Особливості діагностики та лікування кашльового варіанту бронхіальної астми

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМIЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАІНИ

IНСТИТУТ ФТИЗIАТРIІ I ПУЛЬМОНОЛОГIІ ім. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

Мартин Марія Богданівна

УДК: 616.248-008.41-07-085.001.5

ОСОБЛИВОСТІ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ

кашльового варіанту бронхіальної астми

14.01.27 - пульмонологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (директор -- академік АМН України, доктор медичних наук, професор Ю.І. Фещенко).

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:

доктор медичних наук, професор Яшина Людмила Олександрівна, Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, завідувачка відділення діагностики, терапії та клінічної фармакології захворювань легень

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор Шуба Неоніла Михайлівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри терапії та ревматології

доктор медичних наук, професор Свінцицький Анатолій Станіславович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, завідувач кафедри госпітальної терапії № 2

ПРОВІДНА УСТАНОВА:

Кримський республіканський НДІ фізичних методів лікування та медичної кліматології ім. І.М. Сеченова МОЗ України, загальноклінічне відділення (м. Ялта)

Захист відбудеться " 31 " січня 2005 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий " 28 " грудня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

кашльовий варіант бронхіальна астма

Актуальність теми. Бронхіальна астма (БА) -- вельми поширене захворювання у світі, на неї хворіють від 3 до 15 % населення планети (Фещенко Ю.І., 2000; Яшина Л.О. та співавт., 2001; Солдатченко С.С. та співавт., 2001; Parameswaran K. та співавт., 2001). Клінічний діагноз БА базується на характерних симптомах (епізоди свистячого дихання із утрудненим видихом, кашель, здебільшого вночі та при фізичному навантаженні, скутість грудної клітки, симптоми з'являються та посилюються при фізичному навантаженні, вірусних інфекціях, контакті із алергенами, палінні, різких змінах температури, сильних емоціях, впливі хімічних аерозолів, прийомі деяких препаратів (нестероїдних протизапальних, -блокаторів)), наявності гіперреактивності дихальних шляхів, варіабельного обмеження прохідності дихальних шляхів та позитивної відповіді на протиастматичне лікування (Яшина Л.О., 2000; BGMA, 2003). Бронхіальна гіперреактивність (БГР) визначається за допомогою провокаційних тестів з метахоліном, гістаміном, ацетилхоліном, варіабельність обмеження дихальних шляхів -- спостереженням спонтанного або під впливом лікарських засобів покращання/повернення до нормальних значень показників функції зовнішнього дихання (ФЗД) (Bodner C., 1999; Tantucci C., 1999; Lewis S.A., 2001).

Але існує окремий варіант бронхіальної астми, коли єдиним клінічним проявом астми є сухий непродуктивний кашель (згідно з даними Irvin R.I., 1980, кашель є єдиним проявом астми у 57 % випадків). Цей варіант важкий для діагностики, оскільки кашель -- це симптом, притаманний дуже багатьом захворюванням. На думку Chung K.F. та співавт., 1996; Thiadens H.A., 1998; Rietveld S. та співавт., 1999, 2000; Фещенко Ю.И., 2000; Fisman E.Z. та співавт., 2001; Janson C. та співавт., 2001, найрозповсюдженішими причинами непродуктивного кашлю (приблизно у 90 % випадків) є астма, за думкою Dicpinigaitis V. та співавт., 2004, у 24 - 29 % дорослих, що не палять -- хронічний бронхіт, гастроезофагеальний рефлюкс -- у 10 - 40 % (Kijiander T.O. та співавт., 2000; Fontana G.A. та співавт., 2003) та стікання назального секрету по задній стінці глотки (post nasal drip). Ці стани часом співіснують, що ще більше утруднює діагностику.

Згідно з даними Fujimura M., Gibson P.G. та співавт., 2001, кашльовий варіант астми (КВА) передує розвиткові класичної картини БА у 17 - 37 % випадків.

На сьогодні не існує чітко визначеного алгоритму діагностики КВА, тому багато випадків кашльового варіанту астми залишаються недіагностованими, призначається неадекватне лікування, наслідком чого є подальший розвиток процесу.

Патоморфологічні ознаки та патофізіологічні механізми кашльового варіанту астми та персистуючої бронхіальної астми однакові. Враховуючи клінічні та функціональні прояви, КВА можна віднести до легкої інтермітуючої бронхіальної астми. Згідно з рекомендаціями Національного (2003) та міжнародних консенсусів (2002 - 2003), лікування бронхіальної астми із таким перебігом є симптоматичним, із застосуванням інгаляційних ₂-агоністів короткої дії при необхідності (за наявності симптомів), та профілактичним прийомом інгаляційних ₂-агоністів короткої дії перед фізичним навантаженням або перед ймовірним впливом алергену. Можна додатково використовувати кромони, модифікатори лейкотрієнів. Тобто традиційно в лікуванні цього ступеню астми відсутня базисна протизапальна терапія. Це може бути причиною прогресування процесу і подальшого переходу КВА в персистуючу БА.

Тому для попередження прогресування захворювання вкрай необхідно усвідомити, що раннє введення протизапальної терапії може не тільки покращити стан хворого, але і запобігти подальшому розвитку БА.

Мета дослідження: створити алгоритм діагностики та диференційної діагностики кашльового варіанту бронхіальної астми, обгрунтувати доцільність призначення інгаляційних стероїдів як базисної терапії у хворих із цією патологією.

Задачі дослідження:

Розробити алгоритм диференційної діагностики кашльового варіанту бронхіальної астми з іншими захворюваннями, які супроводжуються хронічним кашлем.

Визначити клініко-функціональні особливості КВА у досліджуваних пацієнтів.

Вивчити та порівняти вплив базисної терапії із застосуванням інгаляційних стероїдів та кромонів на клініко-функціональні та лабораторні показники хворих із кашльовим варіантом БА.

Провести оцінку імунного статусу у пацієнтів із кашльовим варіантом та персистуючою БА.

Дослідити вплив лікування інгаляційними стероїдами та кромоглікатом натрію на стан імунологічної реактивності даного контингенту хворих.

Об'єкт дослідження -- кашльовий варіант бронхіальної астми.

Предмет дослідження: особливості діагностики і лікування хворих з кашльовим варіантом бронхіальної астми.

Методи дослідження: загальне клініко-лабораторне дослідження, щоденники самоспостереження хворих із моніторингом рахунку кашля, частоти користування бронхолітиками (сальбутамолом) для зменшення симптомів, дослідження вентиляційної функції легень згідно з даними спірограми з аналізом кривої “потік-об'єм” форсованого видиху, в тому числі в пробі з бронхолітиком, бронхопровокаційне тестування з ацетилхоліном, пікфлоуметричний моніторинг, шкірне алергологічне тестування, імунологічне дослідження сироватки крові.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше складено новий оригінальний алгоритм диференційної діагностики кашльового варіанту бронхіальної астми з іншими захворюваннями, які супроводжуються хронічним кашлем.

Вперше проведено вивчення порівняльної ефективності лікування із застосуванням в якості базисної протизапальної терапії інгаляційних кортикостероїдів та кромогліката натрію і їх вплив на клініко-функціональні показники та бронхіальну гіперреактивність у хворих із кашльовим варіантом бронхіальної астми.

Вперше досліджено вплив порівняльного лікування інгаляційними стероїдами та кромоглікатом натрію на стан імунологічної реактивності хворих із кашльовим варіантом бронхіальної астми.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено новий оригінальний алгоритм диференційної діагностики кашльового варіанту бронхіальної астми з іншими захворюваннями, які супроводжуються хронічним кашлем.

Не дивлячись на те, що у якості протизапальної терапії при І та ІІ ступенях БА рекомендовано застосування натрію кромоглікату, результатами проведених досліджень доведено, що при встановленні діагнозу кашльового варіанту бронхіальної астми І-ІІ ступенів необхідно призначати повноцінне антиастматичне протизапальне лікування низькими дозами інгаляційних стероїдів, що призводить до більш вираженого покращання усіх клініко-функціональних показників, ніж при застосуванні натрію кромоглікату.

Особистий внесок здобувача. Автор дисертації є основним розробником усіх викладених у роботі положень. Особисто проводив: клінічне обстеження хворих, дослідження вентиляційної функції легень, шкірне алергологічне тестування, імунологічне обстеження хворих, дослідження бронхіальної гіперреактивності. Обробка отриманих результатів, аналіз і інтерпретація даних проведена за безпосередньою участю автора.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи впроваджені в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України у відділенні діагностики, терапії та клінічної фармакології захворювань легень та у Львівському обласному консультативно-діагностичному центрі.

Матеріали дисертаційної роботи є фрагментом планової роботи Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України: “Оптимізувати діагностику і лікування хворих на бронхіальну астму на рівні первинної та спеціалізованої ланок медичної допомоги в Україні”, шифр теми А.03.01, № державної реєстрації 0103U000525.

Основні положення роботи доповідалися на науково-практичній конференції Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (Київ, 2003), XXII Конгресі Європейської Академії з Алергології та Клінічної Імунології (EAACI) 7 - 11 червня 2003 року в Парижі (Франція), XVIII Конгресі Всесвітньої Організації з Астми 7 - 12 вересня у Ванкувері (Канада) (WAO), щорічному Конгресі Європейського Респіраторного Товариства (ERS) 27 вересня - 1 жовтня 2003 року у Відні (Австрія), XXIIІ Конгресі Європейської Академії з Алергології та Клінічної Імунології (EAACI) 12 - 16 червня 2004 року в Амстердамі (Нідерланди).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 4 статті у наукових фахових журналах, 6 тез.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 148 сторінках друкованого тексту, містить 34 таблиці, 6 рисунків. Складається зі вступу, огляду літератури, розділу “Матеріал та методи досліджень”, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, переліку літератури, який містить 152 джерела.

ЗМIСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих. Для вирішення поставлених задач нами було обстежено 126 хворих (42 чоловіки, 84 жінки), середній вік (41,1 12,7) років, єдиними скаргами яких були напади сухого надсадного кашлю вдень, а також пробудження вночі та раніше звичайного через напади кашлю. Тривалість кашлю у хворих становила від 3-х місяців до 5-ти років. Усім обстеженим раніше не виставлялись діагнози будь-яких захворювань дихальної системи, зокрема бронхіальної астми, і вони ніколи не отримували протизапального антиастматичного лікування. На протязі останніх 4-х тижнів у хворих не було гострих респіраторних захворювань, загострень хронічних захворювань верхніх та нижніх дихальних шляхів.

Обстеження хворих складалось із трьох етапів.

Під час першого етапу проводились:

- клінічне обстеження (індивідуальний та родинний анамнез з акцентом на атопію); визначення рахунку кашлю, сезонність, періодичність протягом доби, чинники, що викликають кашель, попереднє лікування;

- фізикальний огляд, перкусія та аускультація легень, загальний аналіз крові та сечі (за загальноприйнятими методиками);

- огляд отоларинголога (передня риноскопія, фарингоскопія, ларингоскопія) та гастроентеролога (для виключення патології верхніх дихальних шляхів та гастороезофагеального рефлюксу);

- рентгенологічне обстеження (для виключення патології легень), характер змін у бронхолегеневому апараті визначався методом рентгенографії та поліпозиційної флюорографії;

- дослідження функції зовнішнього дихання (“MasterLab” фірми Erich Jaeger, Німеччина) з аналізом кривої “потік-об'єм” форсованого видиху.

12 хворих (5 чоловіків, 7 жінок) відмічали в індивідуальному анамнезі хронічний риніт, загострення пов'язували із контактом з побутовим пилом, димом, перебуванням на холодному повітрі, тобто у них спостерігалась алергічна природа захворювання. 5 хворих (усі жінки) скаржились на шкірні прояви алергії (алергодерматози при контактах з латексом, вживанні яєць, окремих видів риби). 8 пацієнтів мали в родинному анамнезі алергічні захворювання.

28 обстежених відмічали в родинному анамнезі алергічні захворювання (12 - бронхіальну астму у батьків або кровних родичів, 8 - алергічний риніт, 4 - алергодерматози, 4 - харчову та медикаментозну алергію).

24 обстежених (10 чоловіків та 14 жінок) мали хронічні захворювання системи травлення: хронічний гастрит (11 хворих), хронічний холецистит (7 хворих), виразкову хворобу шлунку та 12-палої кишки (6 хворих). На момент включення в дослідження ці захворювання були у фазі ремісії і лікування з їх приводу не проводилось.

В родинному анамнезі 72 пацієнти відмічали захворювання шлунково-кишкового тракту.

74 хворих ніколи не палили, 52 хворих -- палили: кинули палити 39 хворих (із них 28 мали стаж паління до 10 пачко-років (в середньому 6,4 2,60 пачко-років), 11 -- більше 10 (в середньому 24,8 3,7 пачко-років)), 13 хворих продовжували паління на момент вступу у дослідження (середній пачко-рік 14,3 10,1).

При загальному огляді у досліджуваних хворих патології з боку системи дихання не визначалось.

За результатами загальноклінічного аналізу крові будь-яких відхилень від норми, за винятком еозинофілії в межах 7 - 12 % (у 47 хворих), не виявлено.

Усім хворим було проведено рентгенографію органів грудної клітки; у 7-ми із них були встановлені: інфільтративний туберкульоз (2 хворих), вогнищевий туберкульоз (1 хворий), ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт (2 хворих), рак легенів (2 хворих).

При отоларингологічному огляді у 24 хворих було виявлено хронічний фарингіт, у 16 - хронічний риніт, що супроводжувався стіканням назального секрету по задній стінці носоглотки.

7 хворих, єдиною скаргою яких був непродуктивний кашель, після більш детального опитування відмічали напади печії, дисфагію, дисфонію, закид кислоти із шлунку у стравохід, гіркий присмак в роті. При консультації та дообстеженні у гастроентеролога у 5-ти хворих був виявлений гастроезофагальний рефлюкс, у 2-х - хронічний гастрит та хронічний холецистит.

Після консультацій із вищезазначеними спеціалістами хворі із патологією верхніх дихальних шляхів та шлунково-кишкового тракту були направлені на специфічне лікування.

У всіх хворих було досліджено функцію зовнішнього дихання (спірометрія). При дослідженні ФЗД у 11 хворих (18,0 %) (9 чоловіків та 2 жінок у віці > 45 років, з тривалим анамнезом паління - більше 20 пачко-років) відмічалось базове зменшення об'єму форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ₁) нижче 80 % належних (68,6 5,1) %, зворотність бронхообструкції через 15-30 хвилин після інгаляції сальбутамолу була менша 200 мл (4 - 10 %), тобто в межах відтворюваності і після прийому бронхолітика ОФВ₁ не перевищувала 80 %, співвідношення ОФВ₁/ФЖЄЛ (форсована життєва ємкість легень) не перевищувало 70 %, тобто у цих хворих були виражені функціональні ознаки хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Цим хворим на основі тесту із стероїдами (30 мг преднізолону на протязі 2-х тижнів), низької добової варіабільності пікової об'ємної швидкості видоху (ПОШ_вид), відсутності зворотності ОФВ₁ в пробі з бронхолітиком нами вперше був виставлений діагноз ХОЗЛ і в подальшу розробку ці хворі не увійшли. Дані результатів 1-го етапу досліджень представлені в табл. 1.

Таблиця 1. Причини хронічного кашлю у обстежених на скринінговому етапі пацієнтів (n=126)

Причина (діагноз)	Кількість хворих
	n	%
Захворювання легенів
Інфільтративний туберкульоз	2	1,6
Вогнищевий туберкульоз	1	0,8
Ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт	2	1,6
Рак легенів	2	1,6
Хронічний обструктивний бронхіт	11	8,8
Захворювання верхніх дихальних шляхів
Хронічний фарингіт	24	19,0
Хронічний риніт	16	12,7
Захворювання шлунково-кишкового тракту
Гастроезофеагальний рефлюкс	5	3,9
Хронічний гастрит + хронічний холецистит	2	1,6
Кашель, спричинений іншими захворюваннями	61	48,4

61 (48,4 %) хворому причину кашлю на попередньому етапі визначено не було. Ці пацієнти були включені у другий етап дослідження на якому проводились: детальне опитування про тривалість, характер кашлю, визначався рахунок кашлю (в балах), тригери, що викликають кашель; більш повне дослідження ФЗД (проба з бронхолітиком, бронхопровокаційне тестування), моніторинг ПОШ_вид та симптомів у щоденнику самоспостереження, алергологічне тестування (прик-тест) та іммунологічне дослідження крові.

Після опитування нами був обрахований загальний рахунок кашлю у цих хворих, який становив в цілому (4,1 ± 0,71) балів, тобто переважали скарги на кашель, що утруднює денну активність та значно порушує сон.

Значну кількість хворих турбував кашель, що привертав увагу -- 35 хворих (57,3 %) та надсадний сухий кашель -- 24 хворих (39,4 %). У 34 хворих (55,7 %) кашель тривав більше 1 року. Найчастіше кашель у хворих проявлявся вночі та зранку перед пробудженням (57 хворих -- 93,4 %).

Основними тригерами, що викликали кашель, були: гострі респіраторні вірусні інфекції, гострі запальні захворювання верхніх дихальних шляхів, вдихання холодного повітря, вдихання пилу, тютюновий дим, пилок рослин, контакт з домашніми тваринами, атмосферні явища, різкі запахи, фізичне навантаження, нервовий стрес. Дані представлені на рис. 1.

Цим хворим було досліджено ФЗД (спірометрія) в пробі із бронхолітиком (200 мкг сальбутамолу -- в₂-агоністу короткої дії), видано щоденник самоспостереження, пікфлоуметр, рекомендовано сальбутамол (200 мкг) при нападах кашлю.

У 61 хворого при проведенні спірометрії порушень ФЗД не визначалось. Для виявлення прихованого бронхоспазму їм проводився тест із бронхолітиком. У 32,8% хворих після проведення бронхолітичного тесту, незважаючи на високі вихідні значення ОФВ_1, (90,2 ± 4,2)% від належних, приріст цього показника був >15% (>200 мл), тобто у цих пацієнтів визначався скритий бронхоспазм. У 67,2% обстежених приріст ОФВ₁ після інгаляції 200 мкг сальбутамолу не перевищував 5 - 6%.



Рис. 1. Основні тригери кашлю обстежених хворих (n=61).

При аналізі щоденників самоспостереження, а саме добової варіабельності (ДВ) ПОШ_вид., величина ДВ за період спостереження на протязі 2-х тижнів склала в цілому по групі -- (16,2 ± 1,4) %, у 12 пацієнтів (30 %) ДВ була вище 20 (24,3 ± 1,1) %, що свідчило про наявність у досліджуваних хворих бронхіальної гіперреактивності, у інших - менше 20 %. 40 хворих (81,6 %) відмічали зменшення кашлю після інгаляції сальбутамолу.

Відсутність класичних функціональних проявів бронхіальної астми (зменшення ОФВ₁, приріст ОФВ₁ >15 % в пробі із бронхолітиком, добова варіабельність ПОШ_вид. >20 %) ще не є абсолютною ознакою відсутності бронхіальної астми у пацієнта з хронічним непродуктивним кашлем (Rytila P. та співавт., 2000).

Для дослідження гіперреактивності бронхів обстежуваним хворим було проведено бронхопровокаційний тест з ацетилхоліном (АЦХ) і визначено кумулятивну концентрацію АЦХ, яка дає падіння ОФВ₁ 20% (РС FEV₁ [-20]). Дані представлені в табл. 2.

Таблиця 2. Результати інгаляційного провокаційного тесту з ацетилхоліном у досліджуваних хворих до початку лікування

Ступінь бронхіальної гіперреактивності	Кумулятивна концентрація ацетилхоліну, мг/мл	Кількість хворих (n = 49)
		абс.	%
Норма	4,2828	-
Низька	1,283 - 2,283	14	28,6
Середня	0,4827 - 0,7827	22	44,9
Висока	0,4505 - 0,4577	13	26,5
Середня РС FEV1 [-20] (M ± m)	0,6335 ± 0,26 мг/мл

В ході алергологічного тестування у цих 49 відібраних хворих (прік-тест з розповсюдженими алергенами -- побутовими, епідермальними, пилковими) було виявлено, що всі 100,0 % хворих мали позитивну відповідь (ерітема >21 мм у діаметрі, відношення її розмірів у порівнянні з контролем від 1 до 3) різного ступеню на той чи інший алерген. Так. переважна більшість хворих реагувала на алергени домашнього пилу (65,3 %) та пух-перо (71,4 %), дещо менша (57,1 %) - на епідермальні алергени домашнього кліща, 51,0 % хворих відреагували на пилок амброзії, до 34,7 % - на бібліотечний пил, від 30 до 34 % хворих - на вовну собаки, кішки, більше 30 % хворих реагували на пилок полину, райграсу, пирію, коноплі, близько 20 % - на пилок єжі, тимофіївки, лебеди, жита, кукурудзи, приблизно 10 % - на вовну кроля, вівці, лупу коня, вівсяниці, м'ятлика, соняшника, костера, зовсім невеликий відсоток - 2,0 % - на пилок кульбаби. Практично всі ці пацієнти мали позитивний результат тестування на декілька алергічних чинників.

Після проведених досліджень у нас сформувалась група хворих із 40 пацієнтів, яким був виставлений діагноз бронхіальна астма, кашльовий варіант. Інші 21 хворий, яким на даному етапі не була встановлена причина кашлю, були направлені нами для дообстеження (проведення фібробронхоскопії), і подальша їх доля нам не відома.

Таким чином, проведене нами дослідження дало змогу запропонувати наступний алгоритм діагностики кашльового варіанту бронхіальної астми:

1. Скарги на тривалий непродуктивний кашель.

2. Відсутність в анамнезі епізодів свистячого дихання або задишки, відсутність патологічних змін з боку органів дихання на рентгенограмі.

3. Відсутність патології верхніх дихальних шляхів, що можуть супроводжуватися сухим непродуктивним кашлем, гастроезофагального рефлюксу.

4. Показники функції зовнішнього дихання (ОФВ₁, ФЖЄЛ, ОФВ₁/ФЖЄЛ в межах норми (але не обов'язково).

5. Позитивні шкірні алерготести (але не обов'язково).

6. Наявність бронхіальної гіперреактивності при проведенні бронхопровокаційних тестів з ацетилхоліном, метахоліном, гістаміном (PC[-20]ОФВ₁ < 8 мг/мл).

7. Зменшення приступів кашлю під впливом бронхолітичної терапії (₂-агоністів короткої дії).

8. Наявність (але не обов'язково) позитивної (> 200 мл) відповіді ОФВ₁ в пробі з бронхолітиком та виявлення добової варібельності ПОШ_вид.

Всі 40 хворих із кашльовим варіантом бронхіальної астми були включені до третього етапу дослідження. Хворі були розподілені на 2 групи - 20-ти пацієнтам (І група) було призначено курс лікування інгаляційним стероїдом будесонідом у добовій дозі 400 мкг (доза будесоніду була обрана згідно рекомендацій Kharitonov S.A. та співавт., 2002.), інші 20 пацієнтів (ІІ група) отримували натрію кромоглікат у добовій дозі 20 мкг. Тривалість курсу лікування склала 2 місяці.

Ефективність лікування оцінювали за динамікою клінічних симптомів (рахунку кашлю), потреби в застосуванні в₂-агоністів, динаміки показників ранкової пікфлоуметрії, добової варіабельності ПОШ_вид за останні 7 днів до початку лікування та останні 7 днів лікування на основі щоденника самоспостереження пацієнта, функціональних (дослідження ФЗД та проведення інгаляційних провокацйійних тестів) та імунологічних показників.

В ході дослідження було визначено, що застосування інгаляційних кортикостероїдів у хворих із КВА сприяє покращанню клініко-функціональних показників, що проявляється достовірним зменшенням кашлю; достовірним зменшенням частоти користування бронхолітиками для зняття гострих симптомів; достовірним зменшенням добової варібельності ПОШ_вид, достовірним збільшенням ранкової ПОШ_вид (табл. 3). В групі хворих, які отримували натрію кромоглікат, вищезазначені показники залишались практично на вихідному рівні.

В ході лікування відмічалась також позитивна динаміка показників спірометрії (табл. 4) -- ОФВ₁ та ПОШ_вид. достовірно збільшились -- з (85,3 ± 6,1) % до (105,4 ± 6,8) % та з (82,3 ± 5,1) % до (101,4 ± 6,5) % відповідно. Значно, але без статистичної достовірності, збільшилось відношення ОФВ₁/ФЖЄЛ. Форсована життєва ємкість легень мала лише тенденцію до зростання. В групі хворих, які отримували натрію кромоглікат, вищезазначені показники залишались практично на вихідному рівні.

Таблиця 3. Вплив базисної протизапальної терапії із застосуванням будесоніду на клінічні симптоми досліджуваних хворих (n = 20), (M ± m)

Показники	Значення показника
	До лікування	Після лікування
Рахунок кашлю, бали	3,8 ± 0,64	1,5 ± 0,49 *
Ранковий ПОШвид, л/хв	435,3 ± 22,4	498,7 ± 20,3 *
ДВ, %	17,3 ± 1,7	9,4 ± 1,1 *
Кількість інгаляцій в2-агоністів/добу	2,4 ± 0,5	0,9 ± 0,3*

Примітка. * - достовірна відмінність показника до та після лікування, р < 0,05.

Таблиця 4. Вплив базисної протизапальної терапії із застосуванням будесоніду на ФЗД у досліджуваних хворих (n = 20), (M ± m)

Показники	Значення показника
	До лікування	Після лікування
ФЖЄЛ, %	89,1 ± 4,7	93,7 ± 3,6
ОФВ1, %	85,3 ± 6,1	105,4 ± 6,8 *
ПОШвид, %	82,3 ± 5,1	101,4 ± 6,5 *
ОФВ1/ФЖЄЛ	95,6 ± 5,7	112,5 ± 6,5

Примітка. * -достовірна відмінність показника до та після лікування, р < 0,05.

Кумулятивна концентрація АЦХ, що викликала падіння об'єму форсованого видиху за першу секунду на 20 % складала у 30 % хворих від 1,283 до 2,283 мг/мл (що відповідає низькому ступеню БГР); у 25 % - 0,4827 _ 0,7827 мг/мл (БГР середнього ступеню) та у 45 % - 0,4505 _ 0,4577 мг/мл (високий ступінь БГР). По закінченні курсу лікування із застосуванням інгаляційного стероїду -- будесоніду 30 % хворих не відповіли падінням ОФВ₁ на високі кумулятивні концентрації АЦХ (4,2828 мг/мл та більше), серед інших хворих відбувся перерозподіл за ступенем БГР таким чином:

- на низькі кумулятивні провокаційні концентрації АЦХ (0,4827 - 0,7827 мг/мл) не відреагував ніхто;

- лише у 1 хворого (5,0 %) спостерігалось падіння ОФВ₁ при концентраціях АЦХ від 0,4827 до 0,7827 мг/мл;

- у переважної ж більшості хворих (65,0 %) відмічався вже низький рівень БГР і вони відповіли лише на високі кумулятивні концентрації провокуючого агенту. Середня РС [-20] ОФВ₁ в групі в цілому достовірно збільшилась майже втричі - від (0,5882 ± 0,3) мг/мл до (1,4522 ± 0,2) мг/мл.

Дані проведеного дослідження БГР до та після лікування досліджуваних хворих із застосуванням інгаляційного стероїду Будесоніду представлені в табл. 5.

Таблиця 5. Вплив базисної протизапальної терапії із застосуванням Будесоніду на бронхіальну гіперреактивність у досліджуваних хворих, (M ± m)

Ступінь бронхіальної гіперреактивності	Кумулятивна концентрація ацетилхоліну, мг/мл	Кількість хворих (n = 20)
		До лікування	Після лікування
		Абс.	%	Абс.	%
Норма	4,2828 та більше	-		6	30,0
Низька	1,283 - 2,283	6	30,0	13	65,0
Середня	0,4827 - 0,7827	5	25,0	1	5,0
Висока	0,4505 - 0,4577	9	45,0	-	-
Середня РС FEV1 [-20] (M ± m)мг/мл	0,5882 ± 0,3	1,4522 ± 0,2 *

Примітка. * -достовірна відмінність показника до та після лікування, р < 0,05.

Нами проводилось дослідження імунологічного статусу 40 хворих із кашльовим варіантом БА в порівнянні із персистуючою БА ІІ-ІІІ ступенів важкості (20 осіб). Контрольну групу склали 20 здорових донорів крові. Так, при КВА відзначається дефіцит Т-лімфоцитів, порушення їх субпопуляційного складу, зміна гуморальної ланки імунітету з наявністю гіперімуноглобулінемії (ІgА і IgМ), деяке підвищення рівню ЦІК, дисфункція фагоцитуючих клітин, зниження числа NK-клітин і зміна цитокінового профілю (підвищення продукції ІЛ-1в і ІЛ-4). Практично такі ж самі зміни відбуваються і при персистуючій БА. Дані представлені на рис. 2.

Рис. 2. Стан імунної системи хворих на персистуючий та кашльовий варіант бронхіальної астми.

Аналіз отриманих даних свідчить, що серед хворих на кашльову БА, які отримували будесонід, позитивна динаміка стану імунологічної реактивності мала місце у 55,0 % випадків, що проявлялося: нормалізацією імунорегуляторного індексу, повним зникненням ознак гіперімуноглобулінемії, зниженням до контрольного рівня ЦІК, зменшенням вмісту прозапального ІЛ-1в, зменшенням ІЛ-4, зростанням майже втричі відсотку позитивних змін показників Т-системи імунітету, підвищенням кількості відновлених показників функціонального стану В-клітин, частішою позитивною динамікою функцій нейтрофільних гранулоцитів периферичної крові. В групі пацієнтів, яким призначався натрію кромоглікат, таких виявилося лише 20 %.

Ми вивчали, також динаміку стану імунологічної реактивності хворих із кашльовим варіантом бронхіальної астми. Так, нами доведена більш суттєва імунологічна ефективність призначення хворим на КВА інгаляційного стероїду -- будесоніду у порівнянні з кромоглікатом натрію. Вона полягала у нормалізації підвищених рівнів сироваткових IgM та циркулюючих імунних комплексів (рис. 3.).

Рис. 3. Рівні циркулюючих імунних комплексів та вміст IgM у хворих на КВА до та після різних варіантів лікування

Також, при лікуванні інгаляційним стероїдом -- будесонідом спостерігались: нормалізація імунорегуляторного індексу, більш виражене зниження вмісту прозапального цитокіну ІL-1в в крові, а також IL-4 (рис. 4).

Рис. 4. Імунорегуляторний індекс та вміст ІЛ-1в та ІЛ-4 у хворих на КВА до та після різних варіантів лікування

Рис. 5.1. Стан імунної системи хворих на класичну та КВА.

Таким чином, при КВА застосування будесоніду супроводжується більш суттєвим відновленням зрушених імунологічних показників та сприяє більш швидкому зняттю запального процесу.

Отримані нами результати дають змогу рекомендувати раннє введення в схему лікування хворих із кашльовим варіантом бронхіальної астми протизапальної терапії із застосуванням інгаляційних стероїдів в дозі еквівалентній 400 мкг будесоніду.

ВИСНОВКИ

У дисертації вперше розроблено новий оригінальний алгоритм диференційної діагностики кашльового варіанту бронхіальної астми з іншими захворюваннями, які супроводжуються хронічним кашлем. Проведено вивчення порівняльної ефективності лікування із застосуванням в якості базисної протизапальної терапії інгаляційного кортикостероїду будесоніду і кромоглікату натрію та їх вплив на клініко-функціональні показники, бронхіальну гіперреактивність, імунологічну реактивність хворих із кашльовим варіантом бронхіальної астми.

1. Кашльовий варіант бронхіальної астми -- важкий для діагностики стан. На сьогодні не сформульовано чіткого алгоритму діагностики та не запропоновано обгрунтоване лікування кашльового варіанту бронхіальної астми інгаляційними стероїдами.

2. Найбільш вагомими діагностичними тестами для встановлення кашльового варіанту бронхіальної астми є: напади сухого надсадного кашлю вдень, а також пробудження вночі та раніше звичайного, які пов'язані із приступами кашлю; індивідуальний та сімейний анамнез атопій; шкіряне алерготестування; проведення інгаляційних провокаційних тестів з ацетилхоліном (метахоліном, гістаміном).

3. Проведене нами дослідження дало змогу запропонувати наступний алгоритм діагностики бронхіальної астми:

а) скарги на тривалий непродуктивний кашель;

б) відсутність в анамнезі свистячого кашлю або задишки, при об'єктивному обстеженні -- відсутність патологічних змін з боку органів дихання на рентгенограмі;

в) відсутність патології верхніх дихальних шляхів, гастроезофагального рефлюксу;

г) показники функції зовнішнього дихання в межах норми (але не обов'язково);

д) позитивні шкірні алерготести (але не обов'язково);

е) наявність бронхіальної гіперреактивності при проведенні бронхопровокаційних тестів з ацетилхоліном, метахоліном, гістаміном;

є) зменшення кашлю під впливом ₂-агоністів короткої дії;

ж) наявність (але не обов'язково) позитивної відповіді ОФВ₁ в пробі з бронхолітиком та виявлення добової варібельності ПОШ_вид.

4. Застосування інгаляційних кортикостероїдів у хворих на кашльовий варіант бронхіальної астми сприяє покращанню клініко-функціональних показників, що проявлялось достовірним зменшенням кашлю з (3,8 ± 0,64) балів до (1,5 ± 0,49) балів; достовірним зменшенням частоти користування бронхолітиками для зняття гострих симптомів з (2,4 ± 0,5) до (0,9 ± 0,3) разів на добу; достовірним збільшенням значення ранкової ПОШ_вид з (435,3 ± 22,4) л/хв до (498,7 ± 20,3) л/хв, достовірним зменшенням її добової варібельності з (17,3 ± 1,7) % до (9,4 ± 1,1) %, крім того це сприяло достовірному покращанню основних спірометричних показників: ОФВ₁ збільшилась з (85,3 ± 6,1) % до (105,4 ± 6,8) %; ПОШ_вид -- з (82,3 ± 5,1) % до (101,4 ± 6,5) %.

5. Протективна дія інгаляційних стероїдів виражалась у достовірному збільшенні з (0,5882 ± 0,3) мг/мл до (1,4522 ± 0,2) мг/мл кумулятивної концентрації ацетилхоліну, яка викликала падіння ОФВ₁ на 20 і більше відсотків; у 30 % обстежених у групі, що приймали інгаляційний стероїд не було отримано падіння ОФВ₁ при концентрації 4,2828 мг/мл, тобто у них не відмічалась бронхіальна гіперреактивність.

6. При кашльовому варіанті бронхіальної астми спостерігаються зміни в імунній системі, які відповідають порушенням імунного гомеостазу в пацієнтів із класичною симптоматикою бронхіальної астми.

7. Протизапальний ефект інгаляційного стероїду -- будесоніду проявився нормалізацією показників гуморального імунітету і нормалізацією киснезалежного метаболізму нейтрофільних гранулоцитів; зниженням рівню інтерлекіну-1в, більш інтенсивному, ніж при застосуванні натрію кромоглікату, нормалізацією рівню інтерлейкіну-4.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Рекомендується дотримуватись при діагностиці кашльового варіанту бронхіальної астми наступного алгоритму:

а) скарги на тривалий непродуктивний кашель;

б) відсутність в анамнезі свистячого кашлю або задишки, при об'єктивному обстеженні -- відсутність патологічних змін з боку органів дихання на рентгенограмі;

в) відсутність патології верхніх дихальних шляхів, гастроезофагального рефлюксу;

г) показники функції зовнішнього дихання в межах норми (але не обов'язково);

д) позитивні шкірні алерготести (але не обов'язково);

е) наявність бронхіальної гіперреактивності при проведенні бронхопровокаційних тестів з ацетилхоліном, метахоліном, гістаміном;

є) зменшення кашлю під впливом ₂-агоністів короткої дії;

ж) наявність (але не обов'язково) позитивної відповіді ОФВ₁ в пробі з бронхолітиком та виявлення добової варібельності ПОШ_вид.

2. Раннє введення в схему лікування хворих із кашльовим варіантом бронхіальної астми протизапальної терапії із застосуванням інгаляційних стероїдів в дозі еквівалентній 400 мкг будесоніду є доцільним і обгрунтованим.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Мартин М.Б., Туманов А.М. Новосад Ф.Й. Клінічний випадок кашльового варіанту бронхіальної астми -- особливості діагностики та лікування // Астма та алергія. -- 2002. -- № 2. -- С. 70 - 72. Дисертант проводила клінічне обстеження хворих, дослідження вентиляційної функції легень, шкірне алергологічне тестування, імунологічне обстеження, обробку, аналіз та інтерпретацію отриманих результатів.

2. Мартин М.Б. Алгоритм диференційної діагностики кашльового варіанту бронхіальної астми // Астма та алергія. -- 2002. -- № 3 - 4. -- С. 39 - 41.

3. Мартин М.Б. Особливості клініко-функціональної та лабораторної діагностики кашльового варіанту бронхіальної астми // Астма та алергія. -- 2003. -- № 1. -- С. 8 - 16.

4. Туманов А.М. Мартин М.Б., Методика проведення провокаційного інгаляційного тесту з ацетилхоліном // Астма та алергія. -- 2002. -- № 2. -- С. 69 - 70. Дисертант проводила клінічне обстеження хворих, дослідження вентиляційної функції легень, дослідження бронхіальної гіперреактивності.

5. Вплив інгаляційних кортикостероїдів на клініко-функціональні показники та бронхіальну гіперреактивність у хворих з кашльовим варіантом бронхіальної астми / Яшина Л.О., Туманов А.М., Полянська М.О., Мартин М.Б. // Укр. пульмонологічний журнал. -- 2003. -- № 1. -- С. 51 - 54. Дисертант проводила клінічне обстеження хворих, дослідження вентиляційної функції легень, дослідження бронхіальної гіперреактивності.

6. Мартин М.Б. Вплив застосування інгаляційних стероїдів на клініко-функціональні показники та бронхіальну гіперреактивність у хворих з кашльовим варіантом бронхіальної астми: Тез. доп. ІІІ з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України -- Київ, 2003 // Укр. пульмонологічний журнал. -- 2003. -- № 2. -- С. 253. Дисертантом здійснено підбір хворих, клінічне обстеження, статистичну обробку та аналіз результатів.

7. Influence of budesonide on clinical-functional indices in patients with cough variant of bronchial asthma / L.A. Yashyna. Y.I. Feschenko, M.B. Martyn, A.N. Tumanov // XXII Congress of the EAACI: Abstracts. -- Paris, 2003. -- P. 123.

8. Algorythm of differential diagnostics and further management of cough variant asthma in patients with chronic cough / Y.I. Feschenko, L.A. Yashyna. A.N. Tumanov, M.B. Martyn // Eropean Resp. J. 13-th ERS Annual Congress: Abstracts. -- Vienna, 2003. -- Vol. 22, Suppl. 45. -- P. 372s.

9. State of immune system in patients with cough variant asthma / L.A. Yashyna, Y.I. Feschenko, M. Martin et. al. // XXIII Congress of the EAACI: Abstracts. -- Amsterdam, 2004. -- P. 210.

10. Comparison of the protective influence of different types of basic antiinflammatory treatment on clinical-functional indices in cough variant asthma patients / Y.I. Feschenko, L.A. Yashyna, M. Martin et. al. // XXIII Congress of the EAACI: Abstracts. -- Amsterdam, 2004. -- P. 203.

АНОТАЦІЯ

Мартин М.Б. Особливості діагностики та лікування кашльового варіанту бронхіальної астми. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.27 - пульмонологія. -- Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, Київ, 2004.

Запропоновано новий оригінальний алгоритм діагностики кашльового варіанту бронхіальної астми (КВА). Вперше автором роботи проведено порівняльне дослідження двох схем протизапального лікування КВА -- інгаляційним стероїдом у дозі 400 мкг/добу та натрію кромоглікатом у дозі 20 мг/добу. В роботі показано, що застосування інгаляційних стероїдів у хворих з КВА достовірно покращує клініко-функціональні показники, спірометричні показники, зменшує бронхіальну гіперреактивність.

Доведено, що при КВА спостерігаються зміни в імунній системі, які відповідають порушенням імунного гомеостазу у пацієнтів із класичною БА. Протизапальний ефект інгаляційного стероїду є більш вираженим щодо показників імунітету, ніж при застосуванні натрію кромоглікату.

Отримані результати дають можливість рекомендувати раннє введення в схему лікування хворих з КВА інгаляційних кортикостероїдів в дозі еквівалентній 400 мкг будесоніду.

Ключові слова: кашльовий варіант бронхіальної астми, діагностика, лікування, інгаляційні кортикостероїди.

SUMMARY

Martyn M.B. Particularities of diagnostic and treatment of cough variant asthma. -- Manuscript.

This is presentation for the degree of the candidate of medical science in speciality 14.01.27 - pulmonology. -- Institute of tuberculosis and рulmonology named after F.G. Yanovsky Academy of medical sciense of Ukraine, Kyiv, 2004.

New original diagnostic algorthm of cough variant asthma (CVA) diagnostistics was proposed. Author for the first time carried out comparative study of 2 variants of antiinflammatory treatment of CVA patients-with the use of inhalative steroide budesonide (daily dose 400 mcg) vs sodium chromoglycate (daily dose 20 mg). It was shown that the use of inhalative corticosteroides in pacients with CVA significantly imrove clinical-functional data, main spirometrical indices, decrease the bronhial hyperreactivity.

It was proved that in CVA there were changes in immune system corresponding with the impairment of immunive homeostasis in patients with persistent bronchial astma. Antiinflamammatory effect of inhalative steroid budesonide was more expressive, vs the use of sodium chromoglycate.

Obtained results give the possibility to recommend the early introduction of budesonide (daily dose 400 mcg) or other ICS in equvalent doses in the scheme of antiinflammatory therapy of patients with CVA.

Key words: cough variant asthma, diagnostic, treatment, inhalative steroids.

АННОТАЦИЯ

Мартин М.Б. Особенности диагностики и лечения кашлевого варианта бронхиальной астмы. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.27 - пульмонология. Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, Киев, 2004.

В работе изложены современные взгляды на особенности диагностики, дифференциальной диагностики, лечения и дальнейшего ведения кашлевого варианта бронхиальной астмы (КВА).

Предложен новый оригинальный алгоритм диагностики КВА: 1. Жалобы на длительный непродуктивный кашель. 2. Отсутствие в анамнезе эпизодов свистящего дыхания или одышки, отсутствие патологических изменений со стороны органов дыхания на рентгенограмме. 3. Отсутствие патологии верхних дыхательных путей, которая может сопровождаться сухим непродуктивным кашлем, гастроезофагального рефлюкса. 4. Показатели функции внешнего дыхания (ОФВ₁, ФЖЕЛ, ОФВ₁/ФЖЕЛ) в пределах нормы (но не обязательно). 5. Положительные кожные аллерготесты (но не обязательно). 6. Наличие бронхиальной гиперреактивности при проведении бронхопровокационных тестов з ацетилхолином, метахолином, гистамином (PC[-20]ОФВ₁ < 8 мг/мл). 7. Уменьшение приступов кашля под влиянием бронхолитической терапии (₂-агонистов короткого действия). 8. Наличие (но не обязательно) положительного (> 200 мл) ответа ОФВ₁ в пробе с бронхолитиком и выявление суточной вариабельности ПОС_выд.

Впервые автором работы проведено сравнительное исследование двух схем противовоспательного лечения КВА -- ингаляционным стероидом будесонидом в дозе 400 мкг в сутки и натрия кромогликатом в суточной дозе 20 мг.

В работе показано, что применение ингаляционных кортикостероидов у больных с КВА улучшает клинико-функциональные показатели, что проявляется достоверным уменьшением кашля с (3,8 ± 0,64) балов до (1,5 ± 0,49) балов; достоверным уменьшением частоты использования бронхолитиков для снятия острых симптомов с (2,4 ± 0,5) до (0,9 ± 0,3) раз в сутки, (p < 0,05); достоверным увеличением значения утренней ПОС_выд с (435,3 ± 22,4) л/мин до (498,7 ± 20,3) л/мин, уменьшением ее суточной вариабельности с (17,3 ± 1,7) % до (9,4 ± 1,1) %.

Доказано, что применение ингаляционных кортикостероидов у больных с КВА достоверно улучшает основные спирометрические показатели: ОФВ₁ увеличивается с (85,3 ± 6,1) % до (105,4 ± 6,8) %; ПОС_выд -- с (82,3 ± 5,1) % до (101,4 ± 6,5).

Протективное действие ингаляционных стероидов выражается, также в достоверном (p < 0,05) увеличении с (0,5882 ± 0,3) мг/мл до (1,4522 ± 0,2) мг/мл кумулятивной концентрации ацетилхолина, которая вызывала падение ОФВ₁ на 20 и более процентов, а у 30 % обследованных в этой группе пациентов, которые принимали ингаляционные стероиды не было получено РС [-20] ОФВ₁ при концентрации ацетилхолина 4,2828 мг/мл, то есть у них не отмечалась бронхиальная гиперреактивность.

В работе, также, представлены данные о состоянии имунного статуса пациентов с КВА. Доказано, что при кашлевом варианте бронхиальной астмы наблюдаются изменения в имунной системе, которые соответствуют нарушениям иммунного гомеостаза у пациентов с классической симптоматикой бронхиальной астмы. Так, при КВА наблюдается дефицит Т-лимфоцитов, нарушение их субпопуляционного состава, изменение гуморального звена иммунитета с наличием гипериммуноглобулинемии (ІgА и IgМ), повышение уровня циркулирующих имунных комплексов, дисфункция фагоцитирующих клеток, снижение числа NK-клеток и изменение цитокинового профиля (повышение продукции интерлейкина-1в и интерлейкина-4).

Противовоспалительный эффект ингаляционного стероида -- будесонида проявился нормализацией показателей гуморального иммунитета и нормализацией кислородзависимого метаболизма нейтрофильных гранулоцитов; снижением уровня интерлейкина-1в, более интенсивным, чем при применении натрия кромогликата, нормализацией уровня интерлейкина-4.

Таким образом показано, что раннее введение ингаляционных кортикостероидов (в частности будесонида) в схему лечения пациентов с кашлевым вариантом бронхиальной астмы не только возможно, но и необходимо для более быстрого снятия воспалительного процесса при данном варианте заболевания.

Полученные результаты дают возможность рекомендовать раннее введение в схему лечения больных с кашлевым вариантом бронхиальной астмы ингаляционных кортикостероидов в cуточной дозе эквивалентной 400 мкг будесонида.

Ключевые слова: кашлевой вариант бронхиальной астмы, диагностика, лечение, ингаляционные кортикостероиды.

Размещено на Allbest.ru