Функціональний стан системи ейкозаноїдів у хворих на псоріаз, комплексне їх лікування із застосуванням ейкозамодулюючої терапії

Размещено на http://www.allbest.ru/

Академія медичних наук України

Інститут дерматології та венерології АМН України

УДК 616.517-085.262.1]:547.295.96

Функціональний стан системи ейкозаноїдів у хворих на псоріаз, комплексне їх лікування із застосуванням ейкозамодулюючої терапії

14.01.20 - шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Муат Абдель Джаффар Камель Алавнех

Харків 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Сумському державному університеті Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Бочаров Василь Андрійович, Сумський державний університет МОН України, завідувач кафедрою дерматовенерології медичного факультету

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Беляєв Георгій Митрофанович Інститут дерматології та венерології АМН України, старший науковий співробітник відділення дерматології

кандидат медичних наук Шмелькова Катерина Сергіївна Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України асистент кафедри дерматовенерології

Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця, кафедра шкірних та венеричних хвороб із курсом проблем СНІДу МОЗ України, м. Київ

Захист відбудеться “24” березня 2004 р. о 12⁰⁰ годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д. 64.603.01 при Інституті дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

Автореферат розісланий “20” лютого 2004 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук, ст. н. с. Бондаренко Г.М.

псоріаз ейкозаноїдний ноцицептивний цитокіновий

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Псоріаз є одним з найбільш розповсюджених дерматозів, частка якого серед населення різних країн світу становить від 1,5 до 3% [Андрашко Ю.В., 2002; Беляев Г.М., 2002; Коляденко Е.В., 2001; Мілус І.Г., 2000].

Природа цього захворювання до кінця не з'ясована, і в останні роки все більше з'являється повідомлень про необхідність нових підходів щодо досліджень даної проблеми [Барінова М.Е., 2001; Болотная Л.А. и Решетняк О.В., 2002; Калюжная Л.Д., 2002; Мавров И.И. и соавт., 2002].

З урахуванням сучасної концепції природи запалення взагалі [Пальцев М.А. и Иванов А.А., 1995], пропонується більше уваги приділяти факторам міжклітинних відношень при цьому дерматозі, у тому числі - ейкозаноїдній системі [Радионов В.Г. и Семиряд Ю.В., 2003; Романенко В.Н. и соавт., 2000].

Основною “мішенню” патофізіологічних змін при псоріазі є порушення кератинізації шкіри. Серед багаточисленних чинників, що впливають на проліферацію і диференціацію кератиноцитів, важливу роль відіграють і ейкозаноїди: простагландини, лейкотриєни [Коржова Т.П. та Степаненко В.І., 2001; Kulke R. et al., 1996], які тісно взаємозв'язані з іншими розчинними медіаторами (цитокіни, маркери ноцицепції та ін.).

Часта відсутність стійкого ефекту при лікуванні хворих на псоріаз може залежати від недостатнього урахування функціонального стану ейкозаноїдної системи та її взаємовідносин з іншими молекулярними системами (цитокіновою, ноцицептивною та ін.). В той же час ця важлива ланка патогенезу дерматозу ще недостатньо вивчена.

На думку українських вчених [Коляденко В.Г. и Чернышов П.В., 2000] не слід “втручатись” у взаємодії молекулярних систем міжклітинних відносин з позицій їх тільки пригноблення або тільки стимуляції (наприклад, TNF), а перевагу віддавати методам лікування з модулюючим впливом на функціональний стан регулюючих систем організму.

Таким чином, розробка нових методів лікування хворих на псоріаз з урахуванням функціонального стану ейкозаноїдної системи є актуальною та практично значущою проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація є фрагментом комплексної науково-дослідницької роботи кафедри дерматовенерології медичного факультету Сумського державного університету “Функціональний стан нейрогуморальних систем у хворих рецидивуючими дерматозами, комплексне їх лікування та вторинна профілактика рецидивів захворювань” з № держреєстрації 0198V007720 та фрагментом планової науково-дослідної роботи Інституту дерматології та венерології АМН України: ОК 10.01 “Вивчити вплив соціально-економічних та екологічних чинників на захворюваність поширеними хворобами шкіри і розробка профілактичних заходів (епідеміологічне дослідження)” - № держреєстрації 0101V001111. Дисертант виконував фрагмент комплексної науково-дослідницької роботи, присвячений вивченню патогенезу вульгарного псоріазу зі збереженою залежністю загострень дерматозу від сезонних, психоемоційних та інших факторів середовища (в подальшому - хворі на псоріаз), розробці і апробації нового патогенетично обгрунтованого методу лікування (ейкозамодулююча терапія).

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування хворих на псоріаз із застосуванням ейкозамодуляторів на підставі вивчення ролі функціонального стану ейкозаноїдної, ноцицептивної та цитокінової систем організму.

Для досягнення мети дослідження поставлені такі задачі:

1. Вивчити рівень вмісту у плазмі крові хворих на псоріаз ейкозаноїдів (простагландинів Е2 та F2 - ПГЕ2, ПГF2, лейкотриєну В4 - ЛТВ4), субстанції Р (СР), цитокінів (інтерферону - IF, фактора некрозу пухлин - TNF, інтерлейкінів 1 та 6 - IL-1, IL-6);

2. Обґрунтувати патогенетичну терапію хворих на псоріаз з урахуванням функціонального стану ейкозаноїдної, ноцицептивної та цитокінової систем (ейкозамодулююча терапія); порівняти її ефективність з традиційною методикою лікування;

3. З'ясувати механізми впливу розробленої методики ейкозамодулюючої терапії на функціональний стан вищезазначених систем хворих на псоріаз;

4. Провести аналіз функціональних відносин між змінами вищезазначених показників і ступенем тяжкості клінічних ознак та перебігу псоріазу;

5. Впровадити у систему диспансеризації хворих на псоріаз методику ейкозамодулюючої терапії і визначити її ефективність.

Об'ект дослідження. Хворі на вульгарний псоріаз зі збереженою залежністю загострень дерматозу від сезонних, психоемоційних та інших факторів середовища (хворі на псоріаз).

Предмет дослідження. Патогенетичні механізми псоріазу, корекція порушень функціональних систем (ейкозаноїдної, ноцицептивної, цитокінової) при комплексній терапії з використанням сігану.

Методи дослідження:

1. Клінічний - постановка діагнозу, визначення ступеня тяжкості клінічних ознак та перебігу псоріазу, контроль ефективності лікування.

2. Загальноклінічні лабораторні дослідження - загальні аналізи крові та сечі, копрограма, біохімічні аналізи крові.

3. Радіоімунні - визначення вмісту у плазмі крові ПГЕ2, ПГF2, ЛТВ4, СР.

4. Імуноферментні - визначення вмісту у плазмі крові IF, TNF, IL-1, IL-6.

5. Статистичний - оцінка достовірності та визначення кореляційних зв'язків між дослідженими показниками.

Наукова новизна одержаних результатів:

- вперше у хворих на псоріаз комплексно проведена порівняльна характеристика функціонального стану ейкозаноїдної, ноцицептивної та цитокінової систем, проведено аналіз ролі порушень їх взаємовідносин в механізмах розвитку клінічних ознак захворювання;

- вперше розроблено новий метод лікування хворих на псоріаз з урахуванням функціонального стану вищезазначених систем (ейкозамодулююча терапія), який забезпечує корекцію функціональних змін ейкозаноїдної, ноцицептивної та цитокінової систем; розроблена методика ейкозамодулюючої терапії вперше впроваджена в систему диспансеризації.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено, клінічно апробовано та запроваджено у практику новий комплексний метод терапії хворих на псоріаз із застосуванням ейкозамодулюючої терапії, який дозволяє скоротити терміни лікування.

Розроблено, клінічно апробовано та запроваджено у практику диспансеризації хворих на псоріаз новий комплексний метод вторинної профілактики рецидивів захворювання із застосуванням ейкозамодулюючої терапії, який забезпечує відсутність рецидивів на тривалий термін або значне зменшення ступеня тяжкості проявів захворювання.

Результати наукового дослідження впроваджені у практику роботи Луганського, Полтавського та Сумського ОШВД, Донецького МШВД №1, Сумської міської дитячої клінічної лікарні №1 та використовуються в навчальному процесі на кафедрах шкірних та венеричних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії, Луганського державного медичного університету, Сумського державного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно здійснено аналіз літератури, забір матеріалу, проведено лікування хворих на псоріаз та диспансерний нагляд за ними; виконано статистичний аналіз одержаних показників, сформульовано основні висновки роботи. Більшу кількість комплексних радіоімунних та імуноферментних досліджень стану систем ейкозаноїдів, ноцицепції та цитокінів у хворих на псоріаз до та після лікування різними методами здійснено автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дослідження докладено на: обласних науково-практичних конференціях медичного факультету Сумського державного університету (Суми, 2000 р.) та Сумського осередку української асоціації лікарів-дерматовенерологів (Суми, 2001р.); першому з'їзді алергологів України (Київ, 2002 р.); Республіканських науково-практичних конференціях: “Нові методи діагностики, лікування та профілактики в ендокринології” (Вінниця, 2003 р.), “Сучасні проблеми клінічної та теоретичної медицини” (Суми, 2003 р.), “Косметологія - складова дерматології” (Київ, 2003 р.); науково-практичних конференціях з міжнародною участю: “Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків в клінічній практиці” (Вінниця, 2002 р.), “Актуальні проблеми підготовки фахівців з фізичної реабілітації в ХХІ столітті” (Суми, 2003 р.), “Сучасні проблеми дерматовенерології і косметології” (Полтава, 2003 р.). Видано інформаційного листа МОЗ України про нововведення (Київ, 2003, випуск 18-19, реєстр № 29/18/03).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 друкованих праць: 6 наукових праць - у спеціалізованих медичних виданнях, рекомендованих ВАК України: статей - 5 (з них 4 - у моноавторстві), тез - 1; 2 тези доповідей у збірниках матеріалів наукових конференцій (1), з'їздів (1).

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 132 сторінках машинописного тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел: загальна кількість - 200, із них - 118 кирилицею (роботи авторів України та країн СНД), 82 - латиною (роботи авторів далекого зарубіжжя); ілюстрована 14 таблицями (з них 1 займає усю сторінку) та 18 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Під спостереженням знаходилось 110 хворих на псоріаз: чоловіків - 60 (54,5%), жінок - 50 (45,5%), у віці від 14 до 55 років.

Хворі обстежувались комплексно клінічними методами (з'ясування скарг, анамнезу хвороби та життя, проведення клінічного огляду та загальних лабораторних досліджень крові, сечі, калу). Радіоімунним методом у 60 хворих на псоріаз (чоловіків - 25, жінок - 35, у віці від 18 до 30 років) досліджували вміст у крові ейкозаноїдів (ПГЕ2, ПГF2, ЛТВ4), субстанції Р (СР); імуноферментним методом - цитокінів (IF, TNF, IL-1, IL-6). Контролем були показники таких же досліджень у 20 здорових осіб (чоловіків - 10, жінок - 10, у віці від 16 до 25 років) - фізіологічне значення (норма).

Для радіоімунних досліджень використовувались комерційні діагностичні набори фірм Farmacia Diagnostigs (Швеція), Інституту ізотопів (Угорщина), INSTAR (США); за допомогою рахівника -імпульсів “Gamma” (Угорщина) обчислювались кількісні значення відповідних показників.

Для імуноферментних досліджень використовувались комерційні набори реагентів “ProCon” (ООО “Протеиновый контур” - Росія), титр цитокінів визначали на ридері PR 2100 SANOFI DIAGNOSTIGS (Франція).

За допомогою пакету прикладних програм “Office Professional 2000” фірми Microsoft Corporation проводилась математична обробка показників досліджень.

Результати роботи та їх обговорення. У обстежених хворих на псоріаз захворювання було тривалим, його рецидиви частіше всього залежали від сезонних, психоемоційних та інших факторів середовища. В період обстеження до лікування у хворих відмічалась прогресуюча стадія дерматозу.

Хворі на псоріаз у залежності від методу лікування були розподілені на групи:

- 20 хворих, лікованих традиційними медикаментозними засобами (внутрішньо) та з використанням кортикостероїдної мазі - дипросалік (місцево) - 1-й метод;

- 20 хворих, лікованих традиційними медикаментозними засобами (внутрішньо) та з використанням індометацинової мазі (місцево) - 2-й метод;

- 35 хворих, лікованих комплексно з використанням сігану (внутрішньо) та кортикостероїдної мазі - дипросалік (місцево) - 3-й метод;

- 35 хворих, лікованих комплексно з використанням сігану (внутрішньо) та індометацинової мазі (місцево) - 4-й метод.

Розподіл хворих в усіх порівняльних групах за статтю, віком, тривалістю дерматозу у відсотковому відношенні був приблизно однаковим.

Лікування по 1-му методу.

Індивідуально, з урахуванням клінічних особливостей перебігу дерматозу, ефективності попереднього лікування, результатів обстеження складався план терапії хворих на псоріаз. Всім пацієнтам рекомендувалась їжа з обмеженням висококалорійних жирів, виключенням екстрактивних речовин. Питання про призначення УФО вирішувалось у залежності від сезонності форми захворювання. Призначались вітаміни (комплексу В, крім В1, а також А, С, Е, фолієва кислота), седативні препарати, біогенні стимулятори (алое, ФіБС та ін.). Місцево призначалась кортикостероїдна мазь дипросалік на протязі 10 днів, після чого - індометацинова мазь.

Лікування по 2-му методу.

Цим хворим, в системі такого ж комплексного лікування, як і по 1-му методу (внутрішньо), місцево призначалась індометацинова мазь.

Лікування по 3-му методу.

Хворим в системі традиційного медикаментозного лікування призначали сіган (внутрішньо) по 1 таблетці 3 рази на добу після прийому їжі, місцево використовувалась кортикостероїдна мазь дипросалік.

Лікування по 4-му методу.

Хворим в системі традиційного медикаментозного лікування призначали сіган по 1 таблетці 3 рази на добу (внутрішньо) після прийому їжі, місцево використовувалась індометацинова мазь.

Призначення сігану на відміну від інших нестероїдних протизапальних препаратів (індометацину, ібупрофену та ін.) не викликає побічного ульцерогенного ефекту, оскільки цей препарат володіє властивістю вибірково інгібувати циклооксигеназу-2 [Машковский М.Д., 2001].

В той же час саме використання нестероїдних протизапальних препаратів дозволяє або значно знизити дозу призначаємих (у разі необхідності) кортикостероїдів, або взагалі відмовитись від призначення останніх [Беляев Г.М. и Рыжко П.П., 1996].

Важливою обставиною є те, що багато нестероїдних протизапальних препаратів не дають достатнього позитивного ефекту, а навпаки, деякі з них порушують здібність клітин до синтезу інгібіторів протеаз (колагенази, еластази), і цим сприяють їх ушкодженню.

Сіган інгібує утворення IL-1, і після “включення” каскаду біохімічних процесів зменшується синтез простагландинів, що в свою чергу, за даними українських вчених, впливає на модуляцію процесів синтезу, експресії чи секреції медіаторів цитокінової та ноцицептивної систем [Буянова А.В., 1999].

Таким чином, призначення сігану в системі комплексного лікування хворих на псоріаз є патогенетично обґрунтованим, оскільки може впливати на важливі патогенетичні чинники цього дерматозу.

Оцінка ефективності лікування хворих проводилась з урахуванням динаміки не тільки клінічних ознак захворювання, але й досліджених показників ейкозаноїдної, ноцицептивної та цитокінової систем: вивчались рівні у крові ейкозаноїдів (ПГЕ2, ПГF2, ЛТВ4), субстанції Р - радіоімунним методом та цитокінів (IF, TNF, IL-1, IL-6) - імуноферментним методом.

Радіоімунні та імуноферментні дослідження проводились у 60 хворих, які були ліковані по 4 вищезазначеним методам (по 15 хворих за кожним методом лікування).

У цих обстежених хворих розподіл у відсотковому відношенні був приблизно однаковим за статтю, віком, формою, ступенем тяжкості та давністю дерматозу при усіх методах лікування.

Досліджені показники при статистичному аналізі порівнювались з відповідними даними, одержаними у контрольній групі (здорові особи - норма), а також до та після кожного методу лікування.

Між функціональним станом вищезазначених систем та результатами лікування вивчались корелятивні зв'язки.

У хворих на псоріаз до початку лікування у порівнянні з контрольною групою здорових осіб (нормою) виявлені достовірні зміни показників у крові досліджених систем: підвищення рівней ПГЕ2 у середньому в 2,5 (норма - 1475,8314,8 нг/л), ПГF2 - у 1,5 (норма - 233,1227,61 нг/л), ЛТВ4 - у 2,1 (норма - 156,6213,38 нг/л), СР- у 2,0 (норма - 201,5120,34 пмоль/л), IF - у 4,2 (норма - 515,2817,23 пкг/мл), TNF - у 2,7 (норма - 40,111,19 пкг/мл), IL-1 - у 3,4 (норма - 47,741,91 пкг/мл), IL-6 - у 2,5 (норма - 4,310,15 пкг/мл) рази (р<0,05-0,001) - рис. 1.

Рис. 1 Вміст ейкозаноїдів, субстанції Р та цитокінів у плазмі крові хворих на псоріаз до лікування у порівнянні з нормою (100%)

Результати досліджень враховувались при складанні плану подальших диспансерних заходів у хворих на псоріаз.

Таким чином, зростання рівней прозапальних цитокінів може бути індуковано ейкозаноїдами, оскільки відомо, що неушкоджені клітини організму, як правило, не здатні до їх спонтанного синтезу. Багато прозапальних ефектів IL-1 здійснюється в синергізмі з TNF та IL-6, а також багато властивостей цих трьох цитокінів перекриваються: посилення клітинної проліферації, ініціація чи супресія експресії визначених генів та ін.

За даними українських вчених [Чернишов П.В. та співавт., 2002] між системами ейкозаноїдів (зокрема ЛТВ4) та цитокінів (зокрема TNF) є тісні взаємовідносини у їх впливі на молекули активації. TNF індукує диференціацію кератиноцитів, але одночасно інгібує їх проліферацію; його, поряд з іншими клітинами, синтезують і макрофаги шкіри. IF робить здатними кератиноцити експресувати HLA-DR (чого в нормі не відбувається). Крім того вважається, що IF виконує ключову роль в інфільтрації лімфоцитами псоріатичних бляшок [Шегай М.М. и соавт., 1998].

Ефективність лікування хворих на псоріаз оцінювалась комплексно з урахуванням динаміки клінічних проявів та перебігу дерматозу, тривалості лікування, дослідження вмісту у плазмі крові ейкозаноїдів (простагландинів Е2 та F2, лейкотриєну В4), субстанції Р, цитокінів (інтерферону , фактору некрозу пухлин , інтерлейкінів -1 та -6).

Найближчі результати лікування ми оцінювали в умовних балах (у.б.) таким чином:

1. Клінічне одужання - повна відсутність висипки, крім гіпо- та гіперпігментних плям (0 у.б.);

2. Значне поліпшення - незначні залишкові ерітематозні плями в місцях колишніх масивних інфільтратів (частіше усього в області ліктьових та колінних суглобів (1 у.б.);

3. Поліпшення - збереження невеликого інфільтрату і незначної кількості лусочок в області колишніх псоріатичних елементів (2 у.б.);

4. Без змін проявів хвороби (3 у.б.);

5. Погіршення стану хворого (4 у.б.).

Частіш за все клінічне одужання (яке оцінювали як 0 у.б.) спостерігалось у хворих, лікованих по 3-му та 4-му методах, тобто лікованих комплексно з використанням сігану (по 3-му методу - у 28 з 35 - 80%, по 4-му методу - у 25 з 35 - 71,4%), рідше - при методах лікування без використання сігану (по 1-му методу - у 5 з 20 - 25%, по 2-му методу - у 4 з 20 - 20%).

Значне поліпшення (яке оцінювали як 1 у.б.) спостерігалось при лікуванні хворих по 3-му методу - у 6 (17,1%), по 4-му методу - у 8 (22,9%).

У результаті використання традиційних методик лікування (1-й та 2-й методи лікування хворих) частіше, ніж при інших методах спостерігалось лише поліпшення перебігу захворювання: по 1-му методу - у 5 (25%), по 2-му методу - у 6 (30%). Випадки відсутності ефекту від лікування відмічались у 2 (10%) хворих, лікованих по 1-му та у 2 (10%) - по 2-му методу.

Таким чином, співвідношення в умовних балах ступеня тяжкості проявів захворювання після лікування між різними методами лікування (1-й, 2-й, 3-й, 4-й) було: в середньому, відповідно 1,2-1,3-0,29-0,34 у.б.

Між показниками ступеня тяжкості захворювання (в у.б.) після лікування різними методами відмічалась достовірна різниця між 1-м та 3-м, 1-м та 4-м, 2-м та 3-м, 2-м та 4-м методами (р<0,01).

Різниця між показниками 1-го та 2-го, 3-го та 4-го методів була недостовірною (p>0,05).

Середня тривалість лікування складала:

- по 1-му методу - 27,55+3,21 днів,

- по 2-му методу - 29,40+3,12 днів,

- по 3-му методу - 22,00+2,32 дні,

- по 4-му методу - 22,71+2,14 дні.

І за тривалістю лікування різними методами зберігалась вищезазначена тенденція достовірності різниці.

Отримані нами дані про результати лікування по перших двох методах співпадають з дослідженнями інших авторів [Яговдик Н.З. и соавт., 1995].

Протизапальний ефект мазі дипросалік забезпечується її складовими частинами (глюкокортикоїд - бетаметазон та саліцилова кислота), що дозволяє здійснити цитокіномодулюючий вплив.

Не менш важливим механізмом дії глюкокортикоїдів є їх сприяння синтезу та звільненню ліпокортину, і саме завдяки цьому механізму - здатність інгібувати фосфоліпазу А2. В результаті цього перешкоджається відщеплення ейкозатетраєнової кислоти від фосфоліпідів мембран ушкоджених клітин. Глюкокортикоїди пригнічують синтез не тільки простагландинів, але й лейкотриєнів та оксикислот, бо впливають на циклооксигеназний, ліпоксигеназний та епоксигеназний шляхи метаболізму арахідонової кислоти. Водночас вони є і безпосередніми антимедіаторами запалення, оскільки стабілізують мембрани лізосом та зменшують активність лізосомальних гідролаз.

Саліцилова кислота, що входить до складу мазі дипросалік, не тільки сприяє більш глибокому проникненню бетаметазону в шкіру, але й сама здатна пригнічувати синтез простагландину Е2. Крім того, вона блокує вільнорадикальні реакції, пригнічуючи тим самим активність вільних радикалів кисню, які ушкоджують мембрани клітин і сприяють прогресуванню запалення шкіри.

Саліцилова кислота пригнічує звільнення також інших медіаторів запалення (гістаміну, брадикініну, серотоніну).

Але слід враховувати те, що глюкокортикоїдні мазі не рекомендується призначати на протязі тривалого часу, бо їх використання може супроводжуватись значними побічними ефектами. Крім того, тільки місцевої ейкозамодулюючої терапії недостатньо для забезпечення повноцінного протизапального ефекту при лікування хворих на вульгарний псоріаз зі збереженою сезонністю загострень захворювання.

Індометацинова мазь забезпечує протизапальну дію за механізмами, що притаманні нестероїдним протизапальним засобам. Її особливою властивістю є можливість впливати на функціональний стан ейкозаноїдної системи шляхом модулюючого впливу на систему вторинних клітинних посередників. Незважаючи на відсутність побічних ефектів від використання цієї мазі (окрім випадків індивідуальної підвищеної чутливості), її протизапальна дія носить нетривалий характер, оскільки індометацин не здійснює комплексної дії на різноманітні механізми ейкозаноїдного обміну.

Призначення сігану одночасно з цими мазями значно посилює їх ефект, бо дозволяє здійснити вплив на функціональний стан ейкозаноїдної системи на загальноорганізменному рівні. Крім цього, сіган відноситься до нестероїдних протизапальних препаратів з селективною спроможністю інгібувати циклооксигеназу-2. У цьому разі він не тільки запобігає розвитку ускладнень (особливо з боку органів травлення), але й дозволяє зберегти цитопротективну дію простацикліну, тобто забезпечується більш вагомий патогенетичний вплив комплексного лікування хворих на вульгарний псоріаз зі збереженою сезонністю загострень.

Окрім впливу цього препарату на ейкозаноїдну систему він дозволяє також регулювати функціональний стан цитокінової системи (перш за все - нормалізує рівень IL-1 та синергічно діючих з ним інших прозапальних цитокінів), і завдяки цьому не тільки перешкоджає детергентній дії протеолітичних ферментів, але й сприяє фізіологічному протіканню процесів репарації (що є важливим моментом у перебізі запально-репаративного процесу в шкірі хворих на псоріаз).

Як свідчать дані, що приведені у табл. 1, після лікування мала місце різниця між показниками систем ейкозаноїдів, ноцицепції та цитокінів у хворих, лікованих різними методами.

У хворих, лікованих по 3-му та 4-му методам середні показники ПГЕ2 і ЛТВ4 у крові не відрізнялись від показників у здорових осіб (р>0,05).

У хворих, лікованих по 1-му та 2-му методам показники вмісту ПГЕ2 і ЛТВ4 у крові залишались достовірно (р<0,05-0,01) більш високими, ніж у здорових осіб.

Динаміка показників вмісту в крові хворих на псоріаз ПГF2 свідчить про те, що вони практично в однаковій мірі мали тенденцію до нормалізації (у хворих, лікованих по 1-му та 2-му методу) або нормалізувались (у хворих, лікованих по 3-му та 4-му методах).

У хворих, лікованих по 3-му та 4-му методах, середні показники ПГЕ2 і ЛТВ4 у крові практично не відрізнялись від показників у здорових осіб (р>0,05), а у хворих, лікованих по 1-му та 2-му методах, ці показники в крові залишались достовірно (р<0,05) більш високими, ніж у здорових осіб.

Така ж тенденція динаміки показників (до/після лікування) у хворих, лікованих різними методами була притаманна для цитокінів (IF, TNF, IL-1, IL-6) та субстанції Р.

Аналіз даних, що наведені в табл. 1, свідчить про нерівноцінну реакцію з боку досліджених регулюючих систем у хворих, лікованих різними методами.

Аналіз взаємовідносин ейкозаноїдів ПГЕ2 та ЛТВ4 (маркери запалення) з різними цитокінами свідчить про їх можливу роль як індукторів синтезу, експресії чи секреції останніх. Причому реакція з боку різних цитокінів була синергічною.

Такі запальні агенти як ПГЕ2 та ЛТВ4 модулюють продукцію IL-1 (причому не тільки гемопоетичними, але й епітеліальними, нервовими та іншими клітинами).

IL-6 інгібує продукцію IL-1 і одночасно впливає на функціональний стан гіпоталамо-гіпофізарно-кортикоадреналової системи. Цим може бути обумовлена реакція з боку ноцицептивної системи (маркер ноцицепції - субстанція Р). Але IL-1 є регулятором і клітинної проліферації. Він, за рахунок ініціації чи супресії експресії необхідних генів, активує синтез TNF.

Таблиця 1

Показники радіоімунних та імуноферментних досліджень у крові хворих на вульгарний псоріаз, лікованих різними методами (в чисельнику - до лікування, у знаменнику - після лікування)

Показники	1-й метод	2-й метод	3-й метод	4-й метод
ПГЕ2 (нг/л)	3699,3312,3 2568,3368,4	3678,6302,4 2704,5302,2	3679,3308,5 1507,5242,1	3699,7343,3 1507,5237,7
ПГF2 нг/л	351,5535,20 245,6627,81	347,8630,04 248,9228,72	347,7033,04 233,1226,14	351,1323,55 233,1323,55
ЛТВ4 нг/л	331,6122,10 222,1218,30	326,4325,12 234,2418,11	325,8124,10 160,9214,10	331,9330,36 161,8015,91
СР пмоль/л	408,2835,13 275,4924,16	407,6833,12 277,4228,14	407,6834,16 207,4321,11	408,2832,14 208,1622,12
IF пкг/мл	2128,0552,61 832,3935,14	2138,5754,35 840,1233,16	2125,7551,12 554,8818,22	2130,5750,68 587,5017,38
TNF пкг/мл	109,665,68 48,173,18	107,985,75 56,813,12	101,744,49 40,913,65	108,804,58 42,784,08
IL-1 пкг/мл	162,404,37 70,723,88	162,204,38 76,383,55	162,285,77 49,922,38	162,434,98 50,092,34
IL-6 пкг/мл	10,710,35 5,750,25	10,780,37 6,170,29	10,780,32 4,370,21	10,710,34 4,500,24

Примітка. Фізіологічні значення (норма) та дані достовірності досліджених показників наведені у тексті.

TNF не тільки активує транскрипцію генів інших прозапальних цитокінів, але й приймає участь як у захисних реакціях, так і у процесах деструкції і репарації, що супроводжують запалення. Саме тому, що TNF здатен стимулювати ріст фібробластів та індукувати ангіогенез (процеси репарації), слід вважати переконливою думку В.Г. Коляденко та Чернишова П.В. [2000] про необхідність саме модулюючого впливу на рівень цього цитокіну при тому чи іншому методі лікування хворих на псоріаз.

Крім того, що IF є одним з найважливіших прозапальних цитокінів, він володіє здібністю підвищувати експресію антигенів HLA І і ІІ класів на різних клітинах і навіть на тих, які не експресують їх конституціонально. IF активує також ефекторні функції макрофагів.

Найбільш добрі найближчі клінічні наслідки лікування спостерігались у хворих на вульгарний псоріаз при відновленні до фізіологічного значення (у результаті лікування) показників вищезазначених систем.

Найбільш добрі віддалені клінічні наслідки лікування також спостерігались у хворих на псоріаз при відновленні до фізіологічного значення (у результаті лікування) показників вищезазначених систем. У хворих, лікованих по 3-му методу клінічне благополуччя або більш слабкий ступінь проявів та частоти рецидивів були у 74,3% пацієнтів, по 4-му - у 71,4%.

Таким чином, використання в системі комплексного лікування хворих на вульгарний псоріаз нестероїдного протизапального препарату сігану, завдяки його властивості вибірково інгібувати циклооксигеназу 2, дозволяє здійснити модулюючий вплив на функціональний стан системи ейкозаноїдів, а через неї - і модулюючий вплив на системи цитокінову та ноцицептивну. При цьому вдається досягти протизапального ефекту, а також потенціювання дії місцево призначаємих як кортикостероїдних (мазь дипросалік), так і нестероїдних (індометацинова мазь) препаратів, що дозволяє знизити дозу або відмінити прийом місцевих глюкокортикоїдів.

ВИСНОВКИ

У дисертації здійснено теоретичне узагальнення та нове практичне розв'язання наукової задачі відносно обґрунтування доцільності використання сігану в системі комплексної терапії та диспансеризації хворих на вульгарний псоріаз на підставі встановлення патогенетичної ролі функціональних змін ейкозаноїдної, ноцицептивної та цитокінової систем в період загострення та клінічної ремісії дерматозу.

1. У хворих на вульгарний псоріаз у період загострення дерматозу має місце достовірне (р<0,05-0,001) підвищення вмісту у плазмі крові ейкозаноїдів ( ПГЕ2 - у середньому в 2,5, ПГF2 - в 1,5, ЛТВ4 - в 2,1 рази), субстанції Р - у 2,0 рази та цитокінів (IF - у 4,2, TNF - у 2,7, IL-1 - у 3,4, IL-6 - у 2,5 рази) у порівнянні з контрольною групою здорових осіб.

2. Використання сігану в системі комплексної терапії хворих на вульгарний псоріаз дозволяє в більш короткі терміни (у порівнянні з традиційними методиками на 5-7 днів) досягти добрих найближчих наслідків лікування (клінічне одужання у 80% пацієнтів - при одночасному використанні мазі дипросалік, у 71,4% - при одночасному використанні індометацинової мазі).

3. Розроблена методика лікування хворих на вульгарний псоріаз достовірно (р<0,05-0,01) забезпечує ейкозамодулюючий вплив: відновлення порушених (до лікування) показників вмісту у крові простагландинів (ПГЕ2, ПГF2) та лейкотриєнів (ЛТВ4), а також - функціонального стану ноцицептивної (СР) та цитокінової (IF, TNF, IL-1, IL-6) систем.

4. Між змінами показників радіоімунних та імуноферментних досліджень і клінічними результатами лікування хворих на псоріаз відмічаються високі ступені корелятивної залежності (r= 0,73-0,81).

5. Впровадження у систему диспансеризації хворих на псоріаз методики ейкозамодулюючої терапії забезпечує добрі віддалені клінічні наслідки лікування (клінічне благополуччя або більш слабкий ступінь проявів та частоти рецидивів у 74,3% пацієнтів - з одночасним використанням мазі дипросалік, у 71,4% - при одночасному використанні індометацинової мазі).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на вульгарний псоріаз з виразною залежністю загострень дерматозу від сезонних, психоемоційних та інших факторів середовища у системі комплексного лікування рекомендується призначати нестероїдний протизапальний препарат сіган по 1 таблетці 3 рази на добу після їжі у терміни до регресу запальних проявів дерматозу.

2. У системі диспансерних заходів при псоріазі рекомендується використовувати сіган у разі рецидиву чи загострення захворювання.

3. У разі використання сігану можливо при місцевій терапії хворих на псоріаз призначати тільки нестероїдні протизапальні мазі у залежності від індивідуальних особливостей перебігу дерматозу.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Муат Алавніх. Цитокіномодулююча дія сучасних методів лікування псоріазу // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2001. - № 1 (4). - С. 212-216.

2. Муат Алавніх. Ейкозомодулюючий вплив методів лікування псоріазу // Вісник Сумського державного університету. Серія: Медицина. - 2002. - № 11 (44). - С. 147-149.

3. Муат Алавніх. Сіган у системі комплексного лікування хворих на псоріаз // Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2002. - № 3-4 (5). - С. 199-200.

4. Муат Алавніх. Функціональний стан системи ейкозаноїдів у хворих на псоріаз, комплексне їх лікування із застосуванням ейкозомодулюючої терапії // Вісник Сумського державного університету. Серія: Медицина. - 2003. - № 7 (53). - С. 169-171.

5. Бочаров В.А., Муат Алавніх, Тарнопольська С.М., Ваел Юсеф Мухейсін, Куц Л.В., Бочарова О.А., Аль-Хатіб Омар. Регуляторні фактори запально-репаративного процесу при хронічних рецидивуючих дерматозах // Український журнал дерматології, венерології, косметології. - 2003. - № 1 (8). - С. 18-21.

6. Муат Алавніх. Роль ейкозаноїдів в патогенезі ендокринних дисфункцій при псоріазі // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2003. - № 7 (1/2). - С. 375.

7. Муат Алавніх, Білозьоров О.В., Пархоменко І.Л., Гармаш Л.Л. Антиалергічні цитокінові механізми стероїдної та нестероїдної зовнішньої терапії // Матеріали наукових праць І з'їзду алергологів України. - Київ, 2002. - С. 113.

8. Сулім А.Г., Тарнопольська С.М., Бочарова О.А., Куц Л.В., Мухейсін Ваел Юсеф, Муат Алавніх, Аль-Хатіб Омар. До проблеми реабілітації хворих на хронічні рецидивуючі дерматози. // Матеріали ІІ міжнародної науково-методичної конференції “Актуальні проблеми підготовки фахівців з фізичної реабілітації в ХХІ столітті”. - Суми, 2003. - С. 44-45.

АНОТАЦІЇ

Муат Абдель Джаффар Камель Алавнех. Функціональний стан системи ейкозаноїдів у хворих на псоріаз, комплексне їх лікування із застосуванням ейкозамодулюючої терапії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 - шкірні та венеричні хвороби. - Інститут дерматології та венерології Академії медичних наук України, Харків, 2004.

Дисертація присвячена удосконаленню методів лікування хворих на псоріаз. Встановлена корелятивна залежність між функціональними порушеннями в системах ейкозаноїдній, ноцицептивній, цитокіновій і ступенем тяжкості клінічних проявів захворювання. Розроблено та запроваджено у практику новий метод комплексного лікування хворих на псоріаз з використанням ейкозамодулюючої терапії (сіган - внутрішньо, мазі дипросалік або індометацинова - місцево). Ефективність методів лікування оцінювалась за динамікою ступеня регресу клінічних проявів захворювання і динаміці показників вмісту у крові систем ейкозаноїдної (ПГЕ2, ПГF2, ЛТВ4), ноцицептивної (СР), цитокінової (IF, TNF, IL-1, IL-6).

Використання сігану в системі комплексної терапії хворих на псоріаз дозволило в більш короткі терміни (у порівнянні з традиційною методикою на 5-7 днів) досягти добрих найближчих наслідків лікування (клінічне одужання у 80% пацієнтів - при одночасному використанні мазі дипросалік, у 71,4% - при одночасному використанні індометацинової мазі).

Впровадження у систему диспансеризації хворих на псоріаз методики ейкозамодулюючої терапії забезпечило добрі віддалені клінічні наслідки лікування (клінічне благополуччя або більш слабкий ступінь проявів та частоти рецидивів у 74,3% пацієнтів - з одночасним використанням мазі дипросалік, у 71,4% - при одночасному використанні індометацинової мазі).

Ключові слова: псоріаз, системи ейкозаноїдна, ноцицепції, цитокінова, ейкозамодулююча терапія.

Муат Абдэль Джаффар Камэль Алавнех. Функциональное состояние системы эйкозаноидов у больных псориазом, комплексное их лечение с применением эйкозамодулирующей терапии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 - кожные и венерические болезни. - Институт дерматологии и венерологии Академии медицинских наук Украины, Харьков, 2004.

Диссертация посвящена усовершенствованию методов лечения больных псориазом и профилактике рецидивов заболевания с учётом изменений функционального состояния систем эйкозаноидов (простагландины Е2, F2 - ПГЕ2, ПГF2, лейкотриен В4 - ЛТВ4), ноцицепции (субстанция Р - СР), цитокинов (интерферон - IF, фактор некроза опухоли - TNF, интерлейкины 1 и 6 - IL-1, IL-6).

Под наблюдением находилось 110 больных псориазом (мужчин - 60, женщин - 50) в возрасте от 14 до 55 лет.

До лечения у больных псориазом выявлены достоверные (р<0,05-0,001) повышения уровней показателей вышеназванных регулирующих систем организма по сравнению со здоровыми лицами (нормой) в среднем: ПГЕ2 - в 2,5, ПГF2 - в 1,5, ЛТВ4 - в 2,1, СР - в 2,0, IF - в 4,2, TNF - в 2,7, IL-1 - в 3,4, IL-6 - в 2,5 раза.

Больные псориазом в зависимости от метода терапии были распределены на группы:

- 20 больных, леченных традиционными медикаментозными средствами (внутрь) и с использованием кортикостероидной мази дипросалик (местно) - 1-й метод;

- 20 больных, леченных традиционными медикаментозными средствами (внутрь) и с использованием индометациновой мази (местно) - 2-й метод;

- 35 больных, леченных комплексно с применением сигана (внутрь) и мази дипросалик (местно) - 3-й метод;

- 35 больных, леченных комплексно с применением сигана (внутрь) и индометациновой мази (местно) - 4-й метод.

Использование сигана в системе комплексного лечения больных псориазом позволяет в более короткие сроки (на 5-7 дней) достичь хороших ближайших результатов терапии (клиническое выздоровление у 80% пациентов - при одновременном использовании мази дипросалик, у 71,4% - при одновременном использовании индометациновой мази).

Комплексное лечение с применением сигана в наибольшей мере (р<0,05-0,01) восстанавливает функциональное состояние систем эйкозаноидов, ноцицепции и цитокинов.

Внедрение методики терапии с применением сигана в систему диспансеризации больных псориазом обеспечивает хорошие отдалённые клинические результаты лечения (клиническое благополучие или более слабая степень проявлений и частоты рецидивов у 74,3% пациентов - при одновременном использовании мази дипросалик, у 71,4% - при одновременном использовании индометациновой мази).

Между динамикой показателей вышеназванных систем организма и клиническими результатами лечения отмечаются высокие степени корреляционной зависимости (r= 0,73-0,81).

Полученные данные свидетельствуют о том, что комплексное лечение с применением сигана позволяет у больных псориазом обеспечить модулирующее влияние на функциональное состояние системы эйкозаноидов, а через неё - и на системы цитокиновую и ноцицептивную. При этом достигается противовоспалительный эффект, а также - потенцирование действия местно назначаемых как кортикостероидных (мазь дипросалик), так и нестероидных (индометациновая мазь) препаратов, что позволяет снизить дозу или отменить приём местных глюкокортикоидов.

Ключевые слова: псориаз, системы эйкозаноидная, ноцицепции, цитокиновая, эйкозамодулирующая терапия.



Moath Abdel Ghaffar Kamel Alawneh. Functional state of system of eucozanoids at patients on psoriasis, their complex treatment with application of eucozamodelling therapy. - The manuscrupt.

The Dissertation on reception of a scientific degree of the candidate of medical sciences by a speciality 14.01.20 - skin and venereal illness. Institute of dermatology and venereology of Academy of Medicine Sciences of Ukrain, Kharov, 2004.

The Dissertation is devoted to improvement of methods of treatment of patients on psoriasis. It is established correlative dependence between functional infringements in systems of eucozanoids, nociceptive, cytokins and a degree of a seriousness of clinical displays of disease. The new methods of complex treatment of patients on psoriasis with use of eucozamodelling therapies (Sigan - internally, ointments Diprosalik or Indometacin locally) is developed and checked up in practice. Efficiency of methods of treatment was estimated on dynamics of a degree of recourse of clinical displays of disease and dynamics of structure in blood PGE2, PGF2, LTB4, SP, IF, TNF, IL-1, IL-6.

Use of Sigan in system of complex therapy of patients on psoriasis has allowed in the shortest term (in comparison with a traditional technique for 5-7 days) to achieve good nearest consequences of disease (clinical recovery or significant improvement at 80% patients, which used ointment Diprosalic in complex treatment, at 71,4% - which used Indometacin loccaly).

Introduction in system of prophylactic medical examination of patients on psoriasis of techniques of eucozamodelling therapy has provided good subsequently clinical consequences of treatment (clinical well-being or weaker degree of displays and frequency of relapses at 74,3% of patients, which used ointment Diprosalic in complex treatment, at 71,4% - which used Indometacin loccaly).

Key words: psoriasis, systems of eucozanoids, nociception, cytokins, eucozamodelling therapy.

Размещено на Allbest.ru