Ефективність інтерфероніндукуючої терапії у дітей, хворих на рецидивуючий та хронічний бронхіти

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ЕФЕКТИВНІСТЬ ІНТЕРФЕРОНІНДУКУЮЧОЇ ТЕРАПІЇ У ДІТЕЙ, ХВОРИХ НА РЕЦИДИВУЮЧИЙ ТА ХРОНІЧНИЙ БРОНХІТИ

Спеціальність: Педіатрія

Бордій Тіна Андріївна

Харків, 2004 рік

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За сучасних умов вирішування проблеми удосконалення реабілітації дітей, хворих на рецидивуючий та хронічний бронхіт, набуває важливого медико-соціального значення, що пов'язано, по-перше, зі значною поширеністю вказаної патології в дитячому віці, а, по-друге, з неоднозначністю прогнозу при даних захворюваннях. Відомо, що рецидивуючий бронхіт (РБ) у частини дітей при тривалому перебігу може трансформуватись в бронхіальну астму або хронічний бронхіт, а первинний хронічний бронхіт (ХБ), який сформувався у ранньому віці, приблизно у п'ятої частини хворих має тяжкий прогредієнтний плин та призводить до інвалідизації вже в дитячому віці.

Одним з провідних напрямків реабілітації дітей з рецидивуючим та хронічним бронхітом є імунокорегуюча терапія, адже імунні порушення відіграють значну роль у патогенезі даних захворювань. Однак, не дивлячись на значні успіхи у вивченні імунних дисфункцій у хворих на рецидивуючий та хронічний бронхіти, ще багато аспектів даної проблеми залишаються не з'ясованими. В першу чергу це стосується стану системи інтерферону, яка, як відомо, грає виключно важливу роль як у забезпеченні неспецифічного захисту організму, так і у формуванні імунної відповіді.

Дослідженнями останніх років встановлено, що у часто та тривало хворіючих дітей, а також у дітей з рецидивуючою та хронічною бронхолегеневою патологією в гострому періоді захворювань виявляється недостатність інтерфероноутворення, що дало підставу для широкого застосування препаратів інтерферону в лікуванні даної категорії хворих. З огляду на виявлену неадекватність реагування системи інтерферону під час загострень рецидивуючого та хронічного бронхіту у дітей стає очевидною необхідність дослідження процесів інтерфероноутворення в періоді ремісії захворювань, вивчення взаємозв'язків між показниками інтерферонового, цитокінового та імунного статусу з метою з'ясування ролі системи інтерферону в патогенезі обговорюваної патології. Дотепер ця проблема не знайшла свого вирішення. В зв'язку з цим дискутабельним залишається питання про доцільність застосування у дітей з рецидивуючою та хронічною бронхолегеневою патологією індукторів інтерферону, зокрема - циклоферону. Цей препарат стимулює виробку ендогенного інтерферону, має імуномодулюючі властивості і виявив високу клінічну ефективність при застосуванні в лікувальних і реабілітаційних комплексах у хворих з гострими, рецидивуючими та хронічними вірусними інфекціями, а також у часто хворіючих дітей. Зрозуміло, що вивчення характеру інтерферонової відповіді в інтеркурентному періоді рецидивуючого та хронічного бронхітів дозволить визначити місце індукторів інтерферону в імунореабілітації хворих дітей, а розробка показань до застосування циклоферону, вивчення його клінічної та імунологічної ефективності у обговорюваного контингенту матиме важливе прикладне значення.

Отже, більш ясне розуміння механізмів імунних порушень у дітей, хворих на рецидивуючий та хронічний бронхіт, сприятиме застосуванню більш раціональних схем та засобів імунореабілітації, що дозволить удосконалити стратегію вторинної профілактики та позитивно вплинути на перебіг захворювань в цілому.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом НДР "Розробка диференційованих способів лікування та реабілітації дітей з повторними гострими, рецидивуючими та хронічними захворюваннями органів дихання" (державний реєстраційний №0101U003252) кафедри госпітальної педіатрії №2 Дніпропетровської державної медичної академії.

Мета роботи. Удосконалення методів імунореабілітації дітей з рецидивуючим та хронічним бронхітами з використанням індуктора інтерферону (циклоферону) на підставі комплексного вивчення порушень імунного, інтерферонового статусу та продукції фактору некрозу пухлин.

Задачі дослідження:

1. Зіставити медико-біологічні та соціально-гігієнічні чинники формування, а також клінічні особливості періоду ремісії рецидивуючого та хронічного бронхітів у дітей;

2. Оцінити стан системного та місцевого імунітету у дітей з рецидивуючим та хронічним бронхітами в періоді ремісії;

3. Вивчити інтерфероновий статус та особливості продукції фактору некрозу пухлин у дітей, хворих на рецидивуючий та хронічний бронхіти в періоді ремісії;

4. Дослідити особливості кореляційних взаємовідносин показників імунного та цитокінового статусу дітей залежно від нозологічної форми;

5. Обґрунтувати доцільність призначення та оцінити клініко-імунологічну ефективність застосування індуктора інтерферону циклоферону в комплексі реабілітаційних заходів у дітей, хворих на рецидивуючий та хронічний бронхіт.

Об'єкт дослідження. Діти, хворі на рецидивуючий та хронічний бронхіт.

Предмет дослідження. Показники стану імунної, інтерферонової системи та продукції фактору некрозу пухлин у дітей, хворих на рецидивуючий та хронічний бронхіти в періоді ремісії, в динаміці інтерфероніндукуючої терапії.

Методи дослідження. В роботі використані клінічні, імунологічні та статистичні методи. Основний метод дослідження - аналіз клініко-лабораторних спостережень.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше показано, що для періоду ремісії рецидивуючого та хронічного бронхіту у дітей характерним є зниження інтерферонпродукуючої здатності клітин периферичної крові.

Вперше виявлено, що особливостями продукції фактору некрозу пухлин клітинами периферійної крові у дітей в періоді ремісії рецидивуючого та хронічного бронхітів є підвищення спонтанного та зниження індукованого синтезу даного цитокіну.

Визначено характер кореляційних взаємовідносин між показниками імунного та цитокінового статусу та внутрішню організацію системи протиінфекційного захисту у дітей залежно від нозологічної форми, показано різний ступень функціонального напруження імунної системи при рецидивуючому та хронічному бронхіті.

Вперше науково обґрунтована доцільність застосування індуктора інтерферону - циклоферону в комплексі імунореабілітаційних заходів при рецидивуючому та хронічному бронхіті у дітей, вивчено його клінічну та імунологічну ефективність.

Доповнені дані про чинники ризику формування рецидивуючого або хронічного варіанту перебігу бронхітів в дитячому віці.

Практичне значення одержаних результатів. У дітей з рецидивуючим та хронічним бронхітом в періоді ремісії продемонстрована доцільність враховування при оцінці стану імунної системи показників інтерферонового статусу: рівня сироваткового інтерферону, рівня вірус-індукованої продукції б-інтерферону та мітоген-стимульованої продукції г-інтерферону.

Визначені клінічні та лабораторні критерії для призначення циклоферону в комплексі реабілітаційних заходів у дітей, хворих на рецидивуючий та хронічний бронхіти. Показано, що включення циклоферону в схеми імунореабілітації даного контингенту хворих сприяє подовженню ремісії захворювань, зменшенню частоти ГРВІ протягом наступного року, а також зниженню тривалості загострень хронічного бронхіту.

Визначено найбільш інформативні критерії ризику розвитку хронічної бронхолегеневої патології у дітей.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати роботи впроваджені в практику обласної та міських дитячих клінічних лікарень №2 та №6 м. Дніпропетровська, дитячої клінічної лікарні №5 м. Києва, Сумської та Луганської обласних дитячих клінічних лікарень, центральної міської клінічної лікарні №3 та обласного спеціалізованого будинку дитини м. Донецька, міських дитячих клінічних лікарень м. Полтави та м. Чернівців.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено аналіз наукової та патентної літератури за проблемою, що вивчалась, визначено мету та задачі дослідження. Автором проведено клінічне обстеження, аналіз лабораторних показників хворих та здорових дітей, а також результатів лікування дітей з рецидивуючим та хронічним бронхітами. Самостійно проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написано текст дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, проведено впровадження отриманих результатів в лікувальну практику.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на науково-практичних конференціях “Актуальні проблеми педіатрії”, присвячених пам'яті проф. В.М. Сідельникова (Київ, 2000, 2002), І Всеукраїнській конференції з питань імунології в педіатрії (Київ, 2001), Конгресі педіатрів з міжнародною участю “Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования” (Київ, 2001), ІІ Національному з'їзді фармакологів України (Дніпропетровськ, 2001), 11-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2001), 3-й та 4-й науково-практичних конференціях “Актуальні проблеми фармакотерапії в педіатрії (Луганськ, 2002, Харків, 2003), VI Українській науково-практичній конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 2002), науково-практичній конференції „Наукові та практичні питання педіатрії та шляхи їх вирішення” (Київ, 2003), Конгресі педіатрів України “Актуальні проблеми та напрямки розвитку педіатрії на сучасному етапі” (Київ, 2003).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових праць, з яких 4 - статті у виданнях, що входять до переліку видань, затверджених ВАК України, 10 - тези доповідей.

Структура та обсяг дисертації.

Дисертаційна робота викладена на 144 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, трьох розділів власних спостережень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури. Робота ілюстрована 28 таблицями та 3 рисунками. Бібліографія складає 267 джерел і займає 27 сторінок.

2. ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В основу роботи покладені результати спостереження за 74 дітьми, хворими на рецидивуючий бронхіт (РБ), та 70 дітьми, хворими на хронічний бронхіт (ХБ), віком від 4 до 15 років, які обстежувались та лікувались в період з 1999 до 2003 рр. в пульмонологічних відділеннях обласної дитячої лікарні та 6-ї міської дитячої лікарні, кардіопульмонологічному відділенні 2-ї міської дитячої лікарні та дитячому санаторії №1 м. Дніпропетровська. Катамнестичне спостереження проводилось протягом 1 року після виписки з лікувально-профілактичних закладів у 84 пацієнтів. В якості контрольної групи обстежено 18 практично здорових дітей однакового з хворими віку.

Діагноз РБ та ХБ встановлювався на підставі анамнезу, даних клінічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження згідно з критеріями, наведеними в класифікації найбільш розповсюджених неспецифічних бронхолегеневих захворювань у дітей, прийнятій на Пленумі педіатрів України (Київ, 1998). Діагноз ХБ у всіх випадках був веріфікований за даними бронхографії. У всіх хворих на РБ та ХБ за результатами комплексного обстеження були виключені спадкові захворювання органів дихання (муковісцидоз, синдром Картагенера), вади розвитку бронхів та легень, бронхоектази, туберкульоз органів дихання, природжені імунодефіцитні захворювання, бронхіальна астма та інші хронічні захворювання легень.

Для оцінки стану системного імунітету визначали вміст імунокомпетентних клітин CD3+, CD4+, CD8+, CD22+ CD16+ за допомогою імунофлуоресцентного методу (В.Х. Хавинсон и соавт., 1989), вміст імуноглобулінів класів A, M, G в сироватці крові за G. Manchini et al. (1965), рівень циркулюючих імунних комплексів за V.Haskova et al. (1978). Фагоцитарну активність нейтрофілів та фагоцитарне число визначали з використанням тест-наборів НВО “Реакомплекс” (м. Чита). Функціональну активність нейтрофілів периферійної крові визначали за реакцією відновлення нітросинього тетразолія (НСТ-тест) з використанням капілярної крові (С.М. Гордієнко, 1983). Для визначення резервних можливостей фагоцитарної системи та індивідуальної чутливості до циклоферону реакцію ставили у двох варіантах - спонтанний та стимульований циклофероном НСТ-тест. Стимуляція циклофероном проводилась у кінцевих концентраціях препарату 0,0005%, 0,001% та 0,002%. Для оцінки стану місцевого імунітету слизових оболонок верхніх дихальних шляхів вивчали вміст секреторного імуноглобуліну А, імуноглобулінів класів A та G в змішаному секреті ротової порожнини (G. Manchini et al., 1965) методом радіальної імунодифузії в агарі Difko. Інтерфероновий статус вивчали макрометодом за методикою С.С. Григорян та співавт. (1989). Визначали концентрацію сироваткового ІФН, рівень продукції ІФН-б лейкоцитами периферійної крові in vitro у відповідь на вірусну індукцію (в якості індуктора використовувався вірус хвороби Ньюкасла, штам Канзас) та рівень продукції лімфоцитами периферійної крові ІФН-г in vitro після індукції мітогеном (фітогемаглютинін, ФГА). Продукцію ФНП досліджували шляхом визначення його сироваткової концентрації, рівня спонтанного та індукованого синтезу даного цитокіну. Для індукції синтезу ФНП використовували ліпополісахарид (ЛПС) E. сoli (у кінцевій концентрації 2 мкг/мл) (Е.Г. Исаченко и соавт., 1999). Біологічну активність ФНП визначали за допомогою цитотоксичного тесту (A. Meager et al., 1989).

Статистична обробка отриманих результатів проводилась з використанням параметричних та непараметричних методів. Для виявлення відмінностей між порівнюваними показниками використовували t-критерій Стьюдента, U-критерій Уілкоксона-Манна-Уітні, ц-критерій Фішера, одновибірковий Т-критерій Уілкоксона. Для виявлення зв'язку між досліджуваними параметрами розраховували показник лінійної кореляції Пірсона або показник рангової кореляції Кендалла. Крім традиційного аналіза одномірних розподілів проводився факторний аналіз. Статистичний аналіз здійснювали з використанням пакету прикладних програм “Matstat” для ПК, а також за допомогою інтегрованого інструментального середовища Excel for Windows' 2000.

Результати досліджень та їх обговорення. Рецидивуючий характер бронхіту більшою мірою був властивий дітям дошкільного (31,1%) та молодшого шкільного віку (48,6%), тоді як в групі ХБ спостерігалось чітке зростання частоти захворювання з віком: пацієнти 4-6 років, 7-11 років та 12-15 років складали відповідно 12,9%, 22,9% та 64,2% від загального числа обстежених. В обох групах помірно переважали хлопчики (РБ - 59,5%, ХБ - 55,7%). В роботі проведено порівняльний аналіз ендогенних та екзогенних чинників розвитку РБ та ХБ у дітей. Обтяжену спадковість мали 62 (83,8%) дитини, хворі на РБ та 46 (65,7%) дітей, хворих на ХБ (контроль - 33,3%). В структурі захворювань родичів дітей, хворих на РБ та ХБ, переважали алергічні захворювання та хронічні запальні захворювання дихальних шляхів. Хронічні захворювання органів дихання в структурі виявлених сімейних захворювань складали 26,1% в групі РБ та 28,3% в групі ХБ (контроль - 14,3%, p < 0,05), з них на долю ХНЗЛ припадало відповідно 17,1% та 17,9% (контроль - 0%). Алергічні захворювання зустрічались у родичів 31,5% дітей в групі РБ та 29,8% в групі ХБ (контроль - 14,3%, p < 0,05). В обох групах домінували респіраторні прояви алергії. Кореляційний аналіз показав, що спадкова обтяженість по бронхіальній астмі детермінує більш ранній початок РБ у дітей (r = 0,41, p < 0,05).

Патологія вагітності (гестози, загроза переривання, анемія, ГРВІ) відзначена у матерів 66,2% дітей, хворих на РБ, та 62,9% дітей, хворих на ХБ, патологія інтранатального періоду (слабкість пологової діяльності, передчасні пологи, стрімкі пологи, кесарев розтин, асфіксія новонароджених та ін.) мала місце в 67,6% випадків при РБ та 61,4% при ХБ, патологія періоду новонародженості (гнійно-септичні захворювання та респіраторні інфекції) - відповідно у 17,6% та 22,9% спостережень. Пізнє прикладання до груді відзначено у 48,6% дітей, хворих на РБ, та 44,3% дітей, хворих на ХБ (контроль - 11,1%, p < 0,05). Ранній перевод на штучне вигодовування мав місце у 52,7% дітей з РБ та у 50% дітей, хворих на ХБ, тоді як в контрольній групі цей показник склав 16,7% (p < 0,05). Протягом перших років життя у дітей з рецидивуючим та хронічним перебігом бронхіту частіше, ніж в контрольній групі відзначались прояви перинатального ураження ЦНС (РБ - 58,1%, ХБ - 57,1%, контроль - 11,1%, p < 0,05), ексудативно-катаральної (РБ - 37,8%, ХБ - 31,4%, контроль - 11,1%) та лімфатичної (РБ - 39,2%, ХБ - 48,6%, контроль - 5,6%, p < 0,05) аномалій конституції, рахіту (РБ - 23%, ХБ - 38,6%, контроль - 11,1%) та анемії (РБ - 13,5%, ХБ - 20%, контроль - 5,6%).

Більшість дітей, у яких згодом сформувався РБ або ХБ, переносили ГРЗ протягом першого року життя (відповідно 71,6% та 98,6% проти 38,9% в контролі, p < 0,05). У віці до 6 місяців ГРЗ переносили 37,8% дітей з групи РБ та 65,7% дітей з групи ХБ (контроль - 11,1%). Повторні ГРЗ (3 епізоди і більше) протягом першого року життя зареєстровані у 14,9% дітей з РБ та у 54,3% дітей, хворих на ХБ (p < 0,05), в той час як у дітей контрольної групи за цей період відзначалось не більше 2 епізодів ГРЗ. В середньому частота гострих респіраторних захворювань протягом першого року життя в контрольній групі склала (0,44 ± 0,15) епізодів на рік, в групі РБ вірогідно підвищувалась до (1,2 ± 0,12) епізодів на рік (p < 0,05), а в групі ХБ була ще вищою - (2,6 ± 0,15) епізодів на рік (p < 0,05). Бронхіти протягом першого року життя переносили 17,6% дітей, хворих на РБ, та 22,9% хворих на ХБ. Серед них частка обструктивних бронхітів та бронхіоліту виявилась вищою у дітей з групи ХБ (10% проти 2,7% в групі РБ). Діти з групи ХБ частіше переносили гострі пневмонії у порівнянні з хворими на РБ (відповідно 30% та 6,8%, p < 0,05). Кореляційний аналіз показав, що частота перенесених на першому році життя захворювань нижніх дихальних шляхів детермінувала більш раннє формування хронічного бронхолегеневого процесу (r = -0,57, p < 0,05), а при РБ корелювала з більш тривалим перебігом захворювання (r = 0,49, p < 0,05). Таким чином, діти з групи хворих на ХБ на першому році життя не тільки хворіли частіше, але й переносили ГРЗ в більш ранньому віці і в більш тяжкій формі, ніж діти з групи хворих на РБ.

В роботі також підтверджено роль тяжкого захворювання нижніх дихальних шляхів у формуванні незворотних морфологічних змін у легенях. За нашими даними “стартовим” захворюванням в розвитку хронічного бронхолегеневого процесу найчастіше (68,6%) була пневмонія із затяжним перебігом: у 35,7% випадків - лівобічна, у 25,7% - правобічна, у 7,1% - двобічна. Є підстави вважати, що у 10% дітей хронічний бронхіт виник після перенесеного на першому році життя гострого бронхіоліту. Ще у 20% дітей виникненню хронічного бронхолегеневого захворювання передували повторні гострі бронхіти.

Вогнища хронічної інфекції у носоротоглотці виявлені у 89,2% дітей, хворих на РБ, та у 90% дітей, хворих на ХБ, і були представлені відповідно: хронічний тонзиліт - 58,1% та 67,1%, аденоїдит - 55,4% та 34,3%, синуїти - 12,2% та 8,6%. Прояви алергії в анамнезі відзначались у 47,3% дітей, хворих на РБ, та у 38,6% дітей, хворих на ХБ.

Серед медико-соціальних чинників паління членів сімей дітей з РБ виявлено у 51,3% випадків, при ХБ - у 54,3%, з них при дітях - відповідно у 24,3% та 22,9% випадків, тоді як у здорових дітей ці показники були суттєво нижче (33,3% та 11,1%). В неповних та багатодітних сім'ях проживає 25,7% хворих на РБ та 21,4% хворих на ХБ. 39,1% батьків дітей, хворих на РБ та 20% батьків дітей, хворих на ХБ пов'язують появу частих бронхітів у дітей з відвідуванням ДДЗ.

Професійні шкідливості (підвищена запиленість повітря, робота у нічний час, робота з високим ступенем емоційного напруження) у батьків дітей, хворих на РБ, виявлені в 24,3% випадків, в тому числі у обох батьків - 4,1%, у батьків дітей, хворих на ХБ - в 27,1% випадків, в тому числі обох батьків - 7,1%, в групі контролю - відповідно 16,7% та 0%.

Отже, отримані дані дають підставу вважати, що формування рецидивуючого або хронічного варіанту бронхіту в найбільшій мірі визначається характером респіраторної захворюваності протягом першого року життя. Клінічну картину при РБ в періоді ремісії визначали, в основному, остаточні явища перенесеного бронхіту, а також наявні вогнища хронічної інфекції в носоглотці. Більш високою кількість загострень РБ була у дітей 4-6 років життя ((4,5 ± 0,31) епізодів на рік). З віком частота загострень поступово зменшувалась, досягаючи в середньому у віці 7-11 років (4,31 ± 0,15) епізодів на рік, а у віці 12-15 років - (4,1 ± 0,22) епізодів на рік. Середня тривалість загострень склала (17,14 ± 0,62) днів.

У всіх хворих загострення РБ провокувались ГРВІ. Більшість хворих на РБ (82,4%) переносили більше 5 епізодів ГРВІ на рік. Середня частота ГРВІ у вікових групах 4-6 років та 7-11 років була приблизно рівною, складаючи відповідно (6,65 ± 0,31) епізодів на рік та (6,79 ± 0,22) епізодів на рік, а у віковій групі 12-15 років дещо знижувалась - до (6,33 ± 0,35) епізодів на рік. Зіставляючи частоту ГРВІ та частоту загострень РБ можна сказати, що кожні 3 з 5 епізодів ГРВІ супроводжувались бронхітом, причому вірогідність реалізації ГРВІ в загострення РБ залишалась постійною у всіх вікових групах (відповідно 0,68, 0,63 та 0,65).

Респіраторна симптоматика, відзначена у п'ятої частини хворих на РБ в періоді ремісії, була представлена підвищеною готовністю до кашлю (29,7%), закладеністю носа (24,3%), жорстким диханням над легенями при аускультації (37,8%), зберігалась в перші тижні ремісії та мала тенденцію до повільного регресу, що відображає торпідність саногенетичних процесів у бронхіальному дереві при цьому захворюванні.

Клінічний перебіг ХБ характеризувався меншою частотою загострень бронхіту, але більшою їх тривалістю. Частота загострень при ХБ коливалась від 1 до 7 разів на рік, але найчастіше складала 2-3 епізоди на рік (67,1%). У віковій групі 4-6 років частота загострень бронхіту ((3,17 ± 0,55) разів на рік) виявилась вищою, ніж у дітей старше 7 років - (2,2 ± 0,1) разів на рік. Більше 3 загострень бронхіту на рік переносили 66,7% дітей, молодших за 7 років, тоді як у дітей шкільного віку цей показник знижувався до 43%. У 18,7% дітей з ХБ 7-11 років та у 22,2% дітей 12-15 років спостерігалось не більше 1 загострення бронхіту протягом року. Тривалість загострень ХБ коливалась від 2 тижнів до 3 місяців, але в переважній більшості випадків (70%) складала 3-4 тижня.

Як і при РБ загострення хронічного бронхіту здебільшого провокувались гострою респіраторною вірусною інфекцією. Однак відсоток дітей, які переносили більше 5 епізодів ГРВІ на рік, в групі ХБ (31,4%) виявився вірогідно нижчим, ніж при РБ.

Частота ГРВІ у дітей з ХБ 4-6 років складала в середньому (5,06 ± 0,85) епізодів на рік, у віковій групі 7-11 років - (4,59 ± 0,43) епізоди на рік і у дітей 12-15 років - (3,92 ± 0,13) епізодів на рік. З віком зменшувалась не тільки частота ГРВІ, але й вірогідність її реалізації у загострення бронхіту (відповідно по вікових групах - 0,63, 0,48, 0,51).

При ХБ в періоді ремісії респіраторна симптоматика відзначалась у всіх хворих і була представлена постійними аускультативними змінами в легенях та вологим кашлем, а також у 15,7% хворих - задишкою. У 17,1% хворих на ХБ в періоді ремісії виявлені стійкі ознаки бронхообструктивного синдрому. Крім того, у 68,5% дітей з ХБ виявлені симптоми ендогенної інтоксикації, у 32,9% - деформації грудної клітини, у 17,1% - відставання у фізичному розвитку.

Відхилення з боку показників загального аналізу периферійної крові виявлені у 48,7% дітей з РБ та у 45,7% дітей, хворих на ХБ і були представлені здебільшого анемією легкого ступеня, відносним лімфоцитозом, еозинофілією та помірним збільшенням ШОЕ.

Період ремісії ХБ характеризувався наявністю у більшості хворих вентиляційних порушень переважно обструктивного (20%) та комбінованого (32%) типу І (60%) та ІІ (10%) ступеня, а також практично у всіх хворих - рентгенологічних та бронхоскопічних ознак запального процесу у бронхах. Одною з основних ознак ХБ була наявність постійного ендобронхіту (локальний - 44,6%, дифузно-локальний - 26,8%, дифузний - 23,2%, катаральний - 76,8%, катарально-гнійний - 16%, гнійний - 1,8%, правобічний - 14,2%, лівобічний - 39,3%, двобічний - 41,1%), а також незворотних морфологічних змін бронхіального дерева, які виявлялись за допомогою бронхографії. На відміну від ХБ, при РБ вентиляційні порушення, рентгенологічні та бронхоскопічні ознаки запального процесу у бронхах виявлялись лише у п'ятої частини хворих, в основному в перші тижні періоду ремісії і протягом 1-2 місяців зникали.

Проведені імунологічні дослідження показали, що у дітей в періоді ремісії РБ та ХБ наявні односпрямовані зміни з боку показників системного та місцевого імунітету. В обох групах відзначено зниження відносного (а при ХБ і абсолютного) вмісту Т-лімфоцитів переважно за рахунок хелперно-індукторної субпопуляції, яке супроводжувалось порушенням балансу імунорегуляторних клітин у вигляді зниження імунорегуляторного індексу. Паралельно в обох групах виявлялась активація процесів антитілоутворення у вигляді підвищення рівня В-лімфоцитів, циркулюючих імунних комплексів, сироваткової концетрації імуноглобулінів класу М (а при ХБ також і імуноглобулінів класів А та G), а також ознаки активації місцевого імунітету слизових оболонок верхніх дихальних шляхів, яка проявлялась підвищенням рівня секреторного імуноглобуліну А, а також сироваткових імуноглобулінів класів А та G в слині. При ХБ спостерігались нижчі концентрації sIgA та IgG ніж при РБ, що, скоріш за все, пов'язано з більшою тривалістю запального процесу в дихальних шляхах. У 11,7% хворих на РБ та у 12,7% хворих на ХБ виявлявся низький вміст IgA в сироватці крові у сполученні з низькими концентраціями sIgA в слині. Для цього контингенту дітей була характерною більш висока частота ГРВІ протягом року та статистично невірогідне збільшення частоти та тривалості загострень захворювання. Стан природної резистентності дітей хворих, на РБ та ХБ в періоді ремісії, характеризувався порушеннями з боку системи мікрофагів, натуральних кілерів та системи інтерферону. Дослідження стану фагоцитозу в обох досліджуваних групах показало зниження фагоцитарної активності нейтрофілів, яке поєднувалось з компенсаторним збільшенням їх поглинальної здатності, а також з активацією кисневозалежного метаболізму нейтрофільних гранулоцитів. Вивчення вмісту природних цитотоксичних клітин, як одного з найважливіших факторів неспецифічного захисту організму, у крові дітей, хворих на РБ та ХБ, виявило, що в періоді ремісії захворювань має місце вірогідне зниження рівня циркулюючих CD 16+ клітин, більшою мірою виражене при ХБ. На нашу думку, зниження кількості NK-клітин у крові може свідчити як про зниження загального пулу натуральних кілерів в організмі, так і про перерозподіл цих клітин в умовах тривалого запального процесу.

Інтерфероновий статус дітей, хворих на РБ та ХБ в періоді ремісії, характеризувався підвищенням вмісту сироваткового ІФН у поєднанні зі зниженням інтерферонпродукуючої активності лейкоцитів in vitro. Підвищення рівня ендогенного ІФН виявлено в сироватці крові 31,7% дітей, хворих на РБ, та 50,94% дітей, хворих на ХБ. Середня концентрація циркулюючого ІФН при ХБ вірогідно відрізнялась від аналогічного показника не тільки контрольної групи, але й групи РБ, що можна пояснити більш тривалим перебігом запального процесу у хворих на ХБ. В обох досліджуваних групах виявлено вірогідне зниження здатності лейкоцитів периферійної крові синтезувати ІФН-б та ІФН-г in vitro у відповідь на індукцію вірусом та ФГА.

Вірус-індукована продукція ІФН-б у дітей з РБ в середньому була у 7,26 разів нижче аналогічного показника в контрольній групі, а при ХБ - у 5,69 разів менше ніж у здорових дітей. Мітоген-стимульована продукція ІФН-г при РБ була у 3,88 разів нижчою ніж в контрольній групі, а у дітей, хворих на ХБ, даний показник виявився у 3,37 разів нижче нормальних значень. Слід відзначити, що нормальний рівень продукції ІФН-б та ІФН-г не спостерігався в жодного з хворих на РБ та ХБ.

Поряд зі станом системи ІФН вивчали продукцію клітинами периферійної крові фактора некрозу пухлин. Не дивлячись на те, що статистично вірогідної різниці між рівнями сироваткового ФНП у дітей, хворих на РБ, дітей, хворих на ХБ, та у практично здорових дітей виявлено не було, спонтанна продукція ФНП у хворих на РБ та ХБ в періоді ремісії виявилась майже вдвічі вищою ніж в контролі. Високий рівень спонтанного синтезу ФНП зареєстровано у 76,2% дітей, хворих на РБ, та у 67,9% дітей, хворих на ХБ. При цьому середній показник ЛПС-індукованої продукції ФНП в обох групах виявився вірогідно нижчим ніж у дітей контрольної групи. Більше того, у 39,7% хворих на РБ та у 30,2% хворих на ХБ спостерігалась відсутність відповіді або парадоксальна відповідь на індукцію. Отже, виявлена активація спонтанного синтезу ФНП, також як і підвищення концентрації сироваткового ІФН, у дітей, хворих на РБ та ХБ в періоді ремісії, є маркерами постійного антигенного навантаження в умовах триваючого запального процесу. Низька потенція до синтезу ІФН-б, ІФН-г та ФНП після індукції, скоріш за все, також зумовлена тривалістю запального процесу. Альтернативним поясненням подібної реакції на індукцію вірусом, ФГА та ЛПС може бути припущення, що in vitro проводилась індукція вже збуджених клітин.

З метою з'ясування ієрархічної структури показників системного, місцевого імунітету та продукції цитокінів у дітей, хворих на РБ та ХБ, було застосовано факторний аналіз. У практично здорових дітей факторна структура імунологічних показників не організовувалась, що пояснювалось невеликою кількістю значущих кореляційних зв'язків між параметрами, які вивчались. У дітей, хворих на РБ в періоді ремісії, стан системного, місцевого імунітету та продукції цитокінів був організований 8 факторами, а у хворих на ХБ - 6 факторами. Факторний аналіз показав, що система протиінфекційного захисту у хворих на ХБ характеризується більш високим рівнем зв'язаності компонентів, ніж при РБ, що відображає більш виражене її функціональне напруження. Певні розбіжності виявились і в ієрархічній структурі імунологічних показників. У хворих на РБ найбільшу значущість мали зміни абсолютної кількості популяцій та субпопуляцій лімфоцитів, а параметри системи інтерферону та гуморального імунітету посідали друге та третє місце в ієрархії імунологічних показників.

У хворих на ХБ на першому плані опинились показники, що характеризують неспецифічну резистентність, а зміни клітинного та гуморального імунітету виступали вторинними по відношенню до них.

Одною із задач дослідження було вивчення клініко-імунологічної ефективності застосування синтетичного індуктора ІФН - циклоферона (ЦФ) в комплексі реабілітаційних заходів при РБ та ХБ. Попереднє визначення індивідуальної чутливості до ЦФ за даними спонтанного НСТ-тесту та стимульованого in vitro ЦФ у концентраціях 0,0005%, 0,001% та 0,002% (концентрація 0,001% відповідає такій у крові при введенні середньої терапевтичної дози ЦФ), виконане у 25 хворих на РБ, 26 хворих на ХБ та 12 здорових дітей, виявило збільшення кількості НСТ-позитивних клітин після інкубації з ЦФ у порівнянні з вихідним рівнем у 100% здорових дітей, 80% хворих на РБ та 61,5% хворих на ХБ. Середній показник прирісту НСТ-позитивних нейтрофілів під впливом ЦФ у здорових дітей був вірогідно вищим ніж при РБ та ХБ. Ступінь вираженості відповіді на різні концентрації ЦФ у всіх групах значно варіював. У 20% дітей, хворих на РБ, та 38,5% дітей, хворих на ХБ, які мали значно підвищені вихідні показники НСТ-тесту, було виявлено резистентний тип відповіді на стимуляцію ЦФ. Таким чином, при РБ та ХБ, в умовах імунного дисбалансу, змінюється чутливість імуноцитів до дії імуноактивних препаратів (зокрема, циклоферону), що диктує необхідність проведення імунокорегуючої терапії в періоді мінімальної активності запального процесу за умови попереднього визначення чутливості до препарату та підбору його дози.

Ефективність застосування ЦФ в комплексі реабілітаційних заходів нами оцінювалась у 33 дітей, хворих на РБ (основна група 1) та у 16 хворих на ХБ (основна група 2). Групи порівняння склали 24 дитини з РБ (група порівняння 1) та 11 дітей з ХБ (група порівняння 2), які отримували традиційне лікування. Вік, стать обстежених, клінічний перебіг захворювання, особливості раннього анамнезу, показники фізичного розвитку, а також спектр супутньої патології в обох парах груп не мали вірогідних розбіжностей.

Контроль ефективності реабілітації проводився по клінічних та імунологічних показниках до початку лікування та через 7-10 днів після його закінчення. Катамнестичне спостереження тривало протягом 1 року.

В обох парах груп реабілітація проводилась етапно. На першому етапі у всіх групах реабілітаційні заходи були спрямовані на ліквідацію остаточних проявів перенесеного загострення бронхіту та відновлення дренажної функції легень, проводилась консервативна санація хронічних вогнищ інфекції. На другому етапі реабілітації пацієнти всіх груп отримували полівітаміни курсом 3-4 тижня, а діти з основних груп - додатково ЦФ. ЦФ призначався внутрішньом'язево один раз на добу в дозі від 6-10 мг. на 1 кг. маси тіла (доза підбиралась індивідуально за результатами індукованого ЦФ НСТ-тесту) курсом 10 ін'єкцій в 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 та 23-й дні лікування.

Динаміка клінічних симптомів під час проведення реабілітаційних заходів при РБ та ХБ суттєво не залежала від характеру терапії. Динаміка імунологічних показників в процесі лікування ЦФ у хворих на РБ та ХБ характеризувалась більш вираженим, ніж в групах порівняння збільшенням відносного вмісту CD 3+, CD 4+ та CD 16+ клітин, прирістом імунорегуляторного індексу, зменшенням абсолютного та відносного вмісту CD 22+ лімфоцитів. Тільки у дітей з основних груп по закінченні лікування зареєстровано нормалізацію показників фагоцитарної активності нейтрофілів, яка поєднувалась з більш суттєвим ніж в групах порівняння зниженням інтенсивності процесів киснево-залежного метаболізму нейтрофілів по показниках спонтанного НСТ-тесту. Рівень сироваткового ІФН після закінчення лікування вірогідно знизився в усіх групах, але підвищення здатності клітин периферійної крові до вірус-індукованої продукції ІФН-б та мітоген-стимульованої продукції ІФН-г in vitro спостерігалось лише в групах дітей, які отримували ЦФ. В цілому у хворих на РБ рівень продукції ІФН-б при лікуванні ЦФ збільшився у 4,1 рази, а ІФН-г - у 3,2 рази, при ХБ відповідно - у 3,2 рази та 2,8 рази.

В групах порівняння ці показники по закінченні лікування практично не відрізнялись від вихідних. У дітей, які отримували ЦФ, вірогідно знизився рівень спонтанної продукції ФНП та підвищився (при РБ - до нормальних значень) рівень ЛПС-індукованої продукції даного цитокіну. В групах порівняння відзначено менш виражене зниження рівня спонтанної продукції ФНП (хоча і статистично вірогідне), а рівень ЛПС-індукованої продукції ФНП залишився таким же як і на початку терапії.

На вміст імуноглобулінів в сироватці крові та секреті ротової порожнини характер терапії суттєвого впливу не мав.

Клінічну ефективність застосованих реабілітаційних заходів оцінювали у катамнестичному спостереженні за частотою ГРІ, а також за частотою та тривалістю загострень бронхіту. У хворих на РБ частота ГРІ в основній групі 1 за весь період катамнестичного спостереження знизилась в середньому у 1,8 разів, а в групі порівняння 1 - у 1,4 разів.

Частота загострень РБ в основній групі 1 зменшилась у 2,17 разів, в групі порівняння 1 - в 1,67 разів. В обох групах протягом терміну катамнестичного спостереження відзначено зниження тривалості загострень бронхіту, виразність якого суттєво не залежала від характеру застосованої терапії. При ХБ частота ГРІ протягом наступного року після застосування ЦФ знизилась в 1,7 разів, в групі порівняння 2 - у 1,18 разів. Частота загострень ХБ в основній групі 2 була в середньому в 2,35 разів нижчою ніж до лікування, а в групі порівняння - в 2,08 разів.

Скорочення тривалості загострень ХБ відзначено в обох групах після проведених реабілітаційних заходів, однак його ступінь виявився вірогідно більш вираженим у дітей, що отримували ЦФ. Клінічний ефект від застосованих реабілітаційних заходів був максимально вираженим в середньому протягом перших 6 місяців після закінчення лікування у дітей з основних груп і протягом перших 3 місяців у дітей з груп порівняння.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі удосконалення реабілітації дітей, хворих на рецидивуючий та хронічний бронхіти, на основі вивчення особливостей їх імунного та цитокінового статусу та клініко-імунологічного обґрунтування доцільності використання індукторів інтерферону (циклоферону) в комплексі імунореабілітаційних заходів при даній патології;

2. Серед ендогенних та екзогенних чинників ризик формування рецидивуючого або хронічного варіанту перебігу бронхітів у дітей найбільшою мірою визначає характер респіраторної захворюваності на першому році життя (вік виникнення першого епізоду ГРЗ, частота та тяжкість ГРЗ, перенесених за цей період);

3. Період ремісії хронічного бронхіту у дітей характеризується стійкими аускультативних змінами в легенях та кашлем у сполученні з наявністю постійного ендобронхіту, а також рентгенологічних ознак бронхіального запалення і пневмосклерозу та вентиляційних порушень у більшості хворих. В періоді ремісії РБ респіраторна симптоматика, вентиляційні порушення, бронхологічні та рентгенологічні зміни виявляються у п'ятої частини хворих, переважно в перші тижні ремісії, і надалі регресують протягом 1-2 місяців;

4. У 17,1% хворих на ХБ в періоді ремісії виявлено стійкий бронхообструктивний синдром, що вказує на можливість формування хронічного обструктивного бронхіту вже в дитячому віці;

5. Зміни системного імунітету у дітей, хворих на РБ та ХБ в періоді ремісії, мають односпрямований характер і проявляються низьким рівнем відносного (а при ХБ і абсолютного) вмісту Т-лімфоцитів переважно за рахунок хелперно-індукторної субпопуляції, що супроводжується порушенням балансу імунорегуляторних клітин, високим відносним та абсолютним вмістом В-лімфоцитів та дисімуноглобулінемією типу aMg;

6. Стан природної резистентності хворих на РБ та ХБ в періоді ремісії характеризується зниженням фагоцитарної активності нейтрофілів з одночасною активацією їх поглинальної здатності та кисневозалежного метаболізму, а також зниженням вмісту натуральних кілерів;

7. В інтеркурентному періоді хвороби у 31,7% дітей, хворих на РБ, та у 50,9% дітей, хворих на ХБ, відзначається підвищення рівня ендогенного інтерферону, що вказує на наявність триваючого запального процесу. Незалежно від рівня ендогенного інтерферону у всіх хворих на РБ та ХБ в періоді ремісії має місце порушення здатності імунокомпетентних клітин до продукції б- та г-інтерферону. Продукція б- та г-інтерферону при РБ знижена відповідно у 7,26 та 3,88 разів порівняно з практично здоровими дітьми, а при ХБ - відповідно у 5,69 та 3,37 разів;

8. Продукція фактору некрозу пухлин клітинами периферійної крові дітей, хворих на РБ та ХБ в періоді ремісії, характеризується активацією спонтанного синтезу даного цитокіну при зниженні резервів його продукції у відповідь на індукцію; патологія бронхіт некроз

9. Застосування циклоферону в комплексі реабілітаційних заходів при РБ та ХБ у дітей супроводжується нормалізацією показників клітинного імунітету та фагоцитозу, збільшенням вмісту натуральних кілерів, підвищенням здатності лейкоцитів до продукції б- та г-інтерферону, відновленням балансу між спонтанною та індукованою продукцією фактору некрозу пухлин. Клінічна ефективність застосування циклоферону виражається у зменшенні частоти епізодів ГРВІ протягом наступного року у 1,7-1,8 разів, зменшенні частоти загострень рецидивуючого та хронічного бронхіту (відповідно у 2,17 та у 2,35 разів), а також у скороченні тривалості загострень ХБ.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Інтерфероновий статус та продукція фактору некрозу пухлин у дітей з рецидивним бронхітом // Медичні перспективи. - 2002, Т. VII. - №3. - С. 78-81.

2. Реабілітація дітей, хворих на рецидивуючий бронхіт, з використанням циклоферону // Вестник физиотерапии и курортологии. - 2002. - №3. - С. 59-61.

3. Стан неспецифічної резистентності при рецидивуючому та хронічному бронхіті у дітей // Вісник проблем біології і медицини. - 2003. - №6. - С. 78-81.

4. Імунокорекція у дітей, хворих на рецидивуючий та хронічний бронхіт // Запорожский медицинский журнал. - 2003. - №5. - С. 41-45.

5. Циклоферон в лікуванні хронічного бронхіту у дітей // ІІ Нац. з'їзд фармакологів України: Тези доповідей. - Дніпропетровськ, 2001. - С. 29.

6. Застосування циклоферону в комплексній терапії дітей, хворих на хронічний бронхіт // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2001. - №4. - С. 73.

7. Сучасні аспекти імунокорекції при рецидивному бронхіті у дітей // Материалы конгресса педиатров с международным участием „Ребенок и общество: проблемы здоровья, воспитания и образования”. - К., 2001. - С. 92-93.

8. Порушення інтерферонового статусу та продукції фактору некрозу пухлин у дітей, хворих на рецидивуючий бронхіт, та їх корекція // Імунологія та алергологія. - 2002. - №2. - С. 40-41.

9. Циклоферон як засіб імунокорекції при рецидивному бронхіті у дітей // Перинатологія та педіатрія. - 2002. - №3. - С. 99-100.

10. Применение циклоферона при рецидивирующем бронхите у детей // 12-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Сборник резюме. - М., 2002. - С. 198.

11. Інтерфероновий статус та продукція фактору некрозу пухлин при рецидивуючих та хронічних запальних захворюваннях бронхів у дітей // Вопросы детской пульмонологии и торакальной хирургии: Мат. научно-практической конференции. - Кривой Рог, 2002. - С. 59-60.

12. Імунологічні аспекти рецидивуючої та хронічної бронхолегеневої патології у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2003. - №2 (додаток). - С. 38-39 (співавт.: Ю.К. Больбот, С.В. Алифанова, Р.В. Ковтуненко).

13. До питання про оптимізацію антибактеріальної терапії при загостреннях хронічного бронхіту у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2003. - №3. - С. 59 (співавт.: Ю.К. Больбот, Р.В. Ковтуненко, М.В. Калічевська, С.В. Алифанова). Автором проведено дослідження, обробка результатів та написання роботи.

14. Рецидивний бронхіт у дітей: сучасний погляд на проблему // Матеріали конгресу педіатрів України „Актуальні проблеми і напрями розвитку педіатрії на сучасному етапі”. - К., 2003. - С. 87-88 (співавт.: Ю.К. Больбот, Р.В. Ковтуненко, С.В. Алифанова). Автором сумісно проведено обстеження хворих, самостійно-оформлення роботи.

Размещено на Allbest.ru