Пошук антигіпоксичних речовин серед похідних бурштинової кислоти

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

КИЇВСЬКИЙ ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ І ТОКСИКОЛОГІЇ

АВТОРЕФЕРАТ

ПОШУК АНТИГІПОКСИЧНИХ РЕЧОВИН СЕРЕД ПОХІДНИХ БУРШТИНОВОЇ КИСЛОТИ

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному фармацевтичному університеті, Міністерство охорони здоров'я України, м.Харків

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки та техніки України, Березнякова Алла Ільївна, Національний фармацевтичний університет МОЗ України, завідувач кафедрою патологічної фізіології, м.Харків.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Мохорт Микола Антонович, Інститут фармакології та токсикології АМН України, завідувач відділу фармакології серцево-судинних засобів; доктор медичних наук, професор Лук'янчук Віктор Дмитрович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри фармакології.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, м.Київ.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фармакології та токсикології АМН України (03057, м.Київ, вул. Е.Потьє, 14).

Автореферат розісланий „20” березня 2004 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д.26.550.01. кандидат біологічних наук Данова І.В.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Провідною ланкою патогенезу багатьох захворювань (ішемічна хвороба серця, порушення функцій мозку, легень, та ін.) є гіпоксичне пошкодження тканин (Г.А.Шевелева та ін., 2001, Ю.Л. Шевченко, 2000). При цьому зміни, які відбуваються на молекулярному і клітинному рівнях, лежать в основі функціональних порушень окремих систем та організму в цілому (А.І. Елькин та співавт., 2001). Гіпоксія не тільки ускладнює перебіг захворювання, але в більшості випадків визначає його результат. Тому застосування антигіпоксантів, що поліпшують утилізацію організмом циркулюючого кисню, зменшують потребу в ньому органів і тканин, є не тільки доцільним, але й необхідним при лікуванні багатьох гострих та хронічних патологічних процесів (А.Х.Коган, А.Л.Сиркін та ін., 1997). Їх використання має широкі перспективи, оскільки вони нормалізують основу життєдіяльності клітини - її енергетику, а у критичних станах можуть запобігати розвитку незворотних змін в органах і вносити вирішальний вклад у порятунок хворого (А.В.Смирнов, Б.И.Криворучко, 1998; Т.Н.Чернобаєва та співавт., 2002).

Перелік сучасних антигіпоксичних засобів залишається досить обмеженим (емоксипін, мексидол, убінон, оліфен і ін.) для терапії різних киснезалежних патологічних станів, а препарати не є універсальними, не завжди ефективні і мають деякі побічні ефекти. З метою усунення явищ гіпоксії використовується цілий ряд препаратів, антигіпоксична дія яких є супутнім ефектом (пантогам, пірацетам та ін.) (Л.Д.Лукьянова, 1999; Л.В.Савченкова, В.Д.Лук'янчук, 2000). Між тим, частота гіпоксичних станів та широкий спектр факторів, що їх спричиняють, зумовлюють актуальність пошуку нових засобів і методів подолання кисневої недостатності (В.Д.Лукьянчук, Л.В.Савченкова, 1998). Особливу увагу у цій галузі досліджень заслуговує пошук нових антигіпоксичних сполук серед природних метаболітів клітин організму та їх похідних з метою зниження токсичності перспективних лікарських засобів та звуження спектру можливих негативних наслідків їх впливу (В.П. Черних., 1998; L.Forli, et al., 2000). З точки зору наукового пошуку сполук, здатних коригувати процес енергоутворення, поліпшувати метаболізм клітини і при цьому відноситись до класу практично нетоксичних сполук є перспективним серед похідних бурштинової кислоти (БК) (С.І.Васильєв, А.Б.Сафонов, 2000), яка здатна підсилювати використання кисню тканинами та поновлювати НАД-залежне клітинне дихання (Ю.Ю.Івницький, та співавт., 1998), що обумовило вибір її похідних як предмета для дослідження. Незважаючи на відомі фармакологічні якості БК, число її зареєстрованих форм невелике. Встановлено антиоксидантну і протигіпоксичну дію препаратів цитофлавин, ноогам, аданол, реамберін, катахром, кератонік, що містять у якості основної діючої речовини БК (М.Г.Романцов, 2000). БК використовується також для отримання нових лікарських засобів з поліпшеними фармакологічними властивостями. Експериментальний пошук нових сполук серед похідних БК, домінуючим видом біологічної активності яких є антигіпоксичні ефекти, стало науковим завданням цієї роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у рамках науково-дослідної програми Національного фармацевтичного університету “Фармакологічні дослідження біологічно-активних речовин і лікарських засобів синтетичного та природного походження, їх застосування у медичній практиці” (№ держ. регістр. 0103U000478). антигіпоксичний кров кислота

Мета і завдання дослідження. На основі дослідження антигіпоксичних властивостей нових похідних бурштинової кислоти виявити найбільш активну сполуку.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

1. Провести скринінгові дослідження на наявність антигіпоксичної активності (за показником тривалості життя тварин) 23 похідних БК та визначити їх гостру токсичність. Виділити речовину з найбільш вираженою антигіпоксичною дією та визначити її ефективну дозу.

2. Дослідити профілактичну антигіпоксичну ефективність (за показником тривалості життя тварин) виділеної сполуки на моделях: гострої нормобаричної гіперкапнічної гіпоксії, гострої гіпобаричної гіпоксії, гострої гемічної гіпоксії, гострої гістотоксичної гіпоксії.

3. Вивчити лікувальні властивості виділеної сполуки за показниками периферичної крові, газового складу і кислотно-основного стану в умовах хронічної гемічної гіпоксії.

4. Провести порівняльний аналіз антигіпоксичної дії виділеної сполуки і мексидолу.

5. Визначити супутні фармакологічні види дії найбільш активної сполуки при профілактичному введенні та дослідити її токсичні властивості в хронічному експерименті.

Об'єкт дослідження - білі нелінійні миші та щури з моделями гострих гіпоксій і хронічної гемічної гіпоксії.

Предмет дослідження - антигіпоксичні властивості нових похідних бурштинової кислоти.

Методи дослідження: фармакологічні, біохімічні, токсикологічні, гістологічні та статистичні методи дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше були досліджені 23 похідних БК на наявність антигіпоксичної активності та виділена серед них речовина з найбільш вираженою дією та низькою токсичністю, яка отримала умовну назву „тіазоліламідетан”. Встановлена її антигіпоксична ефективність за показниками тривалості життя тварин при профілактичному введенні на моделях гострого кисневого голодування, за величиною яких тіазоліламідетан перевершував або дорівнював дії мексидолу. При цьому терапевтичний індекс тіазоліламідетану у 29,4 разів більше, ніж у мексидолу. Лікувальний антигіпоксичний ефект тіазоліламідетану в умовах експериментальної хронічної гемічної гіпоксії проявлявся в підвищенні вмісту гемоглобіну і кількості еритроцитів, в збереженні високого рівня відсотку утилізації кисню тканинами (ПРУК) за рахунок посилення процесу зв'язування гемоглобіну з киснем, зберігання високими артеріовенозного градієнту оксигемоглобіну і парціального тиску артеріальної крові, що запобігало декомпенсації метаболічного ацидозу та позитивно відбивалося на перебігу патологічного процесу. За лікувальними властивостями в умовах хронічної гемічної гіпоксії тіазоліламідетан більш ефективніший ніж мексидол. Вперше встановлено супутні фармакологічні властивості тіазоліламідетану при профілактичному введенні, а саме високу протинабряклову і діуретичну активність, помірну анальгетичну дію та відсутність антифібринолітичного ефекту. Доведено, що тіазоліламідетан за класифікацією К.К.Сидорова відноситься до V класу токсичності (практично нетоксичні речовини) та не спричиняє загальнотоксичної дії в хронічному експерименті.

Практична цінність роботи. Похідне бурштинової кислоти тіазоліламідетан виявляє антигіпоксичні властивості на моделях гострих гіпоксій і хронічної гемічної гіпоксії і в цьому дорівнює або перевершує мексидол.

Окремі фрагменти дисертаційної роботи впроваджені в учбовий процес на кафедрах медико-біологічного циклу Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 5.10.2003 р.), кафедрах фармакології Української медичної стоматологічної академії, м.Полтава (акт впровадження від 18.12.2003 р.) і Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова (акт впровадження від 30.12.2003 р.).

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури за темою дисертації, визначені задачі і мета досліджень, опрацьовані моделі, особисто виконані експериментальні дослідження, здійснено статистичну обробку отриманих даних та оформлення їх у вигляді таблиць і рисунків, проаналізовано результати досліджень, сформульовані висновки дисертації, опубліковано основні положення дисертації. Персональний внесок у всіх опублікованих наукових працях зі співавторами вказується за висновками дисертації. Гістоморфологічне дослідження проведено на кафедрі патологічної анатомії Харківського державного медичного університету за методичною допомогою к.м.н. Т.В.Гануліч, за що дисертант висловлює їй вдячність.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи обговорені на спільному засіданні кафедр патологічної фізіології, фізіології з основами анатомії, мікробіології, клінічної фармації, ЦНДЛ Національного фармацевтичного університету та кафедри фармакології Харківського державного медичного університету. Окремі положення роботи були представлені і обговорені на Першому національному конгресі з біоетики (м.Київ, 2001 р.), науково-практичній конференції “Лекарства: человеку” (м.Харків, 2002 р.), на IX російському національному конгресі “Человек и Лекарство”, (м.Москва, 2002 р.), ІІ російському з'їзді фармакологів (м.Москва, 2003 р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 6 статей у провідних фахових журналах та збірниках наукових праць і 3 тез доповідей, 2 інформаційних листа.

Об'єм та структура дисертації. Дисертація викладена на 187 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, загальних висновків і списку використаних джерел, перелік яких містить 263 найменувань, з них 193 вітчизняних і 70 зарубіжних авторів. Робота ілюстрована 9 рисунками і 42 таблицями.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Проведено вивчення 23 похідних БК: її солі (шифр 4.5-4.16) та нові похідні N-Гетериламіди (шифр 4.17-4.27), які синтезовані на кафедрі фізичної та колоїдної хімії НФаУ під керівництвом доктора фармацевтичних наук, професора В.І. Кабачного.

Експериментальні дослідження проводили на мишах та щурах, вирощених у розпліднику віварію ЦНДЛ НФаУ, які утримувались на стандартному раціоні у відповідності з санітарно-гігієнічними нормами (Доклінічні дослідження лікарських засобів (Методичні рекомендації), 2001). Маніпуляції для визначення газового складу і кислотно-лужного стану крові, які можуть спричиняти біль, були проведені під барбаміловим наркозом (60 мг/кг).

Гостру токсичність 23 сполук визначали при внутрішньоочеревинному введенні на мишах (В.М.Коваленко та співавт., 2001). Антигіпоксичну активність (внутрішньоочеревинно, 1/10 LD₅₀) визначали за показниками тривалості життя при моделюванні гострої гіпоксичної гіпоксії, розміщуючи тварин у гермокамері обсягом 200 мл, у порівнянні з мексидолом (Л.Д.Лукьянова, 1990). Подальше доклінічне вивчення проводили у відібраної за цими показниками речовини (N-(Бензотіазоліл-2)-N-(циклогексил)сукцинамід БК) - шифр 4.26 і умовно названої „тіазоліламідетан”. Ефективну дозу тіазоліламідетану вивчали при внутрішньоочеревинному введенні на моделі гострої гемічної гіпоксії на щурах (Л.Н.Сернов, В.В. Гацура, 2000), його гостру токсичність вивчали на двох видах тварин при внутрішньоочеревинному і внутрішньошлунковому шляхах введення. Розрахунок гострої токсичності та ефективної дози проводили за методом Кербера (Л.Н.Сернов, В.В. Гацура, 2000) і Б.М.Штабського (1980). Оцінку токсичності проводили за загальноприйнятою класифікацією К.К.Сидорова (1973).

За рефренс-препарат в наших дослідженнях для порівняння за антигіпоксичною ефективністю з виділеною сполукою (тіазоліламідетаном) ми використовували мексидол (ED₅₀ внутрішньоочеревинно 100 мг/кг, внутрішньошлунково 140 мг/кг) - антигіпоксант, який має в своїй структурній формулі подібний фрагмент, а саме сукцинат (Л.Н.Сернов, В.В.Гацура, 2000, Н.А.Кузнєцов та співавт., 2003).

Антигіпоксичну ефективність при профілактичному введенні тіазоліламідетану (внутрішньошлунково, попередньо, 18,6 мг/кг) в порівняльному аспекті вивчали на нелінійних білих мишах різної статі масою 18-22 г на експериментальних моделях: гострої гіпобаричної гіпоксії (піднімали тварин на висоту 11000 м зі швидкістю 50 м/с в апараті Комовського), гострої нормобаричної гіперкапнічної гіпоксії (розміщували тварин у гермокамері об'ємом 200 мл), гострої гемічної гіпоксії (підшкірно вводили нітрит натрію в дозі 200 мг/кг), гістотоксичної гіпоксії (внутрішньоочеревинно натрію нітропрусид в дозі 25 мг/кг) (Л.Д.Лукьянова, 1990). Для кожної серії експерименту використовували 3 групи тварин (по 10 в кожній): 1 група: тварини в стані гіпоксії, яким уводили тіазоліламідетан, 2 група: тварини в стані гіпоксії, яким уводили мексидол, 3 група: тварини в стані гіпоксії, які отримували розчин натрію хлориду (контроль).

Експериментальну модель хронічної гемічної гіпоксії моделювали за методикою, описаною О.Е. Макушкіним (1979), на білих нелінійних щурах різної статі масою 190,0-220,0г введенням у 1 і 3 добу досліду нітриту натрію в дозі 50 мг/кг. Тіазоліламідетан (18,6 мг/кг, внутрішньошлунково) і мексидол вводили кожен день протягом 10 діб. Для експерименту використовували 4 групи тварин (по 10 в кожній): 1 група - тварини в стані хронічної гемічної гіпоксії, яких лікували тіазоліламідетаном; 2 група - тварини в стані хронічної гемічної гіпоксії, яких лікували мексидолом; 3 група - тварини в стані хронічної гемічної гіпоксії без лікування (контроль); 4 група - інтактні тварини. Антигіпоксичну ефективність оцінювали за коливанням гематологічних показників: швидкістю осідання еритроцитів (ШОЕ), концентрацією гемоглобіну, кількістю еритроцитів, лейкоцитів та лейкоцитарною формулою (В.С.Калашніков, 2000). Ступінь метаболічних порушень оцінювали за змінами показників кислотно-основного стану (КОС) і газового складу крові за методом Р.Astrup (1955, 1961): на БМС-3МК-2 мікроаналізаторі кислотно-лужної рівноваги фірми “Радіомер” (Копенгаген, Данія) та за номограмою Sіggaard-Andersen знаходили: рСО₂: парціальний тиск вуглекислого газу, мм.рт.ст.; рО₂: парціальний тиск кисню, мм.рт.ст.; BE (Base Excess): надлишок чи недолік буферних основ, моль/л; SB (Standard Bіcarbonate): стандартний бікарбонат, моль/л; AB (Actual Bіcarbonate): актуальний бікарбонат, моль/л; BB (Buffer Base): сума буферних основ, моль/л; tCO₂ - тотальний вуглекислий газ, мм.рт.ст.; HbО₂: рівень оксигемоглобіну (%), обчислювали артеріально-венозну різницю по кисню та відсоток утилізації кисню тканинами (ПРУК).

Супутні види дії тіазоліламідетану (внутрішньошлунково, 18,6 мг/кг) визначали при профілактичному введенні: антиексудативну активність вивчали у мишей на моделі карагенінового набряку у порівнянні з вольтареном (одноразово, внутрішньошлунково, 8 мг/кг), анальгетичну активність у мишей досліджували на моделі "гарячої пластини" у порівнянні з анальгіном (одноразово, внутрішньошлунково, 55 мг/кг) (М.А.Мохорт та співавт., 2001), антифібринолітичну активність на щурах вивчали за загальноприйнятою методикою у порівнянні з е-амінокапроновою кислотою (внутрішньошлунково, 100 мг/кг) (Л.Н.Сернов, В.В.Гацура, 2000), діуретичну активність та вплив досліджуваної речовини на екскрецію води і електролітів після водного і сольового навантажень на щурах визначали за методикою Є.Б.Берхіна (1977) у порівнянні з фуросемідом (внутрішньошлунково, 40 мг/кг). Концентрацію іонів натрію і калію в сечі визначали методом полуменевої фотометрії на полуменевому аналізаторі рідин ПАЖ-2 (В.В.Бардін та співавт., 1988). Розвиток толерантної дії у щурів до тіазоліламідетану досліджували шляхом його введення кожен день протягом 7 діб.

Загальнотоксичну дію тіазоліламідетану (протягом 6 місяців на нелінійних білих щурах різної статі масою 18010г в дозі ЕД₅₀, 5 ЕД₅₀, 10 ЕД₅₀) на органи і системи оцінювали за загальним станом тварин, динаміці маси тіла, за показниками периферичної крові і діяльності серцево-судинної системи. Стан синтетичних процесів печінки оцінювали за вмістом загального білку (біуретовим методом) в сироватці крові і його фракційним складом (методом мікроелектрофорезу) (Ф.І.Комаров та ін., 1976), екскреторну функцію печінки досліджували за кількістю білірубіну сироватки крові методом Йєндрашика, Клеггорна, Трофа, і холестерину методом Ілька (С.М.Дроговоз та співавт., 2001), цитолітичну реакцію - за рівнем: аспартатамінотрансферази (АсАТ) і аланінамінотрансферази (АлАТ) методом Райтмана і Френкеля у модифікації Пасхіної (В.Г.Колб, В.С.Камишніков, 1986). Функцію нирок оцінювали за вмістом азоту сечовини в сироватці крові, густині сечі і вмістом в ній білку методом Робертса-Стольникова. Азот сечовини сироватки крові визначали уніфікованим діацетіломонооксимним методом (В.В.Меньшиков, 1987). За кількістю глюкози, яку вимірювали ортотолуїдиновим методом (Ф.І.Комаров та співавт., 1976) в сироватці крові, оцінювали функціональний стан підшлункової залози і, опосередковано, печінки і наднирників. По закінченні хронічного експерименту проведені гістоморфологічні дослідження.

Всі отримані результати експериментів піддавали обробці методами параметричної статистики з використанням критерію Ст'юдента (Л.Н.Сернов, В.В.Гацура, 2000).

Результати досліджень та їх обговорення. Метою проведення першого етапу наших досліджень було встановити наявність антигіпоксичної активності за показником тривалості життя тварин серед 23 похідних БК, при цьому попередньо визначені показники їх гострої токсичності. Отримані результати гострої токсичності показали, що за класифікацією К.К.Сидорова 16 речовин можна віднести до малотоксичних (ЛД₅₀ від 101 до 1000 мг/кг), а 7 - до практично нетоксичних сполук (ЛД₅₀ від 1001 до 3000 мг/кг), тобто до ІV і V класу. Моделювання гострої гіпоксичної гіпоксії дозволило встановити, що життя мишей під впливом всіх досліджуваних сполук подовжувалося в 1,8-3,9 разів по відношенню до контролю. Визначення антигіпоксичної активності за показником тривалості життя тварин дозволило встановити, що більшість досліджуваних речовин виявили високу активність у порівнянні з контролем і рефренс-препаратом (тільки 8 речовин виявили низький рівень біологічної дії). Були виявлені речовини, активність яких перевищувала дію мексидолу на 3,8-18,6% (шифр 4.6, 4.9, 4.10, 4.13, 4.14, 4.23, 4.24, 4.25, 4.26, 4.27), причому їх гостра токсичність окрім речовини 4.23, нижче такої мексидолу в 1,13-5,2 разів. Антигіпоксична активність серед солей БК (шифр 4.5-4.16) змінювалася в широкому діапазоні від 128,3% до 365,4% по відношенню до контролю і від 39% до 111,2% по відношенню до мексидолу. Діапазон активності в ряду N-Гетериламідів (шифр 4.17-4.27) БК становив від 146% до 389,9% по відношенню до контролю і від 44,5 до 118,6% по відношенню до мексидолу. Чітких закономірностей прояву антигіпоксичної активності в ряді досліджуваних речовин виявити нам не вдалося. При цьому широкий діапазон антигіпоксичної активності за показником тривалості життя тварин залежить від різної здатності БК проникати через біологічні мембрани.

Виявлення високої антигіпоксичної активності деяких солей (4.5, 4.6, 4.9, 4.10, 4.13, 4.14) і N-Гетериламідів (4.18, 4.23, 4.24, 4.25, 4.26, 4.27), що перевищують або дорівнюють аналогічній дії мексидолу, дає підставу рекомендувати пошук речовин, які мають виражену антигіпоксичну дію, у ряді похідних БК. Наші дослідження погоджуються з даними інших авторів про те, що дикарбонові кислоти мають антигіпоксичну активність (І.А.Зупанець та співавт., 1992).

За результатами проведеного фармакологічного скринінгу нами була відібрана речовина, яка має найбільшу антигіпоксичну активність (118,6% по відношенню до мексидолу та в 3,89 разів подовжувало життя тварин по відношенню до контролю) і низьку токсичність (ЛД₅₀=1800 мг/кг при внутрішньоочеревинному введенні мишам) під шифром 4.26, яка отримала умовну назву „тіазоліламідетан”. На моделі гострої гемічної гіпоксії визначена ефективна доза тіазоліламідетану за антигіпоксичною активністю (за показником тривалості життя щурів), яка становить 18,6(17,63ч19,57) мг/кг. Дослідження гострої токсичності при внутрішньоочеревинному (ЛД₅₀ для мишей = 1800(1751,81848,2) мг/кг, ЛД₅₀ для щурів =1583,3(1425,81704,8) мг/кг) і внутрішньошлунковому введенні (ЛД₅₀5 г/кг) показало, що тіазоліламідетан відноситься до практично нетоксичних речовин або V класу токсичності (В.М.Коваленко та співавт., 2001; К.К.Сидоров, 1973). Тіазоліламідетан нижче за токсичністю ніж мексидол та перевершує його по ефективній дозі. Антигіпоксичний індекс, який характеризує широту терапевтичної дії, у тіазоліламідетану в 29,4 раз більше, ніж у препарату порівняння (табл. 1).

Таблиця 1 Порівняльна характеристика антигіпоксичної активності тіазоліламідетану і мексидолу при внутрішньоочеревинному введенні щурам

Для підтвердження ефективності антигіпоксичної активності тіазоліламідетану за показником тривалості життя тварин були проведені дослідження на різних експериментальних моделях гострого кисневого голодування (Л.Д.Лукьянова, 1990). Встановлено, що тіазоліламідетан виявив стійку антигіпоксичну активність за показником тривалості життя тварин на всіх експериментальних моделях. При цьому профілактичне введення досліджуваної речовини подовжувало життя мишей в 1,97-3,27 разів по відношенню до контролю. Найбільш високу антигіпоксичну активність тіазоліламідетан проявив при моделюванні гострої гістотоксичної гіпоксії (327,9%) і його ефективність була вищою за мексидол в 1,13 разів (р0,05). На експериментальних моделях гострої нормобаричної гіпоксії та гострої гіпобаричної гіпоксії також спостерігали високу антигіпоксичну дію, при цьому подовження тривалості життя тварин перевершувало в 2,45 і 2,04 разів контрольні дані, і невірогідно перевершувало дані щодо мексидолу. При моделюванні гострої гемічної гіпоксії встановлено найменшу антигіпоксичну активність тіазоліламідетану (197,0%) у порівнянні з іншими видами гіпоксій. Але за ефективністю досліджувана речовина перевершувала аналогічну дію препарату порівняння в 1,19 разів.

Встановлення високої ефективності тіазоліламідетану за показниками тривалості життя тварин на різних моделях гострого кисневого голодування обумовило подальше дослідження цієї речовини в умовах модельної патології (хронічна гемічна гіпоксія). При цьому основні вірогідні зміни периферичних показників торкалися кількості еритроцитів і гемоглобіну. Коливання інших показників, а саме кількості лейкоцитів, лейкоцитарної формули, ШОЕ, носило неістотний і менш виражений характер, а їх нормалізація відбувалася вже до 5 доби (р0,05) досліду. Перебіг хронічного гіпоксичного стану (за показниками контрольної групи) супроводжувався збільшенням на 3 добу кількості еритроцитів на 20% і концентрації гемоглобіну на 13,8%; на 5 добу зменшення еритроцитів у порівнянні з 3 добою складало 2%, а вміст гемоглобіну різко зменшився до показників інтактної групи. З 7 доби і надалі дані показники продовжували зменшуватися, і до 10 доби вони мали самий низький рівень, відхилення яких в бік зменшення від норми складало на 4% еритроцитів і на 9% гемоглобіну (р0,05). Згідно даним літератури таку динаміку змін периферичних показників можна пояснити вмиканням компенсаторних реакцій починаючи з 3 доби, але їх потужність надалі була недостатньою. Підвищення вмісту в крові еритроцитів і гемоглобіну забезпечувалося екстреним викиданням крові з депо, яке є нетривалою реакцією, що і підтверджується подальшим зменшенням цих показників. Під впливом тіазоліламідетану перебіг хронічного патологічного стану відбувався на фоні вірогідного збільшення кількості еритроцитів і вмісту гемоглобіну, при цьому динаміка їх змін корелювала між собою. Так, на 3 добу підвищення даних показників було незначним і менш вираженим ніж в інших групах (на 11,5% і на 7,5% відповідно у порівнянні з інтактною), однак їх підвищення було стабільним до кінця експерименту і перевершувало показники всіх інших груп з 5-7 доби (р<0,05). Підвищений рівень еритроцитів і гемоглобіну, який перевершував показники не тільки контрольної групи, але і групи, яку лікували мексидолом (еритроцитів на 12,8% і гемоглобіну на 12,5%), свідчить про те, що тіазоліламідетан сприяв посиленню еритропоезу і активував синтез гемоглобіну. При цьому ступінь виявлення цих компенсаторних реакцій за цими показниками була трохи вищою чи наближалася до препарату порівняння.

Динаміка змін параметрів газового складу і КОС крові в контрольній групі відбиває перебіг хронічного киснезалежного стану (Ю.Л.Шевченко, 2000) і свідчить про розвиток порушень з боку цих показників від частково-компенсованого метаболічного ацидозу на 3 добу, декомпенсованого метаболічного ацидозу протягом 5-7 доби, до субкомпенсованого метаболічного ацидозу на 10 добу досліду. В той же час зміни досліджуваних показників під впливом тіазоліламідетану були менш вираженими та не приводили до декомпенсації внутрішнього гомеостазу. Ефективність впливу нової речовини спостерігали вже з 3 доби досліду. Так, рівень рСО₂ був неістотно вищим за показником артеріального русла і менше відхилявся від норми у венозному руслі у порівнянні з іншими дослідними групами; тСО₂ також неістотно змінювався, тоді як в інших групах він підвищувався від 15,4% до 22,4%; насичення киснем Hb було вищим в артеріальній крові на 24%, артеріовенозний градієнт оксигемоглобіну більше на 16,3% і 11,7% відповідно контрольної і групи з мексидолом. Тому ПРУК, як наслідок, мав самий високий рівень в цій групі та перевершував аналогічні показники в групі з мексидолом на 12%. Коливання показників КОС при лікуванні тварин тіазоліламідетаном, були менш вираженими і приводили до розвитку субкомпенсованих метаболічних порушень. Відхилення всіх показників КОС в цій групі було вірогідно менше ніж у контрольній групі за всіма параметрами.

На 5 добу на фоні розвитку декомпенсованого метаболічного ацидозу в контрольній групі під впливом тіазоліламідетану порушення газового складу і КОС укладаються в межі частково компенсованого метаболічного ацидозу, а відхилення всіх показників були вірогідно меншими стосовно контрольної і групи з мексидолом.

Показники газового і КОС в крові тварин, яких лікували тіазоліламідетаном, на 7 добу досліджень наблизилися до норми. Відхилення від інтактної групи рО₂ в судинному руслі складало на 8,5% і 6,9% в артеріальній і венозній крові, рівня оксигемоглобіну на 3% і 4,1% відповідно, відсоток насичення киснем гемоглобіну на 3% і 4,1%, артеріовенозний градієнт за оксигемоглобіном на 10,7%. Закономірним наслідком нормалізації вищеозначених параметрів було збільшення відсотку утилізації кисню тканинами, нестача ПРУК складала 7,8%. Вірогідної різниці за показником рН крові між групою з тіазоліламідетаном і інтактною групою не було. Невеликі коливання параметрів буферних систем спостерігали переважно в венозному руслі, зменшення SB було на 7,4%, АВ - на 10,8%, ВЕ - в 2,2 рази, ВВ - на 6% (табл.2).

До 10 доби показники газового і КОС крові тварин, яких лікували тіазоліламідетаном, практично не відрізнялися від норми. Вплив мексидолу на процес відновлення досліджуваних параметрів в умовах хронічної гіпоксії вірогідно менш виражений. Так, рО₂ під впливом тіазоліламідетану був вищим на 14,1% в артеріальній і на 16,8% в венозній крові, рівень оксигемоглобіну меншим в венозній крові на 19,7%, артеріовенозний градієнт за оксигемоглобіном перевершував на 25,6%, ВВ на 5,6%, а ПРУК на 9,2% стосовно препарату порівняння.

Динаміка змін ПРУК (один з критеріїв важкості перебігу хронічного киснезалежного стану) під впливом тіазоліламідетану підтверджує його ефективність.

Отримані дані свідчать, що тіазоліламідетан вірогідно сприяв відновленню параметрів газового складу і КОС крові досліджуваних тварин у порівнянні з контрольною групою.

Використання тіазоліламідетану ефективніше ніж мексидол (вже на 7 добу експерименту проти 10 у рефренс-препарату) відновлює газовий і кислотно-основний гомеостаз в організмі щурів з хронічною гемічною гіпоксією.

Таблиця 2 Вплив тіазоліламідетану на показники газового складу і КОС крові щурів (7 доба хронічної гемічної гіпоксії, Mm, n=10)

Примітки: * - р<0,05 стосовно інтактної групи; ** - р<0,05 стосовно контрольної групи; *** - р<0,05 по відношенню до мексидолу.

Завданням наступного етапу нашої роботи стало вивчення антиексудативної активності тіазоліламідетану на моделі карагенінового набряку. Доцільність встановлення такої супутньої дії обумовлено по-перше тим, що серед похідних БК виділені сполуки з вираженою протизапальною активністю (В.П.Черних, 1998; Д.Барбулине та співавт., 1996), а по-друге, тим, що до засобів, здатних корегувати порушення кисневого гомеостазу на фоні запалення за даними літератури відносять групу нестероідних протизапальних препаратів (В.М.Кузнецова, 1987). Встановлено, високу антиексудативну активність тіазоліламідетану при профілактичному введенні на рівні вольтарену. Беручи до уваги механізм дії карагеніну, тіазоліламідетан можна розглядати як потенційний інгібітор циклооксигенази.

Наявність антиексудативної активності тіазоліламідетану обумовило проведення дослідження його можливої анальгетичної дії, яка за даними літератури поєднується з протинабрякловою дією в більшості відомих протизапальних препаратів (С.М.Дроговоз та співавт., 2001; Д.Бурдулене та співавт., 1998). Отримані результати показали, що тіазоліламідетан має помірну анальгетичну дію і складає 50% активності анальгіну в експерименті.

Подальші дослідження присвячені встановленню впливу тіазоліламідетану на процес зсідання крові. Доцільність такого експерименту визначалася двома факторами: відомі антигіпоксичні засоби, як правило, здатні пригнічувати агрегацію тромбоцитів, стабілізувати їх біологічні мембрани, інгібувати синтез тромбоксану А і фосфодіестерази циклічних нуклеотидів тромбоцитів, тим самим знижувати активність процесу зсідання крові (Н.А.Кузнецов та співавт., 2003); а також дані про те, що сама БК і її похідні по-різному впливають на активність гемостазу (О.В.Вереснов та співавт., 1996). При встановленні антифібринолітичної активності тіазоліламідетану з'ясовано, що його активність складає менше за активність Э-амінокапронової кислоти в 1,9 разів (р0,05). Отже, тіазоліамідетан не впливає на антифібринолітичну активність крові.

Відомості про вплив дикарбонових кислот (бурштинової, фумарової, щавлевої, малеїнової, оксанілової й ін.) та їх похідних на видільну функцію нирок (Т.В Ільїна та співавт., 1997; Є.Л.Снітковський та співавт., 1997) обумовили вивчення нами діуретичної активності тіазоліламідетану. Аналіз отриманих результатів свідчить про те, що тіазоліламідетан виявив виражену діуретичну активність порівняну з ефектом фуросеміду, що спонукало нас перевірити вплив цієї речовини на екскрецію води й електролітів після водяного і сольового навантажень. Проведені дослідженні підтвердили наявність діуретичного і салуретичного ефектів у досліджуваної речовини, а також показали, що перевагою тіазоліламідетану перед еталонними препаратами є менше (у 6-7 разів) виведення іонів калію із сечею. При подальших дослідженнях встановлено розвиток толерантності нирок щурів до введення досліджуваної речовини. Це дозволяє зробити висновок, що тіазоліламідетан є неперспективним для подальшого доклінічного дослідження в якості діуретичного засобу. Однак, його діуретичний ефект в гострому періоді серцево-судинної недостатності, гострому набряку мозку і інших важких станах, може бути доволі корисним і необхідним лікувальним ефектом.

Можливу загальнотоксичну дію тіазоліламідетану на органи та системи експериментальних тварин при тривалому щоденному застосуванні вивчали на нелінійних білих щурах протягом 6 місяців в різних дозах. Проведені дослідження дозволили встановити відсутність негативного впливу тіазоліламідетану на загальний стан і поводження тварин, динаміку маси тіла, функції серцево-судинної системи (артеріальний тиск, електрокардіограма), показники периферичної крові (еритроцити, лейкоцити, гемоглобін, лейкоцитарна формула, швидкість осідання еритроцитів), біохімічні показники функціонального стану печінки, нирок і підшлункової залози. Результати гістоморфологічних досліджень експериментального матеріалу свідчили про відсутність структурних порушень.

Висновки

В роботі доведена перспективність подальшого пошуку антигіпоксичних речовин серед нових похідних бурштинової кислоти, встановлено, що тіазоліламідетан за цими властивостями не поступається або перевершує мексидол.

1. Серед 23 похідних бурштинової кислоти 9 речовин (попередньо, внутрішньоочеревинно, 1/10 ЛД₅₀) виявляють значну антигіпоксичну активність (статистично вірогідно подовжували життя тварин в 3,5-3,9 разів стосовно контролю і в 1,06-1,19 разів по відношенню до мексидолу в умовах гіпоксичної гіпоксії), особливо сполука під шифром 4.26, яка перевершує препарат порівняння на 18,6%.

2. При внутрішньоочеревинному введенні ЛД₅₀ 16 речовин варіює в межах від 101 до 1000 мг/кг, а ЛД₅₀ 7: від 1001 до 3000 мг/кг, що дозволяє віднести їх до малотоксичних і практично нетоксичних речовин, тобто до ІV і V класу токсичності, згідно класифікації К.К.Сидорова.

3. Визначено у відібраної за антигіпоксичною активністю (тривалість життя 118,6% по відношенню до мексидолу і 389,9% стосовно контролю, р0,05) речовини („тіазоліламідетан”) ефективну дозу при внутрішньошлунковому введенні щурам (18,6 мг/кг), ЛД₅₀ при внутрішньоочеревинному введенні мишам і щурам (1800 мг/кг і 1583,3 мг/кг відповідно), ЛД₅₀ при внутрішньошлунковому введенні 5 г/кг.

4. Тіазоліламідетан (18,6 мг/кг, внутрішньошлунково) при профілактичному (за 30 хв до початку експерименту) одноразовому введенні білим мишам збільшував тривалість життя тварин на моделі гострої гістотоксичної гіпоксії в 4,3 рази, гострої гемічної гіпоксії в 2,97 рази, на моделі гострої нормобаричної гіперкапнічної гіпоксії в 3,4 рази і гострої гіпобаричної гіпоксії в 3,0 рази стосовно контролю (р<0,05).

5. Лікувальний ефект тіазоліламідетану (внутрішньошлунково, 18,6 мг/кг, кожен день протягом 10 діб) в умовах хронічної гемічної гіпоксії у білих щурів проявлявся підвищенням вмісту гемоглобіну (починаючи з 5 доби) на 11,7%:16,5% (р<0,05) і підвищенням кількості еритроцитів (починаючи з 7 доби) на 6,2%:15,4% (р<0,05) відносно контрольної групи.

6. Застосування тіазоліламідетану (18,6 мг/кг, внутрішньошлунково протягом 10 діб) в умовах хронічної гемічної гіпоксії справляє позитивний вплив на газовий і кислотно-основний гомеостаз в організмі щурів, що виявляється на 7 добу досліду (пік декомпенсації за показниками газового складу і кислотно - основного стану) підвищенням на 34,8% утилізації кисню тканинами: за рахунок посилення процесу зв'язування гемоглобіну з киснем на 24%, підвищенням артеріовенозного градієнту оксигемоглобіну на 49,8% і парціального тиску кисню артеріальної крові на 33,8% відносно контрольної групи (р<0,05).

7. За антигіпоксичною активністю тіазоліламідетан перевершує мексидол (внутрішньошлунково, 140 мг/кг, кожен день протягом 10 діб) на моделі хронічної гемічної гіпоксії: ефективніше підвищував рівень гемоглобіну з 5 доби на 8,4%:11,8% і кількість еритроцитів до 10 доби на 11,4% (р<0,05), на 7 добу досліду перевершував за показником відсотку утилізації кисню тканинами на 14,5% (р<0,05), на моделях гострих гіпоксій за показником тривалості життя тварин дорівнював дії мексидолу (140 мг/кг, одноразово внутрішньошлунково за 30 хв до початку експерименту) (р0,05). Терапевтичний індекс тіазоліламідетану у 29,4 разів більше ніж у мексидолу.

8. Тіазоліламідетан при профілактичному введенні у (18,6 мг/кг, одноразово, внутрішньошлунково) вірогідно зменшував запальний набряк у мишей стосовно контролю на 53,8% і за цим показником дорівнював вольтарену (8 мг/кг, внутрішньошлунково); підвищував поріг болевої чутливості на 20,8% у мишей стосовно контролю і поступався у 2 рази анальгіну (55 мг/кг, внутрішньошлунково); підвищував діурез стосовно контролю в 3,6 разів через 2 год і в 3,8 разів через 4 год і дорівнював дії фуросеміду (40 мг/кг, внутрішньошлунково); не виявляє антифібринолітичної активності у порівнянні з -амінокапроновою кислотою (внутрішньо-шлунково, 100 мг/кг); (р0,05).

9. В хронічному експерименті тіазоліламідетан (внутрішньошлунково, 18,6 мг/кг, кожен день протягом 6 міс) не справляє негативного впливу на діяльність серця, функціональний стан печінки та нирок, не змінює морфологічний склад периферичної крові.

Перелік робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Крижна С.І., Березнякова М.Е. Антигіпоксична активність тіазоліламідетану при різних видах гіпоксії // Вісник морської медицини. - 2003. - №4. - С.90-92 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 50%, проведена статистична обробка даних, підготовлено до друку).

2. Березнякова А.И., Глазкова Т.Ю., Березнякова М.Е., Бездетко Е.П., Крыжная С.И. Поиск и фармакологическое изучение производных этан-(этилен)-дикарбоновых кислот, проявляющих диуретическое действие // Экспериментальная и клиническая медицина. - 2002. - №2. - С.30-31 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 50%, проведена статистична обробка даних, підготовлено до друку).

3. Крижна С.І., Глазкова Т.Ю., Березнякова М.Є., Кононенко Н.М. Зв'язок “структура-діуретична активність” у ряді похідних етан-(етилен)-дикарбонових кислот // Одеський медичний журнал.: 2002. - №6.: С.28-29 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 50%, підготовлено до друку).

4. Глазкова Т.Ю., Березнякова М.Е., Бунятян Н.Д., Бездетко Е.П., Крыжная С.И., Кононенко Н.Н. Действие новых производных дикарбоновых кислот на систему гемостаза // Фармация.: 2002.: №1.: С.29-31 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 50%, підготовлено до друку).

5. Березнякова А.И., Бездетко Е.П., Березнякова М.Е., Глазкова Т.Ю., Крыжная С.И. Влияние нового производного этан-(этилен)-дикарбоновых кислот на выделительную функцию почек после водной и солевой нагрузок // Медицина сегодня и завтра. - 2002.: №2.: С.34:35 (проведено огляд літератури, виконані експериментальні дослідження на 60%, проведена статистична обробка даних, підготовлено до друку).

6. Крыжная С.И., Кононенко Н.Н., Березнякова М.Е. Острая токсичность и связь “структура-токсичность” в ряду производных 4-ацетилсукцинаниловой кислоты // Медицина сегодня и завтра.: 2003.: №1.: С.34:36 (виконані експериментальні дослідження на 60%, підготовлено до друку).

7. Крыжная С.И., Березнякова М.Е. Эффективность антигипоксического действия тиазолиламидэтана при различных видах гипоксии // Труды II Российского съезда фармакологов. - Москва, 2003. - С.344.

8. Березнякова А.И., Березнякова М.Е., Глазкова Т.Ю., Кузнецова В.М., Крыжная С.И., Филимонова Н.И., Тищенко И.Ю. Влияние различных видов эвтаназии на биохимические показатели крови експериментальных животных // Труди першого національного конгресу з біоетики. - Київ, 2001.: С.116.

9. Березнякова А.И., Белякова Т.Л., Березнякова М.Е., Кононенко Н.Н., Крыжная С.И., Тищенко И.Ю., Тюпка Т.И. Антигипоксическое, антиоксидантное и антиишемическое действие новых производных этан-(этилен)-дикарбоновых кислот // Труды IX Российского Национального конгресса “Человек и Лекарство”. - Москва, 2002.: С.580-581.

Анотація

Крижна С.І. Пошук антигіпоксичних речовин серед похідних бурштинової кислоти. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Інститут фармакології і токсикології АМН України, Київ, 2004.

Проведено фармакологічне вивчення 23 похідних бурштинової кислоти за показниками тривалості життя тварин та визначена їх гостра токсичність. Доказано доцільність пошуку в цьому ряду сполук з вираженою антигіпоксичною дією.

На етапі скринінгу для доклінічного вивчення відібрана речовина, яка отримала умовну назву „тіазоліламідетан”, перевагою якого перед мексидолом є більший в 29,4 рази антигіпоксичний індекс і нижча токсичність. Встановлено його стійку антигіпоксичну активність при профілактичному введенні на різних моделях гострих гіпоксій. Тіазоліламідетан в дозі 18,6 мг/кг позитивно впливав на перебіг хронічного киснезалежного стану в експерименті. Застосування досліджуваної речовини приводило до прискорення встановлення динамічної рівноваги між порушенням газового, кислотно-основного гомеостазу і компенсаторно-адаптаційними механізмами організму. Використання тіазоліламідетану ефективніше мексидолу. Встановлено супутні види біологічної дії нової речовини: висока антиексудативна, помірна анальгетична, висока діуретична активність, а також відсутність антифібринолітичної дії.

В хронічному експерименті тіазоліламідетан не справляв негативного впливу на функції серцево-судинної, сечовидільної систем, обмінні функції печінки та не змінював морфологічний склад периферичної крові.

Отримані дані щодо тіазоліламідетану є відправними для подальшого доклінічного дослідження цієї речовини як потенційного лікарського засобу з антигіпоксичною дією.

Аннотация

Крыжная С.И. Поиск антигипоксических веществ среди производных сукциновой кислоты. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2004.

На модели гипоксической гипоксии по продолжительности жизни мышей определена антигипоксическая активность 23 производных сукциновой кислоты (после определения острой токсичности). Установлено, что большинство из исследуемых соединений проявили выраженный эффект по отношению как к контролю, так и по отношению к мексидолу (жизнь животных удлинялась в 1,8-3,9 раз). У отобранного вещества (“тиазолиламидэтан”) определены эффективная доза при внутрижелудочном пути введения, ЛД₅₀ при разных путях введения и на разных животных, что позволило отнести новое вещество к V классу токсичности по классификации К.к.Сидорова. Тиазолиламидэтан ниже по токсичности, чем мексидол и превышает его по эффективной дозе, а также имеет большую в 29,4 раз широту терапевтического действия.

Профилактическое введение тиазолиламидэтана удлиняло продолжительность жизни мышей на разных экспериментальных моделях острых гипоксий в 1,97-3,27 раз по отношению к контролю. Наиболее высокую антигипоксическую активность исследуемое вещество проявило на модели острой гистотоксической гипоксии (продолжительность жизни животных увеличивалась в 3,27 раз по отношению к контролю и в 1,13 раз превосходило мексидол) и наиболее низкую при острой гемической гипоксии (продолжительность жизни животных увеличивалась в 1,97 раз по отношению к контролю и в 1,19 раз превосходило мексидол).

Влияние тиазолиламидэтана на течение хронической гемической гипоксии изучали на крысах, которым вводили метгемоглобинообразователь нитрит натрия в дозе 50 мг/кг в 1 и 3 сутки эксперимента. Лечебное действие тиазолиламидэтана проявлялось достоверным увеличением количества эритроцитов и повышением уровня гемоглобина по отношению к контрольной группе, и приводило к снижению чувствительности тканей к недостатку кислорода, что было подтверждено изучением газового состава и кислотно-основного равновесия крови. При этом степень проявления такой компенсаторной реакции по этим показателям превышала мексидол. Положительное влияние тиазолиламидэтана в условиях хронического гипоксического процесса проявлялось в более быстром восстановлении нарушенных показателей газового состава и кислотно-основного гомеостаза в организме крыс. Так, на 7 сутки модельной патологии (пик декомпенсации газового состава и КОС по показателям контрольной группы) исследуемое вещество способствовало увеличению процента утилизации кислорода тканями на 34,8% относительно контрольной группы за счет усиления связывания гемоглобина с кислородом на 24%, повышения артериовенозного градиента оксигемоглобина на 49,8% и парциального давления кислорода артериальной крови на 33,8% (р<0,05). По степени влияния на данные показатели тиазолиламидэтан эффективнее мексидола.

Данные литературы о высокой биологической активности сукциновой кислоты и ее производных позволили предположить широкий спектр фармакологической активности у тиазолиламидэтана. Проведенные исследования показали наличие выраженного антиэкссудативного, диуретического, умеренно анальгетического действия, а также показано, что новое вещество не влияет на процессы свертывания крови.

В хроническом эксперименте тиазолиламидэтан не оказывает токсического влияния на функции сердечно-сосудистой, мочевыделительной систем, обменные процессы в печени, и не изменяет морфологический состав периферической крови. Проведенные исследования являются отправными для дальнейшего доклинического изучения тиазолиламидэтана как потенциального лекарственного средства с антигипоксической активностью.

The summary

S.I.Kryghnaya. The search and pharmacological learning of the derivatives of sukcinic acid, which shows antihypoxic activity. - Manuscript.

Thesis for candidate of medical sciences degree by speciality 14.03.05 - pharmacology. - Institute of Pharmacology and Toxicology, AMS of Ukraine, Kiev, 2004.

For the first time antihypoxic activity 23 of the derivatives of sukcinic acid is investigated according to the metrics of animal life expectancy and their acute toxicity is defined. The expediency of the search in the series of compounds with expressed antihypoxic operation is taken for granted.

At a stage of screening for pre-clinical learning the substance is select which has received a conditional title „thiazolilamidaetan”, which advantage is greater in 29.4 times antihypoxic index to mexidol and more hypotoxicity.

Its proof antihypoxic activity is established at preventive introduction on different models of acute hypoxias. Thiazolilamidaetan in a dose of 18.6 mg/kg positively influenced a course of chronic dependent of oxygen. The researched substance and adaptive mechanisms of organism. The usage of thiazolilamidaetan is more effective than mexidol,

Attedant sorts of biological operation of new substance are established: high antiеxudative, moderate analgetic, high diuretic activity, and also the absence of antifibrinolytic operation. In a chronic experiment thiazolilamidaetan did not render the negative influence on the function of cardiovascular, urinary excretion systems, metabolic functions of a liver and it does not change the morphological composition of a peripheral blood.

The obtained data thiazolilamidaetan are starting for further pre-clinical research of this substance as potential medical resource with antihypoxic operation.

Размещено на Allbest.ru