Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНістерство охорони здоров'я України

ЗАПОРІЗЬКА медична академія післядипломної освіти

УДК 616.94 + 617 - 022 ]ч577.11 - 07 -036.8-08

Етіологічні та патогенетичні основи емпіричної і

спрямованої антибіотикотерапії у хворих на сепсис

14.01.03 - хірургія

Автореферат дисертації на здобуття

наукового ступеня кандидата медичних наук

Василевська Лариса Анатоліївна

Запоріжжя - 2004



Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник Заслужений лікар України, доктор медичних наук, професор Шаповал Сергій Дмитрович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, проректор з учбової роботи

Офіційні опоненти: Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Даценко Борис Макарович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри хірургії та проктології

доктор медичних наук, професор Сирбу Іван Федорович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри загальної хірургії

Провідна установа Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра хірургії

Захист відбудеться “_24_” грудня_ 2004 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.01 при Запорізький медичній академії післядипломної освіти Міністерства охорони здоровя України. 69096, м. Запоріжжя, бульвар Вінтера, 20.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізької медичної академії післядипломної освіти Міністерства охорони здоровя України. 69096, м. Запоріжжя, бульвар Вінтера, 20.

Автореферат розісланий “ 23 ” _листопада________ 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Гребенніков С.Є.



АНОТАЦІЯ

Василевська Лариса Анатоліївна. Етіологічні та патогенетичні основи емпіричної і спрямованої антибіотикотерапії у хворих з сепсисом. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.03 - хірургія. Запорізька медична академія післядипломної освіти, Запоріжжя, 2004.

Захищається дисертаційна робота, в якій на основі дослідження 253 хворих з сепсисом оптимізована деескалаційна та спрямована антибіотикотерапія, що дозволяє вибрати оптимальний варіант її застосування при різних формах (стадіях) септичного процесу.

Встановлена частота розвитку резистентності мікрофлори до антибактеріальних препаратів при різних схемах застосування АБТ, яка склала: до напівсинтетичних пеніцилінів - 8,7 %; цефалоспоринів І - IV генерації - відповідно 10,3; 10,4; 8,3; 3,7 %; сучасним аміноглікозидам - 6,2 %; фторхінолонам - 8,2 %; карбапенемам - 3,4 %.

Визначена залежність між найбільшою вірогідною присутністю тих чи інших мікроор-ганізмів та епідеміологічною обставиною в гнійно-септичному центрі. Визначені кореляційні зв'язки між ефективністю емпіричної і спрямованої АБТ та модифікованою бальною системою оцінки тяжкості статусу пацієнтів АРАСНЕ - ІІ. Оптимізовані найбільш ефективні режими проведення деескалаційної і спрямованої АБТ для кожної форми септичного процесу. Правомочність теоретичних положень, які обґрунтовують перспективність програми комплексного лікування сепсису, підтверджена позитивним ефектом її клінічного використання, що забезпечило зниження летальності хворих: при „потрійному” режимі АБТ - 26,2 %; „подвійному” - від 15,8 до 22,8 %; при монотерапії - 9,4 %.

Ключові слова: сепсис, інтоксикація, мікроорганізми, резистентність, антибіотико-терапія.



АННОТАЦИЯ

Василевская Лариса Анатольевна. Этиологические и патогенетические основы эмпирической и направленной антибиотикотерапии у больных сепсисом. Рукопись. мікрофлора резистентність антибактеріальний пеніцилін

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.03 - хирургия. Запорожская медицинская академия последипломного образования, Запорожье, 2004.

Защищается диссертационная работа, в которой на основании исследования 253 больных сепсисом оптимизирована программа деэскалационной и направленной антибиотикотерапии, что позволяет выбрать оптимальный вариант ее применения при разных формах (стадиях) септического процесса.

Первичные гнойные очаги обнаружены у 100 % больных. У 232 больных контрольной и основной групп это были флегмоны мягких тканей (91,7 %) различной локализации, карбункулы - у 12 пациентов (4,7 %), локальные гнойные заболевания мягких тканей (абсцессы, фурункулы) диагностированы у 9 (3,6 %) больных.

Проанализировав клинические проявления сепсиса с учетом выраженности каждого симптома, используя схему дифференциальной диагностики форм (стадий) сепсиса, а также балльную модифицированную систему АРАСНЕ-ІІ, внутри каждой группы произведено разделение больных с выделением подгрупп сепсиса, тяжелого сепсиса, септического шока и синдрома полиорганной недостаточности.

Больные тяжелым сепсисом и его осложненными формами составили в контрольной группе 58,2 % (32 больных), а в основной - 59,1 % (117 пациентов). В структуре тяжелого сепсиса больных с септическим шоком в контрольной группе было 3 (9,4 %), а пациентов с ПОН - 4 (12,5 %), в основной группе - 13 (11,1 %) и 16 (13,7 %) соответственно.

Все больные в срочном порядке оперированы под общим обезболеванием. Хирургическая обработка осуществлялась по типу радикального иссечения или в виде широкого рассечения очага с максимальным удалением очаговых некрозов и дренированием раны.

К проведению АБТ приступали сразу после госпитализации больных в стационар и обеспечения им центрального венозного доступа. Для эмпирической АБТ выбирали антибиотик широкого спектра с бактерицидным типом действия или комбинацию препаратов, обладающих активностью в отношении потенциально возможных в данной клинической ситуации возбудителей.

По типу тройного режима пролечено 61 больной (24,1 %):

1 подгруппа - 30 пациентов, получавшие полусинтетические пенициллины в сочетании с гентамицином и производными метронидазола;

2 подгруппа - 31 больной, которым вместо полусинтетических пенициллинов в составе тройного режима назначались цефалоспорины І - ІІ генерации. По тяжести септического процесса подгруппы были сопоставимы. Показатель летальности составил 26,7 % и 25,8 % соответственно.

По типу двойного режима пролечено 160 больных, что составило 63,2 %. Внутри этой группы нами выделено 4 подгруппы:

1) пациенты, получавшие цефалоспорины ІІІ генерации с производными метронидазола - 62 больных (24,5 %);

2) фторхинолоны с производными метронидазола. Таких больных было 57 (22,5 %);

3) фторхинолоны в сочетании с клиндамицином - 22 (8,7 %);

4) современные аминогликозиды в сочетании с производными метронидазола - 19 (7,5 %) больных.

Направленную АБТ комбинацией цефалоспоринов ІІІ - ІV генерации с производными метронидазола получали 62 больных сепсисом. Умерло 14 больных, летальность составила 22,6 %. В структуре летальности: 1 пациентка с сепсисом, 5 больных тяжелым сепсисом, 2 - с септическим шоком и 6 - с синдромом ПОН.

Направленная АБТ комбинациями фторхинолонов применена у 75 больных (у 53 пациентов - с производными метронидазола, у 22 - в сочетании с клиндамицином). Летальность в подгруппах составила 15,8 и 18,2 % (по тяжести состояния и формам септического процесса группы были сопоставимы).

Сочетание современных аминогликозидов в направленной АБТ применено у 19 больных сепсисом. Длительность применения направленной АБТ аминогликозидами в сочетании с производными метронидазола, как правило, не превышала 10 дней. Летальность составила 15,8 %.

В качестве направленной АБТ у 28 больных применялась монотерапия тиенамом. Еще у 4 пациентов она была проведена в виде “стартовой” эмпирической. В целом летальность составила 9,4 %. Но при однофакторном анализе установлено, что из больных получавших тиенам, у 13 пациентов было неосложненное течение септического процесса (умерших не было), а 19 страдало тяжелым сепсисом. Из последних умерло 3 больных: 1 пациентка с синдромом ПОН, 2 - с септическим шоком. То есть, летальность у больных тяжелым сепсисом и его осложненными формами равнялась 15,7 %.

Установлена частота развития резистентности микрофлоры к применяемым антибактериальным препаратам, которая составила: к полусинтетическим пенициллинам - 8,7 %; цефалоспоринам I - IV генерации - соответственно 10,3; 10,4; 8,3; 3,7 %; современным аминогликозидам - 6,2 %; фторхинолонам - 8,2 %; карбапенемам - 3,4 %.

Для потенцирования антибактериальной терапии у больных с тяжелым сепсисом и его осложненными формами мы использовали диоксидин, который вводили внутривенно в суточной дозе 600 - 900 мг за 2 приема в течение двух недель.

Для профилактики кандидоза назначали 150 мг флуканозола (1 капсула) раз в неделю. Количество принимаемого флуконадозола (дифлюкана) зависело от длительности проводимой АБТ.

Для борьбы с кишечным дисбактериозами, наряду с проводимой АБТ, назначали больным сепсисом эубиотики: линекс по 2 капсулы (560 мг) 3 раза в сутки, составные компоненты которого устойчивы к действию антибиотиков и других химиотерапевтических препаратов. Курс лечения составлял 8 - 10 дней.

Теоретические положения работы подтверждены положительным эффектом клинического использования, обеспечивающего снижение летальности больных: при “тройном” режиме - 26,2 %; “двойном” - от 15,8 до 22,8 %; при монотерапии - 9,4 %.

Ключевые слова: сепсис, интоксикация, микроорганизмы, резистентность, антибиотикотерапия .



ANNOTATION

Vasylevska Laryssa Anatoliyivna. Etiological and pathogenetic principles of empirical and directed antibiotic therapy for patients with sepsis. Manuscript.

Thesis for a Degree of a Candidate of Medical Sciences in Surgery - specialty 14.01.03. The Zaporizhia Medical Academy of Post-Graduate Education, city of Zaporizhia, 2004.

The Degree Thesis deals with examination of 253 patients with sepsis on the basis of which a de-escalation and directed antibiotic therapy has been optimized, which allows to chose an optimum alternative of its application for patients with different forms (stages) of a septic process. Development frequency of microflora antibiotic-resistance determined under different schemes of antibiotics applications shows the following: resistance to semi-synthetic penicillins is 8,7 %; to cephalosporins of the 1^st-4^th generations - respectively 10,3; 10,4; 8,3; 3,7 % to modern aminoglycosides - 6,2 %; to fluorochinolones - 8,2 %, to carbapenemas - 3,4 %. Relation between the highest probable presence of different microorganisms and epidemiological surrounding in a purulent-and-septic center has been determined. Correlation ties between effectiveness of the empirical and directed antibiotic therapy and a modified system of points of patients' disease seriousness APACHE-II has been determined. The most effective procedure of de-escalation and directed antibiotic therapy for each form of a septic process has been optimized.

Competence of theoretical provisions which justify prospects of program for complex treatment of sepsis has been proved by a positive effect of its clinical application which provided the reduction of patients' lethal outcomes: in the course of a “triple” regimen of the antibacterial therapy - - 26,2 %; “double” regimen - from 5,8 to 22,8 %; mono-therapy - 9,4 %.

Key words: Sepsis, intoxication, microorganisms, resistance, antibiotic therapy.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на значні успіхи в лікуванні хворих з гнійною патологією, удосконалення технічного оснащення лікувальних установ, синтез все нових та нових антибактеріальних препаратів, відзначається тенденція зростання гнійно-септичних захворювань, які в структурі хірургічних стаціонарів складають 26-37 % (Капуцький В.Є. та співавт., 1998; Даценко Б.М., 2001; Зубарєва Н.А. та співавт., 2002; Ходарева І.В. та співавт., 2002; Gordillo G.M. et al, 2003). Серед них найбільш тяжкий стан відзначається у хворих на сепсис (Багненко С.Ф. та співавт., 1998; Бецман В.М. та співавт., 1998; Слєпнєв С.Ю. та співавт., 1998; Трещинський А.І., 2001; Шаповал С.Д., 2003).

Результати лікування хірургічного сепсису не можуть бути визнані задовільними оскільки перебування хворих в стаціонарі на протязі тривалого часу потребує значних матеріальних витрат, а летальність коливається від 18 до 86 % (Лагода А.Є., 1998; Руднов В.А., 2000; Ковтун Т.Т., 2001; Буслаєва Є.П. та співавт., 2002; Краснолободський А.І. та співавт., 2003; Кузнєцов А.А., 2003).

З сучасної точки зору, сепсис представляє генералізовану (системну) реакцію організму на інфекцію (Наєнко В.Ф. та співавт., 1998; Свєтухін А.М. та співавт., 1998;Сидоренко С.В., 2001; Там Т.І. та співавт., 2001; Сипливий В.А. та співавт., 2003).

В проблемі сепсису слід розглядати взаємодію організму хворого та осередку інфекції з чіткою неадекватністю, та значною мікробною завантаженістю на макроорганізм (Жуков А.О., 1998; Maric P. Et al., 2000; Волков І.І. та співавт., 2002; Іващенко В.В. та співавт., 2003).

Виникнення стабільного осередку умовно-патогенної інфекції в організмі обов'язково включає механізми її подавлення та знищення за рахунок біологічних бар'єрів, композиція яких визначає неможливість розповсюдження інфекції за межі осередку (Мещеряков В.В. та співавт., 1998; Решетніков Е.О. та співавт., 1999; Рокицький М.Н., 2000; Шано В.П. та співавт., 2001; Чорний В.І. та співавт., 2003).

Із вищезазначеного слідує, що навіть при успішній хірургічній санації осередку інфекції у хворих з сепсисом вірно спланована та тривала антибіотикотерапія є правилом (Гельфанд Б.Р. та співавт., 1998; Єрюхин І.А. та співавт., 2000; Верхулецький І.Є. та співавт., 2003; Даценко Б.М. та співавт., 2003).

Численні роботи, у яких давалась би оцінка можливим програмам та схемам використуємої антибіотикотерапія (АБТ), містять багато протиріч (Мороз В.М. та співавт., 2000; Усенко Л.В., 2002; Фридкін С.М., 2002; Чорний В.І. та співавт., 2003).

Сформовані вимоги до емпіричної АБТ К.Хелом, 1997 (широкий спектр антимікробної дії; обов'язкова бактерицидна активність; високе проникнення у тканини септичного осередку; доказана клінічна ефективність; безпека при тривалому застосуванні, можливість введення не більш двох разів на добу) виконати в реальних умовах не завжди можливо, що диктує необхідність більш поглибленого удосконалення емпіричної АБТ (Горшеннікова Ф.В., 2000; Грінцов О.Г. та співавт., 2001; Сидоренко С.В., 2001; Jeske C. et al., 2003).

В теперішній час ні у кого не викликає сумніву та обставина, що застосування карбапенемів у пацієнтів з тяжким сепсисом та його ускладненими формами як у вигляді стартового антибактеріального хіміотерапевтичного засобу, так і для продовженої АБТ є обґрунтованою.

Проте питання посилення АБТ у напрямі грам (+) флори, особливо метицилінрезистентних стафілококів, коагулозонегативних стрептококів, полірезистентних ентерококів до теперішнього часу викликає численні дискусії (Люлько І.В. та співавт., 1998; Макар Д.А. та співавт., 1998; Нетяженко В.З., 2001; Пер'янова О.В. та співавт., 2002). Це в повній мірі відноситься до необхідності переміщення центру уваги на лікування мікозної інфекції, яка може з'явитися у кінці другого тижня АБТ сепсису (Новиков М.П., 1998; Шано В.П. та співавт., 1998; Палій Г.К. та співавт., 2000; Падєйская Е.М., 2001; Raz R. et al., 2003).

До цього часу не вирішена проблема тривалості АБТ у хворих з сепсисом та її зміна на інші схеми (Жуков А.О., 1998; Шлапак І.П., 1998; Зубков Н.М. та співавт., 2000; Нетяженко В.З., 2001; Шаповал С.Д., 2001; Rello J. et al., 2003).

Таким чином, етіологічні основи емпіричної та спрямованої АБТ у хворих з сепсисом потребують більш поглибленого дослідження і доопрацювання, що буде сприяти покращенню результатів лікування, тобто мати важливе соціальне, медичне та економічне значення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана індивідуально згідно з планом НДР Запорізького державного інституту удосконалення лікарів (Державний реєстр 0101U001400). Тема роботи затверджена на засіданні вченої ради ЗДІУЛ 14.11.2000р. та на РПК “Хірургія” - протокол №7 від 24.05.2001р., має власний номер держреєстрації (0101U001958).

Мета та завдання дослідження. Покращення результатів лікування хворих з сепсисом на основі оптимізації емпіричної та спрямованої антибіотикотерапії.

Для досягнення мети були сформульовані такі завдання дослідження:

1) вивчити частоту висіваємості мікрофлори у хворих з сепсисом у часовому аспекті;

2) визначити феномен розвитку резистентності мікроорганізмів до більшості антибак-теріальних препаратів, які застосовуються;

3) оцінити первинні схеми емпіричної антибіотикотерапії та дати рекомендації відносно їх застосування до отримання результатів бактеріологічного дослідження;

4) провести порівняльну характеристику ефективності спрямованої антибіотикотерапії у хворих сепсисом;

5) оптимізувати найбільш ефективні схеми проведення емпіричної та спрямованої антибіотико-терапії для лікування хворих з сепсисом.

Об'єкт дослідження. 253 хворих з сепсисом, які знаходились на лікуванні в гнійно-септичному центрі м.Запоріжжя за період 1991-2003 роки.

Предмет дослідження. Різні схеми антибіотикотерапії.

Методи дослідження. Загальноклінічні, лабораторні, статистичні, бактеріологічні (мікробіологічне визначення в динаміці якісного складу збудників та кількісного рівня мікробного обсіменіння ран, аналізи на гемокультуру).

Наукова новизна дослідження. Вперше оптимізована програма деескалаційної АБТ у хворих на сепсис у залежності від тяжкості септичного стану. Визначена частота розвитку резистентності мікрофлори до антибактеріальних препаратів у часовому аспекті при різних схемах застосування АБТ.

Встановлена залежність між найбільш можливою присутністю тих чи інших мікроорганізмів та епідеміологічною обставиною в гнійно-септичному центрі. Вперше встановлена кореляційна залежність між ефективністю проведення емпіричної та спрямованої АБТ і модифікованою бальною системою АРАСНЕ-ІІ.

Удосконалені найбільш ефективні режими проведення емпіричної та спрямованої АБТ для кожної форми (стадії) септичного процесу.

Практичне значення одержаних результатів. Для клінічної практики запропонована програма проведення деескалаційної антибіотикотерапії у хворих з сепсисом в залежності від тяжкості (форми) септичного процесу.

Показані механізми посилення АБТ за рахунок сполученого застосування антисептиків.

Оптимізована схема змін різних режимів АБТ та тривалість її проведення.

Правомочність теоретичних положень, що обґрунтовують перспективність емпіричної та спрямованої АБТ підтверджена наочними результатами, які отримані при лікуванні хворих з сепсисом за різними її схемами: летальність при „потрійному” режимі АБТ склала 26,2 %, при „подвійному” - 18,7 %, при монотерапії - 9,4 %.

Результати НДР впроваджені в практику в міському гнійно-септичному центрі м.Запоріжжя, в загально-хірургічних відділенях лікарень № 2, 7 м.Запоріжжя, лікарнях м.Мелітополя, м.Енергодара, м.Бердянська. Матеріали досліджень використовуються в навчальному процесі на кафедрах хірургії ЗМАПО. Надруковані (у співавторстві) методичні рекомендації “Лікування сепсису у хворих з гнійно-запальними процесами м'яких тканин” (Запоріжжя, 2003), затверджені МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно здійснив літературно-патентний пошук, планування роботи, визначив мету і задачі дослідження, ретроспективний аналіз архівного матеріалу гнійно-септичного центру за період 1991-1995 роки та проспективний аналіз результатів лікування хворих з сепсисом з 1996 по 2003 роки. Оволодів методами дослідження та особливостями оперативних втручань, сформував клінічні групи хворих в залежності від схеми АБТ, яку вони отримували.

Клінічне обстеження хворих, виконання більшої частини оперативних втручань (більш 70 %) у хворих з сепсисом за проспективний період, практичне дослідження запропонованих програм АБТ, підготування рукопису дисертації проведені автором особисто.

Самостійно провів аналіз отриманих результатів дослідження, сформував положення та висновки роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації повідомлені та обговорені на засіданнях підсумкових наукових конференцій Запорізького державного інституту удосконалення лікарів (1998, 2000); міжнародній науковій конференції “Стратегія і тактика застосування антисептиків в медицині” (Вінниця, 2000); міжобласних наукових товариствах хірургів (Запоріжжя, 2001, 2002); республіканській науково-практичній конференції “Вибрані питання анестезіології та інтенсивної терапії септичних станів у дітей” (Харків, 2001); науково-практичній конференції, присвяченій 80-річчю з дня народження проф. Д.Ф.Скрипниченка “Нові тенденції в хірургії ХХІ століття” (Київ, 2001), всеукраїнській науково-практичній конференції „Хірургічний сепсис” (Львів, 2001); другій науково-практичній міжнародній конференції “Нове в хірургії та трансплантології” (Київ, 2003); всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю „Актуальні аспекти хірургічного сепсису” (Запоріжжя, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових праць, з них 8 статей у наукових виданнях, рекомендованих ВАК України (3 - самостійно), решта - в збірниках наукових робіт, журналах, тезах доповідей. Видані до друку методичні рекомендації „Лікування сепсису у хворих з гнійно-запальними процесами м'яких тканин” під грифом МОЗ України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація виконана за загальноприйнятим для наукових робіт планом і складається з вступу, 2 розділів огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, заключення, висновків, списку використаних джерел. Текст викладено на 137 сторінках машинописного тексту, ілюстровано 26 таблицями та 2 рисунками. Бібліографічний перелік містить 272 найменування робіт, з них 148 - із країн СНД та 124 - авторів з далекого зарубіжжя.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Методологія, матеріали та методи дослідження. Методологія планування і проведення роботи визначила порядок, обсяг та послідовність вирішення основних завдань проведеного клінічного дослідження, а також комплексний підхід до оцінки отриманих результатів. Тому початковим етапом дослідження було наукове обґрунтування вибору критеріїв для формування відповідних за клінічними характеристиками груп хворих та визначення найбільш інформативних методів їх дослідження. Наступним етапом роботи було накопичення матеріалів клініко - лабораторного дослідження хворих. На заключному етапі проведено аналіз отриманих результатів, підведення підсумків та формулювання основних положень етіологічних та патогенетичних основ емпіричної і спрямованої антибіотикотерапії у хворих з сепсисом.

Клінічна характеристика хворих. Проведено комплексне клінічне обстеження 253 хворих з сепсисом, які були оперовані та лікувалися в міському гнійно-септичному центрі м. Запоріжжя у 1991-2003 рр. Контрольну групу склали 55 (21,7 %) хворих, госпіталізованих у стаціонар в 1991-1994 рр.; обстеження та лікування 198 хворих основної групи проведено у 1995-2003 рр., до яких застосовувалося комплексне обстеження та лікувальні заходи, згідно з розробленою нами програмою.

Основну частину хворих з сепсисом в обох групах склали особи молодого та середнього віку (70,7 % та 70,9 %, відповідно). В основній групі відзначається вірогідно частіше розвиток сепсису у осіб чоловічого полу, що пов'язано з опійною наркоманією.

Встановлено, що тяжкість септичного процесу знаходиться в прямій залежності від термінів появи перших ознак захворювання. Так, серед хворих з сепсисом, які були госпіталізовані у перші 3-7 діб після початку захворювання, частота випадків тяжкого сепсису була в 1,3 рази менше, ніж частота випадків його початкової форми.

Для діагностики сепсису, з встановленням його форми, використовували бальну систему АРАСНЕ-ІІ в модифікації за Радзиховським та співавт. (1997), яка дозволяє визначити тяжкість стану хворих протягом перших 30 хвилин після госпіталізації .

Сума балів, за показниками модифікованої бальної системи АРАСНЕ-ІІ в 1,7 - 2,1 раза нижча від класичної, але вона досить точно відображає тяжкість стану хворого.

Проаналізувавши клінічні прояви сепсису з урахуванням вираженості кожного симптому, використовуючи модифіковану систему АРАСНЕ-ІІ, в основній та контрольній групі проведено розподіл хворих з виділенням підгруп: сепсис, тяжкий сепсис, септичний шок та синдром поліорганої недостатності (ПОН).

В цілому, хворих з тяжким сепсисом та його ускладненими формами зареєстровано 58,9 %. В структурі тяжкого сепсису хворих з септичним шоком було 16 (10,7 %), а пацієнтів з синдромом ПОН - 20 (13,4 %).

В процесі комплексного обстеження хворих з сепсисом встановлено, що останній виник у 220 пацієнтів (87 %) на тлі супутньої патології, яка у 29 (11,5 %) хворих мала ознаки декомпен-сації, що значно погіршувало перебіг сепсису.

З урахуванням спеціалізації гнійно-септичного центру, первинними гнійними осередками у всіх хворих були гнійно-запальні захворювання м'яких тканин.

Флегмони різної локалізації діагностовані у 232 пацієнтів (91,7 %), карбункули - в 12 (4,7 %), у 9 хворих (3,6 %) первинними гнійними осередками були абсцеси, фурункули.

Всі госпіталізовані хворі були обстежені в динаміці (при госпіталізації, на 7-8, на 12-16 та на 25-30 добу післяопераційного періоду) з використанням стандартних та спеціальних методів дослідження.

Лабораторні дослідження - загальний аналіз крові та сечі, рівень глюкози крові, біохімічні дослідження функцій печінки і нирок та коагулограма виконувались за загальноприйнятими класичними методами.

Імунна реактивність у хворих з сепсисом визначалась дослідженням рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) за методикою, поданою в методичних рекомендаціях “Уніфіковані імунологічні методи обстеження хворих на стаціонарному та амбулаторному етапах лікування” (1998).

Рівень пептидів середньої молекулярної маси (ПСММ) визначали скринінговим методом, запропонованим Н.І.Габріелян та співавт. (1981). Дослідження проводились на спектрофотометрі СФ-24 при довжині хвилі 254 нм.

Лейкоцитарний індекс інтоксикації вираховували за формулою, запропонованою Я.Я.Кальф-Каліфом (1941).

Активність каталази (КТ) визначали методом М.А.Королюк та співавт. (1988).

Концентрацію малонового діальдегіду (МДА) визначали за методом Л.І.Андрєєвої та співавт. (1985) в реакції з 2-тіобарбітуровою кислотою.

Комплекс бактеріологічних досліджень включав вивчення мікробіологічного стану ран в динаміці та бактеріологічні аналізи на гемокультуру.

Якісний склад мікроорганізмів визначали за класичною методикою посіву ранового виділення на кров'яний агар з наступною інкубацією у термостаті при температурі 37 ^оС протягом 20 годин. При виявленні в добовій культурі мікробних асоціацій проводили ідентифікацію всіх колоній , що виросли з домінуючої флори.

Чутливість мікрофлори до антибіотиків визначали за експрес-методом М.Ф.Камаєва і В.П.Ващука (1975), завдяки якому можна отримати відповідь через 4 години. Правильність відповіді контролювали визначенням чутливості стандартним способом через 24-48 годин.

Для визначення рівня мікробного забруднення тканин користувалися методикою E.C.Zoeble et al. (1975) в модифікації М.І.Кузіна та співавт.(1980).

Статистична обробка результатів проведена на персональному комп'ютері “Pentium” з програмним забезпеченням фірми MICROSOFT за допомогою стандартних пакетів „Statistika 5,0” та “Statgraph-Jcs” за допомогою критеріїв Шифера-Ст'юдента.

Проведене в динаміці вивчення мікрофлори гнійних осередків у хворих з сепсисом свідчило про те, що висіваємість грам (+) збудників з 1997 року зросла в 1,4 рази за рахунок стрептококів (9,3 %) та ентерококів (8,4 %) і складає 53,6 %. У складі мікробних асоціацій збільшилось зростан-ня до 6,7 % різновидів кандид.

Аналіз чутливості мікроорганізмів до застосованих антибактеріальних препаратів свідчив про те, що феномен розвитку резистентності мікроорганізмів до антибіотиків склав: до напівсинтетичних пеніцилінів - 8,7 %, цефалоспоринів - І - IV генерації - відповідно 10,3; 10,4; 8,3; 3,7 %; сучасним аміноглікозидам - 6,2 %; фторхінолонам - 8,2 %; карбапенемам - 3,4 %.

Мікробне обсіменіння тканин первинних гнійних осередків було високим: у 207 хворих (81,8 %) кількість мікробів в тканинах гнійних осередків перевищувала “критичний” рівень (10⁵), а у 52,9 % з них - значно (10⁷-10¹²). У хворих з сепсисом ми не виявили випадків, де мікробне обсіменіння було б нижчим 10^2-3 мікробних тіл на 1 г тканини.

Бактеріологічне дослідження на гемокультуру проводилось всім хворим. Висіваємість мікрофлори з крові хворих з сепсисом за останні роки була порівняно високою та коливалась в межах 55,7 - 59,2 %, в більшості випадків багаторазово.

Аналіз результатів позитивної гемокультури свідчив про те, що за останні роки частота грам (+) та грам (-) сепсису була приблизно однакова.

Для об'єктивізації оцінки ступеня тяжкості синдрому ендогенної інтоксикації (СЕІ) поряд з стандартними клініко-лабораторними критеріями використовували ряд спеціальних показників: визначення в плазмі крові рівня пептидів середньої молекулярної маси (ПСММ), лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ), показники активності вільнорадикального окислення - малоновий діальдегід (МДА), активність каталази (КТ), рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК). Дослідження проведені при госпіталізації та на 7-8, 12-16 та 25-30 добу хірургічного лікування.

СЕІ мав місце у всіх хворих незалежно від тяжкості септичного процесу і оцінювався за стандартною класифікацією: I-й ступінь - компенсації, II-й - субкомпенсації, III-й - декомпенсації .

В залежності від виразливості інтоксикаційного синдрому проводили той чи інший об'єм детоксикаційної терапії.

Всі хворі після короткочасної передопераційної підготовки оперувались під загальним знеболюванням. Хірургічна обробка гнійного осередку здійснювалась за типом його радикального висічення, або, при неможливості, широкого розсічення з максимальним вилученням осередкових некрозів та дренуванням рани.

Антибіотикотерапія була обов'язковим і самим важливим компонентом в комплексному лікуванні хворих з сепсисом. Вона включала до себе емпіричне та спрямоване антиінфекційне лікування.

Проведення емпіричної АБТ починали відразу після госпіталізації хворих та забезпечення їм центрального венозного доступу. Для цього вибирали антибіотик широкого спектру з бактерицидним типом дії або комбінацію препаратів, активних по відношенню до можливих у даній клінічній ситуації збудників. Також враховувався стан хворого, фармакокінетика препарату, можливі побічні ефекти та його вартість.

Етап емпіричної АБТ поділявся на 2 періоди.

1. Період 1991-1994 рр. (ретроспективний). У даний період часу ми були позбавлені можливості призначати антибіотики широкого спектру дії. АБТ проводилася в вигляді потрійного режиму:

1 підгрупа - напівсинтетичні пеніциліни в поєднанні з гентаміцином (240 - 320 мг) на добу та похідними метронідазолу по 100 мл 3 рази на добу внутрішньовенно. Кількість хворих цієї групи склала 30 осіб (12,2 %);

2 підгрупа - цефалоспорини I - II покоління до 8 г на добу в поєднанні з гентаміцином (240 - 320 мг) та похідними метронідазолу - 31 хворий (11,9 %).

Як показали дослідження, при застосуванні цефалоспоринів I - II генерації в поєднанні з гентаміцином та похідними метронідазолу відзначалось більш швидке зниження кількості мікробних тіл у рані в післяопераційному періоді, зменшувалась частота розвитку ускладнень та летальність. Але ці зміни були недостовірними (р > 0,05).

Подвійний режим АБТ був застосований нами у 160 хворих (63,2 %):

1) цефалоспорини III генерації в поєднанні з похідними метронідазолу - 62 хворих (38,7 %);

2) фторхінолони в поєднанні з похідними метронідазолу - 57 хворих (35,6 %);

3) фторхінолони в поєднанні з кліндаміцином - 22 хворих (13,8 %);

4) сучасні аміноглікозиди в поєднанні з похідними метронідазолу - 19 пацієнтів (11,9 %).

Завдяки тій обставині, що мікробні збудники чутливі до антибактеріальних препаратів, ми мали змогу отримати вже через 4 години (експрес-метод М.Ф.Камаєфа; В.П.Ващука), призначена емпірична АБТ в 95,3 % випадків (241 пацієнт) ставала спрямованою.

Як показали наші дослідження, для проведення емпіричної АБТ найбільш ефективним є сполучення фторхінолонів з метронідазолом, а також сучасних аміноглікозидів з похідними метронідазолу.

При ускладнених формах тяжкого сепсису у якості емпіричної АБТ було використано тієнам - 4 хворих (2 - з септичним шоком, 2 - з синдромом ПОН). Препарат призначали через центральний доступ 1 г 3 рази на добу. Помер 1 хворий з ПОН, у якого відмічались дисфункції за трьома системами.

Таким чином, при емпіричному призначенні АБТ ми рекомендуємо призначати вже на першому етапі антибіотики з широким спектром дії, іноді в комбінації, враховуючи достатньо великий перелік потенціальних збудників з різною чутливістю.

Другим важливим параметром, що визначає програму стартової емпіричної АБТ сепсису є тяжкість захворювання. Результати АБТ тяжкого сепсису та його ускладнених форм значно гірші, ніж сепсису без ПОН. Тому застосування патогенетичного режиму АБТ у хворих з тяжким сепсисом слід здійснювати на самому ранньому етапі лікування.

Після отримання результатів бактеріологічних досліджень, знання органотропності антибіотиків, у даній клінічній ситуації, допомагало вибрати найбільш ефективний препарат.

На наш погляд, проблема вибору того чи іншого антибіотика для проведення спрямованої АБТ у хворих з сепсисом повинна відповідати опрацьованому формуляру для конкретного відділення чи центру, де знаходиться пацієнт.

Для проведення спрямованої АБТ у 62 пацієнтів (38,8 %) ми призначали один із цефалоспоринів ІІІ чи IV генерації (цефтріаксон, цефатоксім, цефтазідім, цефаперазон, максипім) в поєднанні з похідними метронідазолу.

Померло 14 хворих, летальність склала 22,6 % (1 пацієнтка з сепсисом, 5 хворих з тяжким сепсисом, 2 - з септичним шоком та 6 - з синдромом ПОН).

Сполучення фторхінолонів з похідними метронідазолу було використано у 22 хворих (8,7 %). Серед фторхінолонів ІІ покоління - ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин; ІІІ покоління - левофлоксацин.

Фторхінолони ІІ покоління призначали внутрішньовенно через центральний доступ 0,4 г 2 рази на добу в поєднанні з похідними метронідазолу по 100 мл 3 рази на добу. Така схема спрямованої АБТ застосована у 53 хворих на сепсис. У 4 хворих був застосований таванік по 0,5 г 2 рази на добу в поєднанні з похідними метронідазолу.

У 22 хворих з сепсисом використані фторхінолони ІІ покоління в поєднанні з кліндаміцином. Фторхінолони призначали в звичайних дозах. Кліндаміцин по 0,3 - 0,9 г кожні 8 годин внутрішньом'язово.

Померло 9 хворих у групі, які отримували фторхінолони в поєднанні з похідними метронідазолу, та 4 - в групі, де фторхінолони поєднувалися в комбінації з кліндаміцином. Летальність - 15,8 та 18,2 % відповідно.

Антибіотиком вибору серед аміноглікозидів були амікацин, бруламіцин, нетілміцин в поєднанні з похідними метронідазолу. Бактерицидність аміноглікозидів залежить від їх концентрації, тому їх вводили в максимально припустимих для конкретного хворого дозах.

У 19 хворих з сепсисом дозування аміноглікозидів здійснялось за двома режимами призначення: традиційне - 13 пацієнтів, коли амікацин призначали 2 рази, а тобраміцин, нетілміцин - 2-3 рази, та однократне введення добової дози (6 хворих): амікацин - 15 - 20 мг·кг^-1·сут^-1, тобраміцин - 3-5 мг·кг^-1·сут^-1, нетілміцин - 4-7 мг·кг^-1·сут^-1.

Тривалість застосування спрямованої АБТ аміноглікозидами в поєднанні з похідними метронідазолу не перевищувала 10 днів.

Померло 3 хворих (2 - з септичним шоком; 1 - з синдромом ПОН). Летальність - 15,8 %.

При тяжкому сепсисі та його ускладнених формах (септичний шок,синдром ПОН) для запобігання індукованого антибіотиками масивного токсиноутворення ми призначали тієнам, який вводили внутрішньовенно.

Тієнам - перший представник групи карбапенемів, який має широкий спектр антимікробної активності, захоплюючий більшість грам (+), грам (-) бактерій та анаеробів. Серед пацієнтів, яким була проведена спрямована АБТ тієнамом, було 13 хворих з неускладненими формами септичного процесу. Летальність не зареєстрована. Доза препарату склала 1,0-1,5 г на добу (за 2-3 прийоми).

Монотерапія тієнамом проведена 19 хворим з тяжким сепсисом, у тому разі 5 пацієнтам з септичним шоком та 4 - з синдромом ПОН.

Померло 3 хворих (2 - з септичним шоком; 1 пацієнтка - з синдромом ПОН), летальність - 9,4 %.

Тривалість проведення АБТ визначали індивідуально в залежності від стану хворого, вираженості синдрому інтоксикації, характеру мікробної флори ран та гемокультури.

Незалежно від застосованих комбінацій спрямованої АБТ у хворих з сепсисом, після тижневого застосування, ми призначали противогрибкові хіміопрепарати: флуканозол (ділю-кан) по 150 мг (1 капсула) 1 раз на тиждень.

Для боротьби з кишковим дисбактеріозом протягом 8-10 діб призначали еубіотики (лінекс по 2 капсули 3 рази на добу).

Для потенціювання АБТ у хворих з тяжким сепсисом та його ускладненими формами ми призначали діоксидин 600 - 900 мг за 2 прийоми протягом 2 тижнів.

Таким чином, при проведенні спрямованої АБТ хворих з сепсисом за різними схемами АБТ слід враховувати тяжкість генералізованого процесу, місце його виникнення, етіологію мікробного збудника. Вона потрібна призначатися кожному пацієнту індивідуально, потенціюватися при тяжких формах захворювання діоксидином, а після тижня її застосування -противогрибковими препаратами та еубіотиками.



ВИСНОВКИ

В дисертації запропоновано теоретичне узагальнення та нове практичне вирішення наукового завдання, що відображається на покращенні результатів лікування хворих з сепсисом. Вирішення завдання досягнуто шляхом оптимізації деескалаційної та спрямованої антибіотикотерапії.

1. Висіваємість грам (+) флори у хворих з сепсисом за останні п'ять років збільшилася за рахунок зростання стрептококів (9,3 %) і ентерококів (8,4 %) і складає 53,6 %. На тлі зменшення висіваємості грам (-) флори - 46,4 %, збільшилося до 18,6 % висіваємість коліморфних бактерій. У складі мікробних асоціацій збільшилося зростання до 6,7 % різновидів кандид.

2. Феномен розвитку резистентності мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів склав: до напівсинтетичних пеніцилінів - 8,7 %; цефалоспорінам I - IV генерації - відповідно 10,3; 10,4; 8,3; 3,7 %; сучасним аміноглікозидам - 6,2 %; фторхінолонам - 8,2 %; карбапенемам - 3,4 %. 3. Для проведення емпіричної АБТ у хворих з тяжким сепсисом і його ускладненими формами найбільш патогенетичною є монотерапія карбапенемами, цефепімом або левофлоксацином в поєднанні з похідними метронідазола. При неускладненому перебігу септичного процесу слід використовувати цефалоспорини II - III генерації або сучасні аміноглікозиди (фторхінолони) з похідними метронідазолу.

4. Кінцеві результати лікування хворих з сепсисом залежать від ефективності спрямованої АБТ. В залежності від різних видів спрямованої АБТ летальність була наступною: при „потрійному” режимі - 26,2 %; при „подвійному” - коливалась від 15,8 до 22,8 %; при монотерапії - 9,4 %.

5. Спрямована АБТ призначається кожному пацієнту індивідуально і незалежно від комбі-нації антимікробних хіміопрепаратів або монотерапії, що проводиться, повинна потенціюватися діоксидином, а після тижневого застосування - протигрибковими препаратами і еубіотиками.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Василевская Л.А. Клиническая эффективность тиенама в лечении больных сепсисом // Зб. наук. пр. співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - К., 2000. - Вип. 9, кн. 4. - С. 885-889.

2. Василевская Л.А. Местное лечение первичного гнойного очага у больных сепсисом // Вісн. Вінницького держ. мед. ун-ту. - 2000. - №2. - С. 275-277.

3. Василевская Л.А. Современные аспекты патогенеза и хирургического лечения больных сепсисом // Вісн. проблем біол. і мед. - 2000. - №3. - С. 39-43.

4. Антибактериальная терапия / В.Г. Ярешко, С.Д. Шаповал, В.С. Нечухаев, О.В. Трибушной, И.Л. Савон, Л.А. Василевская, В.Б. Мартынюк // Актуал. питання фарм. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. - Запоріжжя, 1999. - Вип. 3. - С. 313-319. (Автор провів аналіз впровадженої антибактеріальної терапії і написав вступ та основну частину статті).

5. Василевская Л.А., Шаповал С.Д. Некоторые аспекты антибактериальной терапии сепсиса // Архив клин. и эксперим. мед. - 2002. - Т. 11, №2. - С. 263. (Автор визначив основні аспекти антибактеріальної терапії у хворих на сепсис, написав основну частину та висновки статті).

6. Вираженість ендотоксикозу та обсяг детоксикаційної терапії у хворих сепсисом / С.Д. Шаповал, В.Б. Мартинюк, І.Л. Савон, О.В. Трибушний, Л.А. Василевська, О.В. Захарчук // Зб. наук. пр. співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. - К., 2001. - Вип. 10, кн. 4. - С. 1200-1206. (Автор провів аналіз детоксикаційної терапії у хворих сепсисом та написав основну частину статті).

7. Емпірична та спрямована антибактеріальна терапія сепсису / В.Г. Ярешко, С.Д. Шаповал, Л.А. Василевська, І.Л. Савон, О.В. Трибушний, В.Б. Мартинюк, О.В. Захарчук, А.М. Якунич // Acta medica leopoliensia: Львівський мед. часопис. - 2001. - Vol. 7, N3. - P. 118-120. (Автором сформовані вимоги до емпіричної та спрямованої антибактеріальної терапії, написана основна частина статті та висновки).

8. Использование эхинацеи пурпурной у больных сепсисом / С.Д. Шаповал, О.В. Трибушной, И.Л. Савон, В.С. Нечухаев, В.Б. Мартинюк, Л.А. Василевская, Ю.М. Машура // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения: Тр. Крымского мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. - Симферополь, 1998. - Т. 134, ч. 1. - С. 246-252. (Автором проведено аналіз результатів використання ехінацеї пурпурної у хворих сепсисом, написано вступ та основна частина статті).

9. О некоторых критериях диагноза “сепсис” / С.Д. Шаповал, В.Б. Мартинюк, Л.А. Василевская, А.В.Захарчук // Хірургія України. - 2002. - №2. - С. 45-47. (Автор провів аналіз результатів дослідження хворих з сепсисом, написано вступ та основна частина статті).

10. О необходимости унификации терминологии и критериев диагноза сепсиса / С.Д. Шаповал, О.В. Трибушной, Л.А. Василевская, И.Л. Савон, В.Б. Мартинюк // Проблеми мед. науки та освіти. - 2002. - №2. - С. 62-64. (Автором проаналізована термінологія та критерії діагнозу сепсиса, написано вступ до статті).

11. Хирургическое лечение первичного гнойного очага у больных сепсисом / С.Д. Шаповал, О.В. Трибушной, И.Л. Савон, В.Б. Мартинюк, Л.А. Василевская, Ю.М. Мошура // Актуал. питання фарм. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. - Запоріжжя, 1999. - Вип. 5. - С. 204-208. (Авто-ром проведено оперативне лікування пацієнтів з сепсисом, написана основна частина та висновки статті).

12. Василевская Л.А. Основные аспекты антибиотикотерапии у больных сепсисом // Актуальные вопросы гастроэнтерологии и эндокринологии: Сб. науч. работ, посвящ. 100-летию гор. клин. б-цы №2 и 75-летию каф. хируругии и проктологии ХМАПО. - Харьков, 2000. - С. 63.

13. Василевская Л.А. Роль цефалоспоринов ІІІ генерации в профилактике хирургической инфекции // Зб. наук. пр. Запорізького держ. ін-ту удосконалення лікарів по матеріалам 61-ої підсумкової наук.-практ. конф. - Запоріжжя, 2000. - С. 18.

14. Тактика лечения рожистого воспаления / В.С. Нечухаев, О.В. Трибушной, В.Б. Мартынюк, И.Л. Савон, Л.А. Василевская, Т.В. Гурова // Сб. науч. тр. Запорожского гос. ин-та усовершенствования врачей: По материалам 59-й итоговой науч.-практ. конф. - Запорожье, 1998. - С. 21.

Размещено на Allbest.ru