Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. М. ГОРЬКОГО

УДК: 618.11 - 006.6 - 089.8

14.01.07 - онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ЛІКУВАННЯ РОЗПОВСЮДЖЕНОГО РАКУ ЯЄЧНИКІВ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ КОМБІНОВАНИХ ОПЕРАТИВНИХ ВТРУЧАНЬ

Казмірук Оксана Володимирівна

Донецьк - 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Вінник Юрій Олексійович, Харківська медична академія післядипломної освіти, професор кафедри онкохірургії та онкогінекології.

Офіційні опоненти:

1. доктор медичних наук, професор Білинський Борис Тарасович, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри онкології та медичної радіології;

2. доктор медичних наук, доцент Міхановський Олександр Альбертович, Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України, завідувач відділенням гінекологічної радіоонкології.

Провідна установа:

Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького, відділ механізмів протипухлинної терапії НАН України, м. Київ.

Захист відбудеться "30" вересня 2005 р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.01 у Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького за адресою: 83003, Україна, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького за адресою: 83003, Україна, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16.

Автореферат розісланий "25" серпня 2005 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради д. мед. н., професор І.І. Солдак

Анотації

Казмірук О.В. Лікування розповсюдженого раку яєчників із застосуванням комбінованих оперативних втручань. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, Донецьк, 2005.

Дисертація присвячена проблемі лікування розповсюдженого РЯ з використанням комбінованих оперативних втручань шляхом розробки діагностичного алгоритму.

Розроблений діагностичний алгоритм, який дозволив найбільш адекватно визначити показання до виконання комбінованих операцій, дозволив в 13 разів скоротити кількість діагностичних помилок при визначенні на доопераційному етапі ступеня поширеності пухлинного процесу, сприяв плануванню найбільш адекватного обсягу оперативного втручання. рак яєчник пухлинний

Застосування у хворих на рак яєчників IIIIV стадії комбінованого лікування, при проведенні хірургічного етапу якого були виконані комбіновані оперативні втручання, поліпшило результати лікування: встановлене збільшення в 5,3 рази кількості клінічних регресій; зниження кількісних значень показників стабілізації і прогресування процесу у 2,7 рази; відзначене збільшення в 2 рази медіани виживання і на 9 міс. показника часу до прогресування захворювання. Встановлено достовірне збільшення показника 3-річного виживання хворих на рак яєчників (61,8±7,2% дослідна група; 28,9±6,1% контрольна).

Ключові слова: рак яєчників, комбіновані операції, діагностичний алгоритм, розповсюдження пухлинного процесу, МРТ, імунний статус.

Казмирук О.В. Лечение распространенного рака яичников с использованием комбинированных оперативных вмешательств. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, 2005.

Диссертация посвящена изучению результатов выполнения комбинированных оперативных вмешательств при распространённом раке яичников, а также разработке диагностического алгоритма, позволяющего определять показания к их проведению.

Материалом для настоящего исследования послужили результаты обследования и лечения 146 больных раком яичников III-IV стадии, проведенные на базе Харьковского областного клинического онкологического диспансера за период 1997 - 2002 гг. Комбинированные оперативные вмешательства выполнены 87 пациенткам, которые составили исследуемую группу. В контрольную группу вошло 59 больных распространённым раком яичников, при лечении которых использовано применение только полихимиотерапии.

В работе использовалась схема САР: циклофосфан 500 мг/м 2, доксорубицин 50 мг/м 2, цисплатин 50 мг/м 2 с интервалом 21день. Лечение начиналось на 7-е сутки после выполнения оперативного вмешательства. Больные РЯ контрольной группы получили лечение аналогичное вышеуказанной схеме, интервалу введения и количества курсов ПХТ.

Для разработки диагностического алгоритма, который позволил наиболее адекватно определить показания к выполнению комбинированных операций, наряду с использованием УЗИ, 49 пациенткам применён метод МР-томографии. Обладая большей диагностической эффективностью, специфичностью и чувствительностью по сравнению с ультрасонографией, МР-томография позволила в 13 раз сократить количество диагностических ошибок при определении на дооперационном этапе степени распространённости опухолевого процесса и, следовательно, способствовала не только планированию наиболее адекватного объёма оперативного вмешательства, но и подготовки к его проведению в исследуемых группах больных раком яичников.

В большинстве случаев (45%) при расширении объёма оперативного вмешательства в исследуемой группе пациенток использовалась комбинация резекции толстой кишки и пангистерэктомии с экстирпацией большого сальника.

Результаты, полученные в ходе изучения изменений основных показателей иммунного статуса пациенток (отсутствие динамики иммунограмм в контрольной группе и положительная динамика соответствующих показателей после окончания лечения в исследуемой группе), указывают на целесообразность выполнения комбинированных операций при распространённом раке яичников.

Применение у больных раком яичников IIIIV стадии комбинированного лечения, при проведении хирургического этапа которого были выполнены комбинированные оперативные вмешательства, улучшает результаты лечения, по сравнению с использованием у этой категории пациенток полихимиотерапии как самостоятельного метода: установлено увеличение в 5,3 раза количества клинических регрессий; снижение количественных значений показателей стабилизации и прогрессирования процесса, соответственно, в 2,7 и 2 раза; отмечено увеличение в 2 раза медианы выживаемости и на 9 мес. показателя времени до прогрессирования заболевания. Установлено достоверное увеличение показателя 3-х летней выживаемости больных раком яичников (61,8±7,2% исследуемая группа; 28,9±6,1% контрольная).

Таким образом, использование МР-томографии в дооперационной диагностике степени распространённости опухолевого процесса позволило определить показания к выполнению комбинированных оперативных вмешательств, установить наиболее характерные типы комбинированных операций, сформировать бригаду оперирующих хирургов (гинеколог, хирург, уролог), что в свою очередь отобразилось на улучшении результатов комбинированного лечения больных распространённым раком яичников.

Ключевые слова: рак яичников, комбинированные операции, диагностический алгоритм, распространённость опухолевого процесса, МРТ, иммунный статус.

Kazmiruk O. The combined operations in treatment of spreaded ovarian cancer.- Manuscript.

The dissertation on getting the scientific degree of the Candidate of medical Sciences. Speciality 14.01.07- Oncology. - Donetsk State Medial University named after M. Gorkiy, Donetsk, 2005.

The dissertation is devoted to a problem of the treatment wide-spread ovarian cancer with use combined operation which was made under the diagnostic algorithm .

When the combined treatment of patients with cancer of ovaries IIIIV st. was performed using combined operations, the results were more perfect in comparison with using only polychemotherapies in this group: amount of clinical regression increased in 5,3 times, quantitive importances of the factors of stabilization and growing of the process reduced accordingly in 2,7 and 2 times; the median of survival was increased in 2 times and the factor of time before growing of the disease increased for 9 month. The fact of reliable increasing of 3 annual surviving for patients with cancer of ovaries was installed (61,8±7,1% investigation group; 28,9±6,1% control).

Key words: ovarian cancer, combined operations, diagnostic algorithm, spreading of cancer process, MRT, immune status

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми.

Серед злоякісних пухлин жіночої статевої сфери рак яєчників (РЯ) за частотою зустрічальності займає друге місце, уступаючи лише раку тіла матки. За даними Міжнародного агентства з вивчення раку щорічно в світі реєструється понад 165 тис. нових випадків захворювання, і понад 100 тис. жінок помирають від злоякісних пухлин яєчників. У більшості індустріальних країн світу РЯ має найвищі показники смертності серед усіх гінекологічних пухлин, що пов'язано з пізньою діагностикою захворювання. Летальність хворих на РЯ на першому році після встановлення діагнозу складає 35%. За зведеними даними популяційних ракових реєстрів країн Європи 1-річне виживання хворих на РЯ складає 63%; 3-річне - 41%; 5-річне - 35%.

Основні причини низького виживання хворих на злоякісні пухлини яєчників криються в безсимптомності перебігу захворювання на ранніх його стадіях, відсутності повноцінних діагностичних методик, низькій ефективності терапії й особливостях етіопатогенезу пухлин даного органа.

Адекватне лікування злоякісних новоутворень яєчників продовжує залишатися однією з головних задач сучасної онкогінекології. Протягом ряду десятиріч зусилля вчених усього світу спрямовані на розробку цієї проблеми. До нинішнього часу накопичений великий науковий і клінічний матеріал, однак, незважаючи на це, виживання хворих на РЯ залишається на дуже низькому рівні, що викликає звичайний песимізм у дослідників. Як і раніше, у 70-90% пацієнток РЯ виявляється в IIIIV стадії захворювання.

Слід зазначити, що всі запропоновані досі методи скринінгу РЯ, у кращому випадку, дають імовірну відповідь зі ступенем вірогідності 50%, що для онкології мало прийнятно. Усе вищеописане свідчить про необхідність неординарного підходу до діагностики і терапії злоякісних пухлин яєчників.

РЯ - це захворювання, діагноз якого встановлюється на підставі хірургічних і морфологічних даних. Оперативному втручанню на даний час приділяється першорядне значення як самостійному методу на ранніх стадіях захворювання і як найважливішому етапу в комплексі лікувальних заходів у хворих з розповсюдженим РЯ.

На сьогоднішній день не залишається сумнівів у необхідності виконання хірургічного втручання на першому етапі лікування РЯ з метою точного встановлення стадії хвороби і максимального видалення первинної пухлини і дисемінатів.

Теоретичні обґрунтування для проведення циторедуктивної операції при РЯ мають історію 80-річної давності. Ще в 1935 р. Meigs висловив припущення, що для досягнення більшого ефекту післяопераційного опромінення в хворих на РЯ варто максимально видаляти пухлинні маси. 40 років потому Griffiths опублікував дуже важливе дослідження, яке вперше переконливо продемонструвало зворотню залежність між розмірами залишкової пухлини і виживанням хворих. З цього часу фактично кожне дослідження, присвячене прогностичному впливу розмірів залишкової пухлини, підтверджувало, що "агресивна" первинна циторедуктивна операція, результатом якої є мінімальна залишкова пухлина, призводить до більш високого ефекту ХТ і підвищує загальне виживання хворих на РЯ.

Протягом останніх років бурхливий розвиток хірургічної техніки, анестезіології, реаніматології і клінічної фармакології дозволили значно розширити "вікові границі" хірургічного методу, а також знову повернутися до питання про виконання комбінованих оперативних втручань, не побоюючись збільшення післяопераційної летальності. Розширення стандартного обсягу оперативного втручання, тобто виконання комбінованих операцій, визнається доцільним багатьма авторами у випадку виконання оптимальної операції. У випадках, якщо при виконанні комбінованої операції залишається решта пухлини більше 2 см, віддалені результати лікування не поліпшуються. Єдиної думки про доцільність застосування "агресивних" комбінованих операцій при РЯ аж до екзентерацій на теперішній час в літературі немає, враховуючи технічну складність самого втручання і підвищення ризику збільшення післяопераційних ускладнень і післяопераційної летальності.

Операційна травма, будучи окремим випадком стресового впливу на організм, призводить до цілого ряду змін у системах забезпечення гомеостазу, зокрема, ендокринній та імунній системах. Розлади гормональної та імунної регуляції процесів адаптації у хворих на РЯ, що нерідко призводять до зниження резистентності організму, багато в чому обмежують можливості проведення спеціального лікування, зокрема, використання комбінованих оперативних втручань.

Величину і характер пошкоджень, які настають внаслідок операційної травми, кількісно на даний час оцінити неможливо. Можна лише приблизно прогнозувати характер, ступінь вираженості і напрямок цих змін шляхом вивчення динаміки показників гормонального й імунного статусу хворих з метою подальшої корекції регуляторних механізмів адаптаційних реакцій для підвищення ефективності протипухлинної терапії.

Суперечливі погляди на доцільність і раціональність розширення обсягів оперативних втручань у разі розповсюдженого РЯ визначили актуальність даного дослідження, його мету і задачі.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дослідження виконано відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри онкохірургії й онкогінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти "Комбіноване і комплексне лікування хворих на рак шлунково-кишкового тракту", № держреєстрації - 0198U002285. Автор брав участь у плануванні та виконанні основних етапів НДР, відповідав за виконання фрагмента роботи, пов'язаного з комбінованим лікуванням хворих на розповсюджений рак яєчників.

Мета дослідження.

Розширити показання до виконання комбінованих оперативних втручань у хворих з розповсюдженим РЯ шляхом розробки діагностичного алгоритму.

Задачі дослідження:

1. Оцінити можливості використання магніто-резонансної томографії (МРТ) у встановленні ступеня поширеності пухлинного процесу при захворюванні на РЯ.

2. Вивчити частоту, характер і можливості виконання комбінованих оперативних втручань у хворих на РЯ.

3. Розробити діагностичний алгоритм для визначення показань до проведення комбінованих операцій у хворих з розповсюдженим РЯ на основі результатів МРТ.

4. Дати оцінку безпосередніх і віддалених результатів застосування комбінованих оперативних втручань у хворих на РЯ IIIIV ст.

5. Дослідити особливості показників імунного статусу у хворих на розповсюджений РЯ при проведенні комбінованих операцій.

Об'єкт дослідження - хворі на РЯ IIIIV ст.

Предмет дослідження - діагностичні алгоритми, які дозволяють визначати показання до проведення комбінованих оперативних втручань; імунний статус і його динаміка як один з основних показників стресового впливу на організм хворих на РЯ різних варіантів проведеного лікування.

Методи дослідження - загальноклінічне і цитологічне обстеження; ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого таза і черевної порожнини; МРТ органів малого таза; визначення рівня СА125. Для вивчення і порівняльної оцінки динаміки імунного статусу в даній роботі використані дослідження основних показників клітинної і гуморальної ланки імунної системи в процесі проведення різних варіантів лікування у хворих з розповсюдженим РЯ. Результати лікування оцінювалися відповідно до критерію ВООЗ для оцінки ефективності лікування РЯ з урахуванням медіани виживання і часу до прогресування захворювання, а також за допомогою вивчення 3-річного і прогнозованого 5-річного виживання, розрахованого методом побудови таблиць дожиття.

Наукова новизна одержаних результатів.

Доведена необхідність застосування МРТ як методу топографо-анатомічної діагностики РЯ і оцінки ступеня поширеності пухлинного процесу на етапі доопераційного обстеження хворих на РЯ. Розроблено діагностичний алгоритм, котрий дозволяє визначати показання для виконання комбінованих операцій у цієї категорії хворих.

Уперше показана перевага алгоритму (клінічне обстеження +УЗД + МРТ) порівняно з результатами УЗД для оцінки розповсюдженості пухлинного процесу у хворих на РЯ.

Встановлена перевага проведення комбінованих оперативних втручань, що відобразилось у зниженні прогресування пухлинного процесу та збільшенні медіани виживання хворих на РЯ III-IV стадії.

Подана оцінка результатів виконання комбінованих оперативних втручань у хворих з розповсюдженим РЯ шляхом аналізу спектра і частоти інтра- і післяопераційних ускладнень, а також післяопераційної летальності.

Уперше проведений порівняльний аналіз даних, отриманих при вивченні безпосередніх і віддалених результатів різних варіантів лікування хворих на РЯ IIIIV ст.

Дана оцінка показників клітинної ланки імунітету як критерій ефективності проведених комбінованих оперативних втручань у хворих на РЯ.

Практичне значення одержаних результатів.

Встановлено, що комплексне обстеження із застосуванням МРТ являється необхідним етапом доопераційної діагностики у хворих на РЯ.

Розроблений діагностичний алгоритм на підставі даних МРТ, який дозволяє визначати показання до виконання комбінованих оперативних втручань у хворих на РЯ, установити найбільш характерні типи комбінованих операцій, виконуваних у разі розповсюдженого РЯ, виявити частоту і характер інтра- і післяопераційних ускладнень.

Метод МРТ дозволив найбільш адекватно спланувати обсяг оперативного втручання, сформувати бригаду оперуючих хірургів (гінеколог, хірург, уролог), що в свою чергу веде до покращення безпосередніх і віддалених результатів лікування у хворих на РЯ IIIIV ст.

Після комбінованого лікування визначена позитивна динаміка показників імунітету та приближення їх до значень норми.

Впровадження в клінічну практику здійснювали в Харківському обласному клінічному онкологічному диспансері, Кіровоградському обласному онкологічному диспансері, Інституті медичної радіології ім. С.П. Григор'єва АМН України, що підтверджується актами впровадження (22.06.04, 02.07.04, 16.11.04).

Особистий внесок здобувача.

Разом зі співробітниками гінекологічного, абдомінального і діагностичного відділень Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру автор особисто брала участь у клінічному й імунологічному обстеженні, виконанні комбінованих оперативних втручань, а також проведенні лікарської терапії 146 хворих на РЯ за період 19972002 рр. Самостійно обробила увесь матеріал, проаналізувала безпосередні і віддалені результати лікування. При написанні дисертації не використані ідеї і розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення і результати роботи представлені на Міжнародній науково-практичній конференції хірургів "Актуальні проблеми госпітальної хірургії", присвяченій 50-річчю кафедри госпітальної хірургії УжДУ (м. Ужгород, 1999 р.); Міжнародному науковому форумі "Онкологія на рубежі ХХ століття" (м. Москва, 1999 р.); III з'їзді онкологів і радіологів країн СНД (м. Мінськ, 2004 р.); засіданнях Харківського обласного товариства онкологів (м. Харків, 1999, 2001, 2004 рр.).

Публікації.

Результати дисертаційної роботи опубліковані у чотирьох статтях наукових журналів і трьох тезах доповідей конференцій.

Структура та обсяг роботи.

Дисертація складається із вступу, 5 розділів, заключення, висновків і списку літератури, що включає 221 джерело вітчизняних та іноземних авторів на 24 сторінках, представлена на 142 сторінках комп'ютерного тексту, ілюстрована 29 таблицями на 26 сторінці, 7 рисунками на 7 сторінках.

Основний зміст

Матеріали і методи дослідження.

В процесі виконання роботи обстежено 146 хворих на розповсюджений РЯ, які одержали лікування в гінекологічному, діагностичному та абдомінальному відділеннях Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру за період з 1997 до 2002 рр.

Дослідження імунологічних показників виконано на базі імунологічної лабораторії Харківської обласної клінічної лікарні. Магнітно-резонансна томографія виконувалась в лабораторії МРТ 4-ї клінічної лікарні м. Харкова.

З метою поглибленого вивчення безпосередніх та віддалених результатів проведеного лікування, визначення показань до виконання комбінованих оперативних втручань, а також динаміки показників імунного статусу, досліджуваних хворих на РЯ було розподілено на 2 групи. Першу групу склали 87 хворих, яким було проведено комбіновані оперативні втручання. До ІІ увійшли 59 хворих на РЯ, котрим лікування проведено тільки шляхом застосування курсів ПХТ. Результати, що одержані при дослідженні імунного статусу хворих на РЯ, порівнювалися з показниками контрольної групи, до якої увійшло 15 практично здорових жінок.

При розподілі хворих на РЯ дослідної групи за стадіями пухлинного процесу, були використані класифікації FIGO і TNM. У пацієнток контрольної групи, враховуючи відсутність процедури хірургічного стадіювання, застосовувалася лише класифікація FIGO.

У більшості пацієнток встановлена III (T3b-cNxМ 0) стадія захворювання - 117 (80,14±0,05%) хворих. Порівняльний аналіз даних, отриманих при вивченні поширеності пухлинного процесу в хворих на РЯ, вказує на деякі відмінності в групах. Так, наприклад, IIIB (T3bNxМ 0) стадію РЯ, виявлену у 20 (22,9±0,1%) пацієнток I групи, не представляється можливим установити у хворих II групи, враховуючи відсутність біопсійного матеріалу з черевної порожнини. У зв'язку з цим, III стадія захворювання встановлена в контрольній групі тим пацієнткам, в яких клінічно і за даними УЗД, виявлений пухлинний конгломерат, що виходить за межі малого таза.

IV (T3b-cNxМ 1) стадія РЯ відзначена в I групі у 17 (19,7±0,3%) хворих, у II - у 12 (20,4±0,8%) пацієнток. Метастатичний плеврит (цитологічно верифікований) мав місце у 11 (12,6±0,8%) хворих досліджуваної й у 8 (13,6±0,2%) пацієнток контрольної групи. Морфологічно підтверджене метастатичне ураження пупка встановлено у 6 (6,9±0,2%) та 7 (6,8±1,1%) випадках, відповідно в I та II групах хворих на РЯ. У ході даного дослідження при проведенні процедури хірургічного стадіювання лімфаденектомії не виконувалися. Мала кількість виконаних біопсій тазових лімфатичних вузлів не дозволяє провести порівняльний аналіз хворих на РЯ в дослідній групі за категорією N.

Більшість хворих госпіталізувались в стаціонар з ІІІС стадією захворювання (66,4%) у віці від 50 до 59 років (53,4%). При вивченні розподілу хворих на РЯ дослідної групи в залежності від гістологічного типу пухлини в даній роботі використані рекомендації ВООЗ для гістологічної класифікації пухлин яєчників.

Відзначено, що в більшості хворих виявлені епітеліальні пухлини яєчників - 82 (94,2±1,4%) пацієнтки. При цьому частота різних гістотипів епітеліальних пухлин, за матеріалами даного дослідження, порівнянна з даними літератури. Так, серозна епітеліальна аденокарцинома мала місце у 51 (58,6±1,9%) хворої; муцинозна, ендометріоїдна і низькодиференційована - у 31 (35,6±1,3%) пацієнтки, відповідно.

Неепітеліальні злоякісні пухлини яєчників зустрічалися значно рідше: пухлини строми статевого тяжа - в 1 (1,2±1,5%) хворої, а гранулозоклітинні пухлини - у 4 (4,6±1,7%) пацієнток.

Провести порівняльний аналіз частоти різних гістологічних типів пухлин у хворих на РЯ, котрі ввійшли в дане дослідження, не представляється можливим через відсутність операційного матеріалу в контрольній групі. Верифікація діагнозу у пацієнток, яким проводилась тільки лікарська терапія, виконувалась за допомогою цитологічного дослідження асцитної рідини і/чи пунктата пухлинного конгломерату і мала місце у всіх хворих на РЯ.

Асцитна форма захворювання мала місце у більшості випадків (85%). У 49% випадках, як супутня патологія, мали місце серцево-судинні захворювання.

Поряд з обов'язковим застосуванням у всіх хворих на РЯ ультразвукового методу дослідження, 49 пацієнткам (I група) проведено діагностичне обстеження за допомогою методу магнітно-резонансної томографії, який має більшу специфічність і точність, з метою вивчення й оцінки можливостей застосування даного діагностичного методу для визначення показань до проведення комбінованих оперативних втручань. II групу склали 97 пацієнток, яким використаний лише метод ультрасонографії.

Оцінка ефективності лікування проводилася згідно з критеріями ВООЗ і Міжнародного протиракового товариства (UICC) для оцінки ефективності лікування РЯ. Спостереження за хворими з моменту початку лікування здійснювалося за допомогою оцінки скарг, ректо-вагінального дослідження, ультразвукового дослідження малого таза та черевної порожнини, а також за допомогою визначення рівня СА125.

Вивчення, оцінка та порівняльний аналіз стресорного впливу комбінованого лікування з використанням різних видів лікування, проводилося за допомогою дослідження імунного статусу хворих на РЯ. До комплексу імунологічних досліджень входили методи визначення загального імунного статусу I та II рівня.

Дослідження клітинної ланки імунітету включало кількісну оцінку показників Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій, а також ПК-клітин у сироватці крові хворих на РЯ, що визначалися за допомогою методу проточної циклоспектрофлюорометрії з використанням панелі моноклональних антитіл СD3+; СD4+; СD8+ і СD16+.

Забір матеріалу здійснювався до спеціального лікування у всіх хворих, які увійшли в дослідження. В дослідній групі імунний статус оцінювався на 14-ту добу післяопераційного періоду (після закінчення I курсу ПХТ), перед початком III курсу ПХТ та після завершення комбінованого лікування. У хворих контрольної групи забір матеріалу здійснювався після закінчення I курсу ПХТ, перед початком III курсу ПХТ та після завершення лікарського лікування (6 курсів ПХТ).

Статистична обробка даних проводилася методами варіаційної статистики. Для оцінки розбіжностей між рядами спостережень використовували критерій Стьюдента-Фішера. Розбіжність вважалася значущою при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

За весь досліджуваний період на базі Харківського обласного клінічного онкологічного диспансеру було виконано 584 оперативних втручань у хворих на РЯ IIIIV стадії, з них комбінованих операцій - 87, що склало 14,9±1,3% від загального числа. При цьому, якщо розділити весь період спостереження на два часових проміжки, то спостерігається тенденція поступового збільшення кількості виконуваних комбінованих оперативних втручань.

Розширення показань до їх виконання пов'язано, з одного боку, з удосконаленням анестезіологічної і реанімаційної допомоги цієї категорії пацієнток, з іншого - з підвищенням діагностичної ефективності методів обстеження хворих, які дозволяють на доопераційному етапі установити ступінь поширеності пухлинного процесу. Основним показанням до виконання комбінованих оперативних втручань було ураження пухлиною яєчників суміжних з ними органів малого таза, виражені ускладнення пухлинного процесу (кишкова непрохідність і гнійно-інфекційні процеси), а також величина пухлинних дисемінатів. У цьому зв'язку слід зазначити, що комбіновані операції є складним розділом хірургічного лікування розповсюдженого РЯ. Під час оперативного втручання буває досить складно провести диференціальну діагностику істинного проростання пухлини яєчників від запальної інфільтрації сусідніх органів, що також викликає необхідність виконання комбінованих операцій.

Встановлено, що за 1 досліджуваний період (з 1997 по 1999 рр.) виконана 271 операція, 19 (7,0±1,01%) з яких були комбіновані. Поряд з цим, за 2 період (2000-2002 рр.) з 313 виконаних оперативних втручань у хворих на РЯ виконано 68 (21,7±1,4%) комбінованих операцій (p<0,05).

Спочатку лікування у хворих на РЯ в запущеній стадії проводилося за загальноприйнятою методикою, яка полягала в проведенні 6 курсів ХТ. Таких хворих, що склали контрольну групу, було 59 чоловік. Надалі, з урахуванням світового досвіду, нами розпочата спроба розширення показань до виконання комбінованих оперативних втручань шляхом розробки діагностичного алгоритму. До цієї групи ввійшли 87 пацієнток.

Доопераційна підготовка проводилася хворим на РЯ з урахуванням супутньої патології, особливостей клінічного перебігу захворювання і характеру планованого оперативного втручання.

При виявленні супутньої патології на етапі доопераційного обстеження хворим на РЯ призначалася терапія, спрямована на усунення метаболічних порушень (гіпо- і диспротеїнемії, анемії, гіповолемії, електролітного балансу, тощо); дихальної і серцевої недостатності, при цьому корекція даних порушень у деяких випадках проводилася досить тривалий час. Гемостимулююча терапія і гемотрансфузії призначалися, як правило, у випадках вираженої анемії. Достатнім для оперативного лікування було прийнято вважати рівень гемоглобіну 100 г/л, а еритроцитів - 3,0 г/л. Особлива увага приділялася оптимізації реологічних властивостей крові. З цією метою найчастіше використовували дезагреганти і препарати, які поліпшують мікроциркуляцію в тканинах (трентал, курантил, компламін, реополіглюкін).

Антибактеріальна терапія в передопераційному періоді призначалася при загостренні супутніх запальних захворювань (хронічний бронхіт, пієлонефрит, цистит тощо). Крім того, антибіотики вводилися при наявності існуючих запальних ускладнень безпосередньо пухлинного процесу.

Хворим першої групи (87) були проведені комбіновані операції, при яких екстирпація матки з придатками та екстирпація сальника виконана усім хворим на РЯ. При вивченні характеру комбінованих оперативних втручань з урахуванням додатково резектованих органів встановлено, що 39 (44,8±1,4%) хворим виконані операції на товстому кишечнику, з них 24 (27,6±1,4%) резекція сигмовидної кишки, у 15 (17,2%) пацієнток - резекція сигмовидної кишки за Гартманом; 15 (17,2%) хворим - апендектомія; 20 (23%) хворим - резекція сечового міхура; 28 (32%) пацієнткам - резекція тонкого кишечнику. Усім хворим, які увійшли в дослідження, у післяопераційному періоді проведено 6 курсів індукційної ПХТ за схемою САР: циклофосфан 500 мг/м 2, доксорубіцин 50 мг/м 2, цисплатин 50 мг/м 2 з інтервалом 3 тижні. Лікування розпочиналося на 7-му добу після виконання оперативного втручання. Хворі на РЯ контрольної групи одержали лікування, аналогічне за вищезазначеною схемою інтервалу введення та кількості курсів ПХТ

При резекціях тонкої кишки безперервність останньої відновлювалася дворядним анастомозом "бік у бік". Неспроможності швів анастомозу в жодної пацієнтки не встановлено. При резекціях сечового міхура в 20 хворих на РЯ з проростанням його стінки дефект останньої ушивався пошарово. Порожнина сечового міхура дренувалася постійним уретральним катетером протягом 710 днів. Епіцистостомії не виконувалися в жодному випадку. Недостатності швів ушитої стінки сечового міхура не відзначено в жодної хворої.

В процесі обстеження хворих на РЯ, з метою вивчення можливості визначення показань до проведення комбінованих оперативних втручань, були використані такі діагностичні алгоритми: "клінічне обстеження + УЗД + МРТ" (I група - 49 хворих на РЯ) і "клінічне обстеження + УЗД" (II група - 97 хворих на РЯ). У 46 (93,9±0,5%) хворих на РЯ I групи й у 79 (81,4±0,9%) II групи до початку проведення лікування встановлено поширення пухлинного процесу на органи таза. При цьому застосування діагностичного алгоритму "клінічне обстеження + УЗД + МРТ" виявилося більш інформативним, у порівнянні з діагностичним алгоритмом "клінічне обстеження + УЗД", що дозволило на 12,5% збільшити кількість випадків пухлинного ураження сусідніх з яєчниками органів малого таза, виявлених на етапі доопераційної діагностики.

При застосуванні діагностичного алгоритму "клінічне обстеження + УЗД + МРТ" тільки в 1 (2,1%) хворої не діагностовано до операції проростання пухлиною яєчників стінки сечового міхура. Кількість діагностичних помилок при застосуванні алгоритму "клінічне обстеження + УЗД" у 13 разів вища: у 2 (2,1%) випадках одержано хибно-позитивне заключення і в 11 (11,4±0,1%) - хибно-негативне заключення. У 6 хворих II групи не виявлене поширення РЯ в стінку тонкої кишки; у 2 випадках - проростання в просвіт сигмовидної кишки; у 2 - проростання стінки сечового міхура й у 1 - утягнення в пухлинний конгломерат апендикулярного відростка. Нами вивчені показники ефективності застосованих у ході проведення даного дослідження діагностичних алгоритмів. Чутливість і специфічність методу ультрасонографії склала, згідно з нашими даними, 87,7±1,2% та 71,4±0,9%, відповідно. Встановлено відповідні показники для методу МРТ: чутливість - 97,9±1,1% та специфічність - 100%. Більшу діагностичну інформативність має застосування алгоритму "клінічне обстеження + МРТ"; у I групі даний показник склав 97,9±1,1%, а в II - 86,6±1,1%.

При проведенні аналізу ускладнень оперативного лікування хворих на РЯ останні були розділені на інтраопераційні і післяопераційні. Інтраопераційні ускладнення у вигляді перфорації пухлини яєчників під час виконання ревізії, виникли при проведенні 24 (2,8±0,1%) оперативних втручань.

Найважчим і небезпечним з інтраабдомінальних ускладнень, безумовно, є післяопераційний перитоніт різного генезу. Дане ускладнення встановлено в 1 (1,2%) хворої на РЯ після виконання комбінованої операції (екстирпації матки з придатками, екстирпації великого сальника, резекції сигмовидної і тонкої кишки). Причиною його розвитку стало нагноєння гематоми малого таза.

У групі післяопераційних ускладнень ми розглядали лише ті випадки, коли ускладнення загального, терапевтичного характеру розвивалися самостійно, не супроводжуючи інші види ускладнень. Найчастіше зустрічалися флебіти вен нижніх кінцівок - у 14 хворих (16,1±2,5%). Лікування післяопераційних ускладнень загального характеру в дослідній групі хворих на РЯ проводилося за загальноприйнятими методиками і схемами. Аналіз даних, отриманих у ході проведення даного дослідження, не установив залежності частоти зустрічальності певного варіанта післяопераційного ускладнення цієї групи, від характеру виконаного комбінованого оперативного втручання у хворих з розповсюдженим РЯ. Враховуючи характер післяопераційних ускладнень, вироблена тактика передопераційної підготовки, яка полягає в призначенні антибіотикотерапії. Тривалість обстеження і передопераційної підготовки хворих на РЯ склала в середньому 57 діб.

Частота і ступінь вираженості побічних ефектів проведеної лікарської терапії в хворих на РЯ порівнянна в обох дослідних групах. Токсичність ХТ відзначена, в основному, в I-II ст., відповідно до критеріїв ВООЗ. Незалежно від характеру виконаних операцій, побічні ефекти від ПХТ були порівнянні з контрольною групою. Побічні ефекти при застосуванні в післяопераційному періоді курсів ХТ у хворих на РЯ, яким виконані комбіновані оперативні втручання, і в хворих на РЯ, яким проводилося лікування шляхом використання тільки ХТ, були прогнозовані й успішно купіювались загальноприйнятими способами лікарської терапії. В жодної хворої не треба було переривати курс ХТ, знижувати дозу препарату і порушувати ритм проведення лікарської терапії.

Порівняльний аналіз віддалених результатів комбінованого лікування встановив збільшення 3-річного виживання хворих з проведеними оперативними втручаннями: І група - 61,8 міс., ІІ група - 28,9 міс. (р< 0,05). Поряд з цим, вірогідних відмінностей прогнозованого 5-річного виживання при різних варіантах лікування у цьому дослідженні не встановлено: І група - 28,8 міс., ІІ група - 12,8 міс.

Таким чином, розширення показань до проведення комбінованих оперативних втручань призводить до підвищення ефективності комбінованого лікування хворих на поширений РЯ.

Таблиця Показники ефективності різних варіантів лікування хворих на РЯ

Показник ефективності	Групи хворих
	I (n=87)	II (n=59)
	абс.	%	абс.	%
Повна клінічна регресія	34	39,01,5	5	8,41,6
Часткова клінічна регресія	35	40,21,8	8	13,51,2
Стабілізація	14	16,21,5	38	64,61,7
Прогресування	4	4,61,1	8	13,51,7
Час до прогресування (міс.)	21,10,4	11,80,9
Медіана виживання (міс.)	43,33,8	18,14,3

Дане дослідження дозволило виявити ряд загальних закономірностей у зміні імунного статусу в хворих з розповсюдженим РЯ до початку проведення спеціального лікування, які відображують вплив пухлини на організм і характерні для хронічного стресу.

Так, у I групі загальна кількість лімфоцитів склала 14,9±0,5%, у II - 15,2±0,6%, а в контрольній групі - 29,4±1,1% (p<0,05). Кількість Т-лімфоцитів також вірогідно нижча у хворих на РЯ обох дослідних груп, у порівнянні з даними групи здорових жінок: I група - 55,1±1,1%, II група - 54,4±0,7%, контрольна група - 72,2±1,9%. Показник CD4+/CD8+ у I групі - 1,4±0,7, у II групі - 1,4±1,1, у контрольній групі - 2,8±0,2.

При дослідженні кількості природних кілерних клітин установлено, що до проведення лікування їх число вірогідно перевищує показник норми в групі здорових жінок: I група - 27,3±3,1%; II група - 27,5±4,8%; контрольна група - 12,0±6,0% (p<0,05).

Відзначена підвищена, у порівнянні з контрольними значеннями, кількість імуноглобулінів класу А, М і G. Причому, достовірні розходження встановлені тільки при порівнянні кількісних показників імуноглобуліну А: I група - 15,3±0,5 мкмоль/л, II група - 15,6±0,5 мкмоль/л, контрольна група - 9,7±0,9 мкмоль/л.

По закінченні проведення різних варіантів лікування зберігається стійка лімфоцитопенія у всіх хворих на РЯ дослідних груп. Однак, при цьому відзначається тенденція росту кількісних значень показника загальної чисельності лімфоцитів у пацієнток, яким виконані комбіновані оперативні втручання, тоді як у хворих з проведеною лікарською терапією змін значення даного показника після проведеного лікування не виявлено: I група - 20,8±0,1%, II група - 11,0±0,3%, контрольна група - 29,4±1,1%. І, якщо у хворих на РЯ I групи відзначається позитивна динаміка кількісних значень загальної чисельності лімфоцитів протягом усього періоду спостереження, то у пацієнток II групи виявлено деяке зниження даного показника після закінчення лікування: 13,9±0,2% перед проведенням III курсу ХТ, 11,0±0,3% після закінчення лікування, 15,2±0,6% вихідні дані.

Відзначається нормалізація кількісних значень CD3+ і відсутність динаміки показників кількості CD4+ і CD8+ у всіх досліджуваних хворих на РЯ. І якщо при цьому кількість Т-хелперів (CD4+) невірогідно розрізняється в групах хворих на РЯ при дослідженні після закінчення лікування і значенням відповідного показника в групі здорових жінок, то кількість Т-кілерів/супресорів (CD8+) наближується до значення контрольної групи тільки в I групі пацієнток. У хворих на РЯ II групи після закінчення лікування кількість CD8+ вірогідно перевищує як кількісне значення в I дослідній групі, так і в групі контролю: I група - 24,9±1,65%, II група - 38,1±1,7%, контрольна група - 23,9±4,0%.

Після закінчення проведення лікування виявлені зміни, які стосуються кількості ПК-клітин, аналогічні вищеописаній динаміці показника CD8+ у групах хворих на РЯ.

Кількісні значення CD16+ після проведення лікування з використанням комбінованих операцій порівняно з контрольними значеннями не змінюються.

У хворих на РЯ зі здійсненими курсами ХТ після проведення лікування зберігається підвищеною кількість CD16+, у порівнянні з відповідним показником групи здорових жінок: 36,5±1,9% після лікування, 12,0±6,0% контрольні дані (p<0,05). Динаміки кількісних значень даного показника в ході дослідження не встановлено: 38,0±1,4% після I курсу ХТ, 37,8±2,6% перед III курсом ХТ 36,5±1,9% після VI курсу ХТ (p>0,05).

Різні варіанти проведеного лікування не чинили впливу на динаміку показників гуморальної ланки імунної системи і показників фагоцитарної активності макрофагів у досліджуваних хворих на РЯ.

Таким чином, застосування комбінованих оперативних втручань призводить до менш виражених порушень імунного статусу хворих на РЯ, у порівнянні з використанням лікарської терапії. Відзначається позитивна динаміка кількісних значень показників кількості загальної чисельності лімфоцитів; CD3+; CD4+; CD8+ і CD16+. У пацієнток II групи тенденції відновлення як клітинної, так і гуморальної ланки імунітету в процесі обстеження не встановлено.

Висновки

У дисертації науково обґрунтовано застосування комбінованих оперативних втручань у лікуванні хворих на розповсюджений рак яєчників.

1. Діагностична ефективність МРТ складає 98%, що на 11% вища від відповідного показника при проведенні УЗД. Маючи чутливість (97,8%) та специфічність (100%) МРТ, цей метод являється найбільш інформативним для оцінки ступеня поширеності пухлинного процесу в хворих на РЯ на доопераційному етапі їх обстеження.

2. Кількість діагностичних помилок при застосуванні діагностичного алгоритму "клінічне обстеження + УЗД + МРТ" у 13 разів нижча, у порівнянні з використанням діагностичного алгоритму "клінічне обстеження + УЗД", що сприяє максимально точному визначенню ступеня поширеності пухлинного процесу в хворих на РЯ і плануванню найбільш адекватного обсягу оперативного втручання.

3. Результати МРТ являються підставою для розширення обсягу оперативного втручання у разі розповсюдженого РЯ. Найчастіше (у 45% випадків) проводиться екстирпація матки з придатками і екстирпацією сальника в комбінації з резекцією товстої кишки. Слід зазначити збільшення в 3 рази кількості виконаних комбінованих оперативних втручань за період 20002002 рр., у порівнянні з періодом 19971999 рр., що свідчить, на наш погляд, про можливість і доцільність їх проведення в хворих на РЯ IIIIV стадії.

4. У післяопераційному періоді в хворих на РЯ превалювали ускладнення загального характеру, пов'язані з декомпенсацією в системах регуляції процесів адаптації, перевищуючи в 7,8 рази кількість інтраабдомінальних ускладнень, пов'язаних безпосередньо з проведенням оперативного втручання. Показник післяопераційної летальності склав 2,2±1,0%.

5. Ефективність комбінованого лікування після виконання комбінованих оперативних втручань збільшується за рахунок збільшення в 5,3 рази кількості клінічних регресій, зниження в 2 рази прогресування пухлинного процесу, подовження на 9 міс. часу до прогресування захворювання і збільшення в 2 рази медіани виживання, у порівнянні з використанням у лікуванні цієї категорії хворих тільки лікарської терапії.

6. Застосування комбінованих операцій при лікуванні хворих на РЯ IIIIV ст. дозволило поліпшити віддалені результати лікування шляхом достовірного збільшення 3-річного виживання (61,8±7,1% у дослідній групі і 28,9±8,1% у контрольній групі). Встановлено тенденцію збільшення показника 5-річного прогнозованого виживання у хворих з розповсюдженим РЯ, яким виконані комбіновані оперативні втручання.

7. Вивчення динаміки імунного статусу в хворих на РЯ виявило характерні для гострого стресу зміни показників імунограм, які стосуються, в основному, клітинної ланки імунної системи: зниження загальної чисельності лімфоцитів, кількості CD3+ і CD4+; ріст кількісних значень показника CD16+. По закінченні комбінованого лікування в дослідній групі хворих відзначена позитивна динаміка основних показників імунограми і наближення їх кількісних значень до нормальних показників

8. Розроблений і впроваджений в клінічну практику метод лікування хворих на розповсюджений рак яєчників із застосуванням комбінованих оперативних втручань дозволяють забезпечити задовільні безпосередні і віддалені результати лікування та використовуються у повсякденній практиці онкологічних диспансерів, спеціалізованих клінік та інститутів.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Винник Ю.А., Неффа М.Ю., Казмирук О.В. Современные взгляды на лечение рака яичников // Международный медицинский журнал. 2004. № 1. С. 127131.

Автором проаналізовані сучасні напрямки у лікуванні раку яєчників.

2. Винник Ю.А., Неффа М.Ю., Казмирук О.В. Влияние применения комбинированных оперативных вмешательств на иммунный статус больных раком яичников // Медицина сегодня и завтра. 2004. № 2. С. 164167.

Автором встановлено, що розширення обсягів операцій при лікуванні розповсюдженого раку яєчників не поглиблює імунодепресії, яка виникає у зв'язку з безпосереднім впливом пухлини яєчників на організм цієї категорії пацієнток.

3. Винник Ю.А., Неффа М.Ю., Казмирук О.В., Пирогова И.В. Эффективность применения комбинированных оперативных вмешательств у больных распространённым раком яичников // Проблеми медичної науки та освіти. 2004. № 3. С. 4550.

Автором встановлено, що застосування комбінованих операцій дає змогу підвищити ефективність лікування за рахунок збільшення кількості об'єктивних відповідей, часу до прогресування і медіани виживання, не підвищуючи при цьому кількості інтраопераційних ускладнень і показника летальності.

4. Вінник Ю.О., Неффа М.Ю., Казмірук О.В. Використання діагностичних можливостей УЗД та МРТ у комбінованому лікуванні хворих на рак яєчників // Український радіологічний журнал. 2004. - Т.12, № 4. С. 367370.

Автором доведена діагностична ефективність методу МРТ у встановленні ступеня розповсюдження пухлинного процесу в хворих на рак яєчників.

5. Винник Ю.А., Куцый А.С., Неффа М.Ю., Пирогова И.В., Казмирук О.В. Непосредственные результаты комбинированных операций при раке яичников // Актуальні питання госпітальної хірургії: Тез. доп. міжнар. науково.-практич. конф. хірургів, присвяч. 50-річчю кафедри госпітальної хірургії УжДУ. Ужгород, 1999. С. 191192.

6. Казмирук О.В., Шальков Ю.Л, Куцый А.С. Комбинированные операции при опухлях малого таза в свете отдалённых исходов // Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы: Тез. докл. междунар. научн. форума. Москва, 1999. С. 152153.

7. Винник Ю.А., Неффа М.Ю., Казмирук О.В. Результаты применения комбинированных оперативных вмешательств у больных распространённым раком яичников // Тез. докл. III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004. С.189.

Размещено на Allbest.ru