Особливості нейроендокринної регуляції кальцієвого обміну у новонароджених дітей

Размещено на http://allbest.ru

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.10 - педіатрія

ОСОБЛИВОСТІ НЕЙРОЕНДОКРИННОЇ РЕГУЛЯЦІЇ КАЛЬЦІЄВОГО ОБМІНУ У НОВОНАРОДЖЕНИХ ДІТЕЙ

Виконала Дубей Наталія Василівна

Харків - 2005

АНОТАЦІЯ

Дубей Н.В. Особливості нейроендокринної регуляції кальцієвого обміну у новонароджених дітей. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. - Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2005 р.

Дисертація присвячена вивченою ролі гормонів нейроендокринної системи та грудного молока у процесі постнатальної адаптації немовлят, народжених матерями із залізодефіцитною анемією.

Представлено результати дослідження стану гіпофізарно-наднирникової та гіпофізарно-тироїдної систем, кальційрегулюючих гормонів паратгормону, остеокальцину та кальцитоніну, а також, нейромедіаторів та циклічних нулеотидів у дітей, народжених матерями із залізодефіцитною анемією, впродовж усього раннього неонатального періоду.

Проведено корелятивний аналіз між концентрацією кальцію та рівнем гормонів у сироватці крові дітей основної групи, народжених матерями із залізодефіцитною анемією, відповідно до їх гестаційного віку.

Виявлено плюригляндулярні зміни в ендокринному статусі немовлят із різним гестаційним віком, народжених матерями із залізодефіцитною. анемією, які визначають їх адаптаційні можливості у ранньому неонатальному періоді.

Встановлено, що концентрація кальційрегулюючих гормонів грудного молока є достатньою і може забезпечити гармонійну метаболічну адаптацію новонароджених дітей, народжених матерями із залізодефіцитною анемією, у ранньому неонатальному періоді.

нейроендокринний кальцієвий новонароджений анемія

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Патологія органів кровотворення в останні роки має велике значення у перинатології. Це пов'язано, насамперед, з тим, що хвороби крові несприятливо впливають на організм матері, ускладнюють перебіг вагітності і, як наслідок, сприяють порушенню нормального розвитку плоду. Найбільшою проблемою в акушерській гематології є залізодефіцитна анемія (ЗДА), яка у 90% супроводжує вагітність (Сидельникова В.М., 2002). Найчастіше анемія діагностується у другій половині вагітності (Шехтман М.М., 2000). При дефіциті заліза у вагітних жінок виникає прогресуюча гемічна гіпоксія з наступним розвитком вторинних метаболічних розладів (Alistair G.C., 1996). Allaire B.I. et. al. (2001) розглядає залізодефіцитну анемію у вагітних як тотальну органну патологію, що призводить до функціональних та морфологічних змін всіх органів і тканин.

Однак, ЗДА у вагітних може несприятливо впливати на внутрішньоутробний стан плоду та перебіг раннього неонатального періоду (Середненко М.М. и соавт., 2002). Як відомо, потреби плоду у мінеральних солях (залізо, кальцій, магній, фосфор, натрій, хлор тощо), вітамінах тісно пов'язані з особливостями обмінних процесів, притаманих тим чи іншим стадіям внутрішньоутробного розвитку. На певному етапі ембріогенезу плід вимагає підвищеної потреби тих субстратів, які необхідні для формування органів і систем. Однак, дефіцит цих речовин у матері може призвести до селективного порушення розвитку окремих органів і систем (Ernest T. et al., 1996). Таким чином, ЗДА у вагітних обтяжує перебіг перинатального періоду, сприяє виникненню синдрому затримки внутрішньоутробного розвитку плоду. У дітей у періоді новонародженості спостерігається велика втрата маси тіла та повільне її відновлення, тривала кон'югаційна жовтяниця тощо (Daniel D. et. al., 1999). Дефіцит заліза і недостатнє депонування його в антенатальному періоді сприяє розвитку залізодефіцитних анемій у новонароджених дітей та зміні метаболізму клітинних структур, порушенню гемоглобіноутворення, розвитку хронічної гіпоксії плоду (Алексеенко И.Ф., 1996). При тривалій або важкій гіпоксії плоду клітини знаходяться в умовах дефіциту енергії, що призводить до глибоких порушень функцій органів і систем, нездатності підтримувати іонну рівновагу. При гіпоксії активуються процеси перекисного окислення ліпідів, що поряд із зміною концентрації заліза, міді, цинку, селену, кальцію тощо викликає дестабілізацію клітинних мембран. Народження дітей матерями із ЗДА супроводжується значною напругою метаболічних процесів, що обумовлено глибокою перебудовою фізіологічних функцій при переході до нових умов існування. Рання постнатальна адаптація є комплексною і важлива роль у цьому процесі належить нейроендокринній системі, яка регулює метаболічні процеси, у тому числі кальцієвий обмін.

Отже, перинатальний період є надзвичайно відповідальним етапом індивідуального розвитку. У цей час відбуваються плюригляндулярні зміни в ендокринному статусі вагітної і плоду, які визначають гомеостаз новонародженого. Разом з тим, отримані результати досліджень цієї проблеми є малочисельними, неоднорідними та не носять узагальнюючих висновків. Практично не вивчені особливості метаболізму мінерального обміну, зокрема кальцієвого, як універсального у процесі життєдіяльності та позаутробної адаптації немовлят, народжених матерями із ЗДА, а також питання його нейроендокринної регуляції. На сьогоднішній день не з'ясована роль гормонів грудного молока в адаптації дітей, у тому числі народжених матерями із ЗДА, у ранньому неонатальному періоді. Це й стало передумовою поглибленого вивчення цього питання з позиції комплексного підходу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації безпосередньо пов'язана з виконанням в Інституті патології крові та трансфузійної медицини АМН України науково-дослідної роботи “Вивчити особливості стану здоров'я дітей, вилікуваних від онкогематологічних захворювань з метою розробки заходів, скерованих на покращання якості їх життя” (№ Держреєстрації 0199U001400). Автор досліджувала периферичну кров та показники феродинаміки у вагітних жінок; самостійно визначала сироватковий кальцій у новонароджених дітей та проводила гормонометричні дослідження сироватки крові і грудного молока у ранньому неонатальному періоді.

Мета і задачі дослідження. Удосконалити методи корекції періоду адаптації у дітей раннього неонатального періоду, народжених матерями із залізодефіцитною анемією, на основі вивчення особливостей нейроендокринної регуляції кальцієвого обміну та гормонів грудного молока.

Для досягнення поставленої мети були сформульовані наступні завдання:

Вивчити роль гормонів центральної нейроендокринної регуляції (мелатоніну і серотоніну) в обміні кальцію в ранньому неонатальному періоді у дітей, народжених матерями із ЗДА.

Оцінити значення гіпофізарно-наднирникової системи у регуляції кальцієвого обміну в ранньому неонатальному періоді у дітей, народжених матерями із ЗДА.

Вивчити роль гіпофізарно-тироїдної системи у регуляції кальцієвого обміну в ранньому неонатальному періоді у дітей, народжених матерями із ЗДА.

Вивчити роль кальційрегулюючих гормонів остеокальцину, паратироїдного гормону та кальцитоніну в регуляції кальцієвого обміну в ранньому неонатальному періоді у дітей, народжених матерями із ЗДА.

Оцінити значення циклічних нуклеотидів в нейроендокринній регуляції кальцієвого обміну в ранньому неонатальному періоді у дітей, народжених матерями із залізодефіцитною анемією.

Визначити роль гормонів грудного молока у регуляції кальцієвого обміну в ранньому неонатальному періоді у дітей, народжених матерями із ЗДА.

Об'єкт дослідження - ендокринна система та кальцієвий обмін в ранньому неонатальному періоді у дітей, народжених матерями із ЗДА.

Предмет дослідження - функціональна дієздатність центральних регуляторних механізмів, наднирникової та тироїдної систем, кальційрегулюючих гормонів остеокальцину, кальцитоніну і паратгормону, а також циклічних нуклеотидів у регуляції кальцієвого обміну у дітей, народжених матерями із ЗДА, у взаємодії із гормонами грудного молока.

Методи дослідження - для досягнення поставленої у роботі мети проводилися клінічний, лабораторний (гематологічний, біохімічний і радіоімунний) та інструментальний методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на достатньо великому клінічному матеріалі вивчені особливості нейроендокринної регуляції кальцієвого обміну у дітей раннього неонатального періоду, народжених матерями із ЗДА, яка безпосередньо бере участь в адаптаційних процесах. Встановлено, що у кальційрегулюючому гормональному профілі немовлят, народжених матерями із ЗДА, відбуваються принципово нові якісні і кількісні зміни. Отримані дані розширюють діапазон сучасних уявлень про порушення кальцієвого обміну у цієї категорії дітей і відкривають нову перспективу в корекції цих зрушень. Виявлена тісна залежність нейроендокринної регуляції кальцієвого обміну від ступеня зрілості новонародженого. Вперше вивчена роль гормонів грудного молока в регуляції кальцієвого обміну у дітей раннього неонатального періоду, народжених матерями із ЗДА. Встановлено, що існує дотація лактогенних гормонів, які беруть участь в регуляції кальцію у немовлят, народжених матерями із ЗДА. З нових позицій оцінена регуляторна роль грудного молока для дітей раннього неонатального періоду, народжених матерями із ЗДА.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлена можливість використання гормональних показників сироватки крові немовлят, народжених матерями із ЗДА, і грудного молока в динаміці лактації для об'єктивної оцінки кальцієвого обміну у ранньому неонатальному періоді. Параметри ендокринної регуляції кальцієвого обміну у доношених дітей в ранньому неонатальному періоді є інформативними критеріями зрілості і задовільного перебігу адаптаційного періоду. Групою ризику по виникненню зриву адаптаційних процесів у ранньому неонатальному періоді є недоношені новонароджені, особливо ті, які народилися у гестаційному віці менше 28 тижнів. Враховуючи, що грудне молоко містить ряд кальційрегулюючих гормонів у високих концентраціях і, попадаючи в шлунково-кишковий тракт, вони беруть участь в обміні кальцію, слід рекомендувати прикладення немовлят до грудей ще в пологовій залі. Нові дані про гормональний склад грудного молока можуть бути використані для створення біологічно активних добавок до молочних сумішей для дітей грудного віку.

Результати роботи впроваджені у роботу консультативної поліклініки Інституту патології крові та трансфузійної медицини АМН України (м. Львів), Львівських обласної дитячої клінічної лікарні “ОХМАТДИТ”, обласної дитячої спеціалізованої клінічної лікарні, міської дитячої клінічної лікарні та комунальної міської клінічної лікарні №5, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто розробила план та методи вирішення поставлених задач. Дисертантом самостійно проведено клінічні та параклінічні обстеження, гормональне дослідження сироватки крові у немовлят, народжених матерями із ЗДА, та грудного молока у жінок в динаміці його дозрівання. Проведено корелятивний аналіз рівня кальцію залежно від вмісту гормонів гіпофізарно-наднирникової та гіпофізарно-тироїдної систем, кальційрегулюючих гормонів остеокальцину, кальцитоніну та паратгормону, нейрорегуляторів та циклічних нуклеотидів. Дисертант статистично проаналізувала матеріали, теоретично узагальнила отримані результати, сформулювала висновки роботи.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Проаналізовано результати обстеження 282 немовлят, народжених матерями із ЗДА. Хлопчиків нараховувалось 133 (47,2 %), дівчаток - 149 (52,8 %); доношених - 122 (43,3 %), недоношених - 160 (56,7 %). Більшість доношених дітей народилась від жінок у віці 21 - 29 років. Недоношені діти із різним гестаційним віком народилися від жінок у віці до 20 років та 35 років і більше та залежно від ступеня зрілості розподілялись наступним чином: із терміном гестації 37-34 тижнів - 42 дітей (26,2%), із терміном гестації 33-28 тижнів - 60 немовлят (37,5 %), із терміном гестації менше 28 тижнів - 58 дітей (36,3 %).

Контрольну групу склали доношені діти (n = 43) та немовлята із гестаційним віком менше 37 тижнів (n = 97), народжені матерями, в яких під час вагітності не виявлено ЗДА.

У програму дослідження входило:

Встановлення ЗДА у вагітних жінок у другому періоді гестації (гемограма та морфологічна оцінка мазка периферичної крові, ретикулоцити, сироваткове залізо) та заповнення карт.

Визначення рівня кальцію у сироватці крові немовлят раннього неонатального періоду, народжених матерями із ЗДА.

Визначення у грудному молоці та у сироватці крові дітей раннього неонатального періоду, народжених матерями із ЗДА, гормонів:

гіпофізарно-тироїдної системи (ТТГ, Т₃, Т₄) та кальційрегулюючих гормонів кальцитоніну, паратироїдного гормону, остеокальцину;

гіпофізарно-наднирникової системи (АКТГ, кортизолу та альдостерону).

Дослідження вмісту циклічних нуклеотидів (цАМФ та цГМФ) і центральних нейрорегуляторів (мелатоніну та серотоніну) у грудному молоці та у сироватці крові дітей раннього неонатального періоду, народжених матерями із ЗДА.

Клінічний огляд вагітних жінок та немовлят, народжених матерями із ЗДА, групою спеціалістів (акушер-гінеколог, неонатолог, гематолог, невропатолог, ендокринолог та інші у разі необхідності).

Інші методи обстеження за потребою (ультразвукове дослідження вагітних жінок та нейросонографія новонароджених дітей, ЕКГ, ЕхоКГ, РеоЕГ, ЕЕГ, ЕхоЕГ та інші у разі необхідності).

Спостереження за вагітними жінками здійснювалось у другому періоді гестації з наступним заповненням карт. Усім вагітним жінкам під час вагітності досліджувалася периферична кров на гемоаналізаторі “Coulter”. Визначалась загальна кількість лейкоцитів (WBC); абсолютна кількість лімфоцитів, моноцитів та їх відсоток; загальна кількість гранулоцитів та їх відсоткове співвідношення; загальна кількість еритроцитів (RBC), рівень гемоглобіну (Hb) та гематокриту (Ht), середній об'єм еритроцитів (MCV); cередній вміст гемоглобіну в одному еритроциті (MHC) та середня концентрація гемоглобіну в одному еритроциті (MНCH); загальна кількість тромбоцитів. Окремо визначався рівень ретикулоцитів. Морфологічна оцінка мазків периферичної крові, пофарбованих за методом Гімзе-Мей-Грюнвальда, здійснювалась за допомогою мікроскопу ВН-2 Olympus.

Вміст сироваткового заліза та кальцію визначався на біохімічному аналізаторі “Теchnicon”.

Визначення гормонального стану гіпофізарно-наднирникової та гіпофізарно-тироїдної систем, кальційрегулюючих гормонів паратгормону, остеокальцину та кальцитоніну, нейрорегуляторів та циклічних нуклеотидів у грудному молоці та сироватці крові немовлят, народжених матерями із ЗДА, здійснювався радіоімунним методом (Гама-800) з використанням стандартних радіоімунних наборів зарубіжного виробництва.

Статистичну обробку отриманих результатів проведено за програмою “Statistica 5,0 for Windows”. Використано варіаційний та кореляційний методи аналізу.

Клінічна характеристика доношених дітей, народжених матерями із ЗДА. Усі вагітні жінки із залізодефіцитною анемією (n = 122), що народили доношених новонароджених, перебували під регулярним наглядом акушера-гінеколога у жіночій консультації та спостерігались гематологом консультативної поліклініки. Вагітність і пологи у цих жінок мали фізіологічний перебіг. У 68 жінок (55,7 %) вагітність була першою. У 91 жінки, що народили доношених дітей, виявлено ЗДА легкого ступеня, у 22 - середнього ступеня та у 9 вагітних жінок - важкого ступеня.

Гестаційний вік доношених новонароджених становив 41-38 тижнів. Показники маси тіла при народженні були у межах 2800 - 4100 г при середній величині 3400,5±276,4 г. Доношені діти народилися у задовільному стані з оцінкою за шкалою Апгар 8-10 балів. Лише 4 дитини (3,3 %) отримали 7 балів на 1-й хвилині, однак на 5-й хвилині їх стан оцінений на 8-9 балів. Всі доношені діти, народжені матерями із ЗДА, були прикладені до грудей у пологовій залі. Під час спостереження немовлята знаходились на природньому вигодовуванні. Стан доношених дітей у ранньому неонатальному періоді оцінювався як задовільний. Однак, адаптація до оточуючого середовища клінічно проявлялася пограничними станами. Усі доношені новонароджені перенесли транзиторну втрату маси тіла. При цьому максимальна втрата маси не перевищувала 8%. У середньому початкова вага відновлювалась на 4-5 добу життя. Фізіологічна еритема проявлялась помірною гіперемією шкіри у перші години після народження. Після зменшення еритеми з'являлось лущення шкіри протягом 4 - 5 днів. Підвищення рівня білірубіну у сироватці крові спостерігалось у всіх дітей, однак візуально (об'єктивно) жовтяниця спостерігалась у 62,4 % дітей. Показники білірубіну не перевищували 150 мкмоль/л і до кінця раннього неонатального періоду прояви жовтяниці зникли. Статева криза проявлялась у вигляді збільшення та нагрубання молочних залоз або десквамативного вульвовагініту. У чверті доношених новонароджених (13,2%) спостерігалась транзиторна олігурія. Пуповинний залишок відпадав на 3 - 5 день життя. Загоєння пупочної рани у всіх доношених новонароджених було без особливостей. Усім дітям у пологовому будинку проведена вакцинація БЦЖ-М.

Клінічна характеристика недоношених дітей, народжених матерями із ЗДА. У більшості жінок, що народили недоношених дітей, вагітність була повторною. У всіх жінок вагітність перебігала несприятливо: обтяжений акушерсько-гінекологічний анамнез, екстрагенітальна патологія, несприятливі соціально-побутові умови тощо. У 126 жінок, що народили недоношених дітей, виявлено ЗДА легкого ступеня, у 29 - середнього ступеня та у 9 вагітних жінок - важкого ступеня, в яких діагностовано гестаційний пієлонефрит (n = 5) та пізній гестоз (n = 2), а також багатопліддя (n = 2). Маса тіла при народженні у недоношених немовлят, народжених матерями із ЗДА, коливалась у межах 870-2600 г. У немовлят 37-34 тижнів гестації маса тіла становила в середньому 2250,075,5 г, довжина тіла - 45,50,8 см. У дітей 33-28 тижнів гестації показники маси тіла в середньому становили 172680,6 г, довжина тіла - 41,70,7 см. У немовлят із терміном гестації менше 28 тижнів середня маса тіла при народженні становила 128570,9 г, довжина тіла - 37,50,7 см. Згідно оцінки за шкалою Апгар асфіксія І ступеня діагностована у 7 недоношених (12,5 %), ІІ ступеня - у 31 (55,3 %), ІІІ ступеня - у 18, що склало 32,1 %. Стан недоношених дітей, народжених матерями із ЗДА, розцінювався як важкий, або середньої важкості. Щодо парафізіологічних та патологічних станів, то слід зазначити, що транзиторні зміни шкіри спостерігалися у всіх недоношених дітей основної групи та проявлялись еритемою, яка тривала два-три тижні. Початкова втрата ваги у дітей із терміном гестації 37-34 тижнів складала 7,9% і тривала в середньому 5,9 доби, для новонароджених 33-28 тижнів гестації - 9,5% та 6,3 дня, а у немовлят, термін гестації яких становив менше 28 тижнів, - 11,3% та тривала 7,2 дня. Більшість дітей із гестаційним віком 37-34 тижнів відновлювали свою початкову вагу до 12-14 доби, новонароджені із терміном гестації 33-28 тижнів - до 15-20 доби, немовлята із гестаційним віком менше 28 тижнів - до 16-25 доби. У 5,2% новонароджених дітей, гестаційний вік яких становив менше 28 тижнів, маса тіла до кінця першого місяця життя не відновлювалася. Клінічні ознаки гормональної кризи виявлено у 3 дітей з масою більше за 2000г (1,9%). Транзиторна гіпербілірубінемія з'являлася на 2-3 добу. Особливістю кон'югаційної жовтяниці у недоношених новонароджених була її тривалість (більше двох тижнів). Так, тривалість неонатальної жовтяниці у дітей із гестаційним віком 37-34 тижнів складала 12,3 доби, у новонароджених із гестаційним віком 33-28 тижнів - 14,5 доби та у немовлят, термін гестації в яких становив менше 28 тижнів, - 18,4 доби. У 6 дітей (3,7 %) тривалість кон'югаційної жовтяниці перевищувала один місяць.

Результати власних досліджень. Концентрація кальцію у сироватці крові доношених дітей, народжених матерями із ЗДА, в середному становила 2,22±0,08 ммоль/л. Найвищий рівень кальцію спостерігався у першу добу життя, який становив в середньому 2,49±0,12 ммоль/л. На 1-3 добу життя його рівень знижувався (2,32±0,17 ммоль/л, р<0,05), але на 5-8 добу концентрація кальцію вірогідно перевищувала початковий рівень (2,56±0,14 ммоль/л). Слід зазначити, що у доношених новонароджених дітей основної групи рівень кальцію мало відрізнявся від дітей контрольної групи (р>0,05). Подібна динаміка рівня кальцію протягом раннього неонатального періоду спостерігалася у дітей із гестаційним віком 37-34 тижнів та 33-28 тижнів, народжених матерями із ЗДА. Разом з тим, до кінця першого тижня життя рівень кальцію у сироватці крові у цих груп дітей не досягнув такого у контрольній групі (р>0,05). У новонароджених дітей основної групи, гестаційний вік яких менше 28 тижнів, спостерігалося вірогідне зниження рівня кальцію порівняно із контрольною групою протягом усього раннього неонатального періоду. Найнижча концентрація кальцію у сироватці крові виявлена на 1-3 добу життя.

У доношених дітей, народжених матерями із ЗДА, рівень мелатоніну у перші доби життя (1-3 доба) в середньому становив 141,53±35,12 пг/мл (р<0,05). До кінця раннього неонатального періоду (5-8 доба) виявлено вірогідне зниження рівня мелатоніну до 61,13±11,28 пг/мл (р<0,05). Така ж закономірність виявлена і у дітей із гестаційним віком менше 37 тижнів. Так, на 1-3 добу життя рівень мелатоніну у сироватці крові новонароджених дітей основної групи із гестаційним віком 34-37 тижнів складав 138,41±21,20 пг/мл. На 5-8 добу спостерігалося вірогідне зниження його показників до рівня 60,14±17,22 пг/мл. У дітей із гестаційним віком 28-33 тижні концентрація мелатоніну у перші доби життя в середньому становила 139,37±19,12 пг/мл. Наприкінці адаптаційного періоду його рівень був вірогідно зниженим (59,43±20,17 пг/мл, р<0,05). Щодо немовлят із гестаційним віком менше 28 тижнів, народжених матерями із ЗДА, то впродовж усього раннього неонатального періоду показники мелатоніну у сироватці крові були майже на одному рівні і мало відрізнялися один від одного. Нами виявлено достовірну різницю між рівнем мелатоніну у доношених дітей основної та контрольної груп на 1-3 добу життя.

Важлива роль грудного молока у забезпечені новонароджених дітей мелатоніном. За нашими даними, концентрація мелатоніну у молозиві жінок основної групи (n=52), які народили дітей із різним гестаційним віком, становила в середньому 42,21±5,39 пг/мл з індивідуальними коливаннями 35-55 пг/мл. При дозріванні молока вміст мелатоніну у ньому дещо підвищувався і становив в середньому 47,31±2,66 пг/мл (р>0,05). Нами не виявлено достовірної різниці між вмістом мелатоніну у грудному молоці жінок основної та контрольної груп.

У сироватці крові доношених дітей основної групи рівень серотоніну на 1-3 добу життя в середньому становив 0,72±0,23 нг/мл. До кінця першого тижня життя (5-8 доба) його показники вірогідно підвищувалися до рівня 1,92±0,19 нг/мл (р<0,05). Аналогічна фазність спостерігалася у немовлят із гестаційним віком менше 37 тижнів, народжених матерями із ЗДА. Зокрема, у новонароджених дітей із гестаційним віком 37-34 тижнів та 33-28 тижнів концентрація серотоніну приблизно була однаковою і становила на 1-3 добу життя 1,36±0,32 нг/мл та 1,41±0,37 нг/мл і 2,21±0,17 нг/мл та 2,39±0,27 нг/мл відповідно. Нами виявлено достовірну різницю між показниками серотоніну у сироватці крові цієї групи дітей у динаміці адаптаційного періоду (р<0,05). Щодо новонароджених дітей основної групи із гестаційним віком менше 28 тижнів, то рівень серотоніну у них був найвищим серед усіх обстежених дітей. Так, його концентрація на 1-3 добу життя в середньому становила 1,92±0,22 нг/мл, а наприкінці раннього неонатального періоду - 2,41±0,16 нг/мл. Вірогідної різниці між показниками серотоніну у цієї групи дітей впродовж усього раннього неонатального періоду не виявлено. Слід зазначити, що нами виявлено достовірну різницю між рівнем серотоніну у сироватці крові доношених новонароджених дітей основної групи та у немовлят із гестаційним віком менше 37 тижнів на 1-3 добу життя. На 5-8 добу життя спостерігається вірогідна різниця тільки між концентрацією серотоніну у сироватці крові доношених дітей та новонароджених із гестаційним віком менше 28 тижнів (р<0,05). Нами виявлено суттєву різницю між концентрацією серотоніну у сироватці крові новонароджених дітей із різним гестаційним віком основної та контрольної груп. Середня концентрація серотоніну у грудному молоці була неоднозначною і мало відрізнялася впродовж всього періоду його дозрівання. Так, у молозиві рівень серотоніну складав 0,89±0,25 нг/мл, а у зрілому молоці - 1,54 ±0,21 пг/мл (р>0,05).Також не виявлено достовірної різниці між концентрацією серотоніну у грудному молоці жінок основної та контрольної груп.

Слід зазначити, що у доношених новонароджених дітей основної групи спостерігалася слабка позитивна кореляційна залежність між рівнем мелатоніну та концентрацією кальцію у сироватці крові (r_ху=0,22). У немовлят із гестаційним віком менше 37 тижнів позитивний кореляційний зв'язок втрачався. Аналогічна закономірність спостерігалася по відношеню до серотоніну. Необхідно зауважити, що кореляційний зв'язок між біогеними амінами та рівнем кальцію у дітей основної групи був слабшим порівняно із дітьми контрольної групи.

Вміст АКТГ у сироватці крові доношених дітей, народжених матерями із ЗДА, коливався у широких межах (17,35 - 99,33 пг/мл) при середньому рівні 31,70 ± 6,44 пг/мл на першу-третю добу життя та 18,12±5,41 пг/мл на 5-8 добу життя. Нами встановлено, що в усіх новонароджених дітей основної групи більш високий рівень АКТГ спостерігався у перші три доби життя. До кінця раннього неонатального періоду виявлено тенденцію до вірогідного зниження АКТГ у сироватці крові немовлят із різним гестаційним віком, народжених матерями із ЗДА (р<0,05). У дітей із гестаційним віком 33-28 тижнів спостерігається вірогідне зниження його у два рази. Такої закономірності не виявлено у немовлят, народжених матерями із ЗДА, гестаційний вік яких становив менше 28 тижнів. Нами не виявлено суттєвої різниці в концентрації АКТГ у сироватці крові дітей із різним гестаційним віком основної і контрольної груп.

Заслуговує на увагу висока концентрація АКТГ у грудному молоці жінок основної групи, які народили дітей із різним гестаційним віком. Зокрема, у молозиві (1-3 день лактації) рівень АКТГ становив 81,70±14,77 пг/мл, а у зрілому молоці - 327,40±88,20 пг/мл (р<0,01). Не виявлено достовірної різниці між рівнем АКТГ у молоці жінок основної та контрольної груп.

У перші три доби життя середня концентрація кортизолу у сироватці крові дітей, народжених матерями із ЗДА, була найбільш високою і складала 387,46±16,52 нмоль/мл, на 5-8 добу життя рівень кортизолу знизився до 284,31±16,52 нмоль/мл (р<0,05). Подібна закономірність прослідковувалася у дітей основної групи, народжених у гестаційному віці 37-34 тижнів та 33-28 тижнів відповідно. Однак, у немовлят із гестаційним віком менше 28 тижнів, народжених матерями із ЗДА, визначався відносно низький вміст кортизолу у сироватці крові на 1-3 день життя (289,82±39,77 нмоль/мл). І хоча не виявлено достовірної різниці між рівнем кортизолу у новонароджених дітей основної і контрольної груп, гестаційний вік в яких був менше 37 тижнів, проте, прослідковується подальша тенденція до гіпофункції наднирників. Суттєвої зміни рівня кортизолу до кінця раннього неонатального періоду у цих немовлят не спостерігалося.

Нами виявлено достатньо високу концентрацію кортизолу у грудному молоці жінок основної групи порівняно із контрольною (р<0,05). Так, у молозиві середній рівень кортизолу складав 330,10±43,34 нмоль/мл, а у зрілому молоці - 238,20±52,10 нмоль/мл. Слід зазначити, що нами не виявлено достовірної різниці між концентрацією кортизолу у грудному молоці жінок, що народили дітей із різним терміном гестації.

Рівень альдостерону у сироватці крові доношених дітей, народжених матерями із ЗДА, у перші 3 доби життя коливався у межах 1380 - 1530 пг/мл із середнім значенням 1426,20±27,12 пг/мл. На 5-8 добу життя середня концентрація альдостерону у доношених новонароджених дітей основної групи вірогідно знизилась порівняно із дітьми контрольної групи і складала 1183,20± 45,21 пг/мл (р<0,05). У немовлят із терміном гестації менше 37 тижнів, народжених матерями із ЗДА, концентрація альдостерону у сироватці крові у перші три доби життя була високою і суттєво не відрізнялася від показників у дітей контрольної групи. Наприкінці першого тижня життя вміст альдостерону у сироватці крові вірогідно знижувався у новонароджених дітей із гестаційним віком 37-34 тижнів та 33-28 тижнів порівняно із показниками у дітей контрольної групи. У немовлят із гестаційним віком менше 28 тижнів рівень альдостерону у сироватці крові суттєво відрізнявся від рівня у дітей контрольної групи. Однак, протягом усього раннього неонатального періоду зниження концентрації альдостерону відбувалося повільніше і не мало вірогідного значення.

У молозиві обстежених жінок основної групи рівень альдостерону коливався у межах 390 - 720 пг/мл при середній концентрації 547,84±21,46 пг/мл. При дозріванні молока концентрація мінералокортикоїду не зменшувалася. У зрілому молоці вміст його коливався у межах 220 - 280 пг/мл при середньому рівні 257,52±14,26 пг/мл, що вірогідно нижче, ніж у молозиві (p<0,05).

За нашими даними у доношених новонароджених дітей основної групи наприкінці раннього неонатального періоду спостерігалася зворотня залежність слабкої сили між концентраціями іонів кальцію і АКТГ, яка більш сильнішою виявилася у немовлят контрольної групи. Така ж закономірність виявлена і у новонароджених із гестаційним віком 37-34 тижнів. Кореляційний зв'язок між концентраціями іонів кальцію і АКТГ втрачався у немовлят із гестаційним віком менше 34 тижнів як основної, так і контрольної груп, що свідчить про дезорганізацію нейроендокринної регуляції кальцію у цих дітей. Кореляційні зв'язки між вмістом кальцію та кортизола мали переважно пряму залежність. Не спостерігалося різниці між дітьми основної та контрольної груп. Найбільш стійкий кореляційний зв'язок виявлено між вмістом кальцію і альдостерона, який був однотипним у дітей всіх груп. Зворотня залежність середньої сили спостерігалася у доношених дітей та немовлят із гестаційним віком 37-34 тижнів та 33-28 тижнів основної групи протягом усього раннього неонатального періоду. У новонароджених із гестаційним віком менше 28 тижнів зворотня залежність набула слабкої сили.

Вивчення концентрації тироїдних гормонів у динаміці неонатального періоду показало, що на 1-3 добу життя концентрація гормонів Т₃ та Т₄ у сироваті крові доношених дітей основної групи становила 1,52±0,15 нмоль/л та 240,71±7,81 нмоль/л відповідно. На 5-8 добу життя рівень Т₃ і Т₄ у цих дітей вірогідно підвищувався і досягав 1,84±0,14 нмоль/л та 282,02±6,31 нмоль/л відповідно (р<0,05). Підвищення рівня тироїдних гормонів було невірогідним по відношенню до контрольної групи. Концентрація ТТГ у сироватці крові доношених дітей вірогідно зменшувалася від 15,81±3,82 мОД/мл (1-3 доба) до 12,62±4,21 мОД/мл (5-6 добу життя). Вище приведені співвідношення у гіпофізарно-тироїдній системі розцінюються нами як ланка адаптаційного синдрому у ранньому постнатальному періоді і вважаються як норма.

При вивченні ендокринного статусу у немовлят із гестаційним віком менше 38 тижнів, народжених матерями із ЗДА, виявлено значні відмінності у порівнянні з такими у дітей контрольної групи. Так, спостерігається залежність вмісту Т₃ і Т₄ у сироватці крові цих дітей від їхнього гестаційного віку. У новонароджених дітей із гестаційним віком менше 28 тижнів концентрація тироїдних гормонів була мінімальною і вірогідно нижчою порівняно із дітьми контрольної групи у 1 - 3 добу життя (р<0,05). Заслуговує на увагу низька функція аденогіпофізу у дітей із гестаційним віком менше 38 тижнів, народжених матерями із ЗДА. При вивченні концентрації гормонів у динаміці ранньої постнатальної адаптації виявлено, що тироїдний фон до кінця першого тижня життя у дітей із гестаційним віком менше 28 тижнів, народжених матерями із залізодефіцитною анемією, залишається дуже низьким у порівнянні із таким у дітей контрольної групи (р < 0,05). Вміст Т₃ складав 0,82±0,15 нмоль/л (р<0,05), Т₄ - 185,10±12,31 нмоль/л (р<0,05), ТТГ - 4,13±0,62 мОД/мл (р<0,05).

У доношених дітей, народжених матерями із ЗДА, у перші дні життя спостерігалась слабка позитивна залежність між рівнями у сироватці крові кальцію та Т₃ і Т₄. До кінця першого тижня життя цей зв'язок став більш тісним. Щодо ТТГ, то слабка зворотна залежність із рівнем кальцію прослідковувалася лише в кінці ранього неонатального періоду. Така ж закономірність спостерігалася і у дітей 37-28 тижнів гестації. У немовлят, гестаційний вік в яких становив менше 28 тижнів, виявлено низьку корелятивну залежність між ТТГ, Т₃, Т₄ та вмістом у сироватці крові іонів кальцію. Слід зазначити, що показники кореляційного зв'язку у дітей основної групи мало відрізнялися від таких у дітей контрольної групи.

У перші дні лактації у переважної більшості жінок із ЗДА середня концентрація тироїдних гормонів у молозиві була мінімальною у порівнянні з такою у перехідному та зрілому молоці. Перехідне молоко (4-6 день лактації) характеризувалося більш високим рівнем гормонів. Останні визначались у всіх пробах грудного молока (n = 50). Індивідуальні коливання Т₃ у пробах, що вивчалися, становили 0,4 - 4,0 нмоль/л, а Т₄ - 32,5 - 240,0 нмоль/л.

Середня концентрація Т₃ у перехідному молоці зросла у 15-20 разів, а Т₄ - у 2,7-3 рази у порівнянні із концентрацією їх у молозиві. У пробах зрілого молока вміст Т₃ і Т₄ незначно коливався. Так, для Т₃ коливання були 8-17 нмоль/л, а для Т₄ - 250-360 нмоль/л. При цьому концентрація обох гормонів у зрілому молоці була вірогідно вищою, ніж у молозиві. Рівень гормонів щитоподібної залози у грудному молоці жінок із залізодефіцитною анемією мало відрізнявся від таких у молоці жінок контрольної групи і не носив вірогідного значення.

У першу добу життя рівень кальцитоніну у сироватці крові доношених новонароджених дітей основної групи становив 540,31±17,30 пг/мл, на другу добу - 589,34±12,11 пг/мл. На третю добу життя виявлена тенденція до вірогідного зниження в сироватці крові концентрації кальцитоніну - 390,35±14,19 пг/мл (р<0,05). У кінці раннього неонатального періоду рівень кальцитоніну складав 250,09±48,45 пг/мл (р<0,05). Слід зазначити, що суттєвої різниці концентрації кальцитоніну у дітей, народжених матерями із ЗДА, і у дітей контрольної групи нами не виявлено (р>0,05). У дітей із гестаційним віком 37-28 тижнів найбільш високий рівень кальцитоніну у сироватці крові спостерігався на 5-8 добу життя (393,80±32,05 пг/мл). Рівень кальцитоніну у сироватці крові новонароджених дітей основної групи із гестаційним віком менше 28тижнів у перші три доби життя був найменшим. Протягом раннього неонатального періоду вміст кальцитоніну у них підвищувався несуттєво (р>0,05). Нами не виявлено суттєвої різниці між показниками його у дітей основної та контрольної груп, гестаційний вік в яких становив менше 28 тижнів.

У перші три доби лактації концентрація кальцитоніну у грудному молоці складала 166,71±24,04 пг/мл. У динаміці лактації концентрація цього гормону вірогідно підвищувалася і у зрілому молоці залишалася стабільно високою: 250,73±37,18 пг/мл (р<0,05). Суттєвої різниці між рівнем кальцитоніну у грудному молоці жінок основної та контрольної груп не виявлено.

Протягом 1-3 діб життя концентрація паратироїдного гормону у сироватці крові доношених дітей, народжених матерями із ЗДА, становила 106,90±8,28 нг/мл. До кінця раннього неонатального періоду (5-8 доба) вміст цього гормону вірогідно знизився і становив 83,10±17,14 нг/мл. Суттєвої різниці між показниками його у дітей основної та контрольної груп нами не виявлено (р>0,05). Порівняльний аналіз вмісту паратгормону у сироватці крові доношених дітей і немовлят із гестаційним віком менше 38 тижнів, народжених матерями із ЗДА, не виявив суттєвої різниці у його концентрації. Слід зазначити, що у немовлят основної групи, гестаційний вік яких менше 28 тижнів, вміст паратгормону був низьким і на 1-3 добу життя становив 92,23±9,17 нг/мл. На 5-8 добу життя концентрація паратгормону продовжувала знижуватися до 72,20±10,15 нг/мл.

Рівень паратгормону у грудному молоці молоці коливався у широких межах (48,15-125,36 нг/мл). Середня концентрація його у молозиві складала 84,10±4,11 пг/мл, а у зрілому молоці - 80,17±11,09 нг/мл, тобто суттєвої різниці у динаміці лактації не виявлено. Нами також не виявлено достовірної різниці між показниками його у молоці жінок основної та контрольної груп (р>0,05).

Рівень остеокальцину у доношених дітей, народжених матерями із ЗДА, протягом 1-3 діб життя становив 58,61±2,11 пг/мл. До кінця ранього неонатального періоду вміст специфічного маркеру формування кісткової тканини залишався таким же і суттєво не відрізнявся (55,82±6,10 пг/мл, р>0,05). Однак, у дітей основної групи, гестаційний вік в яких становив менше 38 тижнів, спостерігалась деяка торпідність підвищення остеокальцину у сироватці крові у перші три доби життя. Так, у новонароджених із гестаційним віком 37-34 тижнів концентрація остеокальцину у цей період складала 17,64±5,62 пг/мл, у дітей 33-28 тижнів гестації- 15,33±5,80 пг/мл та у немовлят менше 28 тижнів гестації - 13,71±6,60 нг/мл. До кінця раннього неонатального періоду суттєвої різниці в концентрації цього білка у сироватці крові не відзначалося (р>0,05).

Позитивна кореляційна залежність середньої сили між рівнями кальцію та кальцитоніну і остеокальцину спостерігалася протягом всього раннього неонатального періоду як у доношених новонароджених дітей, так і у немовлят основної групи, гестаційний вік в яких становив менше 38 тижнів. У новонароджених із гестаційним віком менше 28 тижнів цей зв'язок практично втрачався, що свідчить про порушення нейроендокринної регуляції кальцієвого обміну. Кореляційний взаємозв'язок між концентраціями кальцію та кальційрегулюючих гормонів у сироватці крові дітей основної і контрольної груп майже не відрізнявся.

У доношених немовлят, народжених матерями із ЗДА, середній рівень цАМФ у сироватці крові на 1-3 добу життя складав 15,90±2,77 нмоль/мл і був вірогідно нижчим порівняно із рівнем його у дітей контрольної групи (16,57±2,33 нмоль/мл). До кінця раннього неонатального періоду рівень цАМФ у цій підгрупі суттєво не змінився (р>0,05). Слід зазначити, що у доношених дітей середня концентрація цАМФ була найвищою порівняно із показниками його у дітей, гестаційний вік в яких був менше 38 тижнів. Зокрема, у немовлят основної групи із гестаційним віком 37-33 тижнів у перші три доби життя середня концентрація цАМФ становила 15,18±3,12 нмоль/мл, а на 5-8 добу - 14,15±2,38 нмоль/мл і була вірогідно нижчою порівняно із контролем (р<0,05). У дітей із гестаційним віком 33-28 тижнів спостерігалася подальша тенденція до зниження цАМФ у сироватці крові як у перші три доби життя, так і у кінці раннього неонатального періоду та виявлено вірогідну різницю між її показниками у дітей основної та контрольної груп. Найнижчим виявився рівень цАМФ у новонароджених дітей із гестаційним віком менше 28 тижнів, народжених матерями із ЗДА, що свідчить про порушення компенсаторних можливостей циклазної системи. Так, концентрація цАМФ у перші три доби життя у немовлят основної групи, гестаційний вік в яких становив менше 28 тижнів, становила 9,37±0,98 нмоль/мл і у динаміці раннього неонатального періоду практично не змінювалася. Виявлена достовірна різниця між показниками цАМФ у дітей основної та контрольної груп.

Найбільш високий середній рівень цГМФ спостерігався у дітей, народжених матерями із ЗДА, у перші три доби життя (р<0,05). У динаміці неонатального періоду він знижувався. На відміну від цАМФ вміст цГМФ у сироватці крові новонароджених дітей основної групи характеризувався протилежним напрямком. Як свідчать отримані дані, рівень цГМФ у сироватці крові збільшувався відповідно до зменшення гестаційного віку дитини, причому ця закономірність простежувалася найбільш чітко у перші три доби життя і мала вірогідне значення порівняно із показникми у дітей контрольної групи.

Аналіз кореляційної залежності між концентрацією кальцію і рівнем циклічних нуклеотидів у сироватці крові дітей, народжених матерями із ЗДА свідчить, що у доношених немовлят основної групи спостерігається позитивний кореляційний зв'язок середньої сили між рівнем кальцію та концентрацією цАМФ. Причому, до кінця першого тижня життя ця залежність посилювалась, що свідчить про достатню адаптацію новонароджених. З боку цГМФ виявлено зворотній зв'язок середньої сили з концентрацією сироваткового кальцію, який був стабільним протягом всього раннього неонатального періоду.

Кореляційний аналіз виявив тісну зворотню залежність між показниками цАМФ та цГМФ у сироватці крові доношених дітей основної групи як у перші три доби життя (r_yx = - 0,67), так і наприкінці раннього неонатального періоду (r_xy = - 0,64). Така ж залежність спостерігається між циклонуклеотидами у новонароджених дітей із гестаційним віком 37-34 тижнів (r_xy = - 0,59), 33-28 тижнів гестації (r_xy = - 0,70) та у немовлят, в яких гестаційний вік становив менше 28 тижнів (r_xy = - 0,55).

Для нормальної функції клітини необхідне відповідне співвідношення циклічних нуклеотидів (цАМФ/цГМФ). У період ранньої адаптації (1-3 доба) у доношених дітей основної групи цей коефіцієнт складав 1,58 і збільшувався до кінця першого тижня до 1,83. У дітей із гестаційним віком 37-34 тижнів спостерігалося помірне зменшення коефіцієнта до 1,18, у новонароджених 33-28 тижнів гестації - до 1,03, а у немовлят, гестаційний вік яких становив менше 28 тижнів, - до 0,58.

ВИСНОВКИ

В роботі вирішено конкретне наукове завдання щодо ролі гормонів гіпофізарно-наднирникової та гіпофізарно-тироїдної систем, кальційрегулюючих гормонів остеокальцину, кальцитоніну та паратгормону, циклічних нуклеотидів і центральних нейрорегуляторів, а також гормонів грудного молока в адаптації немовлят протягом всього неонатального періоду.

У доношених немовлят, народжених матерями із ЗДА, спостерігається підвищення показників сироваткового кальцію протягом всього неонатального періоду. Серед недоношених новонароджених дітей виявлено незадовільну динаміку концентрації кальцію протягом усього неонатального періоду.

Високу забезпеченість нейрорегуляторами (серотоніном та мелатоніном) виявлено у доношених дітей, народжених матерями із ЗДА, що свідчить про важливу їх роль у метаболічних процесах у ранньому неонатальному періоді. Недоношені діти мають низький рівень центральних нейрорегуляторів у сироватці крові.

Гіпофізарно-наднирникова система у доношених дітей, народжених матерями із ЗДА, у перші дні життя знаходиться у стані відносної гіперфункції. Недоношені діти, особливо із гестаційним віком менше 28 тижнів, характеризуються низьким рівнем кортизолу у сироватці крові та стійким гіперальдостеронізмом, що спричиняє порушення кальцієвого обміну та адаптації немовлят до позаутробних умов.

Доношені діти, народжені матерями із ЗДА, мають достатній тироїдний фон, що забезпечує їх достатньо широку адаптацію. Недоношеним дітям характерний дефіцит тироїдних гормонів, що спричиняє порушення нейроендокринної регуляції кальцієвого обміну та недостатню адаптацію їх у ранньому неонатальному періоді.

У динаміці неонатального періоду відбуваються значні зміни у секреції кальцитоніну, паратироїдного гормону та остеокальцину, які сприяють прискореній кальцифікації скелету у дітей, народжених матерями із ЗДА. У немовлят із гестаційним віком менше 28 тижнів рівень кальційрегулюючих гормонів у сироватці крові низький, що обумовлює порушення метаболізму іонів, зокрема кальцію, і, як наслідок, виникнення дезадаптації до навколишнього середовища.

Зміни у системі циклічних нуклеотидів, як одній із важливих ланок у адаптації дітей, народжених матерями із ЗДА, залежать від його гестаційного віку, що корелює із різним ступенем напруги компенсаторних механізмів і знаходило своє відображення у показниках циклічних нуклеотидів. При дефіциті цАМФ спостерігається підвищення цГМФ. Ця закономірність найбільш характерна для немовлят із терміном гестації менше 28 тижнів.

У грудному молоці жінок із ЗДА виявлено достатній рівень кальційрегулюючих гормонів, які можуть сприяти гармонійній метаболічній адаптації новонароджених дітей із різним гестаційним віком. Недостатнє споживання грудного молока немовлятами, народжених, матерями із залізодефіцитною анемією, позбавляє його унікальних біологічних факторів метаболічної адаптації.

Рекомендації:

У зв'язку із плюригляндулярними змінами в ендокринному статусі немовлят, народжених матерями із ЗДА, необхідно якомога швидше та якісніше діагностовувати залізодефіцитні стани у вагітних жінок та відповідно їх корегувати згідно прийнятих стандартів її лікування.

Наявність достатньої концентрації кальцію у доношених дітей, народжених матерями із ЗДА, у поєднанні із відповідними рівнями кортизолу, альдостерону, Т₃, Т₄, кальцитоніну, остеокальцину, цАМФ і цГМФ свідчать про задовільну адаптацію дитини у ранньому неонатальному періоді.

Зниження рівня кальцію у немовлят із терміном гестації менше 37 тижнів, народжених матерями із ЗДА, до 1,79-1,92 ммоль/л є критерієм їх зрілості та засвідчують про загрозу незадовільної адаптації.

Недоношеним дітям, особливо менше 28 тижнів гестації, народжених матерями із ЗДА, необхідно визначати рівень кальцію та гормонів (альдостерону, кальцитоніну та остеокальцину) у сироватці крові для раннього виявлення порушень регуляції кальцієвого обміну, що є підставою для їх корекції.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Дубей Н.В., Дубей Л.Я. Стан гіпофізарно-тиреоїдної системи у доношених та недоношених дітей, що народилися від матерів із дефіцитною анемією // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. - Львів, 2002, - № 4 (20). - С. 75-77.

2. Дубей Н.В., Дубей Л.Я. Стан гіпофізарно-наднирникової системи у доношених та недоношених дітей, що народилися від матерів із дефіцитною анемією // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр., вип.2 (41). - К.: - Луганськ - Харків: б/в 2002. - С. 113-116.

3. Дубей Н.В., Дубей Л.Я. Роль лактогених гормонів щитовидної залози в регуляції кальцієвого обміну у новонароджених дітей від матерів із дефіцитою анемією // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр., вип.3 (42). - К.: - Луганськ - Харків: б/в 2002. - С. 75-78.

4. Дубей Н.В., Дубей Л.Я. Особливості кальцієвого обміну у новонароджених дітей від матерів із дефіцитною анемією у ранньому неонатальному періоді // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр., вип.4 (43). - К.: - Луганськ - Харків: б/в 2002. - С. 117-119.

Размещено на Allbest.ru