчено 144 родоводи дітей з УВС. Обтяжений спадковий анамнез по серцево-судинній патології встановлено у 18,1±3,2% дітей з УВС. Аналіз даних засвідчив, що мультифакторні УВС виявляються у 81,2% випадків, УВС внаслідок тератогенного впливу впродовж вагітності матері - 1,4%, генетичне успадкування вади встановлено у 4,9%. Передача патологічної ознаки здійснюється частіше (76,9±8,3%) по материнській лінії. Частота родичів пробандів І-ІІІ ступенів спорідненості, які мають в анамнезі або на даний час УВС, склала 1,5%. Ураженість серед родичів І ступеня спорідненості у 1,5 разів частіше, ніж серед родичів ІІ ступеня спорідненості. Коефіцієнт успадкування схильності до УВС серед родичів І ступеня спорідненості складає 1,9%. Частота УВС у родичів пробандів знижувалась із зменшенням ступеня спорідненості до пробанда.

За результатами досліджень виділено групу вагітних високого ризику народження дитини з УВС (n=67). При ультразвуковому дослідженні (УЗД) сумарна частота відхилень, тобто непрямих ознак, які вказують на УВС, склала 79,5%, найчастішою з яких була фетоплацентарна недостатність (87,2%). Всього проаналізовано 10 ехографічних ознак, які були розподілені на дві групи. Першу групу склали специфічні (товщина міжпередсердної та міжшлуночкової перетинок - ТМПП та ТМШП, гіперехогенний фокус у серці - ГЕФС, дилятація передсердь та шлуночків - ДП та ДШ), друга група - неспецифічні ультразвукові маркери (симетрична затримка росту плода, багатоводдя, маловоддя, аплазія артерій пуповини та ехопозитивні елементи в амніотичній рідині). Для всіх ознак визначено специфічність та чутливість.

Специфічні ознаки були виявлені більш ніж у половини плодів: 7 ТМПП, 13 ТМШП, 2 ДШ, 2 ДШ та ДП (випадок двокамерного серця), ГЕФС відмічений у 6 плодів; неспецифічні ультразвукові маркери: симетрична затримка росту плода - 7, аплазія артерій пуповини - 5, маловоддя - 8, багатоводдя - 6 випадків. У більшості плодів виявлялося поєднання двох ознак (n=40), у 10 плодів - поєднувалися 3 ознаки, у 6 - більше трьох ознак. Встановлено, що серед специфічних ультразвукових ознак найвища асоціація ознаки і УВС визначена у випадках ГЕФС (r=0,77, р<0,05). У групі неспецифічних ознак - при багатоводді та симетричній затримці росту плода (відповідно, r=0,53 та r=0,48, p<0,05). Показники епідеміологічних ризиків зростання ймовірності УВС за умови виявлення специфічної ознаки у плода становили: RR - 13,5 рази (95% ДІ 3,1-36,7), OR - 24,19 (ДІ 9,2-64,9). За умови поєднання двох неспецифічних ультразвукових ознак - RR - 3,5 рази (95% ДІ 3,1-8,7), OR - 4,19 (ДІ 1,2 - 4,9). Ймовірність УВС зростає при поєднанні трьох і більше неспецифічних ознак: RR - 8,5 рази (95% ДІ 2,1-26,7), OR -14,1 (ДІ 4,2-34,9).

Оцінено ефективність прогнозування УВС шляхом визначення діагностично значимих стигм дизембріогенезу та їх бальною оцінкою (табл. 5): якщо сума балів фенотипу знаходиться у межах 10 -12, то ймовірність УВС є високою, якщо ж сума балів становитиме 7 - 9 - ймовірність є середньою, бальна оцінка в межах 5-6 вказує на низьку ймовірність розвитку УВС.

Оцінено ефективність прогнозування УВС шляхом визначення діагностично значимих “сторожових” УВР та їх бальною оцінкою і визначено прогностичний ризик наявності УВС: при сумі балів супутніх “сторожових” вад у межах 5,2-4,2, ризик УВС є високим, якщо ж сума балів становить 4,1 - 3,3 - ризик даної патології середній, бальна оцінка в межах 3,2 - 2,1 вказує на низький ризик розвитку уроджених аномалій серцево-судинної системи.

Таблиця 4 Бальна оцінка стигм дизембріогенезу у дітей з уродженими вадами серцево-судинної системи

№ п/п	Стигми дизембріогенезу	ДК	ІК	Бали
1.	Затримка росту	9,69	5,76	10
2.	Низька маса тіла	9,5	45	10
3.	Викривлення кінцівок	9,69	5,76	10
4.	Мікрогнатія	6,01	42,8	6
5.	Гіпертелоризм	4,94	50	5
6.	Сколіоз	4,77	11,35	5
7.	Незвичайна форма черепа	3,97	7,10	4
8.	Низько розташовані очі	3,51	10,44	4
9.	Короткий ніс	2,60	7,62	3
10.	Тонка верхня губа	3,0	1,79	3
11.	Коротка шия	3,0	7,16	3
12.	Клинодактилія	3,01	1,79	3
13.	Кругле обличчя	2,21	2,63	2
14.	Епікант	1,76	1,04	2

Таблиця 5 Бальна оцінка “сторожових” уроджених вад розвитку

№ п/п	“Сторожові” УВР	ДК	ІК	Бали
1.	Гіпоспадія	6,53	45,7	7
2.	Полідактилія	5,79	2,89	6
3.	Кила пупочного канатика	4,10	22,5	4
4.	Діафрагмальна кила	3,97	5,96	4
5.	Гідроцефалія	2,89	26	3
6.	Щілина піднебіння	1,84	8,3	2
7.	Щілина губи	-1,38	2,07	-1
8.	Агенезія і дисгенезія нирок	-3,0	4,5	-3

Проведений клініко-генеалогічний аналіз у родинах, обтяжених на УВС, дозволив виділити фактори ризику розвитку УВС та провести їх пошук у сім'ях, які планують вагітність. Серед тератогенів, які зареєстровані в сім'ях - куріння, інфекційні та ендокринні захворювання, неповноцінне харчування (дефіцит фолатів, вітамінів В6, А, Е). При вивченні репродуктивного анамнезу встановлено, що 8,1±1,9% жінок мали в анамнезі мимовільні викидні, 2,4±1,1% - непліддя, 3,3±1,2% - дітей з УВР, 27,1±3,1% - підозру на УВС під час вагітності.

Розроблена програма обстеження подружжя, що включає соматогенетичне дослідження, генеалогічний аналіз, цитогенетичні, лабораторні та інструментальні дослідження, консультації спеціалістів за показами. Серед 25 пар, що проходили підготовку до запланованої вагітності при УЗД внутрішніх органів у 60,0±6,9% батьків та 72,0±6,3% матерів були виявлені патологічні відхилення. У 34,0±6,7% обстежених патологічні відхилення були виявлені вперше, що свідчить про недостатнє обстеження подружніх пар, які планують вагітність.

Визначені фактори ризику дали підставу для проведення преконцепційної профілактики, яка включала превентивну санацію хронічних вогнищ інфекції та видалення потенційних мутагенів і тератогенів за шість місяців до запланованої вагітності, лікування хронічних захворювань та виявлених порушень, синхронізацію репродуктивних процесів (найбільш оптимальним для зачаття вважали кінець літа - початок осені), дієтотерапію (раціон харчування був збагачений фолієвою та аскорбіновою кислотами) та кофакторну терапію (фолієва кислота призначалася обом батькам в дозі 0,8 мг/добу за шість місяців до вагітності, а жінці в цій же дозі впродовж перших трьох місяців вагітності та вітаміни В6 в дозі 5 мг/добу, Е - 10 мг/добу, А - 3000 МО/добу).

При аналізі перебігу вагітності загроза викидня виявлена у 2,1±2,1%, прояви гестозу у 4,2±2,9%, анемія у 8,5±4,1% жінок. УЗД з визначенням ехографічних маркерів з метою ранньої діагностики УВС провели у 18-20 та 24-25 тижнів вагітності. Із неспецифічних ультразвукових маркерів діагностували маловоддя у 6,4±3,6%, багатоводдя - у 12,8±4,9% вагітних жінок. Специфічних ознак не визначали.

Спостерігали наступні результати вагітностей: у 97,8±2,1% жінок контрольної групи пологи закінчилися народженням живої доношеної дитини, у 2,1±2,1% - відбулися передчасні пологи. З жінок, яким первинна профілактика не проводилася, у 4,3±2,9% наступили мимовільні викидні, у однієї жінки вагітність була перервана за медичними показами з приводу МУВР (аномалії невральної трубки - гідроцефалії та УВС - тетради Фалло).

Таким чином, проведене епідеміологічне дослідження дало змогу встановити особливості поширеності, частоти та структури УВС у дітей Північної Буковини. Застосування клініко-епідеміологічного дослідження та багатофакторного аналізу дозволило визначити фактори ризику, розробити критерії формування груп ризику, створити прогностичні таблиці та вивести математичні моделі ризику виникнення УВС. Комплексне клініко-генетичне дослідження дозволило підтвердити мультифакторну природу УВС. Передача патологічної ознаки здійснюється частіше по материнській лінії. При цьому відзначається вища (у 4,3 рази) вразливість осіб чоловічої статі. Частота УВС у родичів пробандів знижується із зменшенням ступеня спорідненості до пробанда. Розроблено ранні ультрасонографічні критерії діагностики та алгоритм профілактики УВС.

Висновки

Дисертація присвячена актуальній проблемі генетики - удосконаленню діагностики, прогнозування та профілактики уроджених вад серцево-судинної системи у дітей на підставі епідеміологічних досліджень, визначення основних чинників їх розвитку, клініко-генетичних і ультразвукових критеріїв та розробки нових підходів до медико-генетичного консультування сімей.

1. Загальний показник поширеності уроджених вад серцево-судинної системи серед дітей Північної Буковини складає 3,9‰ (в антенатальному періоді - 0,03‰, у неонатальному періоді - 0,4‰, за матеріалами патологоанатомічного аналізу - 0,09‰). Три райони Чернівецької області характеризуються найвищим рівнем поширеності уроджених вад серцево-судинної системи - Сокирянський, Вижницький та Герцаївський.

2. Провідними за частотою вадами є дефекти міжшлуночкової перегородки (41,7% випадків), дефекти міжпередсердної перегородки (18,4%), відкрите овальне вікно (13,0%).

3. До чинників відносного ризику щодо формування УВС (OR 1-3) відносяться хронічні захворювання в анамнезі у матері (2,7), наявність абортів в анамнезі у матері (2,6), гестоз першої половини вагітності (2,9), рідке вживання овочів впродовж вагітності (2,3), відсутність у матері вищої освіти (1,8), вживання матір'ю кави впродовж вагітності (1,9), шкідливі звички батька (2,6), вживання алкоголю батьком до зачаття (2,3), куріння батьком до зачаття (1,9), куріння і вживання алкоголю батьком до зачаття (2,9), виробничий стаж матері на момент пологів більше 3 років (1,7), важка фізична праця в анамнезі у батька (2,2), пологи поза зареєстрованим шлюбом (1,2).

Чинники підвищеного ризику формування УВС (OR 3-6): вік батька на момент зачаття старше 35 років (4,9), хронічна екстрагенітальна патологія батька (3,4), пологи в результаті другої та наступних вагітностей (3,3), гестоз першої половини вагітності (2,9), загроза переривання вагітності у другому триместрі (5,5), хронічна фетоплацентарна недостатність під час вагітності (5,9), наявність шкідливих звичок у матері (3,5), соціальне положення матері - робітниця на промисловому підприємстві (3,4), соціальне положення батька - робітник на промисловому підприємстві (4,3).

Чинники високого ризику формування УВС (OR>6): вік матері на момент зачаття старше 35 років (6,1), штучне переривання першої вагітності (7,6), гострі інфекційні захворювання впродовж вагітності (8,8), вживання алкоголю матір'ю впродовж вагітності (18,2), куріння матері впродовж вагітності (7,6), професійно-виробничі шкідливості матері (9,6), професійно-виробничі шкідливості батька (7,3).

4. Клініко-генеалогічний аналіз УВС показав, що мультифакторні УВС виявляються у 81,2% випадків, УВС внаслідок тератогенного впливу впродовж вагітності матері - 1,4% випадків, генетичне успадкування вади встановлено у 4,9% випадків. Передача патологічної ознаки здійснюється частіше (76,9%) по материнській лінії. Коефіцієнт успадкування схильності до УВС для родичів І ступеня спорідненості складає 1,9%.

5. Найбільш значимими ехографічними діагностичними критеріями уродженої патології серця у дітей є гіперехогенний фокус у серці, товщина міжшлуночкової перетинки, симетрична затримка росту плоду, аплазія артерій пуповини. Діагностична значимість ультразвукових маркерів підвищується при поєднанні трьох і більше неспецифічних ознак (RR - 8,5 рази (95% ДІ 2,1-26,7), OR -14,1 (ДІ 4,2-34,9)). Стигми дизембріогенезу та “сторожові” вади розвитку можуть бути використані в якості асоціативних діагностичних маркерів УВС у дітей.

6. Запропоновано алгоритм профілактики УВС у дітей, який включає превентивну санацію хронічних вогнищ інфекції, видалення потенційних мутагенів і тератогенів за шість місяців до запланованої вагітності, лікування хронічних захворювань та виявлених порушень, синхронізацію репродуктивних процесів, дієтотерапію, кофакторну терапію. Ефективність профілактичного алгоритму складає 95,5%.

Практичні рекомендації

1. З метою прогнозування уроджених вад серцево-судинної системи створено констеляційні прогностичні таблиці та розроблено математичні моделі ймовірності розвитку захворювання. Всі сім'ї з наявністю визначених чинників ризику розвитку уроджених вад серцево-судинної системи мають бути віднесені до групи високого ризику і пройти медико-генетичне консультування.

2. При проведенні селективного ультразвукового скринінгу вагітних із групи високого ризику у всіх плодів визначати ехографічні маркери уроджених вад серцево-судинної системи з метою ранньої їх діагностики.

3. Для покращення постнатальної діагностики уроджених вад серця запропоновано при проведенні первинного обстеження дитини оцінювати наявні стигми дизембріогенезу та супутні “сторожові” вади розвитку згідно запропонованих балів.

4. З метою покращення профілактики уроджених вад серця запропоновано алгоритм преконцепційної профілактики. За шість місяців до запланованої вагітності подружнім парам рекомендується:

І. Медико-генетичне консультування вагітних та формування груп ризику.

ІІ. Превентивна санація хронічних вогнищ інфекції, видалення потенційних мутагенів і тератогенів, лікування хронічних захворювань та виявлених порушень.

ІІІ. Синхронізація репродуктивних процесів.

ІV. Спостереження за вагітними:

1) призначення збалансованої дієти з підвищеним вмістом фолієвої та аскорбінової кислоти;

2) кофакторна терапія: фолієва кислота обом батькам в дозі 0,8 мг/добу за шість місяців до вагітності, а жінці в цій же дозі впродовж перших трьох місяців вагітності та вітаміни: В6 в дозі 5 мг/добу, Е - 10 мг/добу, А - 3000 МО/добу.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Підвисоцька Н.І. Поширеність природжених вад розвитку серцево-судинної системи у дітей Чернівецької області // Матеріали науково-практичної конференції “Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики”, Київ-Луганськ, 2001 р. - C. 209-212.

2. Підвисоцька Н.І. Діагностичні ультразвукові маркери природжених вад серця у плодів // Клінічна та експериментальна патологія. - 2002. - Т.1, №2. - С. 30-31.

3. Підвисоцька Н.І. Прогнозування уроджених вад серцево-судинної системи // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - 2004. - №2. - С.136-138.

4. Сорокман Т.В., Підвисоцька Н.І. Епідеміологія уроджених вад серця у дітей Чернівецької області // Буковинський медичний вісник. - 2001. - Т. 5, № 1-2. - С. 247-249. (Здобувач провела анкетування, клініко-генеалогічний аналіз, клінічне обстеження 176 пацієнтів, підготувала частину статті з обговоренням отриманих результатів).

5. Сорокман Т.В., Підвисоцька Н.І., Швигар Л.В., Боднар Г.Б. Цитогенетична основа природжених вад серця у новонароджених // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2001. - №2. - С. 59. (Аналіз та статистична обробка матеріалу, підготовлено розділ “Результати та їх обговорення” до друку).

6. Сорокман Т.В., Підвисоцька Н.І., Ластівка І.В. Значення медико-генетичного консультування в профілактиці уроджених вад серця у новонароджених // Буковинський медичний вісник. - 2001. - Т. 5, №2-3. - С. 175-177. (Здійснено огляд, проведено оцінку психомоторного та фізичного розвитку 99 новонароджених, статистичну обробку отриманих результатів, написано частину розділу “Результати та їх обговорення”).

7. Підвисоцька Н.І. Роль генетичних чинників у генезі уроджених вад серцево-судинної системи // Матеріали ІІІ з'їзду медичних генетиків України, Львів, 2002 р. - С. 100.

8. Підвисоцька Н.І. Уроджені дизморфози при вадах серця у дітей // Матеріали науково-практичної конференції “Здобутки клінічної та експериментальної медицини”, Тернопіль, 2002 р. - С. 111.

9. Підвисоцька Н.І., Кроха Н.В. Основні фактори, які підвищують ризик народження дитини з уродженою вадою серця // Матеріали 6-го міжнародного медичного конгресу студентів та молодих учених, Тернопіль, 2001 р. - С. 165. (Обстежено всіх хворих, проаналізовано отримані результати, написано і підготовлено роботу до друку).

10. Сорокман Т.В., Ластівка І.В., Підвисоцька Н.І. До питання щодо класифікації множинних вроджених вад розвитку у новонароджених // Матеріали науково-практичної конференції “Профілактика, діагностика і корекція вроджених вад розвитку у новонароджених”, Київ, 2001 р. - 111-113. (Здобувач написала і підготувала до друку частину роботи).

11. Підвисоцька Н.І., Швигар Л.В. Уроджені вади серця: проблема діагностики та профілактики // Матеріали науково-практичної конференції „Сучасна педіатрія: проблеми діагностики, реабілітації та профілактики дитячої захворюваності”, Івано-Франківськ, 2004 р. - С. 26. (Провела статистичну обробку матеріалів дослідження, написала і підготувала роботу до друку).

12. Спосіб прогнозування уроджених вад серцево-судинної системи у дітей / Підвисоцька Н.І., Сорокман Т.В., Ластівка І.В. - Патент на винахід №68889 А, 16.08.2004 р, Бюлетень №8. Дисертантом обґрунтовано спосіб прогнозування уроджених вад серцево-судинної системи у дітей (Обстежено всіх хворих, проаналізовано отримані результати, оформлено патент).

Анотація

Підвисоцька Н.І. Прогнозування, клініко-генетична характеристика та шляхи профілактики уроджених вад серцево-судинної системи у дітей. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.15 - генетика. - Інститут гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва АМН України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена актуальній проблемі генетики - удосконаленню діагностики, прогнозування та профілактики уроджених вад серцево-судинної системи у дітей шляхом визначення основних чинників розвитку, клініко-генеалогічних, ультразвукових критеріїв та розробки нових підходів до медико-генетичного консультування сімей. Вивчено поширеність, частоту та структуру уроджених вад серця у дітей Північної Буковини та досліджено чинники ризику. Визначено коефіцієнт успадкування до уроджених вад серця, який для родичів І ступеня спорідненості складає 1,9%. Запропоновано їх прогностично-діагностичні критерії та профілактичні заходи щодо даної патології.

Ключові слова: уроджені вади серця, діти, плоди, діагностичні критерії.

Аннотация

Пидвысоцкая Н.И. Прогнозирование, клинико-генетическая характеристика и пути профилактики врожденных пороков сердца у детей. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 03.00.15 - генетика. - Институт гигиены и медицинской экологии им. А.М. Марзеева АМН Украины, Киев, 2004.

Диссертация посвящена актуальной проблеме генетики - разработке критериев ранней диагностики, прогнозирования и профилактики врожденных пороков сердечно-сосудистой системы у детей на основании эпидемиологических данных о врожденных пороках сердца, изучения основных факторов их возникновения, клинико-генетической и ультразвуковой характеристик.

В основу работы заложено ретроспективное исследование врожденных пороков сердца с целью изучения заболеваемости, распространенности, частоты, структуры врожденных пороков сердца среди детского населения Северной Буковины за период 1994-2003 гг. Проанализированы протоколы секционных исследований и другие архивные материалы (всего 2350), результаты пренатальной диагностики 16594 беременных женщин. Проспективное клинико-генеалогическое исследование врожденных пороков сердца у детей проведено методом „случай-контроль” за период 2001-2003 гг. (301 карта регистрации врожденной патологии).

Распространенность врожденных пороков сердечно-сосудистой системы у детей Черновицкой области составляет 3,9±0,14‰, у новорожденных - 0,4±0,02‰, у детей до года - 0,3±0,02‰. Оценка динамики распространенности врожденных пороков сердечно-сосудистой системы за период 1994-2003 гг. показала ее волнообразный характер во всех возрастных группах.

Учитывая, что врожденные пороки сердца могут иметь мультифакторный характер наследования, был проведен многофакторный конвергирующий анализ банка данных комплексного исследования семей. Компонентами этого анализа послужили состояние здоровья родителей, наследственные факторы и факторы акушерского анамнеза. Результаты анализа свидетельствовали, что развитие врожденных пороков сердца определялось эндогенными и экзогенными факторами, среди которых наибольшее значение имели возраст родителей, наличие у них вредных привычек, профессиональных вредностей, экстрагенитальной патологии, нарушений репродуктивной функции, врожденные пороки сердца в семье, стигмы дизэмбриогенеза у ребенка, отягощенный акушерский анамнез матери. Эти факторы можно считать факторами риска возникновения врожденных пороков сердца у детей. Предложены прогностические таблицы и выведены математические модели риска возникновения врожденных пороков сердца. Клинико-генетический анализ показал, что врожденные пороки сердца имеют полигенную структуру.

Выделены наиболее значимые эхографические маркеры врожденной патологии сердечно-сосудистой системы: гиперэхогенный фокус в сердце плода, толщина межжелудочковой перегородки, симетрическая задержка роста плода, аплазия артерий пуповины. Диагностическая значимость ультразвукового исследования повышается при комбинации трех и более признаков (ультразвуковых критериев). Стигмы дизэмбриогенеза и сопутствующие „сторожевые” пороки развития могут быть использованы в качестве диагностических маркеров врожденных пороков сердца. Эффективность предложенного профилактического алгоритма составила 95,5%.

Ключевые слова: врожденные пороки сердца, дети, плоды, диагностические критерии.

Summary

Pidvysotska N.I. Prognosis, clinical-genetic characteristics and ways of prophylactic of congenital valvular disease in cardiovascular system of children. - Manuscript.

Thesis for scholary degree of the candidate of sciences in medicine. Speciality 03.00.15. - genetics. - Institute of hygiene and medical ecology (named after Marzeyev O.M.) Ukraine, Kyiv, 2004.

The dissertation is dedicated to the urgent problem in genetics - improvement of diagnostics, prognosis and prophylactic measures of congenital valvular disease in cardiovascular system of children by means of determining the factors of development, clinical-genealogical, ultrasound criteria and elaboration of the new approach to the medical-genetic consultation of families. The structure and frequency of congenital valvular disease in cardiovascular system of children in Northern Bukovyna has been studies. Also, there have been investigated risk factors of congenita valvular disease in cardiovascular system of children. For the first time a hereditary coefficient was calculated to congenital valvular disease in cardiovascular system development in families with registered child congenital valvular disease in cardiovascular system , for the next of kin it constitutes 1,9%. Prognosis, diagnosis and prophylactic criteria of the given pathology has been determined.

Key words are: congenital valvular disease in cardiovascular system, fetuses, children, diagnostic criteria.

Размещено на Allbest.ru