Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ УРОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

УДК 616. 62 - 006. 6.- 085. 277. 3

ВНУТРІШНЬОАРТЕРІАЛЬНА СУПЕРСЕЛЕКТИВНА ПОЛІХІМІОТЕРАПІЯ У ХВОРИХ НА УРОТЕЛІАЛЬНИЙ РАК СЕЧОВОГО МІХУРА

14.01.06.-урологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

БЕДНІНА ВАЛЕРІЙ ГРИГОРОВИЧ

КИЇВ 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті урології АМН України (м. Київ)

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:

Доктор медичних наук, Заслужений лікар України, Сакало Валерій Севастянович, головний науковий співробітник відділу онкоурології Інституту урології АМН України.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

Доктор медичних наук, професор, Стаховський Едуард Олександрович, завідувач відділу пластичної та відновної урології Інституту урології АМН України.

Доктор медичних наук, професор, Серняк Юрій Петрович, завідувач курсу урології факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України

ПРОВІДНА УСТАНОВА:

Одеський державний медичний університет ім. М.І. Пірогова Міністерства охорони здоров'я України, кафедра урології та нефрології ( м. Одеса)

Захист дисертації відбудеться “16 ”.березня..2004 року о.13..годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26. 615. 01 в Інституті урології АМН України (04053, м. Київ, вул. Юрія Коцюбинського, 9а).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту урології АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул..Юрія Коцюбинського,9а

Автореферат розісланий “ 12 ”.лютого.2004 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

Доктор медичних наук М.І.Бойко

Загальна характеристика роботи

Актуальність дослідження. Лікування раку сечового міхура (РСМ) - одна з найбільш актуальних проблем сучасної онкоурології. На долю уротеліальних злоякісних новоутворень припадає близько 50% усіх новоутворень сечостатевого тракту. В структурі всіх онкологічних захворювань це складає 3-4% (Lamm D.L.,1996, Лопаткин Н.А.,1998, Landis S.H.,1998, Ozen H.,1998). За останнє 10-річчя поширення раку сечового міхура в Україні зросло з 26,2 до 40,1, а захворюваність - з 6,7 до 10,2 на 100 тисяч населення (Возианов А.Ф., 1998, Возіанов О.Ф.,1999,Павлова Л.П., 1999).

При первинному зверненні у 75-85% хворих діагностується поверхнева пухлина cечового міхура (Шипилов В.И.,1983, Карпенко В.С., 1986, Лопаткин Н.А.,1998, Cheng L.,1999). На перший погляд простота діагностики та вибору методу впливу на первинну пухлину іноді стають причиною наступних помилок у тактиці лікування. Найбільш частими з них є недооцінювання глибини проростання пухлини, біологічних особливостей протікання захворювання (часте рецидивування), а також нерозпізнані клінічні метастази раку сечового міхура. Уявлення, що пухлини сечового міхура рідко та пізно метастазують, помилкове. У 20-35% пацієнтів після радикальної цистектомії виявляють метастази у регіонарні лімфовузли (Шипилов В.И.,1983, Вахтін Ю.Б.,1987, Simoneau A.R., 1994, Возианов А.Ф., 1997, Лопаткин Н.А.,1998, Lamm D.L.,1998, Marberger M.,2001). Переважно уражаються внутрішні затворювальні та поверхневі клубові лімфовузли. Частота ураження лімфовузлів корелює зі стадією захворювання та значно зростає при проростанні глибоких м'язевих шарів сечового міхура та пенетрації пухлини у оточуючу клітковину. Частота ураження лімфовузлів при радикальній цистектомії з тазовою лімфаденектомією складає при рТ₁, рТ₂, рТ_3а, рТ_3в - відповідно 6,0%, 30,0%, 31,0% і 65,0% (Leissner J.,2001). Дослідження показали, що злоякісне новоутворювання сечового міхура має виражений індуктивний вплив на відносно здорові ділянки слизової оболонки органу. Проведені множинні біопсії клінічно здорової слизової оболонки сечового міхура у доопераційному періоді показали, що навіть на значній відстані від основного осередку пухлинного росту зустрічаються багаточисельні ділянки дисплазії від I до IV ступеню (IV ступінь дисплазії, у даний час, розцінюється як облігатний передрак) і метаплазії. Отже, навіть при радикальному оперативному втручанні у слизовій оболонці залишаються потенційні можливості виникнення нового злоякісного утворення (Hudson M.A., 1995, Возианов А.Ф., 1997, Sarosdy M.F., 1997, Возианов А.Ф.,1998, Возіанов С.О.,1999, Возіанов О.Ф., 1999, Возианов А., 2000, Матвеев Б.П.,2000).

Аналіз літератури свідчить, що лікування поверхневого раку сечового міхура (як і інвазивного) повинно бути комплексним. Оскільки 2/3 хворих на рак сечового мі- хура перебувають у віці 60 років і більше та мають супутні захворювання, які обме- жують радикальне лікування, актуальною є розробка та вивчення альтернативних методів лікування раку сечового міхура. Окремі відомості про стандартні і нові методи доволі різномовні, а можливості практичного використання ряду нових методик і показання до їх використання ще остаточно не визначені. Вибір того чи іншого способу лікування раку сечового міхура визначається конкретною клінічною ситуацією, при цьому необхідно враховувати не лише можливість досягнення максимального радикалізму (що відповідає онкологічним принципам і залежить від стадії захворювання, ступеню диференціювання пухлини, кількості пухлинних вогнищ, рецидивного характеру захворювання та ін.), але й якість життя хворого, що визначається його віком, існуванням супутніх захворювань, рядом соціальних факторів та ін.( Сайдакова Н.О.,2001, Стаховский Е.О., 2002, Матвеев Б.П., 2002).

Раннє метастазування та часте рецидивування пухлин сечового міхура не дає можливості обмежитись тільки хірургічним лікуванням, сподіваючись на стійкий клінічний ефект. Видалення первинної пухлини повинно поєднуватись з іншими видами лікування.

Хірургічне лікування хворих на рак сечового міхура в поєднанні з променевою терапією дає позитивні результати, але не гарантує від появи віддалених метастазів, не дає можливості впливати на всі зони регіонарного метастазування та запобігати лімфогенному поширенню метастазів.

У такому випадку хіміотерапія є одним з небагатьох засобів впливу на пухлинну клітину, а при пухлинах, резистентних до променевого лікування - є єдиним методом лікування.

Недостатня ефективність та висока токсичність системної та внутрішньоміхурової хіміотерапії змушує до пошуків нових методів регіонарної терапії, котра дозволила б зменшити розповсюдження хіміопрепаратів по артеріо- венозному руслу, збільшити їх локальну концентрацію, зменшити побічні явища (Карпенко В.С., 1986, Sternberg C.N., 1995, Майден А., 1998, Троицкий И.Л.,1998, Поддубная И.В.,1999).

Мета роботи: Метою роботи є поліпшення результатів лікування хворих на рак сечового міхура шляхом застосування внутрішньоартеріальної суперселективної поліхіміотерапії.

Задачі дослідження:

1. Розробити методику проведення внутрішньоартеріальної суперселективної інфузії цитостатиків у хворих на рак сечового міхура.

2. Клінічне вивчення протипухлинної активності цитостатичних препаратів (доксорубіцин, цисплатин, 5-фторурацил) при їх внутрішньоартеріальному суперселективному введенні.

3. Вивчення прогностичних факторів у хворих на рак сечового міхура в залежності від віку хворих, стану верхніх сечовивідних шляхів, ступеню клітинної атипії та форми росту пухлини, коефіцієнту імунореактивності протеїну гену р53.

4. Визначення показань до внутрішньоартеріальної суперселективної хіміотерапії, вивчення її ускладнень та їх профілактику.

5. Вивчення близьких та віддалених результатів адь'ювантної внутрішньо- артеріальної суперселективної поліхіміотерапії, адь'ювантної променевої терапії та тільки трансуретральної резекції без додаткових методів лікування.

Наукова новизна дослідження:

вперше застосована оригінальна методика катетеризації внутрішніх клубових артерій для довготривалої ад'ювантної внутрішньоартеріальної суперселективної полі хіміотерапії хворих на рак сечового міхура;

- вперше проведені клінічні дослідження протипухлинної активності та ток- сичності цисплатину, доксорубіцину та 5-фторурацилу при їх внутрішньо- артеріальному суперселективному введені хворим на рак сечового міхура;

- обгрунтована найбільш ефективна схема комбінованого методу лікування хво- рих на папілярний уротеліальний рак сечового міхура - видалення пухлини та внутрішньоартеріальна суперселективна поліхіміотерапія;

- доведена ефективність ад'ювантної внутрішньоартеріальноі суперселективноі поліхіміотерапії у хворих на рак сечового міхура з позитивною імунореактивністю протеїну гену р53.

Практична значимість роботи. Впровадження в практику нового ефективного методу лікування хворих на рак сечового міхура, який дозволяє у більшості хворих зменшити клінічні прояви захворювання, покращити показники виживання. Застосування адь'ювантної внутришньоартеріальноі суперселективної поліхіміо- терапії дало можливість знизити частоту рецидивування пухлин після транс- уретральних операцій, збільшити довготривалість безрецидивного періоду. інфузія цитостатик рак сечовий

Особистий внесок здобувача. Здобувачем разом з керівником сформульовані мета і задачі дослідження, розроблена програма дослідження, відібрані методи дослідження. Вивчення морфологічних особливостей первинної пухлини прово-дилось за консультативною допомогою академіка АМН України, професора А.М.Романенко. Самостійно проведено аналіз отриманого матеріалу, простежені результати лікування залежно від обраної лікувальної тактики, визначені гістологічні фактори перебігу захворювання. Остаточна інтерпретація результатів проведеної роботи, формулювання наукових положень, висновків та рекомендацій проводились спільно з науковим керівником. Відпрацьований та впроваджений в практику метод внутрішньоартеріальної суперселективної поліхіміотерапії хворих на рак сечового міхура у Головному військовому клінічному госпиталі МО України.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися: на II з'їзді онкологів країн СНД „Онкологія 2000” ( м. Київ,2000); на Х з'їзді онкологів України (Ялта, 2001); на пленумі Асоціації ендоваскулярної хірургії та інтервенційної радіології України „Ендоваскулярна хірургія та інтервенційна радіологія як альтернатива традиційній хірургії та медикаментозній терапії. Нові технології в ендоваскулярній хірургії” (м. Київ, 2002); на ХI Міжнародній науково- практичній конференції “ Рак мочевого пузыря“ (м.Харків, 2003).

Публікації. Основні положення дисертації опубліковані у 16 надрукованих роботах, з них - 2 деклараційних патенти на винахід, 7 статей надруковано в наукових спеціалізованих видавництвах, котрі входять до затвердженого ВАК України „Переліку наукових спеціалізованих видавництв”.

Об'єм та структура роботи. Дисертація викладена на сторінках машинописного тексту ( 147 сторінок основного тексту). Вона складається з введення, огляду литератури, трьох розділов особистого дослідження, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, списку 250 використаних джерел, у тому числі 92 джерела вітчизняних авторів та країн СНД і 158 джерел закордонних авторів. Дисертація містить 17 таблиць та ілюстрована 40 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження:У роботі проводиться аналіз лікування хворих на рак сечового міхура, що знаходилися на лікуванні в Головному військовому клінічному госпиталі Міністерства Оборони України та урологічному відділенні міської онкологічної лікарні міста Києва на базі Інституту урологіі АМН України. Хворим проводили хірургічне лікування, ад'ювантну променеву терапію та внутрішньоартеріальну суперселективну поліхіміотерапію.

В даній роботі застосовано внутрішньоміхуровий метод хірургічного втручання - трансуретральну резекцію (ТУР) папілярного уротеліального раку сечового міхура. Популяризація та розширення показань до ТУР пухлин СМ пояснюються малою інвазивністю методу, його достатньою радикальністю (особливо при поверхневих пухлинах), тривалим збереженням ємкості СМ, можливістю повторних операцій, отриманням повної інформації про гістологічну будову і стадію пухлини, ступінь її клітинної атипії, а також оцінки стану слизової оболонки СМ.

Велика кількість рецидивів і невисоке 5^-ти річне виживання свідчать про необхідність пошуку комбінацій операції з іншими видами лікування. Питання профілактики рецидивів до цього часу є невирішеним. Використання променевого та хіміотерапевтичного методів у поєднанні з операцією дозволяє покращити віддалені результати лікування,. Ад'ювантна хіміотерапія є найбільш перспективним напрямком в зменшенні кількості рецидивів і метастазів. Внутрішньоартеріальна суперселективна поліхіміотерапія (ВАСПХТ) є одним із варіантів ад'ювантної хіміотерапії.

Враховуючи вищесказане, нами проведено дослідження впливу ад'ювантної ВАСПХТ на частоту рецидивів, тривалість ремісії, а також 5^ти річне виживання. Проведена оцінка ефективності ад'ювантної ВАСПХТ у порівнянні з комбіно -ваним (ТУР+ПТ) і тільки оперативним методами лікування. Хворі умовно були розподілені на 3 групи: 1 група - ТУР + ВАСПХТ (26 хворих); 2 група - ТУР + ПТ (31 хворий); 3 група - тільки ТУР (30 хворих).

При оцінці ефективності лікування враховували безпосередні, найближчі, віддалені результати терапії, побічні реакції та ускладнення.

Проведена оцінка ефективності лікування в залежності від схеми лікування, гістологічного типу пухлини, віку хворих, рівня протеіну гену р53 та функціонального стану верхніх сечових шляхів.

Науково-дослідна робота ґрунтується на обстеженні, лікуванні та спостереженні 87 хворих на рак сечового міхура в стадії T₁N₀M₀, T₂N₀M₀ та Т₃N₀M₀, так як у них практично завжди можливо виконати радикальне органозберігаюче оперативне втручання. Термін спостереження складав від 3 до 5 років (в середньому 40,6 роки).

Вік хворих був від 44 до 81 року (середній вік - 65 років). У зв'язку зі специ- фікою військового госпіталю - всі хворі були чоловіки. За віком хворі розподілялись: 40 - 49 років - 3, 50-59 років - 23, 60-69 років - 33, 70-79 років - 24,більше 80 років-4 хворих. Як видно, 70,2% пацієнтів були старше 60 років, що створює несприятливі умови для лікування раку сечового міхура. При обстеженні 43 хворих скаржились на часті поклики на сечопуск (49,4%), 51- на ніктурію (58,6%), 59- на болі або різі при сечовипусканні (67,8%), 66 - на гематурію (75,8%). У 9 осіб (10,3%) була мікрогематурія, у 57 (65,5%) - макрогематурія. У 26 (29,8%), крім того - болі в поперековій ділянці, позитивний симптом Пастернацького. Важливо відмітити, що 9 хворих (10,3%) не мали ніяких скарг і проявів хвороби.

У 59 (67,8 %) хворих новоутворення сечового міхура було діагностовано вперше, у 28 (32,2%) виявлений рецидивний процес.

Хворі з рецидивом захворювання раніше отримували лікування у вигляді тільки ТУР - 8 (28,5%), ТУР+ПТ - 9 (32,2%), ТУР+ПТ + внутрішньоміхурову терапію доксорубіцином - 6 (21,4%), або ТУР+ внутрішньоміхурову терапію доксорубіцином - 5 (17,9%). Доксорубіцин вводили в сечовий міхур 1 раз на тиждень по 50 мг на протязі 5 тижнів.

Всім хворим виконане загальноклінічне і лабораторне обстеження. Для діагностики папілярного уротеліального раку сечового міхура використовували цистоскопію, ультразвукове (УЗД), рентгенологічне (оглядова і екскреторна урографія, низхідна цистографія), радіоізотопну ренографію і гістологічне дослідження видаленої пухлини.

Основна і контрольні групи суттєво не відрізнялись між собою в залежності від локалізації пухлини, кількості пухлин, їх розмірів, наявності обструктивних уропатій і видільної функції нирок.

У 48 (55,2%) хворих була одна, у 30 (34,5%) - 2, у 9 (10,3%) - 3 пухлини. Розміри пухлин у хворих розподілялись: до 1см - у одного (1,1%), від 1 до 2см - у 27 (31,1%), від 2 до 3см - у 29 (33,3%), від 3 до 4 см - у 26 (29,8%), від 4 до 5см - у 4 (4,7%) хворих.

Для діагностики віддалених метастазів використовували рентгенографію органів грудної клітки, УЗД органів черевної порожнини, компьюторну томографію органів черевної порожнини та малого тазу, сцинтіграфію кісток скелету, печінки. Віддалених метастазів до лікування не було виявлено ні у одному випадку.

Гістологічні дослідження проводили в лабораторії патоморфології Інституту урології АМН України за консультативною допомогою академіка АМН України, доктора медичних наук, професора А.М. Романенко.

Рак сечового міхура класифікували у відповідності з гістологічними критеріями Міжнародної класифікації ВООЗ останнього перегляду (Mostofi F.K., 2000).

На підставі аналізу результатів проведених обстежень, виконання хірургічного втручання і гістологічного дослідження пухлини встановлювали діагноз - папілярний уротеліальний рак сечового міхура (ПУРСМ), визначали стадію захворювання та ступінь клітинної атипії (СКА).

Зі стадією Т₁ було 21 (24,1%), зі стадією Т₂ - 57 (65,6%), зі стадією Т₃ - 9 (10,3%) хворих. З 1 СКА було 27 (31,1%), з 2 СКА - 31 (35,6%), з 3 СКА - 29 (33,3%) хворих. За групами лікування та інвазії пухлин сечового міхура хворі з різним СКА розподілялись майже однаково.

В 43 випадках виконане імуногістохімічне дослідження протеїну гену р53. Для визначення р53 імунореактивності використана система визначення коефіцієнту імунореактивності (КІ) шляхом множення рівня розповсюдженості на рівень інтенсивності забарвлення у кожному зрізі.

Дистанційну променеву терапію (ДПТ) після операції проводили на апараті „Тератрон-780С” с 3-х полів ( прямого та 2-х клубових під кутом 45⁰-50⁰) розщепленим курсом дрібним фракціонуванням разовими вогнищевими дозами 2Гр (5 сеансів на тиждень) сумарною вогнищевою дозою 45 - 60Гр двома етапами з інтервалом в три тижні.

Суть нашого винаходу полягає у безпосередній доставці хіміотерапевтичних препаратів до пухлини сечового міхура методом введення їх суперселективним способом через катетери, які вводили до басейну нижніх сідничних і середніх прямокишківних артерій з обох сторін, від яких відходять артерії до сечового міхура, минаючи верхні сідничні та промежинні артерії.

Методика суперселективної катетеризації судин була наступною: пункцію стегнової артерії проводили по Сельдінгеру. Вводили катетери типу Кобра, розмірами 4-6F. Використовували техніку петльової катетеризації - катетер формували у судинному руслі у вигляді петлі та спускали у внутрішню клубову артерію на стороні пункції з обох боків. Це дозволяло провести катетер суперселективно у басейн нижньої сідничної артерії або середньої прямокишкової артерії ( від яких відходять артерії до сечового міхура), минаючи, таким чином, верхню сідничну та промежинну артерії, які забирають на себе до 80% кровотоку даної зони. Повністю використовували ефект первинної дії з максимальним терапевтичним впливом на клітини пухлини. За розрахунковими даними концентрація препарату в зоні введення в 5-10 разів перевищувала таку при селективному введенні та в 100-150 разів при внутрішньовенному (Okada H., 1999). Запропонована техніка катетеризації дозволяє понизити до мінімуму ускладнення, які визвані введенням хіміопрепаратів. Практично не спостерігали типових для селективного введення загальних та локальних токсичних проявів: інфарктного болю у сідницях, петехіальних висипань з порушенням шкірної чутливості у зоні сідниць і промежини, гіперемії, зуду промежини, набряку статевих органів.

Були вибрані фазоспецифічні препарати з різним механізмом дії. Через катетер в гирло внутрішньої клубової та міхурових артерій в режимі 3-4 мл за хвилину вводили цитостатики за схемою: в перший день - 1,5г 5-фторурацилу, 10мг цисплатину; в другий день - 1,5 г 5-фторурацилу, 30 мг доксорубіцину; в третій день - 1,5г 5-фтор- урацилу, 10мг цисплатину. Всього проводили три курси з інтервалом в три тижні.

Статистичну обробку результатів досліджень проводили на персональному компьюторі Celeron ^TM /Pentium III з використанням пакетів статистичної обробки даних STATISTICA 5,5A (Stat Soft) і пакету Excel 97. Використовували методи описової статистики, побудова таблиць спряженості і аналіз виживання за Капланом-Мейером (Боровиков В.,2001). Для визначення достовірності відмінності порядкових і інтервальних величин використовували критерії Стьюдента (t) і Фішера (F). При порівнянні вибіркових долей достовірність відмінності між ними визначали за допомогою F-критерія Фішера і запропонованою ним величини з введенням поправки Йетса (Лакін Г.Ф.,1990). Для порівняння виживання в групах за методом Каплана-Мейера використовували F-критерій Кокса. В тих випадках, коли в одній або в двох порівнюваних групах всі пацієнти залишались живими, використовували непараметричний критерій Гехана-Вілкоксона (Боровиков В.,2001,. Кокс Д.Р.,1988).

При оцінці ефективності запропонованого методу лікування використовували показники виживання, що рекомендовані Європейською організацією по вивченню і лікуванню раку: безрецидивне виживання (БВ), яке розраховували від дати констатації ремісії до дати рецидиву або останнього звернення хворого; виживання, що залежить від захворювання (канцер-специфічне виживання (КСВ)), яке розраховували від дати початку хвороби до дати смерті від даної хвороби.

Результати власних досліджень. При порівнянні показників безрецидивного і канцерспецифічного виживання отримані достовірно вищі результати у пацієнтів 1 групи, які перенесли ТУР в поєднанні з ВАСПХТ.

Медіана безрецидивного виживання (та середні значення з помилкою) складала: в 1 групі - 24,0 міс. (29,03,9 міс.), в 2 групі - 8,0 міс. (16,33.4 міс.), в 3 групі - 8,0 міс. (8,61,0 міс.). Канцерспецифічне виживання хворих 1 групи було достовірно вищим канцерспецифічного виживання хворих 2 та 3 груп ((р<0,01) між 1 і 2 групами та (р<0,01) між 1 і 3 групами). Медіана канцерспецифічного виживання ( та середні значення з помилкою) складала в 1 групі - 31,0 міс. (33,83,9 міс.), в 2 групі - 23,1 міс. (23,83,9 міс.), в 3 групі - 15,5 міс. (24,33,4 міс) (р<0,05).

Кількість рецидивів на протязі 5^ти років спостереження у хворих тільки після ТУР була 27 із 30 (90,0%), після ТУР в поєднанні з променевою терапією - 23 із 31 (74,2%) та 6 із 26 (23,1%) пацієнтів, яким проводили ТУР з ад'ювантною ВАСПХТ (р<0,001).

Кількість померлих на протязі 5 ^тироків спостереження серед хворих тільки після ТУР становила 17 із 30 (56,7%), після ТУР в комбінації з променевою терапією - 17 із 31 (54,8%) і 5 із 26 (19,2%) хворих, яким проводили внутрішньоартеріальну суперселективну поліхіміотерапію після виконання ТУР пухлин сечового міхура (р<0,01).

Встановлено, що безрецидивне та канцерспецифічне виживання залежало від гістологічного варіанту папілярного уротеліального РСМ та ступеню клітинної атипії.

Безрецидивне виживання хворих на уротеліальний РСМ з 1 СКА ( 1 група) було достовірно вищим безрецидивного виживання з 2 СКА (2 група) та хворих з 3 СКА ( 3 група) ((р<0, 01) між 1 та 2 групами та (р<0, 001) між 1 та 3 групами).

Медіана безрецидивного виживання за гістологічним типом РСМ без урахування методів лікування була наступною: з 1 СКА - 30,0 міс. (30,04,2 міс.), з 2 СКА - 8,0 міс. (14,02,6 міс.), з 3 СКА- 8,0 міс. (9,41,7 міс.).

Канцерспецифічне виживання хворих 1 групи було достовірно вищим канцерспецифічного виживання хворих 2 та 3 груп ((р<0,01) між 1 та 2 групами, та (р<0,001) між 1 і 3 групами). Медіана канцерспецифічного виживання незалежно від методів лікування складала: з 1 СКА - 44,0 міс. (43,24,3 міс.), з 2 СКА - 23,0 міс. (29,03,2 міс.), з 3 СКА - 16,0 міс. (19,52,3 міс.).

Встановлена залежність безрецидивного та канцерспецифічного виживання від гістологічного типу папілярного уротеліального раку сечового міхура. Був проведений аналіз безрецидивного та канцерспецифічного виживання хворих з різними гістологічними типами в залежності від характеру лікування.

З 27 хворих на папілярний уротеліальний РСМ з 1 СКА рецидиви виникли у 9 (33,3%) хворих. У 9 хворих, які отримували ад'ювантну ВАСПХТ, рецидивів не відмічали. З 10 хворих, що отримували ад'ювантну ПТ, рецидиви були у 2 (20,0%) хворих. З 8 пацієнтів, що перенесли тільки ТУР, рецидиви були діагностовані у 7 (87,5%) хворих (р<0,01).

З 31 хворого на папілярний уротеліальний РСМ з 2 СКА у 21 (64,7%) виникли рецидиви. З 10 хворих, які отримували ад'ювантну ВАСПХТ, рецидив був у 1 (10,0%); з 10 хворих, що отримували ад'ювантну ПТ, рецидиви виникли у всіх 10 (100,0%) (р<0,001). З 11 хворих, що перенесли тільки ТУР - рецидив був у 10 пацієнтів (90,9%) (р<0,01).

З 29 хворих на папілярний уротеліальний РСМ з 3 СКА - 26 (89,6%) мали рецидиви. З 7 хворих, що отримували ад'ювантну ВАСПХТ- рецидив був у 5(71,4% ), з 11 хворих, що отримували ад'ювантну ПТ - рецидив у 11 (100, 0%) (р<0,05), з 11 хворих, що перенесли тільки ТУР, рецидив був у 10 (90, 9%) (р>0,05).

Летальність хворих в залежності від виду лікування і гістологічного типу первинної пухлини була наступною: з 27 хворих на папілярний уротеліальний РСМ з 1 СКА померло 2 (7,4%) хворих. Померлих не було в групах, в яких проводили ад'ювантну ВАСПХТ та ПТ. З 8 хворих, що перенесли тільки ТУР, померло 2 (25, 0%). З 31 хворого на папілярний уротеліальний РСМ з 2 СКА померло 11 (35,5%); з 10 хворих, які отримували ад'ювантну ВАСПХТ - всі живі, з 10 хворих, що отримували ад'ювантну ПТ - померло 6 (60, 0%) (р<0,01), з 11 хворих, що перенесли тільки ТУР - померло 5 (45,5%) (р<0,05). З 29 хворих на папілярний уротеліальний РСМ з 3 СКА померло 26 (89, 6%) ; з 7 хворих, які отримували ад'ювантну ВАСПХТ померло 5 ( 71,4%), з 11 хворих, що отримували ад'ювантну ПТ померли всі 11 (100,0%) (р<0,05), з 11 хворих, що перенесли тільки ТУР померло 10 (90, 9%) (р>0,05).

Таким чином, при вивченні частоти рецидивування і летальності хворих відмічено, що чим вища СКА пухлини, тим частіше виникали рецидиви і була вищою летальність. Кількість рецидивів і летальність були достовірно вищими в групі хворих, що отримували після операції ПТ і в групі хворих, яким була виконана тільки ТУР пухлини. Також, безрецидивне та канцерспецифічне виживання серед хворих, що отримували ад'ювантну ВАСПХТ було достовірно вищим, порівняно з пацієнтами, які отримували ад'ювантну ПТ та хворих, які перенесли тільки ТУР пухлин сечового міхура (р<0,05).

Аналіз безрецидивного виживання в залежності від віку показав, що безрецидивне виживання серед хворих віком до 60 років було достовірно вищим безрецидивного виживання хворих віком 60 років і більше (р<0,001). Медіана безрецидивного виживання в залежності від віку без урахування методів лікування були наступними: до 60 років - 14,5міс. (26,6 4,3 міс.), більше 60 років - 9,0 міс. (13,51,8 міс.). Канцерспецифічне виживання хворих до 60 років було достовірно вищим порівняно з хворими віком більше 60 років (р<0,05). Медіана канцерспецифічного виживання в залежності від віку без урахування методів лікування наступна: до 60 років - 45,5міс. (42,5 4,5 міс.), більше 60 років - 19,0 міс. (25,1 2,1 міс.). У хворих віком до 60 років, які отримували після оперативного лікування ВАСПХТ (1 група), безрецидивне виживання у порівнянні з хворими, які отримували ПТ (2 група), було достовірно вищим (р<0,01), у порівнянні з пацієнтами, які не отримували додаткового лікування (3 група) (р<0,001). Серед пацієнтів віком більше 60 років, що отримували після оперативного лікування ВАСПХТ (1 група), безрецидивне виживання було достовірно вищим в порівнянні з хворими після ПТ (2 група) (р<0,01), а також з хворими, які не отримували додат- кового лікування (3 група) (р<0,001). Медіана безрецидивного виживання у хворих віком до 60 років в 1 групі лікування складала - 44,5 міс. (41,7 5,2 міс.), у 2 групі - 9, 0 міс. (23,4 8,4 міс.), в 3 групі - 8,0 міс. ( 9,1 1,7міс.). Медіана безрецидивного виживання у хворих віком більше 60 років в 1 групі лікування була 15,0 міс. (21,1 4,4 міс.), в 2 групі - 7,5 міс. (13,4 3,3 міс.), в 3 групі - 8,0 міс. (8,51,2 міс.). У хворих віком менше 60 років, які отримували після оперативного лікування ВАСПХТ (1 група), канцерспецифічне виживання було достовірно вищим канцерспецифічного виживання пацієнтів, що не отримували додаткового лікування (3 група) (р<0,05). Медіана канцерспецифічного виживання складала у хворих віком до 60 років в 1 групі лікування - 50,5 міс.(43,7±5,5 міс.), в 2 групі- 43,0 міс. (47,0 8,6 міс.), в 3 групі - 19,0 міс. (34,6 10,4міс.) (р₁<0,05, p₂>0,05). Серед пацієнтів віком більше 60 років, які отримували після оперативного лікування ВАСПХТ (1 група) у порівнянні з хворими, які отримували ПТ (2 група), канцерспецифічне виживання було достовірно вищим (р0,05). Канцерспецифічне виживання також було достовірно вищим в 1 групі порівняно з 3 групою (тільки ТУР) (р<0,05). Медіана канцерспецифічного виживання хворих віком більше 60 років в 1 групі лікування була - 21,5 міс. (28,4 3,8 міс), в 2 групі - 20,0 міс. (26,3 4,3 міс.), в 3 групі - 15, 0 міс. (21,1 3,0 міс.) (р₁<0,05, р₂>0,05).

При вивченні частоти рецидивування папілярного уротеліального РСМ і летальності хворих з урахуванням віку відмічено, що летальність і рецидивування у хворих віком більше 60 років були достовірно вищими, в порівнянні з хворими віком до 60 років особливо у 2 і 3 групах лікування.

Рецидиви протягом 5 років спостереження у хворих віком до 60 років в 1 групі лікування були у 1 з 10 (10,0%), в 2 групі - у 6 з 9 (66, 7%) (р₁<0,05), в 3 групі - у 7 з 7 хворих (100,0%) (р₁<0,01, р₂> 0,05). У хворих віком більше 60 років в 1 групі лікування рецидиви спостерігали - у 5 з 16 (31,3%), в 2 групі - у 17 з 22 (77, 3%) (р₁<0,01), в 3 групі - у 20 з 23 хворих (86, 9%) (р₁<0,01, р₂> 0,05). Летальність протягом 5 років спостереження у хворих віком до 60 років в 1 групі була відсутня, в 2 групі - з 9 померли 3 (33, 3%) (р₁<0, 05), в 3 групі - з 7 померли 4 (57,1%) (р₁<0,05, р₂>0, 05). У хворих віком більше 60 років в 1 групі лікування - з 16 померли 5 (31, 2%), в 2 групі - з 22 померли 14 (63,6%) (р₁>0,05), в 3 групі - з 23 померли 13 (56,5%) (р₁>0,05, р₂>0,05).

Одним з найбільш важливих факторів, що впливає на прогноз папілярного уротеліального раку сечового міхура, є стан верхніх сечовивідних шляхів (ВСШ).

Аналізуючи летальність і частоту рецидивів папілярного уротеліального РСМ виявлено, що в групі хворих з порушенням функції нирок летальність була значно вищою, а тривалість безрецидивного періоду суттєво зменшувалась, порівняно з хворими без порушення функції нирок.

Рецидивування РСМ не залежить від порушення функцій ВСШ, але, в групі хворих без порушення функції ВСШ після ад'ювантної ВАСПХТ відмічалось зменшення кількості рецидивів в 2,7 рази порівнюючи з групою хворих з порушенням функції ВСШ, в той час як у хворих з іншим лікуванням цього не відмічено.

Аналіз результатів лікування первинних (59 хворих) і рецидивних (28 хворих) новоутворень сечового міхура показав відсутність відмінностей результатів лікування. При використанні ВАСПХТ у хворих з рецидивними новоутвореннями сечового міхура тривалість виживання і частота рецидивування суттєво нв відрізнялись від хворих з первинним папілярним уротеліальним раком сечового міхура (р>0,05).

Проведене гістологічне дослідження 43 пухлин сечового міхура з визначенням коефіцієнту імунореактивности (КІ) р53 виявило, що в 1 групі лікування хворих найбільше число пухлин - 13 (86,7%) з 15 було з високим та помірним КІ р53 (9,6,4,2), що дозволяє допустити наявність в них мутацій гену р53 в екзонах 5,6,7 і 8, розташованого на хромосомі 17р, у порівнянні з хворими 2 групи - 8 (57,1% ) з 14 р53 позитивних пухлин і з хворими 3 групи - 6 ( 42,8%) з 14 р53 позитивних пухлин. При такому співвідношенні логічно було б очікувати у першій групі хворих найбільш несприятливого післяопераційного клінічного перебігу захворювання. Проте, як показали наші дослідження, використання ВАСПХТ викликало найбільший відсоток позитивних результатів безрецидивного та канцерспецифічного виживання після комбінованого лікування хворих 1 групи, у порівнянні з хворими 2 і, особливо, з хворими 3 групи лікування: 60,0%;14,2%;7,1% відповідно. При цьому особливо слід підкреслити, що більшість спостережень серед пухлин у хворих 3 групи відносились до числа поверхневого папілярного уротеліального раку без інвазії підлеглих тканин і р53 імунонегативних, тобто прогностично ці пухлини відрізнялись найбільш сприятливим потенціалом.

На нашу думку, найбільш ефективною є тривалість внутрішньоартеріальної інфузії на протязі 3 днів. Цей період часу дозволяє ввести необхідну дозу хіміопрепаратів з досягненням стійкого клінічного ефекту без побічного впливу на функцію кровотворення. Оптимальний проміжок часу між курсами ВАСПХТ вважаємо 3 тижні. Досягнутий клінічний ефект від попереднього курсу ВАСПХТ за цей проміжок часу не знижувався і повторні курси ВАСПХТ посилювали ефект.

Ретельна клінічна оцінка стану хворого, висока кваліфікація ендоваскулярного хірурга, достатнє оснащення технічними засобами дозволяють уникнути технічних ускладнень. Найбільш частими побічними ефектами ВАСПХТ були диспепсичні порушення (нудота та блювання), які відмічали у 21 (80, 7%) хворого. Лейкопенію спостерігали у 10 (38, 5%), тромбоцитопенію у 11 (42, 3%) хворих. У всіх спостереженнях середній період відновлення показників крові після розвитку мієлодепресії не перевищував 2-3 тижні.

Гострий променевий цистіт легкого ступеню спостерігали у 11 (35,6%), помірного ступеню - у 9 (29,1%), тяжкого ступеню у 3 ( 9,6%) хворих. Легкий атрофічний хронічний променевий цистіт мав місце у 3 (9, 6%), тяжкий хронічний.

Променевий цистіт (зморщування сечового міхура, міхурово-сечовідний рефлюкс) у 3 (9,6%), ректіт у 2 (6,5%) пацієнтів.

Одним з важливих переваг ВАСПХТ у хворих на папілярний уротеліальний РСМ є виражений симптоматичний ефект, що призводить у більшості пацієнтів до стійкого суб'єктивного покращення і дозволяє підвищити якість життя хворих. У більшості хворих ВАСПХТ дозволила усунути тяжкі прояви захворювання: гематурія припинилась у 91,9%, дизурія у 81,3%, припинення або зниження інтенсивності болю відмічали 95,3% пацієнтів. У всіх хворих зі скаргами на утруднення сечовипускання відмічено значне покращення.

Застосування комбінованих методів лікування уротеліального РСМ у порівнянні тільки з оперативним методом призводить до покращення результатів лікування. ВАСПХТ може використовуватись в якості альтернативного методу лікування РСМ. Метод потребує подальшого вивчення, перш за все, в плані проведення більшої кількості курсів протягом більш тривалого терміну після операції або застосування його у вигляді комплексних методик в поєднанні з опроміненням, парціальними резекціями сечового міхура після неоад'ювантної внутрішньоартеріальної суперселективної поліхіміотерапії. Потребує вивчення необхідність проведення повторних курсів ВАСПХТ через 1,5-2 роки з метою профілактики рецидиву.

Аналіз результатів ВАСПХТ у хворих на папілярний уротеліальний рак сечового міхура свідчить про високу ефективність цього методу терапії, що дозволяє у частини хворих досягти повної або часткової ремісії, покращити показники виживання, значно знизити інтенсивність клінічних проявів захворювання. Внутрішньоартеріальна суперселективна поліхіміотерапія розширює можливість використання органозберігаючих операцій. При кваліфікованому проведенні маніпуляції, виборі адекватного режиму введення цитостатиків можливі побічні ефекти лікування можуть бути своєчасно попереджені. Протипоказанням для проведення ВАСПХТ можуть бути лише декомпенсовані сердцево - судинні та легеневі захворювання, термінальна стадія РСМ.

Комбінація ТУР пухлини сечового міхура в поєднанні з ад'ювантною внутрішньоартеріальною суперселективною поліхіміотерапією не заперечують застосування парціальних резекцій сечового міхура і цистектомій.

Велика кількість рецидивів свідчать про необхідність пошуків комбінації операції з іншими видами лікування. Вірогідніше за все, розробка раціональної методики лікування повинна бути направлена не стільки в бік розширення об'єму оперативного втручання (цистектомії), скільки на пошуки поєднання органозберігаючих втручань (ТУР, парціальна резекція) з методами, що дозволяють понизити частоту рецидивування і дисемінації. Перспективним варіантом такого поєднання може бути додаткове післяопераційне застосування лікарських препаратів (цитостатиків) суперселективно у внутрішні клубові артерії.

Отримані результати свідчать про доцільність більш широкого застосування внутрішньоартеріальної суперселективної поліхіміотерапії для лікування хворих неінвазивним і інвазивним папілярним уротеліальним раком сечового міхура.

Висновки

1. Розроблений і впроваджений метод внутрішньоартеріальної суперселективної поліхіміотерапії доцільно застосовувати в комплексному лікуванні хворих на папілярний уротеліальний рак сечового міхура в післяопераційному періоді.

2. Застосування трьох курсів внутрішньоартеріальної суперселективної поліхіміотерапії (цисплатин, 5-фторурацил, доксорубіцин) в низьких дозах в порівнянні зі стандартними схемами ( М-VAC, CAP) дозволяє мінімізувати токсичність лікування та зберегти високий циторедуктивний ефект, що дає змогу використовувати ії у хворих похилого віку та з вираженою соматичною патологією.

3 Коефіцієнт імунореактивності гену р53 знаходиться в прямій залежності від глибини пухлинної інвазії та вираженності клітинної атипії раку сечового міхура (р<0,05).

4. Прогностично несприятливими факторами при проведенні внутрі-шньоартеріальної суперселективної поліхіміотерапії у хворих на рак сечового міхура є інвазивна форма росту пухлини, ступінь клітинної атипії (2-3), похилий вік хворих (60 років і більше), підвищений коефіцієнт імунореактивності протеіну гену р53 (4-9), а також наявність обструктивної уропатії верхніх сечовивідних шляхів.

5. Доведена ефективність розробленої ад'ювантної внутрішньоартеріальної суперселективної поліхіміотерапії, що суттєво підвищує безрецидивний період (в середньому 24, 0 міс. (29,03,9)), в порівнянні із застосуванням променевої терапії або тільки оперативного лікування ( в середньому по 8, 0 міс. (8,61,0)) (р<0.01). 5^-ти річне канцерспецифічне виживання у хворих після ад'ювантної внутрішньоартеріальної суперселективної поліхіміотерапії складало 80,8% порівняно з пацієнтами, яким проводили ад'ювантну променеву терапію - 45,2% (р<0, 01) або тільки оперативне лікування - 43,3% (р<0,01).

6. Внутрішньоартеріальна суперселективна поліхіміотерапія забезпечує у 88, 5% випадків виражений позитивний симптоматичний ефект: гематурія припинилась у 91, 9% 2,1%, зникла дизурія - у 81,3% 1,6%, анальгезуючий ефект відмічали 95,3% 2,8% хворих, що покращує якість життя пацієнтів.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Беднина В.Г.,Троицкий И.Л. Неоадъювантная и адъювантная селективная внутриартериальная полихимиотерапия в комбинированном лечении больных раком мочевого пузыря и его рецидивов// Сучасні аспекти військової медицини: Зб. наук. праць. К., 2000. Вип. 5. С. 128-132.

2. Пат. № 41034А UA Спосіб лікування хворих із злоякісними пухлинами сечового міхура / Бедніна В.Г. №2001010224; Заяв. 12.01.2001; Опубл. 15.08.2001 // Промислова власність, 2001. №7. С. 1.74.

3. Бедніна В.Г., Сакало В.С., Троїцький І.Л. Ад'ювантна терапія раку сечового міхура // Урологія. 2001. №4. С. 73-79.

4. Бедніна В.Г., Троїцький І.Л. Внутрішньоартеріальна суперселективна полі -хіміотерапія раку сечового міхура//Український журнал малоінвазивної та єндоскопічної хірургії. 2001. №4. Vol.5. С. 27-30.

5. Бедніна В.Г., Троїцький І.Л., Цвєткова В.В. Внутрішньоартеріальна суперселективна поліхіміотерапія (ВАСПХТ) у консервативному та комбінованому лікуванні раку сечового міхура//Сучасні аспекти військової медицини: Зб.наук.праць. К., 2001. Вип. 6. С. 100-104.

6. Пат. № 47845А UA, Спосіб лікування хворих на злоякісні пухлини сечового міхура / Троіцький І.А., Бедніна В.Г.; Троіцький І.А., Бедніна В.Г.- №2001106809; Заяв. 08.10.2001; Опубл. 15.07.2002 // Промислова власність, 2002. №7. С. 4.25.

7. Бедніна В.Г., Троїцький І.Л. Внутрішньоартеріальна суперселективна поліхіміо-терапія раку сечового міхура// Практична медіцина. 2002. №2. том VIII. С. 3-6.

8. Бедніна В.Г., Троїцький І.Л. Внутрішньоартеріальна суперселективна поліхіміотерапія раку сечового міхура//Сучасні аспекти військової медицини:Зб.наук.праць. К., 2002. Вип. 7. С. 63-66.

9. Гістологічна характеристика раку сечового міхура з урахуванням коефіцієнту імунореактивності протеїну гену р53 у співставленні з різними схемами лікування і виживання хворих / Бедніна В.Г., Гончаров Я.П.,Троїцький І.Л., Сакало В.С., Романенко А.М., Захарцева Л.М.,// Урологія. 2003. №1. С. 73-79.

10. Троицкий И.Л., Хеда Н.И., Беднина В.Г. Комбинированное лечение рака мочевого пузыря // Новые технологии, экономические аспекты эндоваскулярной хирургии и интервенционной радиологии: Тез. докл. Чернигов, 1998. С. 147-149.

11. Троицкий И.Л.,Беднина В.Г. Внутриартериальная химиотерапия рецидивов рака мочевого пузіря // Онкология 2000: Тез.2 съезда онкологов стран СНГ. К., 2000. С. 1159.

12. Троицкий И.Л., Беднина В.Г. Методика и техника чрезкатетерной суперселективной интраартериальной инфузии химиопрепаратов при раке мочевого пузыря //Методические рекомендации ГВМУ МО Украини ”Инфузионно-эмболизационная терапия в военно - лечебных учреждениях Вооруженных Сил Украины у онкологических больных при радикальных операциях, неоперабельных состояниях и воспалительных изменениях”. Киев: 2000. 14 с.

13. Комбинированное лечение рака мочевого пузыря с применением суперселективной внутриартериальной полихимиотерапии (ВАСПХТ) / Сакало В.С., Беднина В.Г., Троицкий И.Л., Цветкова В.В., Федоров Ю.К //Материалы 4-й Всерос. науч. конф. с участием стран СНГ. Москва, 2001. С. 78-80.

14. Адъювантная внутриартериальная суперселективная полихимиотерапия (ВАСПХТ) в комбинированном лечении рака мочевого пузыря / Беднина В.Г., Троицкий И.Л., Цветкова В.В., Федоров Ю.К // Матеріалы Х з'їзду онкологів України. АР Крим. 2001. С. 244.

15. Внутрішньоартеріальна суперселективна поліхіміотерапія раку сечового міхура / Бедніна В.Г., Троїцький І.Л., Кишко Р.М., Сакало В.С., Бедніна О.В.// Материалы XI международной научно-практич.конференц. Харьков. 2003. С. 171-177.

16. Внутриартериальная суперселективная полихимиотерапия (ВАСПХТ) рака мо -чевого пузыря / Беднина В.Г., Троицкий И.Л., Сакало В.С., Беднина Е.В. //Мате- риалы V-й Всерос. науч. конф. с междунар. участием. Обнинск, 2003. С. 21-22.

Анотація

Бедніна В.Г. Внутрішньо артеріальна суперселективна поліхіміотерапія у хворих на уротеліальний рак сечового міхура.-Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.06 - урологія.- Інститут урології Академії медичних наук України,Київ,2003.

Дисертація присвячена питанням комбінованого лікування хворих на рак сечового міхура стадії T₁N₀M₀, T₂N₀M₀ та Т₃N₀M₀. Вперше застосована оригінальна методика катетеризації внутрішніх клубових артерій для довготривалої ад'ювантної внутрішньоартеріальноі суперселективноі поліхіміотерапії. Вперше проведені клінічні дослідження протипухлинної активності та токсичності цисплатину, доксорубіцину та 5-фторурацилу при їх внутрішньоартеріальному суперселективному введені. Обгрунтована найбільш ефективна схема комбінованного методу лікування хворих на папілярний уротеліальний рак сечового міхура - видалення пухлини та внутрішньоартеріальна суперселективна поліхіміотерапія. Проведено аналіз традиційного лікування хворих на рак сечового міхура порівняно з новим методом - ад'ювантною внутрішньоартеріальною суперселективною поліхіміотерапією в залежності від гістологічного типу пухлини, віку хворих, рівня протеїну гену р53 та функціонального стану верхніх сечових шляхів. Доведена можливість застосування органозберігаючих трансуретральних резекцій пухлин сечового міхура з ад'ювантною ВАСПХТ у хворих похилого віку та у хворих зі важкими супутніми захворюваннями. Проведення ад'ювантної внутрішньоартеріальноі суперселективноі поліхіміотерапії підвищує безрецидивне та канцерспецифічне виживання хворих на рак сечового міхура з прогностично несприятливим фактором - позитивною імунореактивністю протеїну гену р53.

Ключові слова: уротеліальний рак сечового міхура, трансуретральна резекція, ад'ювантна внутрішньоартеріальна суперселективна поліхіміотерапія.

Аннотация

Беднина В.Г. Внутриартериальная суперселективная полихимиотерапия у больных уротелиальным раком моченого пузыря.-Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.06-урология.- Институт урологии Академии медицинских наук Украины,Киев,2003.

Диссертация посвящена вопросам комбинированного лечения больных раком моченого пузыря стадии T₁N₀M₀, T₂N₀M₀ и T₃N₀M₀.

Уротелиальные злокачественные новообразования составляют около 50% всех новообразований мочевыделительного тракта. В структуре всех онкологических заболеваний это составляет 3-4%. За последние 10 лет распространенность рака мочевого пузыря в Украине возросла с 26,2 до 40,1, а заболеваемость - с 6,7 до 10,2 на 100 тысяч населения.

Научно-исследовательская работа состояла в обследовании, лечении и наблюдении 87 больных раком мочевого пузыря в стадии T₁N₀M₀, T₂N₀M₀ и T₃N₀M₀ на протяжении пяти лет, так как у них практически всегда можно выполнить радикальное органосохраняющее оперативное вмешательство. Несмотря на это, частота рецидивов остаётся высокой, что обусловлено диффузным характером неопластических изменений эпителия мочевого пузыря, наличием субклинических метастазов до операции, имплантационной активностью опухолевых клеток.

Впервые применена оригинальная методика катетеризации внутренних подвздошных артерий для долговременной ад'ювантной внутриартериальной суперселективной полихимиотерапии (ВАСПХТ): пункцию бедренной артерии проводили по Сельдингеру; использовали катетеры типа Кобра, размерами 4-6F; пользовались техникой петлевой катетеризации - катетер формировали в сосудистом русле в виде петли и спускали во внутреннюю подвздошную артерию на стороне пункции с обеих сторон. Это позволяло провести катетер суперселективно в бассейн нижней ягодичной артерии или средней прямокишечной артерии (от которых отходят артерии к мочевому пузырю), обходя, таким образом, верхнюю ягодичную и промежностную артерии, которые забирают на себя до 80% кровотока данной зоны. Предложенная техника катетеризации позволяет понизить до минимума осложнения от вводимых химиопрепаратов.

Впервые проведено клиническое исследование противоопухолевой активности и токсичности цисплатина, доксорубицина и 5-фторурацила при их внутиартериальном суперселективном введении. Обоснована найболее еффективная схема комбинированного метода лечения больных папиллярным уротелиальным раком мочевого пузыря - удаление опухоли и внутриартериальная суперселективная полихимиотерапия.

Больные условно были распределены на 3 группы: 1 группа - ТУР + ВАСПХТ (26 больных); 2 группа - ТУР + ЛТ (31больной); 3 группа - только ТУР (30 больных).

Выбраны фазовоспецифичные препараты с разным механизмом действия. Через катетер в устья внутренних подвздошных и пузырных артерий в режиме 3-4 мл в минуту вводили цитостатики по схеме: в первый день - 1,5г 5-фторурацила, 10мг цисплатина; во второй день - 1,5г 5-фторурацила, 30мг доксорубицина; в третий день - 1,5г 5-фторурацила, 10мг цисплатина. Всего проводили три курса с интервалом три недели.

Проведён анализ традиционного лечения больных раком мочевого пузыря в сравнении с новым методом - адьювантной внутриартериальной суперселективной полихимиотерапией в зависимости от гистологического типа опухоли, возраста больных, уровня протеина гена р53 и функционального состояния верхних мочевыделительных путей. Доказана возможность применения органосохраняющих трансуретральных резекций опухолей мочевого пузыря с адьювантной ВАСПХТ у больных пожилого возраста и у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Проведение адьювантной внутриартериальной суперселективной полихимиотерапии повышает безрецидивное и канцерспецифичное выживание больных раком мочевого пузыря с прогностично неблагоприятным фактором - позитивной иммунореактивностью протеина гена р53.

Ключевые слова: уротелиальный рак мочевого пузыря, трансуретральная резекция, адьювантная внутриартериальная суперселективная полихимиотерапия.

Annotation

Bednina V.G. Intraarterial superselective polychemotherapy in the patients with urothelial cancer of the bladder. The manuscript.

The dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences on a speciality 14.01.06 - urology. Institute of the Urology of the Academy of medical sciences of Ukraine.

The dissertation is devoted to the questions of the combined treatment in the patients with bladder in stages T₁N₀M₀,T₂N₀M₀ and T₃N₀M₀. An original technique of internal iliaca artery catheterization for long adjuvant intraarterial superselective polychemotherapy first time is used. First time the clinical trials of anticancer activity and toxicity of intraarterial application of Cisplatin, Doxorubicini and 5- Ftoruracili are carried out. The most effective medical regimen in the patients with papillary urothelial carcinoma of the bladder as cancer resection and intraarterial superselective polychemotherapy is proved. The analysis of traditional treatment is passed to compare a new method of adjuvant intraarterial superselective polychemotherapy in depending of histologic diagnosis, ages of the patients, p53 level and functional status of the upper urinary tract. The opportunity of organ preserving transurethral resection in combination with adjuvant intraarterial superselective polychemotherapy in the elder persons and in the patien tswith conco mitant diseases is proved. Adjuvant intraarterial peviof superselective polychemotherapy increases free of disease and cancerspecific survival of the patients with bladder cancer in cases of predicted adverse factor such as positive protein geny p53.