Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 616.127-005.8-08-039.73-03971-07

ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ ТА ВТОРИННОЇ ПРОФІЛАКТИКИ ГОСТРОГО ІНФАРКТУ МІОКАРДА ШЛЯХОМ РАННЬОЇ КОРЕКЦІЇ НЕЛІПІДНИХ ФАКТОРІВ ЗАХВОРЮВАННЯ

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КАПЛАН ПАВЛО ОЛЕКСАНДРОВИЧ

Запоріжжя - 2005



Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, академік АМН України, професор Дзяк Георгій Вікторович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри шпитальної терапії №2.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Сиволап Віктор Денисович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії;

доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська державна медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики.

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска, відділ реанімації та інтенсивної терапії, м.Київ.

Захист відбудеться 16.03. 2005 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д 17.600.02 при Запорізькому державному медичному університеті (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

Автореферат розісланий 11.02. 2005 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор М.А. Волошин



АНОТАЦІЯ

Каплан П.О. Оцінка ефективності лікування та вторинної профілактики гострого інфаркту міокарда шляхом ранньої корекції неліпідних факторів захворювання. - Рукопис. атеротромбоз симвастатин інфаркт

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - Кардіологія. - Запорізький державний медичний університет, Запоріжжя, 2005.

Проведене дослідження присвячено ролі гіпергомоцистеїнемії та інших неліпідних факторів у перебігу гострого інфаркту міокарда та розвитку його ускладнень. Доведена ефективність та безпечність раннього використання фолієвої кислоти, ціанокобаламіну та піридоксину, а також терапевтичних доз симвастатину у пацієнтів з гострим Q-інфарктом міокарда з метою корекції неліпідних факторів прогресування атеротромбозу: гіпергомоцистеїнемії, гострофазового запалення, перекисного окислення ліпідів та продукції супероксид аніону фагоцитами.

Ключові слова: гострий Q-інфаркт міокарда, неліпідні фактори, гіпергомоцистеїнемія, симвастатин, фолієва кислота, ціанокобаламін, піридоксин.



АННОТАЦИЯ

Каплан П.А. Оценка эффективности лечения и вторичной профилактики острого инфаркта миокарда путем ранней коррекции нелипидных факторов заболевания. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - Кардиология. - Запорожский государственный медицинский университет, Запорожье, 2005.

Проведенное исследование посвящено роли гипергомоцистеинемии и других нелипидных факторов в течении острого инфаркта миокарда и развитии его осложнений. Доказана эффективность и безопасность раннего использования фолиевой кислоты, цианокобаламина и пиридоксина, а также терапевтических доз симвастатина у пациентов с острым Q-инфарктом миокарда с целью коррекции нелипидных факторов прогрессирования атеротромбоза: гипергомоцистеинемии, острофазового воспаления, перекисного окисления липидов и продукции супероксид аниона фагоцитами.

Установлено влияние гипергомоцистеинемии на развитие осложнений у пациентов с острым Q-инфарктом миокарда за счет активации острофазового воспаления, перекисного окисления липидов и повышения продукции супероксид аниона фагоцитами. Обоснована целесообразность раннего использования терапевтических доз симвастатина, фолиевой кислоты, цианокобаламина и пиридоксина у пациентов с острым инфарктом миокарда. Рекомендован комплексный подход к анализу риска развития осложнений путем оценки нелипидных факторов, а также ранняя комплексная их профилактика у пациентов с острым Q-инфарктом миокарда.

Ключевые слова: острый Q-инфаркт миокарда, нелипидные факторы, гипергомоцистеинемия, симвастатин, фолиевая кислота, цианокобаламин, пиридоксин.



SUMMARY

Kaplan P.O. Estimation of efficacy of acute myocardial infarction treatment and secondary prevention by the early correction of nonlipid factors of disease. - Manuscript.

The dissertation for obtaining the scientific degree of the Candidate of Medical Sciences in the speciality 14.01.11 - Cardiology. - Zaporizhzhya State Medical University of Ministry of Health of Ukraine, Zaporizhzhya, 2005.

The research carried out is devoted to the role of hyperhomocysteinemia and other nonlipid factors in the course of acute myocardial infarction and its complications development. Efficacy and safety of folic acid, cyanocobalamin and pyridoxine, and therapeutic doses of simvastatin early using in patients with acute Q-myocardial infarction with the purpose of correction of atherothrombosis progressing nonlipid factors (hyperhomocysteinemia, acute phase inflammation, peroxide oxidation of lipids and superoxide anion production by phagocytes) is proved.

Key words: acute Q-myocardial infarction, nonlipid factors, hyperhomocysteinemia, simvastatin, folic acid, cyanocobalamin, pyridoxine.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гострі коронарні синдроми (ГКС) є основною причиною смертності і, згідно з даними BOО3, будуть залишатися нею до 2020 року (Lopez A., 1998). На сучасному етапі смертність хворих протягом року після гострого інфаркту міокарда (ГІМ) також залишається досить високою і складає 9,1% (Goldman L., 2001). Смертність від серцево-судинних захворювань в Україні в останні роки стабільно висока і складає 62,5 % в загальній структурі смертності (Коваленко В.М., 2004).

Тому найважливішим компонентом ведення пацієнтів з ГІМ та після нього є вторинна профілактика несприятливих подій (раптова смерть, фатальний і нефатальний повторний інфаркт міокарда, серцева недостатність, постінфарктна стенокардія, епізоди загрозливих життю аритмій) у постінфарктному періоді. Найважливішим компонентом вторинної профілактики ГКС є базисна медикаментозна терапія, яка починається з моменту надходження пацієнта до спеціалізованого стаціонара. Її елементами є прийом аспірину та/або тієнопіридинових антиагрегантів, в-адреноблокаторів, інгібіторів АПФ, статинів.

Вітчизняними вченими доведений позитивний вплив терапії симвастатином у хворих на ГКС без елевації сегменту ST на частоту та тривалість епізодів ішемії міокарда про добовому моніторуванні ЕКГ (Целуйко В.Й., 2003). Є дані про позитивний вплив комбінованої терапії симвастатином та еналаприла малеатом на систолічну та діастолічну функції лівого шлуночка серця у пацієнтів з гострим Q-інфарктом міокарда (Q-ІМ) (Сиволап В.Д., 2001).

Питання, коли починати терапію статинами, якими саме та у яких дозах ще остаточно не вирішені. Значних переваг при використанні великих доз статинів у пацієнтів з ГКС виявлено не було, зате агресивні режими терапії значно підвищували кількість побічних явищ (De Lemos J. et al., 2004, Cannon C. et al., 2004). Даних про раннє використання статинів у терапевтичних дозах у пацієнтів з ГКС небагато. Практично відсутній аналіз взаємозалежності ліпідних та неліпідних ефектів статинотерапії у пацієнтів з ІХС.

Окрім впливу на вже відомі та вивчені фактори ризику дестабілізації ІХС (дисліпідемія, хронічне запалення, гіперсимпатикотонія та ін.), ведеться пошук нових факторів ризику атеротромбозу та можливостей їх корекції. Одним з таких факторів є гіпергомоцистеїнемія (ГГЦ), яка сприяє як прогресуванню атеросклеротичного процесу, так і розвитку тромботичних ускладнень у пацієнтів з ІХС (Welch G., 1998). В багатьох дослідженнях доведена пряма залежність розвитку ГГЦ від віку - пацієнти старше 55 років складають групу високого ризику розвитку ГГЦ (Hopkins P., 1995; Eikelboom Р., 1999). Накопичена достатня кількість досліджень впливу на ГГЦ терапії фолієвою кислотою, ціанокобаламіном та піридоксином у пацієнтів із стабільним перебігом ІХС, але даних про ефективність цієї терапії у пацієнтів з ГІМ небагато. Також недостатньо даних про комбінований вплив на неліпідні фактори ризику нестабільного перебігу ІХС.

Таким чином, все вищесказане свідчить про актуальність проблем, вирішенню яких присвячене дане дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт кафедри госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії і є фрагментом теми: “Клініко-функціональна, імунологічна оцінка ефективності нових методів медикаментозної терапії найбільш поширених серцево-судинних захворювань (артеріальної гіпертензії, атеросклерозу, ІХС)” (№ державної реєстрації: 0199U001556). Автором проведено оцінку ефективності корекції ряду неліпідних факторів у хворих на гострий Q-ІМ.

Мета дослідження. Оптимізація лікування та вторинної профілактики у хворих на Q-інфаркт міокарда шляхом розробки та оцінки впливу на неліпідні чинники прогресування ІХС терапії симвастатином, фолієвою кислотою, ціанокобаламіном та піридоксином на фоні базисної терапії.

Задачі дослідження.

1. Вивчити вплив гіпергомоцистеїнемії на перебіг гострого інфаркту міокарда та раннього постінфарктного періоду.

2. Вивчити вплив корекції гіпергомоцистеїнемії на ліпідні і неліпідні фактори прогресування ІХС шляхом застосування комплексу вітамінів: фолієвої кислоти, ціанокобаламіну і піридоксину.

3. Вивчити ефективність та безпечність раннього застосування симвастатину в терапевтичних дозах у хворих на гострий Q-інфаркт міокарда.

4. Вивчити порівняльну значущість динаміки ліпідних і неліпідних факторів під впливом терапії симвастатином.

5 Вивчити ефективність та безпечність комбінованої терапії симвастатином і вітамінами у пацієнтів з гострим Q-інфарктом міокарда.

Об'єкт дослідження: пацієнти з гострим Q-інфарктом міокарда.

Предмет дослідження: клінічні виходи, функціональний стан міокарда, динаміка вмісту маркерів запалення, гомоцистеїну, імунологічних показників, показників ліпідного обміну та перекисного окислювання ліпідів у пацієнтів з гострим Q-ІМ.

Методи дослідження:

клініко-інструментальні: збір скарг та анамнезу, фізикальне обстеження, електрокардіографія (ЕКГ), ехокардіографія (ЕхоКГ);

лабораторні: імуноферментні методи визначення рівнів С-реактивного білка (СРБ), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), гомоцистеїну (ГЦ); імунологічні методи визначення рівнів IgA, IgM, IgG та рівню продукції супероксид аніону (СА) фагоцитами; біохімічні методи визначення рівнів загального холестерину (ЗХС), ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПВЩ, тригліцеридів (ТГ), креатиніну; спектрофотометричний метод визначення гідроперекисів (ГП) ліпідів крові.

Імуноферментні, імунологічні, спектрофотометричні дослідження проведені в лабораторіях Дніпропетровської державної медичної академії, біохімічні дослідження проведені в експрес-лабораторії відділення інтенсивної терапії №1 Клінічного об'єднання швидкої медичної допомоги м. Дніпропетровська.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі вперше вивчено вплив ГГЦ на клінічний перебіг та розвиток ускладнень у хворих з Q-ІМ, її зв'язок з ліпідними та неліпідними чинниками дестабілізації ІХС.

Вперше використана комбінована медикаментозна корекція неліпідних факторів прогресування ІХС у пацієнтів в гострій стадії Q-ІМ. Була доведена клінічна ефективність та безпечність раннього використання комбінованої терапії симвастатином, фолієвою кислотою, ціанокобаламіном та піридоксином на фоні базисної терапії у пацієнтів з гострим Q-ІМ.

Проведена оцінка порівняльного впливу даної терапії на клінічний перебіг та розвиток ускладнень ІХС, її позитивний вплив на неліпідні чинники прогресування ІХС у пацієнтів з ГІМ та у постінфарктному періоді.

Розроблено критерії ефективності комбінованої терапії симвастатином, фолієвою кислотою, ціанокобаламіном та піридоксином у пацієнтів з ІХС, що базуються на комплексній оцінці її впливу на неліпідні чинники захворювання.

Практичне значення одержаних результатів.

Розроблений підхід до оцінки ризику несприятливих подій після гострого Q-ІМ з урахуванням впливу ряду неліпідних факторів прогресування ІХС. Запропонований спосіб комбінованого лікування пацієнтів з гострим Q-ІМ з метою корекції неліпідних факторів нестабільного перебігу ІХС. Доведена доцільність використання симвастатину з першої доби розвитку гострого Q-ІМ та додавання до базисної терапії фолієвої кислоти, ціанокобаламіну та піридоксину. Результати роботи впроваджені в лікувально-діагностичний процес в клінічному об'єднанні швидкої медичної допомоги м. Дніпропетровська, дорожній клінічній лікарні на ст. Дніпропетровськ, обласному діагностичному центрі, м. Дніпропетровськ, кардіологічному центрі міської лікарні №9, м. Кривий Ріг, інституті терапії АМН України, м. Харків, інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України та в навчальний процес на кафедрі шпитальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Дисертантом особисто проведений патентний пошук та проаналізована наукова література, що дозволило визначити напрямок дослідження, окреслити мету, задачі та методичні підходи до їх виконання. Здобувач самостійно проводив підбір та обстеження хворих, виконував інструментальні дослідження, проводив забір крові для виконання лабораторних досліджень. Аналіз, узагальнення, статистичну обробку отриманих результатів, підготовку матеріалів до публікації й оформлення дисертаційної роботи автор проводив самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи доповідалися й обговорювалися на пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів “Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми. Артеріальна гіпертензія як фактор ризику ІХС; профілактика ускладнень” (Київ, 2003), конференції молодих вчених Дніпропетровської державної медичної академії (Дніпропетровськ, 2003), науково-практичній конференції кардіологів “Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування” (Харків, 2003), VII національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004). Апробація дисертації була проведена на кафедрі шпитальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії 25.10.2004 р.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, у тому числі 3 журнальні статті у виданнях, рекомендованих ВАК України, 3 статті в інших науково-практичних виданнях та 6 матеріалів і тез конференцій.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 145 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалу і методів дослідження, чотирьох розділів, присвячених результатам роботи та їхньому обговоренню, висновків та практичних рекомендацій, має 36 таблиць і 16 малюнків. Список використаної літератури містить 180 джерел, що складають 23 сторінки, з них 23 кирилицею та 157 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення поставлених задач обстежено 110 пацієнтів з гострим Q-ІМ, що знаходилися на лікуванні у відділенні реанімації і двох інфарктних відділеннях Клінічного Об'єднання Швидкої Медичної Допомоги міста Дніпропетровська. Серед них 86 чоловіків (78,2%) та 24 жінки (21,8%). Всі пацієнти були віком понад 55 років. Пересічний вік пацієнтів склав 64,64±4,99 років. За способом лікування всі пацієнти були поділені на 4 групи. 1-а група - 25 осіб, які, починаючи з першої доби після початку Q-ГІМ, окрім терапії, що включала антитромбоцитарні препарати, бета-адреноблокатори та інгібітори АПФ, отримували симвастатин (Симгал, IVAX, США) в добовій дозі 20 мг, фолієву кислоту в дозі 1 мг на добу, ціанокобаламін (вітамін В12) в дозі 140 мкг на добу внутрішьом'язово та піридоксин (вітамін В6) у добовій дозі 10 мг протягом 3-х місяців спостереження; 2-а група - 25 осіб, які, починаючи з першої доби після початку Q-ГІМ, окрім базисної терапії, отримували фолієву кислоту в дозі 1 мг на добу, ціанокобаламін (вітамін В12) в дозі 140 мкг на добу внутрішьом'язово та піридоксин (вітамін В6) у добовій дозі 10 мг протягом 3-х місяців спостереження; 3-я група - 30 хворих, які, починаючи з першої доби після початку Q-ГІМ, окрім базисної терапії з використанням антитромбоцитарних препаратів, бета-адреноблокаторів та інгібіторів АПФ, отримували симвастатин (Симгал) в добовій дозі 20 мг протягом 3-х місяців; 4-а група (контрольна) - 30 осіб, які, починаючи з першої доби після початку Q-ГІМ, отримували базисну терапію, що включала антитромбоцитарні препарати, бета-адреноблокатори та інгібітори АПФ. Групи були подібні за віком, статевим складом, долею пацієнтів з передньою локалізацією ІМ, терміном від появи симптомів ГІМ до надходження до стаціонару, супутньою патологією та базисною терапією. Не відмічалося достовірної різниці у групах за долею пацієнтів, яким була проведена тромболітична терапія у гострому періоді ІМ (1-а група - 16%, 2-а - 12%, 3-я - 13,3%, 4-а - 13,3%). Також групи не відрізнялися за долею пацієнтів з І та ІІ класами гострої лівошлуночкової недостатності (ГЛШН) за Killip при надходженні. В дослідження не включалися особи з ГЛШН ІІІ та IV класів за Killip, постійною формою миготливої аритмії, клапанними пороками серця, злоякісними новоутвореннями, хронічними захворюваннями в стадії загострення.

Комплексна клінічна характеристика хворих проводилася на основі вивчення скарг, анамнезу та фізикального обстеження. Інструментальна діагностика здійснювалася у стаціонарі та амбулаторно на базі Клінічного Об'єднання Швидкої Медичної Допомоги міста Дніпропетровська та відділення функціональної діагностики Дорожньої клінічної лікарні на ст. Дніпропетровськ. Первинний огляд, інструментальне та лабораторне обстеження пацієнтів проводилися у перші 24 години від початку захворювання при надходженні до стаціонару. Повторне інструментальне та лабораторне обстеження проводили через 21 день від початку ГІМ. Плановий амбулаторний візит пацієнтів здійснювався через 3 місяці після ГІМ.

Із інструментальних методів дослідження при надходженні, на 21-й день та через 3 місяці терапії використовували ЕКГ, ЕХОКГ з доплеркардіографією за допомогою апарата "HDI 1500" (Phillips, Нідерланди).

З лабораторних даних при надходженні хворого до стаціонару, на 21-й день та через 3 місяці після початку захворювання визначалися показники ліпідограми (ЗХС, ХС-ЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ та ТГ), показники імунограми (рівні продукції супероксид аніону СА в нейтрофільній та моноцитарній популяціях (за Park, 1968), рівні імуноглобулінів A, M, G (за Манчині, 1965)). При надходженні хворих до стаціонару та через 3 місяці після початку захворювання визначалися рівні СРБ, ІЛ-6, ГЦ (високочутливим методом ІФА) та ГП ліпідів (за Романовою, 1977) Безпечність терапії оцінювалася шляхом визначення функціонального стану печінки (за рівнями АлТ і АсТ) та нирок (за рівнем креатиніну).

Для визначення ЗХС, ХС-ЛПВЩ, ТГ та креатиніну використовувалися біохімічні набори Human (Німеччина). Рівень ХС-ЛПНЩ розраховувався за формулою Фрідевальда. Для визначення СРБ використовувався набір реактивів DAI (США). Для визначення ІЛ-6 - набір реактивів HyCult biotechnology (Нідерланди). ГЦ плазми крові визначався за допомогою набору реактивів Axis-Shield (Великобританія). Дослідження виконувалися за вимогами інструкції виробника.

Статистичний аналіз отриманих результатів проводили на персональному комп'ютері за допомогою програм SPSS 11.0 for Windows (SPSS Inc.) та Prophet 5.0. Дані при нормальному розподілі в групі представлені у вигляді середніх значень ± стандартне відхилення.

Результати дослідження, їх аналіз та обговорення. Для вивчення впливу ГГЦ на клінічний перебіг Q-ІМ при надходженні до стаціонару незалежно від отриманої терапії всі пацієнти були поділені на 2 групи за рівнем ГЦ плазми крові. Одну групу склали 56 пацієнтів (50,9%) з нормальним рівнем ГЦ (<15 мкмоль/л), іншу - 54 пацієнти (49,1%) з підвищеним рівнем ГЦ (>15 мкмоль/л). Середній рівень ГЦ плазми в у групах склав відповідно 10,91±0,66 мкмоль/л та 62,44±5,89 мкмоль/л. Частка пацієнтів, які отримували специфічну терапію фолієвою кислотою, ціанокобаламіном та піридоксином, у групах склала 46,4% та 44,4% (р>0,05) відповідно, що не вплинуло на аналіз. Для дослідження впливу ГГЦ на перебіг Q-ІМ вивчалися клінічні виходи захворювання, а також показники систолічної функції лівого шлуночка, рівні продукції цитотоксичного СА фагоцитами, маркери гострофазового запалення (СРБ та ІЛ-6).

Серед пацієнтів із нормальним рівнем ГЦ плазми через 3 місяці спостереження відмічалася достовірно більша кількість хворих з І функціональним класом ХСН та достовірно менша - з ІІ. За долею пацієнтів із ІІІ функціональним класом ХСН групи відрізнялися недостовірно. Пацієнтів із ІV функціональним класом ХСН через 3 місяці спостереження у групах не відмічалося.

Клінічні дані щодо розвитку серцевої недостатності були підтверджені інструментально. Систолічна функція лівого шлуночка вивчалася за показником фракції викиду (ФВ), що визначався за модифікованим методом Simpson при виконанні ЕхоКГ. ФВ лівого шлуночка достовірно підвищилася у порівнянні з початковою у пацієнтів із нормальним вихідним рівнем ГЦ, у пацієнтів із підвищеним рівнем ГЦ ФВ лівого шлуночка виросла недостовірно за 3 місяці спостереження.

Для вивчення впливу ГГЦ на активність неспецифічної клітинної відповіді досліджувалися рівні спонтанної та індукованої продукції СА фагоцитами, як одного з найбільш адекватних показників, що характеризує гострий запальний процес, який супроводжує ГІМ.

У пацієнтів з ГГЦ спостерігалися достовірно більш високі рівні спонтанної продукції СА та нижчий резерв активації як у нейтрофільній, так і в моноцитарній популяціях, що свідчить про більш виразну активність цитотоксичного ушкодження тканин, що знижує фізіологічний рівень імунної відповіді на патологічні чинники.

Рівні СРБ та ІЛ-6 у пацієнтів з ГГЦ були достовірно вищими, ніж у хворих із нормальним рівнем ГЦ. Через 3 місяці під впливом лікування достовірної різниці по групах відмічено не було, але у пацієнтів з ГГЦ рівень СРБ залишався дещо вище, ніж у осіб із нормальним вмістом ГЦ плазми. Таким чином, в групі пацієнтів із підвищеним рівнем ГЦ спостерігалася більш висока активність гострофазового запалення, що сприяє агресивнішому перебігу ІХС та гіршому прогнозу у пацієнтів з Q-ІМ та ГГЦ згідно з даними численних багатоцентрових клінічних досліджень (Libby P., 2001; Ridker P., 2003).

Серйозні кардіальні події (смерть, повторний нефатальний ІМ і постінфарктна стенокардія) були об'єднані й оцінені разом. В групі пацієнтів з нормальним рівнем ГЦ плазми відзначено 19 серйозних кардіальних подій протягом періоду спостереження, в групі пацієнтів з ГГЦ - 26. Це розходження виявилося статистично достовірним (р=0,03). На малюнку показана 3-місячна виживаність без проявів серйозних кардіальних подій. Зважаючи на те, що різниця у виживаності пацієнтів у групах почала з'являтися на 7-10 день ГІМ, можна припустити, що ГГЦ є маркером цих подій і в гострому періоді ІМ.

Таким чином, доведено, що за рахунок впливу на активність гострофазового запалення та цитотоксичні властивості фагоцитів ГГЦ відіграє значну негативну роль у перебігу та розвитку ускладнень ГІМ та раннього постінфарктного періоду у хворих понад 55 років, і саме тому слід проводити її корекцію, для якої запропоновано використання фолієвої кислоти, ціанокобаламіну та піридоксину.

Для покращення клінічного перебігу та корекції імунозапальних факторів атеротромбозу вивчалася ефективність симвастатину у пацієнтів з Q-ІМ.

Пацієнти, які з перших 24 годин перебування у стаціонарі, окрім базисної терапії з використанням антитромбоцитарних препаратів, бета-адреноблокаторів та інгібіторів АПФ, приймали симвастатин (Симгал) в добовій дозі 20 мг, склали одну групу (55 хворих). Іншу (контрольну) групу (55 хворих) склали пацієнти, які не отримували статинів. Обидві групи були схожі за віком, статевим складом, терміном від початку симптомів до надходження до стаціонару, долею хворих з передньою локалізацією ІМ та супутньою терапією.

Систолічна функція лівого шлуночка оцінювалася за ФВ. При надходженні не було достовірної різниці в показниках ФВ між групами. На 21-й день та на 3-му місяці лікування в групі симвастатину ФВ була достовірно вище.

Цим поліпшенням систолічної функції лівого шлуночка можна пояснити і різницю у кількості хворих з маніфестною серцевою недостатністю у групах.

На 21-й день перебігу гострого Q-ІМ достовірно вища кількість хворих з Killip класом І ГЛШН у групі лікування симвастатином (54,6%), ніж у контрольній групі (47,3%) (р<0,05). Також у групі симвастатину була достовірно нижча кількість пацієнтів, у яких спостерігалося погіршення проявів серцевої недостатності до ІІІ Killip класу за 3 тижні лікування (3,6% та 7,3% відповідно). Через 3 місяці лікування прояви та ступінь хронічної серцевої недостатності оцінювалися за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Серця (1964 р.). Доля хворих з І функціональним класом ХСН була достовірно вище в групі симвастатину (63,7%) на відміну від контрольної групи (50,9%). Також в групі хворих, що приймали симвастатин, було достовірно менше хворих з ІІ функціональним класом ХСН, ніж у контрольній (34,5% та 43,6% відповідно). Кількість пацієнтів з ІІІ функціональним класом ХСН була недостовірно менша в групі симвастатину. Пацієнтів з ІV функціональним класом ХСН в обох групах через 3 місяці спостереження не було. Таким чином, через 3 місяці терапії в групі хворих, що не отримували симвастатин, спостерігалася достовірно більша доля пацієнтів з важчими проявами ХСН.

Діастолічна дисфункція оцінювалася за показниками DT, E/A та IVRT. Пацієнти були розділені за цими показниками на три групи: з нормальною діастолічною функцією, з діастолічною дисфункцією за типом порушення релаксації та за рестриктивним типом.

У пацієнтів, що приймали симвастатин, діастолічна дисфункція рестриктивного типу, яку зв'язують з гіршим прогнозом у пацієнтів з ІХС, спостерігалася достовірно рідше як на 21-й день лікування (16,4% та 27,3%, р=0,022), так і через 3 місяці (7,3% та 16,4%, р=0,036). Також у пацієнтів цієї групи діастолічна функція частіше була нормальною, ніж у групі хворих, що не приймали статини.

Таким чином, у групі лікування симвастатином протягом дослідження відмічалося поліпшення як систолічної, так і діастолічної функцій лівого шлуночка.

Динаміка продукції цитотоксичного СА (спонтанної та індукованої), що досліджувалася в НСТ-тесті, нейтрофілами та моноцитами за період лікування продемонстрована.

При розподілі типів продукції СА фагоцитами на сприятливі та несприятливі до сприятливих віднесли нормальну продукцію та за типом активації, до несприятливих - суперактивацію та переактивацію. Під впливом терапії на 21 день в групі лікування симвастатином, на відміну від контрольної, переважали сприятливі типи продукції СА нейтрофілами (75% та 40% відповідно) та моноцитами (77% та 37% відповідно). Така ж ситуація спостерігалася і через 3 місяці лікування: у нейтрофільній популяції - 82% та 43%, у моноцитарній - 84% та 39%. Різниця по групах виявилася достовірною.

Таким чином, раннє (з перших 24 годин розвитку) лікування Q-ГІМ симвастатином сприяло підвищенню резерву активації нейтрофілів та моноцитів без підвищення рівня спонтанної продукції СА на 21-й день та на 3-му місяці лікування з переважанням частки пацієнтів із сприятливою продукцією СА.

При дослідженні СРБ його вміст протягом лікування достовірно знизився в обох групах, але в групі хворих, які отримували симвастатин, процент зниження концентрації СРБ був достовірно вище (70,16±10,01%), ніж у контрольній групі (64,06±9,87%). Це свідчить про ефективніше зниження активності гострофазової запальної реакції у пацієнтів, що лікувалися симвастатином. Рівень ІЛ-6 через 3 місяці спостереження достовірно знизився у порівнянні з початковим у пацієнтів, які приймали симвастатин (з 62,31±15,31 до 26,90±1,36 пг/мл), на відміну від контрольної групи (з 74,98±12,25 до 73,17±18,72 пг/мл). Також на 3-му місяці лікування у дослідній групі відмічався достовірно нижчий рівень ІЛ-6, ніж у контрольній. Таким чином, доведена здатність лікування симвастатином знижувати активність гострофазової запальної відповіді.

В групі симвастатину на 21-й день вміст ЗХС крові достовірно знизився (з 5,48±0,17 до 4,51±0,18 ммоль/л) на відміну від контрольної (з 5,18±0,16 до 4,85±0,17 ммоль/л). Подібна ж ситуація з рівнем ХС-ЛПНЩ: в групі симвастатину - з 3,37±0,17 до 2,57±0,14 ммоль/л; в групі контролю - з 3,24±0,14 до 3,05±0,17 ммоль/л. Через 3 місяці лікування значення у групах були подібні попереднім. Стосовно рівнів ХС-ЛПВЩ та ТГ, ці показники достовірно не змінилися.

В групі симвастатину через 3 місяці лікування спостерігався достовірно нижчий рівень ГП ліпідів на відміну від групи контролю (1,62±0,08 та 1,84±0,13 ммоль/л відповідно). Це свідчить про зниження активності процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) під впливом лікування симвастатином.

У групі терапії симвастатином відзначено 18 серйозних кардіальних подій (смерть, повторний нефатальний ІМ і постінфарктна стенокардія), у контрольній - 27. Це розходження виявилося статистично достовірним (р=0,023), причому основний внесок у нього зробило значне переважання випадків постінфарктної стенокардії в групі контролю.

Терапія симвастатином у дозі 20 мг на добу виявилася безпечною. За час спостереження не було зафіксовано підвищення рівнів АлТ та АсТ в 3 рази і більше та рівня креатиніну більше, ніж 150 ммоль/л.

Таким чином, терапія симвастатином виявилася ефективною у впливі на неліпідні (активність гострофазового запалення, рівень цитотоксичної активності фагоцитів) та ліпідні (рівень ЗХС та ХС-ЛПНЩ) фактори прогресування ІХС та безпечною у впливі на функцію печінки і нирок.

Для оцінки ефективності терапії, спрямованої на корекцію ГГЦ, всіх пацієнтів розділили на 2 групи в залежності від специфічної терапії. Одну групу склали 50 чоловік, що лікувалися фолієвою кислотою - 1 мг на добу, ціанокобаламіном - в дозі 140 мкг на добу внутрішьом'язово, та піридоксином - у добовій дозі 10 мг протягом 3-х місяців. Іншу (контрольну) групу (60 хворих) склали пацієнти, що отримували тільки базисну терапію. Обидві групи були схожі за віком, статевим складом, часом від початку симптомів до надходження до стаціонару, долею хворих з передньою локалізацією ІМ та базисною терапією. Також у групах відмічалася однаковий вітсоток пацієнтів, які отримували симвастатин (50%).

Достовірної різниці між групами за показниками систолічної та діастолічної функцій зафіксовано не було. Також не було різниці у розподілі пацієнтів за Killip класами ГЛШН протягом 21 дня терапії. Через 3 місяці лікування в групі терапії вітамінами достовірно переважали пацієнти з І ФК ХСН за NYHA (62% та 53,3% відповідно; р=0,041).

Через 3 місяці терапії в групі лікування вітамінами достовірно знизився показник спонтанної продукції СА нейтрофілами (11,53±1,46) у порівнянні з початковим (19,06±1,27), а також у порівнянні з контрольною групою (17,94±2,04). Також в групі пацієнтів, що отримували вітаміни за 3 місяці лікування достовірно виріс резерв активації нейтрофілів і став достовірно вище, ніж у контрольній (62,70±12,54% та 46,68±41,6% відповідно). Подібна ж ситуація і у моноцитарній популяції: через 3 місяці спонтанна продукція СА в групі вітамінотерапії була 6,88±1,13, а резерв їх активації - 81,54±15,87%, в контрольній групі - 10,75±1,36 та 3,79±10,8% відповідно.

Кількість пацієнтів із сприятливими типами продукції СА фагоцитами через 21 день та через 3 місяці переважала в групі вживання вітамінів. Таким чином, раннє (з перших 24 годин розвитку) включення в терапію пацієнтів з Q-ГІМ фолієвої кислоти, ціанокобаламіну та піридоксину сприяло суттєвому зниженню спонтанної продукції СА нейтрофілами та моноцитами та підвищенню резерву їх активації під час лікування з переважанням частки пацієнтів із сприятливою продукцією СА.

Відмічена була недостовірна різниця між групою пацієнтів, що приймали вітаміни, та контрольною за рівнями Ig A (2,10±0,30 та 2,58±0,23 г/л) та Ig М (0,80±0,08 та 1,05±0,09 г/л) через 3 місяці спостереження.

При дослідженні маркерів гострофазового запалення (СРБ та ІЛ-6) через 3 місяці лікування в групі лікування фолієвою кислотою, ціанокобаламіном та піридоксином процент зниження концентрації СРБ був достовірно вище, ніж у контрольній (80,03±4,16% та 54,08±14,0% відповідно). Через 3 місяці терапії в групі лікування вітамінами відмічався достовірно нижчий рівень ІЛ-6, ніж у контрольній (30,33±1,89 та 81,85±23,34 пг/мл). Таким чином, терапія, спрямована на корекцію ГГЦ, сприяла зниженню активності гострофазового запалення у пацієнтів з ІМ. Рівень ГП ліпідів через 3 місяці лікування виявився достовірно нижчим в групі вживання вітамінів на відміну від контрольної (1,57±0,09 та 1,85±0,1 ммоль/л), що свідчить про зниження активності ПОЛ під впливом терапії фолієвою кислотою, ціанокобаламіном та піридоксином.

При надходженні рівень ГЦ плазми був достовірно вищим в групі лікування фолієвою кислотою, ціанокобаламіном та піридоксином, ніж в контрольній групі (42,41±7,07 та 28,99±6,32 мкмоль/л відповідно). За 3 місяці лікування в групі хворих, що вживали вітаміни рівень ГЦ плазми достовірно знизився і став достовірно нижчим, ніж в контрольній групі (31,05±5,13 та 60,56±7,61 мкмоль/л відповідно). В групі хворих, що не отримували вітаміни, він, навпаки, став достовірно вищим у порівнянні з початковим, що свідчить про зсув обміну метіоніну в бік накопичення ГЦ у пацієнтів з ІМ у віці понад 55 років.

При розділі груп вітамінотерапії на підгрупи за ознакою лікування симвастатином отримані такі дані: в підгрупі хворих, які не отримували симвастатин, початковий рівень ГЦ склав 49,47±10,07 мкмоль/л, а кінцевий - 27,88±7,69 мкмоль/л (зниження на 36,3%); в підгрупі пацієнтів, що лікувалися вітамінами та симвастатином, початковий рівень ГЦ склав 36,48±10,14 мкмоль/л, а кінцевий - 36,82±6,99 мкмоль/л. Серед пацієнтів, що не приймали фолієву кислоту, ціанокобаламін та піридоксин в підгрупі без симвастатину показники були 31,35±12,37 мкмоль/л та 62,66±11,48 мкмоль/л відповідно, а у підгрупі лікування симвастатином - 28,75±7,31 мкмоль/л та 64,20±10,28 мкмоль/л відповідно. У підгрупі хворих, що лікувалися симвастатином та вітамінами, рівень ГЦ плазми достовірно не змінився за час лікування, в той час як у підгрупі лікування симвастатином, але без вітамінів, він виріс більш, ніж вдвічі (як і в підгрупі без статинів та без вітамінів). Тобто, додавання до базисної терапії (антитромбоцитарні препарати, бета-блокатори, інгібітори АПФ та статини) фолієвої кислоти, ціанокобаламіну та піридоксину у відповідних дозах в перші 24 години від початку ГІМ гальмує наростання гомоцистеїнемії у пацієнтів з ІМ. Цей вплив відображається і на клінічних результатах. Приймаючи до уваги дані інструментальних та лабораторних досліджень, можна пояснити і різницю між групами у перебігу захворювання та клінічних виходах.

Таким чином, у дослідженні відзначається достовірний вплив ранньої терапії симвастатином, фолієвою кислотою, ціанокобаламіном та піридоксином при ГІМ на виживаність без проявів серйозних кардіальних подій (смерть, повторний нефатальний ІМ і постінфарктна стенокардія) за 3-місячний період спостереження. Цей вплив здійснюється за рахунок позитивного впливу означеної терапії на неліпідні чинники захворювання та на ліпідний склад крові.



ВИСНОВКИ

В дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального наукового завдання кардіології щодо корекції неліпідних факторів розвитку атеротромбозу та лікування і вторинної профілактики гострого Q-інфаркта міокарда.

1. Гіпергомоцистеїнемія негативно впливає на перебіг гострого Q-інфаркту міокарда та сприяє розвитку його ускладнень, в тому числі і в ранньому постінфарктному періоді, значно погіршуючи виживаність пацієнтів без серйозних кардіальних подій (смерть, повторний інфаркт міокарда та постінфарктна стенокардія), викликаючи достовірне підвищення спонтанної продукції супероксид аніону фагоцитами та достовірне зниження резерву їх активації, гомоцистеїн підвищує активність гострофазового запалення у пацієнтів з гострим Q-інфарктом міокарда (достовірне підвищення рівнів С-реактивного білка та інтерлейкіну-6 сироватки крові).

2. Отримані результати свідчать, що гіпергомоцистеїнемія у пацієнтів з гострим Q-інфарктом міокарда потребує корекції, для якої патогенетично обґрунтованим є раннє (з першої доби) використання фолієвої кислоти, ціанокобаламіну та піридоксину.

3. Застосування комплексу вітамінів (фолієвої кислоти, ціанокобаламіну та піридоксину) протягом 12 тижнів на фоні базисної терапії у пацієнтів після гострого Q-інфаркту міокарда сприяє достовірному зниженню рівня продукції супероксид аніону нейтрофілами та моноцитами з достовірним підвищенням резерву їх активації, достовірному зниженню рівнів імуноглобулінів А і М, С-реактивного білка та інтерлейкіну-6, значному зниженню рівня гомоцистеїну плазми крові в ранньому постінфарктному періоді.

4. Раннє застосування симвастатину в добовій дозі 20 мг у пацієнтів з гострим Q-інфарктом міокарда сприяло зниженню частоти серйозних кардіальних подій (смерть, повторний інфаркт міокарда та постінфарктна стенокардія), підвищенню фракції викиду лівого шлуночка на 3-й тиждень терапії (з 43,09±0,92% до 47,92±2,28%, p<0,05), підвищенню резерву активації нейтрофілів (з 27,88±7,5% до 63,72±34,2%, p<0,05) через 3 місяці терапії та моноцитів (з 35,03±11,9% до 72,5±25,2%, p<0,05) через 21 день терапії, достовірному зниженню рівнів імуноглобулінів А і М через 3 місяці терапії, зниженню активності запалення (достовірно більш виражене зниження рівнів С-реактивного білка та інтерлейкіну-6), достовірному зниженню рівнів загального холестерину і ХС-ЛПНЩ на 3-й місяць терапії. Лікування симвастатином виявилося безпечним.

5. Вплив терапії симвастатином на імунозапальні фактори прогресування ІХС у пацієнтів з гострим Q-інфарктом міокарда більш виразний і спостерігається швидше, ніж на ліпідні фактори (рівні загального холестерину та ХС-ЛПНЩ).

6. Комбінована терапія симвастатином, фоліевою кислотою, ціанокобаламіном та піридоксином у пацієнтів з гострим Q-інфарктом міокарда знижує ризик розвитку серйозних кардіальних подій (смерть, повторний інфаркт міокарда та постінфарктна стенокардія), сприяє поліпшенню скорочувальної функціїї міокарда, зниженню рівня продукції супероксид аніону фагоцитами і підвищенню їхнього резерву активації, зниженню рівня маркерів запалення та гомоцистеїну плазми крові, а також зниженню рівнів загального холестерину та ХС-ЛПНЩ.

Практичні рекомендації

1. Для комплексної оцінки ризику пацієнтів з гострим інфарктом міокарда рекомендовано досліджувати рівні С-реактивного білка, імунологічних показників (продукція супероксид аніону фагоцитами, рівні основних класів імуноглобулінів) та, при можливості, гомоцистеїну та інтерлейкіну-6. Рівень гомоцистеїну вище 15 мкмоль/л слід розцінювати як маркер несприятливого перебігу Q-інфаркту міокарда та раннього постінфарктного періоду.

2. Рекомендується раннє (з перших 24 годин) використання симвастатину в добовій дозі 20 мг незалежно від рівня загального холестерину та ХС-ЛПНЩ у пацієнтів з гострим Q-інфарктом міокарда.

3. Рекомендується раннє використання фолієвої кислоти в добовій дозі 1 мг, ціанокобаламіну в добовій дозі 140 мкг та піридоксину в добовій дозі 10 мг на фоні базисної терапії у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда віком понад 55 років.



СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Каплан П.А. Взаимосвязь ряда острофазовых маркеров воспаления и осложненного течения Q-инфаркта миокарда // Запорож. мед. журн. - 2003. - Т. 1, №6. - С. 50-51. (Дисертантом особисто проведений аналіз літературних джерел, клінічне обстеження, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих, статистична обробка отриманих даних, формулювання висновків).

2. Каплан П.О., Півняк А.Г. Ефективність та безпечність використання вазиліпу у лікуванні дисліпідемій // Мед. перспективи. - 2004. - Т. 9, №2. - С. 39-42. (Дисертантом особисто проведений аналіз літературних джерел, клінічне обстеження, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих, статистична обробка отриманих даних, формулювання висновків).

3. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Коркушко О.В., Лутай М.И., Волков В.И., Поливода С.Н., Глушко Л.В., Каплан П.А., Пивняк А.Г. Эффективность и безопасность применения симвастатина у больных с гиперхолестеринемией: результаты многоцентрового клинического исследования // Укр. кардіол. журн. - 2004. - №4. - С. 19-22. (Дисертантом особисто проведені клінічне обстеження, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих).

4. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Каплан П.А., Ткаченко Н.И. Целесообразность и подходы к коррекции гипергомоцистеинемии у больных с атеротромбозом и острыми коронарными синдромами // Сучасні проблеми медико-соціальної експертизи і реабілітації хворих та інвалідів внаслідок серцево-судинних захворювань: Зб. ст. наук.-практ. конф. Укр. Держ. НДІ МСПІ. - Дніпропетровськ, 2002. - С. 54-59. (Дисертантом особисто проведений аналіз літературних джерел, клінічне обстеження, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих, статистична обробка отриманих даних, формулювання висновків).

5. Дзяк Г.В., Коваль О.А., Каплан П.О., Півняк А.Г. Запалення та імунопатологічні зміни при гострих коронарних синдромах: чи необхідна зміна стандартів терапії? // Нова медицина. - 2003. - №4(9). - С. 26-30. (Дисертантом особисто проведений аналіз літературних джерел).

6. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Каплан П.А. Гипергомоцистеинемия и целесообразность её коррекции у больных ишемической болезнью сердца // Междунар. мед. журн. - 2004. - Т.10, №1. - С. 15-17. (Дисертантом особисто проведений аналіз літературних джерел, клінічне обстеження, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих, статистична обробка отриманих даних, формулювання висновків).

7. Коваль Е.А., Каплан П.А., Зубович С.Р. Уровень продукции цитотоксических метаболитов фагоцитами у больных с Q-инфарктом миокарда и возможные пути его фармакологической коррекции статинами // Тезисы науч.-практ. конф. “Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування” (Інститут терапії АМН України, м. Харків, 16-17 жовтня 2003 р.). - 2003. - С. 10-11. (Дисертантом особисто проведений аналіз літературних джерел, клінічне обстеження, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих, статистична обробка отриманих даних, формулювання висновків).

8. Дзяк Г.В., Коваль Е.А., Каплан П.А. Взаимосвязь свободнорадикального окисления липидов и осложненного течения Q-инфаркта міокарда // Вісн. Вінницького нац. мед. ун-ту. - 2004. - №8 (1). - C. 9-10. (Дисертантом особисто проведені клінічне обстеження, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих, формулювання висновків).

9. Дзяк Г.В., Каплан П.А., Пивняк А.Г. Липидные и нелипидные эффекты вазилипа у больных с ИБС // Матеріали VII нац. конгресу кардіологів України: Тези наук. доп. 21-24 вересня 2004 р. - Дніпропетровськ, 2004. - С. 161. (Дисертантом особисто проведені клінічне обстеження, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих, формулювання висновків).

10. Дзяк Г.В., Каплан П.А., Щукина Л.А. Результаты раннего применения генерического симвастатина у больных с острым Q-инфарктом миокарда // Матеріали VII нац. конгресу кардіологів України: Тези наук. доп. 21-24 вересня 2004 р. - Дніпропетровськ, 2004. - С. 242. (Дисертантом особисто проведені клінічне обстеження, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих, формулювання висновків).

11. Коваль Е.А., Шостак Л.В., Каплан П.А., Лебедь Т.Л. Сравнительная оценка эффективности и безопасности ранней статинотерапии у больных с Q-инфарктом миокарда // Матеріали VII нац. конгресу кардіологів України: Тези наук. доп. 21-24 вересня 2004 р. - Дніпропетровськ, 2004. - C. 248. (Дисертантом особисто проведені клінічне обстеження, оцінка даних клінічних, інструментальних та лабораторних досліджень хворих, формулювання висновків).

12. Koval' O., Kaplan P., Shostak L., Pivnyak A. Estimation of efficacy and safety of early treatment with simvastatin in patients with Q wave myocardial infarction // Programme and Book of Abstracts of European Society of Cardiology Working Group on Acute Cardiac Care. - Rome, 2004. - P. 65-66.

Размещено на Allbest.ru