Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лазеротерапія та поліоксидоній в комплексному лікуванні герпесвірусних уражень нервової системи

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Загальна характеристика роботи

Герпесвірусні інфекції належать до найбільш розповсюджених вірусних захворювань людини (Хахалин Л.Н., Соловьёва Е.В., 1998). Понад 90% дорослих в усіх країнах світу інфіковані одним або кількома сероваріантами вірусів герпесу (Возіанова Ж.І., 2001). За даними ВООЗ, захворювання, пов'язані з вірусами простого герпесу, займають друге місце (15,8%) після грипу (35,8%), як причина смерті від вірусних інфекцій (Руденко А.О., Муравська Л.В., Громашевська Л.Л. та ін., 1999).

З початку 90-х років ХХ ст. у світі спостерігається зростання частоти інфекційних уражень центральної та периферійної нервової системи герпесвірусної етіології (Goldsmith S.M., Whiteley R.J., 1991), така ж тенденція спостерігається і в Україні (Кононенко В.В., Муравська Л.В. та ін., 1991). Практично всі, відомі на цей час герпесвіруси людини, здатні спричиняти ураження нервової системи (Деконенко Е.П., Лобов М.А., Индрисова Ж.Р., 1999; Kleinschmidt-DeMasters BK, Gilden DH., 2001). При цьому зустрічаються як монопрояви - менінгіт, енцефаліт, мієліт, моно - та поліневрит, так і комбіновані ураження, аж до невроксіту (Кононенко В.В., 2001). Діагностика цих захворювань дуже складна, особливо зважаючи на поліморфність клінічних проявів (Ярош О.О., 2002). Широке розповсюдження, ураження осіб найбільш працездатного віку, висока частота хронізації, значний відсоток інвалідізації та несприятливих наслідків надали цій патології характер важливої проблеми сучасної інфектології (Протас И.И., 2000).

В останні роки дослідниками приділяється багато уваги порушенням імунної системи при вірусних захворюваннях (Сенюк О., Герей Т. 1993; Чувиров Г.Н., 2001), зокрема, вивчається роль цитокінів в розвитку патологічного процесу (Гебеш В.В., Сухов Ю.О., 2002). Досліджується також вплив стану гістогематичних бар'єрів на перебіг захворювання (Барштейн Ю.А., Ярош О.О., Кононенко В.В. та інш., 1995). Але деякі питання патогенезу, зокрема, зв'язок між станом імунної системи та особливостями перебігу захворювання, інтерфероногенез в організмі хворої людини, роль мікроциркуляційних порушень у розвитку інфекції, а також методи комплексної терапії з урахуванням вищеназваних показників ще недостатньо вивчені (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2000).

Застосування комплексного підходу до вивчення імунного статусу і стану мікроциркуляції дозволить отримати більш повне уявлення про процеси, які відбуваються в організмі хворих, здійснити уточнення патогенетичних аспектів, а відтак удосконалити методи лікування цих тяжких захворювань.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є частиною планової науково-дослідної роботи «Удосконалити лікування і діагностику моно - та асоційованих герпесвірусних уражень центральної та периферійної нервової системи з метою попередження несприятливих наслідків» (шифр теми 079, №Державної Реєстрації 0199V000705, 2002-2004), яка виконувалась у відділенні нейроінфекцій Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України.

Мета дослідження. Підвищення ефективності комплексного лікування хворих на герпесвірусні ураження нервової системи з урахуванням стану мікроциркуляції та системи імунітету. Для досягнення означеної мети сформульовано і розв'язано наступні завдання дослідження:

1. Дослідити сучасні особливості перебігу герпесвірусних уражень нервової системи та за даними клініки та параклінічних досліджень.

2. Вивчити особливості стану імунної системи та інтерфероногенезу у хворих з ГУНС.

3. Визначити особливості стану мікроциркуляції у хворих на герпесвірусні ураження нервової системи за даними біомікроскопії бульбарної кон'юнктиви.

4. Встановити вплив імуномодулятора поліоксидонію на клінічний перебіг захворювання та імунологічні показники у хворих на ГУНС.

5. Встановити вплив лазерної терапії на клінічний перебіг та стан мікроциркуляції у хворих на герпесвірусні ураження нервової системи.

6. Провести порівняльний аналіз ефективності лікування хворих традиційними методами і комплексного лікування з включенням поліоксидонію та лазеротерапії.

7. На основі отриманих даних розробити оптимальну схему комплексного лікування ГУНС.

Об'єкт дослідження: дорослі хворі на герпесвірусні ураження нервової системи, їх загальний стан і клінічні симптоми в динаміці захворювання; сироватка крові хворих, спинномозкова рідина.

Предмет дослідження: клініко-лабораторні особливості герпесвірусних уражень нервової системи у дорослих, імунологічні та мікроциркуляційні показники у хворих, терапія хворих на герпесвірусні ураження нервової системи.

Методи дослідження: загальне клінічне та лабораторне обстеження хворих, імунологічні (РПГА, ІФА) та молекулярно-генетичні методи (ПЛР), цитологічні методи, інструментальні методи дослідження: метод біомікроскопії бульбарної кон'юнктиви, магнітно-резонансна томографія головного та спинного мозку, статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше було проведене комплексне, динамічне клінічне, лабораторне та інструментальне дослідження хворих на герпесвірусні ураження нервової системи, вивчені особливості перебігу захворювання у дорослих в сучасних умовах.

Вперше встановлено найбільш інформативні показники імунного статусу у хворих на ГУНС. Виявлений взаємозв'язок між клінічним перебігом хвороби й окремими показниками імунного статусу. Встановлено залежність порушень імунного статусу від тяжкості перебігу захворювання. Вперше показано вплив препарату Поліоксидоній на імунологічні показники у хворих з ГУНС.

Вперше досліджено стан мікроциркуляції в хворих з герпесвірусними ураженнями нервової системи. Доведена залежність мікроциркуляційних порушень від тяжкості захворювання. Виявлено позитивний вплив лазеротерапії на стан мікроциркуляції у хворих з ГУНС.

Вперше показано, що застосування препарату Поліоксидоній та лазеротерапії в комплексному лікуванні хворих на герпесвірусні ураження нервової системи сприяє скороченню тривалості клінічної симптоматики, знижує частоту несприятливих наслідків, скорочує термін стаціонарного лікування.

Практичне значення отриманих результатів. Для дослідження стану мікроциркуляції у хворих з ГУНС доцільно застосовувати метод ББК. Показники мікроциркуляції можна використовувати в якості об'єктивних критеріїв тяжкості захворювання.

Дослідження імунного статусу потрібно проводити всім хворим з ГУНС в динаміці захворювання. Підвищити ефективність лікування можна, застосовуючи диференційований підхід до терапії хворих, в залежності від форми захворювання та показників імунної відповіді.

З метою зниження частоти несприятливих наслідків та скорочення терміну стаціонарного лікування в комплексному лікуванні хворих на герпесвірусні ураження нервової системи можна застосовувати препарат Поліоксидоній та лазеротерапію.

Впровадження результатів досліджень. Нові дані, які отримано в роботі, впроваджено у навчальний процес на кафедрі інфекційних хвороб КМАПО ім. П.Л. Шупіка МОЗ України, лікувально-діагностичний процес у відділенні нейроінфекцій ІЕІХ ім. Л.В. Громашевського АМН України, інфекційному відділенні Головного військового клінічного госпіталю МО України, Харківський обласній клінічній інфекційній лікарні. За матеріалами дисертаційного дослідження Український центр наукової інформації та патентно-ліцензійної роботи МОЗ України видав інформаційний лист «Застосування поліоксидонію в комплексному лікуванні герпесвірусних енцефалітів» (№56, 2003 р.), який розіслано головним спеціалістам управлінь охорони здоров'я обласних (міських) державних адміністрацій.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно здійснив планування дослідження, інформаційний та патентний пошук, аналіз наукової літератури. Встановив мету і задачі дослідження, особисто проводив комплексні клінічні дослідження і лікування хворих на герпесвірусні ураження нервової системи, деякі лабораторні дослідження. Автором самостійно виконувалось дослідження мікроциркуляції у хворих на ГУНС. Дисертант самостійно здійснив статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи були викладені та обговорені на науково-практичній конференції і пленумі Асоціації інфекціоністів України «Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби» (м. Харків, 2001), VI з'їзді інфекціоністів України «Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами» (м. Одеса, 2002), засіданні Київського міського та обласного Товариства інфекціоністів (м. Київ, 2003), Науково-практичній конференції Головного клінічного військового госпіталю (м. Київ, 2003). Основні положення роботи також представлені та обговорені на ХIV - ХXІІ Міжнародних науково-практичних конференціях «Використання лазерів в медицині і біології» (2001-2004 рр.). Дисертація апробована та рекомендована до офіційного захисту на засіданні Вченої ради Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових робіт, з них 3 статті у фахових виданнях, які визначені ВАК України для публікації матеріалів дисертаційних досліджень.

інтерфероногенез імунний герпесовірусний нервовий

Об'єкти і методи дослідження. У роботі представлено результати дослідження 174 хворих на ураження нервової системи герпесвірусної етіології. Вивчені та проаналізовані результати їх клінічного, лабораторного, інструментального обстеження та стаціонарного лікування. Для верифікації етіологічного чинника визначали антитіла класів IgG та IgM до вірусів простого герпесу, цитомегаловірусу, вірусу Епштейна-Барр у сироватці крові та СМР методом ІФА і наявність фрагментів ДНК герпесвірусів у сироватці крові та СМР методом ПЛР. Вказані методи служили також контролем ефективності лікування. У половини всіх хворих (51,7%) діагноз був підтверджений виявленням ДНК герпесвірусів за допомогою ПЛР. У решти пацієнтів діагноз верифікований методом ІФА, при цьому у 60 хворих (34,5%) титри специфічних IgG в СМР були в межах >1:20 <1:100, у 9 (5,2%) - в межах 1:100, і лише у 6 (3,4%) сягали 1:200 та вище. Одночасне підтвердження двома методами було лише у 9 хворих (5,2%). В етіологічній структурі домінував (55,2%) вірус простого герпесу; роль CMV та EBV значно менша (27,6% та 17,2% відповідно). За віком хворі розподілялись таким чином: юнацький вік (14-18 років) - 24 пацієнтів, молодий (19-29 років) - 68 хворих, зрілий (30-44 роки) - 46, середній (45-59 років) - 36, хворих похилого віку серед наших пацієнтів не було. Аналізуючи вікову структуру хворих в залежності від етіології, можна зазначити, що на ураження нервової системи, викликані вірусом герпесу простого, частіше хворіли пацієнти молодого, зрілого і середнього віку (всього 87,5%), при цитомегаловірусній інфекції - молодого та зрілого віку (75,0%), при участі в етіології вірусу Епштейна-Барр - юнацького і молодого віку (сумарно 60,0%). Жінок серед наших хворих було 101, чоловіків 73. Всі віруси частіше викликали захворювання у жінок, ніж у чоловіків, статистично достовірної залежності між статтю та етіологічним чинником нами не встановлено (p>0,05). Хворі були розподілені за топічними діагнозами згідно класифікації, наведеної у методичних рекомендаціях «Герпетичний енцефаліт у дорослих (клініка, діагностика, лікування)» (2003). По залученню в патологічний процес структур центральної та периферійної нервової системи були встановлені клінічні (топічні) діагнози: арахноенцефаліт - (41,4%), енцефаліт - (24,0%), менінгоенцефаліт - (12,6%), енцефаломієліт - (11,4%), розсіяний енцефаломієліт - (2,3%), енцефалополірадікулоневрит - (2,3%), енцефаломієлополі-радікулоневрит - (2,3%), мієліт - (1,1%), менінгоенцефало-мієлополірадікулоневрит - (1,1%), менінгомієлополірадікуло-неврит - (1,1%). За тяжкістю перебігу хвороби хворі розподілялись наступним чином: тяжкий перебіг спостерігався у 72 хворих (41,4%), середньотяжкий - у 102 (58,6%). Легкого перебігу у наших хворих не зареєстровано. Це можна пояснити як схильністю герпесвірусних уражень нервової системи до тяжкого перебігу взагалі, так і пізньою госпіталізацією хворих. При всіх клінічних формах найбільшу роль відігравав вірус простого герпесу. Статистично достовірної залежності тяжкості хвороби від етіологічного чинника не встановлено (p>0,05).

Наступним етапом нашого дослідження було співставлення етіології захворювання з гостротою його перебігу.

Критерії гостроти перебігу встановлені на підставі аналізу проведених вірусологічних, серологічних досліджень в сукупності з особливостями клінічного перебігу хвороби та даними МРТ за класифікацією А.О. Руденко та співавт., 2002. Гостроту перебігу хвороби в залежності від етіології ілюструє таблиця 1.

Таблиця 1. Тип перебігу хвороби в залежності від етіології

Як видно з таблиці, за темпами розвитку хвороби гострий процес був у 123 хворих (70,7%), підгострий у 24 (13,8%), хронічний у 27 (15,5%). Статистично достовірної залежності між етіологічним чинником та гостротою перебігу не встановлено (p>0,05).

3 діагностичною та лікувальною метою усім хворим за їх згодою проводили спинномозкову пункцію. Отриману при спинномозковій пункції СМР досліджували за загальновживаними методиками. Ліквор у більшості хворих був прозорим, безбарвним, у деяких хворих з проявами менінгеального синдрому витікав з підвищеним тиском. При лабораторному дослідженні ліквору у пацієнтів з ураженнями мозкових оболонок відмічався плеоцитоз на рівні 100-300 клітин (в окремих випадках - до декількох тисяч), переважали лімфоцити. У більшості хворих цитоз не перевищував 2 клітин. Клітинно-білкова дисоціація спостерігалась у 23% пацієнтів. Глобулінові реакції були позитивними у 72% хворих. Рівні білку, глюкози та іонів хлору в лікворі у більшості хворих були у межах норми.

При дослідженні загального імунного статусу визначались загальна кількість, вміст та співвідношення основних популяцій лімфоцитів периферичної крові (СD₃, СD₄, СD₈, СD₂₀) методом імунофлюоресцентної мікроскопії з використанням набору моноклональних антитіл виробництва «Клоноспектр» (Росія). Визначались функціональна активність лімфоцитів, показники неспецифічного імунітету та рівень клітинних і гуморальних аутоімунних реакцій. Виконували цитохімічне визначення внутрішньоклітинної ферментативної активності нейтрофілів і моноцитів у тесті відновлення нітросинього тетразолію (НСТ-тест) у модифікації Е.І. Шмельової і співавт. (1970). Концентрація ЦІК визначалася методом селективної преципітації комплексів антиген-антитіло з 3,5% розчином поліетиленгліколю. Використовували імуноферментний аналіз та РПГА для виявлення рівнів аутоантитіл в сироватці крові. Активність інтерферонів у сироватці крові досліджували на перший, п'ятий, десятий та чотирнадцятий день стаціонарного лікування. Визначення інтерферонової активності проводили методикою пригнічення цитопатогенної дії (ЦПД) вірусу везикулярного стоматиту в культурі клітин Л-41.

Кон'юнктивальна мікроциркуляція досліджувалась методом біомікроскопії бульбарної кон'юнктиви (ББК) з використанням щілинної лампи «Karl Zeiss». У даному дослідженні застосовувався метод прямої неінвазивної неконтактної біомікроскопії мікросудин кон'юнктиви ока за методикою С.А. Селезньова та спів. (1985). В процесі лікування проводилося динамічне дослідження вищевказаних показників (фотографування на кольорову фотоплівку).

При госпіталізації у клініку та в процесі лікування хворим проводилось МРТ-дослідження головного та спинного мозку, яке дозволило вивчати зміни мозкової речовини, оболонок, шлуночкової системи і проводити динамічне спостереження за перебігом патологічного процесу. Також при необхідності здійснювалась ЕКГ, аксіальна комп'ютерна томографія головного мозку, оглядова рентгенографія черепа, органів грудної клітини, ехоенцефалоскопія, ЕЕГ, РЕГ.

Схема базисної терапії для всіх хворих включала застосування ацикловіру чи ганцикловіру в залежності від виду збудника. Ацикловір вводили довенно, крапельно по 20-30 мг/кг маси тіла протягом 10-14 днів. Ганцикловір - 10 мг/кг маси тіла 10-14 днів. Призначалась імунозамісна та інтерферонозамісна терапія. З імунозамісних препаратів використовувались нормальний імуноглобулін людини, при можливості частина хворих отримувала специфічні імуноглобуліни з підвищеним вмістом антитіл проти вірусу герпесу простого, цитомегаловірусу та вірусу Епштейна-Барр. Призначали препарати інтерферонів та їх індуктори. Хворі також отримували судинні препарати, вітаміни, антиоксиданти, десенсибілізуючі та дегідратуючі засоби. Клінічна ефективність препаратів, при комплексному лікуванні хворих, визначалась оцінкою впливу на перебіг і наслідки інфекційного процесу, на клінічні, лабораторні (імунологічні) показники. Отримані дані клінічних, інструментальних, лабораторних досліджень були внесені у створену автором реляційну базу даних «Neuroherpes» в програмі Microsoft^® Access 2002 для Windows. Статистична обробка отриманих даних здійснювалась на ПЕОМ в електронних таблицях Microsoft^® Excel 2002 для Windows за допомогою пакета статистичного аналізу.

Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз анамнестичних даних показав, що в ролі факторів ризику та преморбідних станів найчастіше виступали перенесені ЧМТ та захворювання нервової системи різної етіології, стресові фактори. У 46,9% хвороба почалась на фоні гострого респіраторного захворювання, або відразу після нього. Продромальний період відзначався у більшості хворих (84,6%) ще до виникнення основних симптомів захворювання, тривав від 1 до 8 діб (в середньому 2,46±1,03) і найчастіше проявлявся загальною слабкістю, підвищеною втомлюваністю, дратівливістю, порушеннями сну, головними і м'язовими болями. Більшість хворих вважали це симптомами респіраторного захворювання і не звертались за медичною допомогою. У 13,5% пацієнтів захворювання маніфестувало неврологічними порушеннями (парези, паралічі, зниження гостроти зору, втрата свідомості), іноді симулюючи гостре порушення мозкового кровообігу.

При первинному обстеженні у стаціонарі загальна слабкість турбувала 93% хворих., біль у м'язах - 77,5% хворих, нудота - 42,3%, блювота - 13,4%. У 58,2% хворих середньої тяжкості і 86,3% тяжких були запаморочення. Температура тіла у більшості хворих (82,4%) утримувалась на субфебрильних цифрах. Температурна реакція тривала в середньому 15,7±3,4 дня. У 11 хворих субфебрильна температура утримувалась весь термін стаціонарного лікування і, незважаючи на клінічне поліпшення, надалі залишався постійний субфебрилітет, який у двох хворих триває більше 1,5 років. Хворі з ураженнями мозкових оболонок частіше скаржились на сильний головний біль, частіше розлитого характеру, що підсилювався від шуму, гучних звуків і часто супроводжувався фотофобією та болями під час руху очних яблук. З проявів менінгеального синдрому у більшості цих хворих ми спостерігали ригідність м'язів потилиці, симптоми Керніга і Брудзинського. Для менінгеального синдрому була характерна нестійкість і дисоціація: так, при вираженій ригідності потиличних м'язів і позитивному верхньому симптомі Брудзинського, симптом Керніга або нижній симптом Брудзинського часто були відсутні. Хворі з ураженнями мозкової речовини мали скарги на головний біль, запаморочення, нудоту, порушення ходи, порушення чутливості, двоїння в очах (при наявності вогнищевої симптоматики). У більшості хворих з тяжким перебігом (82,3%) виявлялися психічні прояви - розлади свідомості (іноді ступор та кома), галюцинації, порушення орієнтації, дратівливість, емоційна лабільність, порушення сну - 57,7%. Ретроградна амнезія після втрати свідомості розвинулась у 2 хворих. У хворих середньої тяжкості порушень свідомості не спостерігалося, але більш легкі психічні розлади відзначалися у 36,4%. У 16 хворих спостерігались епілептичні пароксизми.

В загальному неврологічному статусі майже у 70% хворих визначалась позитивна проба Ромберга, 80% хворих промахувались при виконанні пальцево-носової проби. З розладів черепно-мозкових нервів, які реєструвались у 48 (41,4%) усіх хворих, вагому частку мали згладженість носо-губного трикутника (48,0%), птоз повік (12,1%), девіація язика (32,26%). У 82 хворих виникли офтальмологічні розлади, переважно ністагм (60% усіх офтальмологічних розладів), транзиторні розлади полів зору, зниження гостроти зору, анізокорія. Виявлялись також порушення конвергенції, косоокість.

Порушення зі сторони ВНС (29,9%), як правило, були центрального генезу. Знижувався апетит, з'являлись нудота, остуда. Визначались ознаки ВСД у вигляді загального та, переважно місцевого, гіпрегідрозу, поширеного червоного дермографізму, підвищеної сальності шкіри, рідше - її сухості, мармурове забарвлення шкіри тулуба та кінцівок, вестибуловегетативні синдроми, позитивні окосерцевий рефлекс та ортостатична проба.

В результаті співставлення неврологічних проявів з етіологічним чинником, виявлено наступне. При етіологічній участі вірусу герпесу простого частіше спостерігалось порушення свідомості різних рівнів, в тому числі кома (5,9%), сопор (3,2%), сомноленція (11,7%), порушення уваги, неможливість зосередитись (3,6%), інтелектуально-мнестичні розлади (16,1%), галюцинації (6,7%), психомоторне збудження (8,9%), делірій (3,6%), корчі парціальні (3,4%), бульбарні порушення (13,2%), розлади функції тазових органів (26,7%), менінгеальні контрактури (29,7%). При цитомегаловірусній інфекції частіше, ніж при герпетичній, спостерігались генералізовані корчі (14,3%), тетрапарези (26,4%), порушення функції черепних нервів (55,7%), порушення координації (38,1%), лікворно-гіпертензійний синдром (15,4%). При ураженнях нервової системи вірусом Епштейна-Барр порушення свідомості тяжкого ступеня у вигляді коми та сопору серед наших хворих не спостерігались. Була лише сомноленція в 9,7% випадків при 5,8% у хворих на цитомегаловірусну інфекцію та 11,7% - герпетичну. Разом з тим, більшим був відсоток геміпарезів (58,6%), порушення функції черепних нервів (57,4%) і координації (59,3%). При Епштейн-Барр вірусній інфекції всі види парезів спостерігались у 100% хворих, при герпетичній - у 58,7%, цитомегаловірусній - у 61,4%. Порушення функції тазових органів зареєстровані у 29,0% хворих з Епштейн-Барр вірусною інфекцією.

Зміни у загальному аналізі крові проявлялись виникненням лейкопенії у 47,3% хворих, лейкоцитозу у 27,6%, в окремих випадках в мазку периферичної крові зустрічалися віроцити. З боку «червоної крові» у більшості хворих виражених відхилень не було, лише у 6% хворих відзначалась анемія, та у 3% - тромбоцитопенія. Зміни у показниках «печінкових проб» у вигляді підвищення активності АлАт, АсАТ та збільшення рівню білірубіна відмічено у 36,2% хворих. Слід відзначити, що вказані зміни з'являлись переважно на 7-10 день перебування в стаціонарі. Не виключаємо, що це пов'язано із застосуванням антивірусних препаратів, більшість з яких мають гепатотоксичну дію.

Поряд із клінічним обстеженням 96 хворим проведено МРТ-дослідження головного мозку і у 12 - головного і спинного мозку, що дозволило вивчити зміни мозкової речовини, оболонок, шлуночкової системи, зовнішніх лікворних просторів і проводити динамічне спостереження за перебігом патологічного процесу. У 28 хворих виявлені гіперінтенсивні вогнища по Т₂W, гіпоінтенсивні по T₁W в тім'яній, лобній, скроневій і потиличній ділянках, зокрема у 16 пацієнтів були поодинокі вогнища і у 12 - декілька (до 5). У 8 - вогнища розташовувались у стовбурі мозку, у 3-х хворих - в шийному відділі спинного мозку. У 2-х хворих виявлені гіперінтенсивні по Т₂W і T₁W вогнища і крововилив, в тому числі у 1-го в стовбурі мозку і у 1 в півкулях. У 2-х хворих з гострим перебігом герпетичного енцефаліту виявлені ознаки об'ємної дії у вигляді компресії рогів бокових шлуночків. Ці зміни з урахуванням клінічних проявів розцінювали, як ознаки набряку головного мозку. При цитомегаловірусному енцефаліті вогнища частіше розташовувались паравентрикулярно в білій речовині лобної, тім'яної, скроневої ділянок, при герпетичному - ближче до кори. В деяких випадках в проекції довгастого мозку виявлялися гетерогенно-гіперінтенсивні в Т₂W и гіпоінтенсивні в Т₁W вогнища кулястої форми, розміром до 1,3 см Ш. При EBV інфекції відмічалась асиметрія шлуночків і погана диференціація сірої і білої речовини в 4 випадках, в 3 випадках було зміщення серединних структур; в стовбурі мосту та шийному відділі спинного мозку знайдені вогнища ще у двох хворих. У 6 хворих змін при МРТ не виявлені. У хворих з підгострим та хронічним перебігом, які звернулись у клініку через декілька місяців від початку захворювання, знаходили гіпоінтенсивні вогнища в режимі T₁W і гіперінтенсивні в режимі Т₂W численні чи поодинокі розмірами 0,2-1,3 см, крім того виявлялись поодинокі вогнища демієлінізації у 23 в білій речовині скроневої, тім'яної, лобної ділянок, у 12 - ущільнення оболонок мозку, атрофію мозкової речовини, у вигляді розширення оболонкових просторів, цистерн латеральних та міжпівкульових щілин, розширення шлуночків (іноді - асиметричне), у 2 хворих спостерігались арахноїдальні кісти в скронево-базальних ділянках, у 3 - глибчасті звапнення в лобних ділянках головного мозку, асиметричне розширення бокових шлуночків і кортикальна атрофія мозку. Погана візуалізація підоболонкових просторів була у 18, що свідчило про арахноїдит. При локалізації вогнищевих змін у стовбурі мозку та мозочку прогноз для таких хворих був дуже несприятливим внаслідок залучення у патологічний процес життєво важливих структур ЦНС. Це загрожувало раптовим погіршенням стану із порушенням вітальних функцій, що у 3-х хворих призвело до летального кінця. Треба відзначити, що локалізація уражень при МРТ-дослідженні не завжди співпадала з клінічними неврологічними симптомами, тобто спостерігалась клініко-томографічна дисоціація. Іноді визначались клінічно «німі» вогнища ураження мозкової речовини, яким не було відповідностей у клінічній картині. Поряд з цим, у 17 хворих змін на МРТ не знайдено, хоча більшість з них мали симптоми вогнищевого ураження ЦНС. Через 2-6 місяців вогнища зменшувались в розмірі, щільність їх ставала близькою до щільності мозкової речовини. Таким чином, МРТ-дослідження дозволяє: підтвердити діагноз герпесвірусного ураження нервової системи, проводити диференційну діагностику з іншими патологічними процесами ЦНС, прогнозувати перебіг та наслідки захворювання, слідкувати за динамікою патологічних змін і оцінювати ефективність проведеної терапії.

Мікроциркуляція досліджувалась у 130 хворих з герпесвірусними ураженнями нервової системи. Для корекції порушень мікроциркуляції 54 хворим (основна група) проводили лазеротерапію фотонною матрицею Коробова «Барва - Флекс/K» по такій схемі: опромінювали комірцеву зону з експозицією 15 хв. щоденно (метод опромінення контактний, стабільний). Для прогнозування ефективності курсової лазеротерапії проводилася «гостра проба» (опромінення комірцевої зони апаратом «Барва-Флекс/К» 15 хв.) з використанням ББК в якості контролюючого тесту. Контрольну групу склали 76 осіб, яким ЛТ не проводилась. При визначенні стану мікроциркуляції у хворих обох груп були виявлені: спастико - атонічна васкулопатія із зменшенням середнього показника А/В співвідношення до ¹/₄ - ¹/₅, спазм судин; порушення проникності судин, дифузний периваскулярний набряк; дистонія усіх ланок мікроциркуляційного русла, звивистість артеріол та капілярів, нерівномірність їх діаметра; у всіх хворих також відзначали помірні зміни реології крові: дрібнозернистий кровообіг та його уповільнення. Зниження кількості функціонуючих капілярів і висока частота анастомозів свідчили про порушення перфузії тканин. Вітальна мікроскопія дозволила спостерігати такі неспецифічні ознаки змін мікроциркуляції, як внутрішньосудинна агрегація еритроцитів, виразність і поширеність якої в мікроциркуляційному руслі, як правило, відповідала тяжкості процесу; підвищена звивистість окремих мікросудинних ланок; перепади діаметрів судин мікроциркуляційного русла. Залежності між етіологією захворювання та мікроциркуляційними показниками не встановлено (p>0,05). Встановлена залежність показників мікроциркуляції від тяжкості перебігу захворювання (p>0,05).

При повторній ББК встановлено, що у хворих, яким в комплексі лікування застосували ЛТ, з'явилась чітка тенденція до нормалізації мікроциркуляційних показників. Достовірно (Р<0,001) знижувалась частота знаходження нерівномірності діаметра всіх ланок мікроциркуляційного русла - артеріол, венул та капілярів, відбулося зменшення дрібнозернистого (на 27,5%, Р<0,01) і сповільненого (на 50%, Р<0,001) кровообігу; гомогенний кровообіг після лікування знаходили достовірно частіше (на 32,5%, Р<0,001).

Порівняння динаміки основних клінічних та неврологічних симптомів дозволило встановити, що у хворих, які отримали ЛТ, порівняно з хворими групи співставлення, швидше зникав головний біль (на 4,16±1,64 дні, Р<0,05), зменшувалась загальна слабкість (на 3,42±1,02 дні, Р<0,001), припинялась нудота (на 2,36±0,92 дні, Р<0,001), зростала сила в кінцівках (на 3,28±1,12 дні, Р<0,05), зникала вогнищева неврологічна симптоматика (на 4,37±1,45 дні, Р<0,001). Це, в свою чергу, дозволяло зменшити кількість використаних медикаментозних препаратів, а відтак - зменшити вартість і скоротити термін стаціонарного лікування. В жодного хворого не відзначено будь-якого негативного впливу ЛТ НІЛВ на загальний стан, лабораторні та інструментальні показники. Не спостерігалися і будь-які віддалені (на протязі терміну стаціонарного лікування) негативні наслідки, які можна було б пов'язати з використанням ЛТ. Таким чином, доведена безпечність та ефективність ЛТ НІЛВ в комплексному лікуванні герпесвірусних уражень нервової системи.

Імунологічне дослідження було проведено у 90 хворих з герпесвірусними ураженнями нервової системи. Встановлено, що у хворих з гострим перебігом, порівняно з хронічними формами захворювання, спостерігалося вірогідне (р<0,05) зниження відносного числа лімфоцитів, що експресують антигени СD₄₊, коефіцієнта СD₄/СD₈. Крім цього, відзначено тенденцію до підвищення загальної кількості лімфоцитів і зниження відсотка В-лімфоцитів (СD₂₀₊). У пацієнтів із хронічним перебігом відзначалося вірогідне (р<0,05) зниження загальної кількості лімфоцитів, вмісту СD_З+ лімфоцитів, статистично невірогідне зниження СD₄₊ лімфоцитів, коефіцієнта СD₄/СD₈., підвищення відсотка СD₈₊ і СD₂₀₊ клітин у порівнянні з показниками в контрольній групі. Більшою діагностичною значимістю відрізнявся вміст лімфоцитів СD_З+, СD_20+. Найбільш виражені порушення імунологічних показників як кількісного, так і якісного характеру було виявлено у хворих на цитомегаловірусні ураження нервової системи з хронічним перебігом. У цій групі хворих недостатність клітинного імунітету сполучалася із збільшенням відсотка В-лімфоцитів, що може свідчити про підвищення активності та неефективність гуморальної відповіді при хронічній герпесвірусній інфекції. Серед досліджуваних показників у хворих з ГУНС найбільш діагностичне інформативними були відносний вміст лімфоцитів СD₄₊, що свідчить про недостатню активність клітинної ланки імунної відповіді, що, можливо, сприяє персистенції збудника і хронізації захворювання.

Активність інтерферонів у сироватці крові хворих досліджували відповідно в перший, п'ятий, десятий та чотирнадцятий день стаціонарного лікування. Виявлено, що до початку терапії у більшості хворих спостерігався низький рівень інтерферону: в 73,9% пацієнтів середньої тяжкості і в 88,4% тяжких хворих (титри сироваткового ІФН<12 од/мл). У хворих з низькими титрами сироваткового ІФН клінічна картина захворювання була найбільш вираженою: мали місце порушення свідомості аж до коми, виражений інтоксикаційний синдром, спостерігалася осередкова симптоматика, що свідчило про глибокі ушкодження нервової системи. Таким чином, у хворих на герпесвірусні ураження нервової системи виявлена залежність клінічного перебігу захворювання від рівня ІНФ.

Аналіз показників імунної та інтерферонової систем показав, що до початку терапії в хворих на герпесвірусні ураження нервової системи мали місце ознаки вторинного імунодефіциту, більш виражені під час тяжкого перебігу хвороби. Вищезазначене обґрунтовує застосування препаратів, що мають імуномодулюючу та інтерфероногенну дії, в комплексній терапії хворих на герпесвірусні ураження нервової системи. Одним з ефективних імуномодулюючих препаратів є поліоксидоній - сополімер N-окису полі-1,4 - етиленпіперозину і (N-карбоксіетил) - 1,4 етиленпіперозиній броміду, створений колективом авторів під керівництвом акад. РАМН, д. м. н. Р.В. Петрова.

Для оцінки ефективності застосування поліоксидонію було обстежено дві групи хворих з герпесвірусним ураженням нервової системи. У першій (основній) групі було 35 осіб (16 чоловіків і 19 жінок), у другій (групі співставлення) - 55 осіб (27 чоловіків і 28 жінок). В обох групах переважали пацієнти молодого і зрілого віку. В основній групі тяжкий перебіг захворювання був у 14 (40,0%) осіб, середньої тяжкості у 21 (60,0%), в групі співставлення у 24 (43,6%) і 31 (56,4%) відповідно. Хворі основної групи в комплексній терапії одержували поліоксидоній, хворі групи співставлення - загальноприйняте лікування. ПО призначали за схемою: по 6 мг в/м на одну ін'єкцію через добу, курс лікування - 10 ін'єкцій. З метою клінічної оцінки ефективності ПО в обох групах хворих порівнювалась динаміка основних клінічних та неврологічних ознак на фоні лікування. Встановлено, що на 12-14 день лікування в обох групах хворих спостерігалося поліпшення самопочуття, зникнення більшості скарг. Однак, у 13,3% хворих середньої тяжкості та у 66,7% тяжкохворих, які не одержували ПО, зберігалися скарги на головний біль. Загальна слабкість турбувала 84,4% хворих середньої тяжкості та 100% тяжких хворих, які лікувалися за загальною схемою і 17,0% середньої тяжкості та 59,1% тяжких хворих, які приймали ПО. Можна говорити про достовірну різницю між групами основною та співставлення в тривалості прояву основних симптомів. Крім того, наші спостереження свідчать, що в хворих, які приймали ПО, значно скорочувався час перебування в клініці: у середньому на 5 днів при середньотяжкому і на 9,5 днів - при тяжкому перебігу хвороби, порівняно з хворими групи співставлення. Таким чином, встановлений позитивний вплив ПО на тривалість основних клінічних та неврологічних ознак у хворих на герпесвірусні ураження нервової системи.

При вивченні впливу комплексної терапії на динаміку імунологічних показників встановлено, що до початку лікування зміни в основних показниках імунітету були однотипними у хворих обох груп. При повторному імунологічному дослідженні у більшості хворих виявлена тенденція до підвищення загальної кількості лімфоцитів, CD4⁺ лімфоцитів, CD8⁺ лімфоцитів, зниження NK-клітин, ЦІК та нормалізації інших досліджуваних показників. В обох групах показники СD8⁺ мали тенденцію до підвищення, однак, вірогідна різниця в порівнянні із даними до початку лікування встановлена тільки у хворих, які лікувалися ПО.

У хворих групи співставлення, які отримали загальноприйняту терапію, теж відзначалася позитивна динаміка імунологічних показників - тенденція до нормалізації кількості лімфоцитів та загальної кількості Т-клітин, але збереглась депресія Т-клітинної ланки імунітету за рахунок зменшення відносної та абсолютної кількості СD4⁺-лімфоцитів. Залишився високим вміст ЦІК, що свідчить про активність імунопатологічного процесу (табл. 2).

Таблиця 2. Динаміка основних імунологічних показників в залежності від способу лікування

Таким чином, включення ПО до комплексної терапії герпесвірусних ураження нервової системи сприяє зменшенню тривалості лихоманки, суб'єктивних та об'єктивних симптомів хвороби та скороченню термінів перебування хворих у стаціонарі. Позитивна динаміка клінічного перебігу на тлі призначення хворим ПО супроводжується тенденцією до нормалізації основних показників клітинної ланки системи імунітету (відносного й абсолютного складу лімфоцитів, відносного вмісту Т-лімфоцитів, СD4⁺, СD8⁺ та імунорегуляторного індексу), показників гуморального імунітету, фагоцитарної активності нейтрофілів.

Таким чином, у дисертації наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення задачі підвищення ефективності комплексного лікування хворих на герпесвірусні ураження нервової системи з використанням поліоксидонію і лазеротерапії та урахуванням стану мікроциркуляції і системи імунітету.

Висновки

В сучасних умовах ураження центральної та периферичної нервової системи герпесвірусної етіології найчастіше проявляються у вигляді арахноенцефалітів (41,4%), енцефалітів (24%), менінгоенцефалітів (12,6%), енцефаломієлітів (11,4%), частіше обумовлюють середньотяжкий (58,6%) та тяжкий (41,4%) стан хворих. Їх розвитку в більшості випадків передує обтяжений преморбідний фон. Серед етіологічних збудників найбільшу роль відіграють віруси простого герпесу (55,2%).

Імунні порушення у хворих з герпесвірусними ураженнями нервової системи характеризуються дисбалансом основних субпопуляцій лімфоцитів периферичної крові, що визначають клітинну ланку імунітету, зниженням функціональної активності лімфоцитів, та активацією клітинних і гуморальних аутоімунних реакцій, що проявляється підвищенням відносного вмісту лімфоцитів СD3⁺, зменшенням рівня СD4⁺, порушенням співвідношення субпопуляцій СD4⁺/СD8⁺, підвищенням рівнів ЦІК та аутоантитіл до загального білка мієліна. Захворювання частіше розвивається на тлі зниження рівнів сироваткового інтерферону.

Дані про стан імунної системи та рівень сироваткового інтерферону можуть застосовуватися для прогнозування перебігу та наслідків герпесвірусних уражень нервової системи. Найбільш інформативними критеріями ефективності лікування виявились: відносний вміст лімфоцитів СD3⁺, СD4⁺ і СD20⁺, коефіцієнт СD4⁺/СD8⁺, рівень ЦІК та аутоантитіл до загального білка мієліна.

При визначенні стану мікроциркуляції у всіх хворих виявляються суттєві порушення, які не спостерігаються у здорових осіб, не залежать від етіологічного чинника і відповідають тяжкості перебігу захворювання.

Використання в комплексі лікування низькоінтенсивного лазерного випромінювання та поліоксидонію, стимулює механізми саногенезу, що обумовлює достовірне скорочення тривалості клінічної симптоматики і періоду перебування хворих у стаціонарі. Застосування розроблених лікувальних комплексів дозволяє зменшити «медикаментозне навантаження» на пацієнта, а також більш швидко досягти терапевтичного ефекту, скоротити тривалість курсу лікування.

Практичні рекомендації

З метою підвищення ефективності лікування герпесвірусних ураження нервової системи до комплексу терапії вводити імуномодулятор поліоксидоній по 1-й дозі (0,06) 10 діб. Рекомендовано диференційований підхід до терапії хворих в залежності від форми захворювання та показників імунної відповіді.

Хворим на герпесвірусні ураження нервової системи з перших днів стаціонарного лікування доцільно призначати лазеротерапію протягом 10-15 днів. Критерієм ефективності ЛТ може бути нормалізація мікроциркуляційних показників.

Застосування лазеротерапії та поліоксидонію в комплексній терапії герпесвірусних уражень нервової системи дозволяє зменшити тривалість основних клінічних симптомів, скоротити термін стаціонарного лікування. Розроблена схема комплексної терапії знижує відсоток ускладнень, залишкових явищ та рецидивів, прискорює одужання хворих.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Руденко А.О., Муравська Л.В., Берестова Т.Г., Жигарєв Ю.О. Пархомець Б.А., Андрєєва О.Г., Карловський А.А. Чишкевич І.В. Сучасні особливості моногерпесвірусних ураження нервової системи за даними клініко-інструментальних досліджень // Сучасні інфекції. - 2003. - №2. - C. 37-43. (Дисертантом особисто проведено аналіз історій хвороб, виконані дослідження мікроциркуляції у хворих, проведено обробку отриманих результатів).

2. Жигарєв Ю.О. Лазерна терапія герпесвірусних уражень нервової системи // Інфекційні хвороби. - 2003. - №4. - С. 33-38.

3. Жигарєв Ю.О. Імунологічні показники як критерії оцінки ефективності використання поліоксидонію в комплексному лікуванні герпесвірусного ураження нервової системи // Лабораторна діагностика. - 2004. - №3. - С. 24-31.

4. Чорна Т.Т, Жигарєв Ю.О. Соціально-економічне обґрунтування організації амбулаторних консультативно-реабілітаційних центрів лазеротерапії // Материалы XVI Международной научно-практической конференции «Применение лазеров в медицине и биологии» г. Феодосия, 25-28 сентября 2001 г. - С. 6-7.

5. Жигарєв Ю.О. Ефективність лазеротерапії в комплексному лікуванні мікроциркуляторних порушень у хворих на герпесвірусні енцефаліти // В кн. «Пам'яті Л.В. Громашевського. Проблеми епідеміології, діагностики, клініки, лікування та профілактики інфекційних хвороб». - Київ, 2002. - С. 352.

6. Жигарев Ю.А. Лазеротерапия энцефалитов герпетической этиологии // Материали XVII Международной научно-практической конференции «Применение лазеров в медицине и биологии» г. Харьков, 21-23 мая 2002 г. - С. 34-35.

7. Жигарєв Ю.О., Пархомець Б.А. Використання низькоінтенсивного лазерного випромінювання в альтернативному лікуванні герпесвірусних ураження нервової системи // Материалы XVII Международной научно-практической конференции «Применение лазеров в медицине и биологии» г. Харьков, 21-23 мая 2002 г. - С. 35-36.

8. Жигарєв Ю.О. Стан кон'юнктивальної мікроциркуляції у хворих з герпесвірусними ураженнями центральної нервової системи // Матеріали VI з'їзду інфекціоністів України «Клінічні проблеми боротьби з інфекційними хворобами». 25-27 вересня 2002 року, м. Одеса. - С. 122.

9. Жигарєв Ю.О. Ефективність лазеротерапії в комплексному лікуванні хворих на енцефаліти герпесвірусної етіології // Матеріали науково-практичної конференції «Герпесвірусні інфекції-клініка, лікування, діагностика.» м. Київ, 15-16 жовтня 2002 р. - С. 64-65.

10. Жигарєв Ю.О., Пархомець Б.А. Порушення мікроциркуляції та можливості їх корекції у хворих на енцефаліти герпесвірусної етіології // Тези ІV міжнародного конгресу молодих вчених. 21-23 травня 2002 р., м. Тернопіль - С. 133.

11. Руденко А.А., Жигарев Ю.А. Пархомец Б.А. Полиоксидоний в комплексной терапии ассоциированных герпесвирусных энцефалитов // Тезисы VI Российского съезда врачей-инфекционистов, 29-31 октября 2003 г., г. С.-Петербург - С. 324.

12. Руденко А.О., Лисяний М.І., Муравська Л.В., Берестова Т.Г., Пархомець Б.А., Андреєва О.Г., Жигарєв Ю.О., Карловський О.А. Результати вивчення імунного статусу у хворих на герпесвірусні ураження нервової системи // Збірник наукових праць Головного військового клінічного госпіталю МО України «Сучасні аспекти військової медицини», випуск 8, Київ, 2003 р., С. 356.

13. Жигарев Ю.А. Полиоксидоний в комплексной терапии герпесвирусных энцефаломиелитов // Збірник наукових праць Головного військового клінічного госпіталю МО України «Сучасні аспекти військової медицини», випуск 8, Київ, 2003 р., С. 323.

14. Руденко А.О., Жигарев Ю.О. Інформаційний лист «Застосування поліоксидонію в комплексному лікуванні герпесвірусних енцефалітів», №56, 2003

Размещено на Allbest.ru