Стан гіпофізарно-яєчникової системи у жінок фертильного віку після тиреоїдектомії та радіойодтерапії з приводу раку щитоподібної залози

Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ РЕЧОВИН

ім. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ

УДК: 616.441-006.6-089.87:615.849.2:616.432:618.11

СТАН ГІПОФІЗАРНО-ЯЄЧНИКОВОЇ СИСТЕМИ У ЖІНОК ФЕРТИЛЬНОГО ВІКУ ПІСЛЯ ТИРЕОЇДЕКТОМІЇ ТА РАДІОЙОДТЕРАПІЇ

З ПРИВОДУ РАКУ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.14 - ендокринологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового

ступеня кандидата медичних наук

КУЧМЕНКО Тетяна Михайлівна

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України

Наукові керівники: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Епштейн Овсій Володимирович ; доктор медичних наук Хомінська Зінаїда Борисівна, Державна установа “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”, завідувач лабораторії ендокринології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН та АМН України Резніков Олександр Григорович, Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, завідувач відділу ендокринології репродукції та адаптації;

кандидат медичних наук, доцент Бобрик Марина Іванівна, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, доцент кафедри ендокринології.

Захист відбудеться “26” лютого 2008 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 з ендокринології в Інституті ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України (04114, м.Київ-114, вул. Вишгородська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України (04114, м.Київ, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий “24” січня 2008 року.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук Л.М. Калинська

АНОТАЦІЯ

Кучменко Т.М. Стан гіпофізарно-яєчникової системи у жінок фертильного віку після тиреоїдектомії та радіойодтерапії з приводу раку щитоподібної залози. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.14 - ендокринологія. - Інститут ендокринології та обміну речовин ім.В.П.Комісаренка АМН України, Київ, 2008.

Дисертація присвячена вивченню функціонального стану гіпофізарно-яєчникової системи у жінок фертильного віку впродовж першого року після тиреоїдектомії та радіойодтерапії з приводу диференційованої карциноми щитоподібної залози. Обстежено 157 жінок 18-32 років на 7, 14, 21, 26 (28) дні менструального циклу до тиреоїдектомії, через 6 тижнів після операції на тлі глибокого гіпотиреозу, через 6 місяців і через 1 рік після операції на тлі супресивної терапії гормонами щитоподібної залози. Аналіз одержаних даних показав, що після тиреоїдектомії с наступним станом глибокого гіпотиреозу діагностується порушення ритму секреції гонадотропних і статевих гормонів, зсув передовуляторного підйому концентрації гонадотропінів і естрадіолу в крові до 21 дня циклу з одночасним зниженням вмісту прогестерону, що вказує на недостатність другої фази циклу. На тлі супресивної терапії тиреоїдними гормонами, після радіойоддіагностики та радіойдтерапії визначалась монотонна секреція ЛГ, ФСГ, значно підвищувалась концентрація естрадіолу (в 1,8 рази) в другу фазу циклу з вірогідним зниженням вмісту прогестерону (в 3,2 рази) відносно передопераційних показників, що супроводжувалось порушенням розвитку домінантного фолікула, жовтого тіла і ановуляцією, зниженням кількості нормальних овуляторних циклів. Результати дослідження рівня секс-стероїдзв'язуючого глобуліну (СЗГ) свідчать про розвиток гіперандрогенії, зумовленої зниженням співвідношення СЗГ/Т. При УЗД яєчників через 1 рік після тиреоїдектомії неповноцінність дозрівання фолікула визначалась у 40,1% жінок, лютеїнізація неовульованого фолікула - у 10,2%, фолікулярні кісти - у 7,3%, зміна розмірів і структури жовтого тіла - у 24,8% обстежених. Призначення лікувального комплексу, який включає фолієву, аскорбінову кислоти, токоферолу ацетат, метіонін і кверцетин, сприяє підвищенню кількості нормальних овуляторних циклів через 1 рік після тиреоїдектомії з 10% до 50% та зниженню кількості ановуляторних циклів з 35% до 10%. Застосування рекомбінантного ТТГ людини (тирогену) дозволяє уникнути розвитку клінічних проявів глибокого гіпотиреозу при збереженні високого рівня ТТГ в сироватці крові, сприяє збереженню циклічного характеру секреції статевих та гонадотропних гормонів.

Ключові слова: рак щитоподібної залози, радіойодтерапія, менструальний цикл, гонадотропні гормони, статеві гормони.

АННОТАЦИЯ

Кучменко Т.М. Состояние гипофизарно-яичниковой системы у женщин фертильного возраста после тиреоидэктомии и радиойодтерапии по поводу рака щитовидной железы. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.14 - эндокринология. - Институт эндокринологии и обмена веществ им.В.П.Комиссаренко АМН Украины, Киев, 2008. гіпотиреоз гонадотропін естрадіол тиреоїдектомія

Диссертация посвящена изучению функционального состояния гипофизарно-яичниковой системы у женщин фертильного возраста в первый год после тиреоидэктомии и радиойодтерапии по поводу дифференцированного рака щитовидной железы. На основании изучения ритма секреции и содержания в крови гонадотропных и половых гормонов проводилась коррекция выявленных нарушений и оптимизация тактики ведения таких пациенток. Обследовано 157 женщин 18-32 лет на 7, 14, 21, 26 (28) дни менструального цикла. Первое исследование проведено до тиреоидэктомии, второе - через 6 недель после операции в состоянии выраженного гипотиреоза, следующие обследования - через 6 месяцев и через 1 год после операции на фоне супрессивной терапии гормонами щитовидной железы. Анализ полученных данных показал, что тиреоидэктомия с последующим состоянием выраженного гипотиреоза сопровождается нарушением ритма секреции гонадотропных и половых гормонов, сдвигом предовуляторного подъема концентрации гонадотропинов и эстрадиола в крови к 21 дню цикла с одновременным снижением уровня прогестерона, что указывает на недостаточность второй фазы цикла. После радиойоддиагностики и радиойодтерапии на фоне супрессивной терапии тиреоидными гормонами отмечалась монотонная секреция ЛГ, ФСГ, значительное повышение концентрации эстрадиола (в 1,8 раза) во второй фазе цикла с достоверным снижением уровня прогестерона в крови (в 3,2 раза) относительно предоперационных показателей, что сопровождалось нарушением развития доминантного фолликула, желтого тела и ановуляцией. Результаты гормонального кольпоцитологического анализа указывают на снижение количества нормальных овуляторных циклов с 82% перед тиреоидэктомией до 8% через 1 год после операции с параллельным повышением числа патологических циклов с 18% до 92%. Результаты исследования уровня секс-стероидсвязывающего глобулина (ССГ) у 78 женщин после тиреоидэктомии и радиойодтерапии свидетельствуют о развитии гиперандрогении, обусловленной снижением соотношения ССГ/Т в 48,9% наблюдений, что наряду с гиперпролактинемией, отмеченной в 20% случаев, является одним из механизмов развития ановуляторного менструального цикла. При ультразвуковом исследовании яичников через 1 год после тиреоидэктомии неполноценность созревания фолликула без достижения предовуляторной стадии выявлялась у 40,1% женщин, лютеинизация неовулировавшего фолликула - у 10,2%, фолликулярные кисты - у 7,3%, изменение размеров и структуры желтого тела - у 24,8% обследованных. При назначении лечебного комплекса, включающего фолиевую, аскорбиновую кислоты, токоферола ацетат, метионин и кверцетин, количество нормальных овуляторных циклов через 1 год после тиреоидэктомии повышается с 10% до 50%, а количество ановуляторных циклов снижается с 35% до 10%. Введение рекомбинантного ТТГ человека (тирогена) позволяет избежать развития клинических проявлений выраженного гипотиреоза при сохраненном высоком уровне ТТГ в сыворотке крови, необходимом для адекватной радиойоддиагностики и радиойодтерапии, и способствует сохранению циклического характера секреции половых и гонадотропных гормонов.

Ключевые слова: рак щитовидной железы, радиойодтерапия, менструальный цикл, гонадотропные гормоны, половые гормоны.

THE SUMMARY

Kuchmenko T.M. Pituitary-gonadal system in fertile women after thyroidectomy and radioiodine therapy for a thyroid cancer. - Manuscript.

Thesis for the candidate's degree (medicine) obtaining (PhD equivalent) on the specialty: 14.01.14 - endocrinology. - V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the AMS of Ukraine, Kyiv, 2008.

The thesis is devoted to the study of functional state and correction of disturbances of pituitary-gonadal system in fertile women, operated for a thyroid cancer, based on a study of secretion rhythm and blood contents of gonadotropins and sex hormones, and to optimization of the tactics of managing such patients in the first year after thyroidectomy and radioiodine therapy. 157 patients depending on the day of menstrual cycle and period of cancer treatment have been surveyed. The first examinations were performed before thyroidectomy for a differentiated thyroid cancer, the next in 6 weeks after surgery in the presence of marked hypothyroidism; the following examinations in 6 months and in one year after operation when administering suppressive therapy with thyroid hormones. As a result of data analysis, it has been established that obvious hypothyroidism after thyroidectomy is accompanied by a disturbance of secretion rhythm of gonadotropins and sex hormones, a shift of preovulatory rise of blood concentration of gonadotropins and estradiol by day 21 of a cycle, with a simultaneous decrease of progesterone level, which represents a failure of the second phase of a cycle. After radioiodine diagnosis and radioiodine therapy in the presence of suppressive therapy by thyroid hormones, it has been noted a monotonous secretion gonadotropins and sex hormones, a significant increase in estradiol concentration (by 1.8 times) in the second phase of a cycle with an authentic deсreasе in blood progesterone level (by 3.2 times) compared to preoperative parameters, disturbance of development of a dominant follicle, luteal body and anovulation. The results of hormonal colpocytological examination point out a decrease in the number of normal ovulatory cycles from 82% before thyroidectomy to 8% in the first year after surgery, with an increase in pathological cycles from 18% to 92%, which corresponds to the data of hormone assays in blood. The thesis summarizes the results of studying the level of sex-binding globulin in 78 women after thyroidectomy and radioiodine therapy which suggests the development of hyperandrogenism caused by depression of the parity SBG/Т in 48.9% of observations. In combination with hyperprolactinemia (which was noted in 20% of cases) this may be one of the mechanisms of development of anovulatory menstrual cycle. Ultrasound investigation of ovaries points out disturbances of ovulatory processes: in one year after thyroidectomy, maturing of a follicle without reaching preovulatory stages was noted in 40.1% of women, luteinization of a follicle without ovulation in 10.2%, follicular cysts in 7.3%, change in the size and structure of the luteal body in 24.8% of subjects under study. When prescribing a therapeutic complex including Folic and Ascorbic acids, Tocopherol acetate, Methionine and Quertsetin, the number of normal ovulatory cycles in one year after thyroidectomy increased from 10% to 50%, and the number of anovulatory cycles decreased from 35% to 10%. Administration of rh-TSH allows to avoid development of clinical manifestations of marked hypothyroidism in the presence of a high blood level of TSH, and contributes to preserving the cyclic character of sex hormones and gonadotropins secretion.

Key words: thyroid cancer, radioiodine therapy, menstrual cycle, gonadotropins and sex hormones.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Одним з найбільш значимих наслідків аварії на Чорнобильській АЕС стало значне зростання радіоіндукованої патології щитоподібної залози (ЩЗ), зокрема диференційованого раку щитоподібної залози (РЩЗ), особливо у дітей та підлітків. Так, якщо за передаварійний п'ятирічній період (1981-1986 рр.) в Україні з приводу РЩЗ було прооперовано 59 дітей та підлітків [Тронько М.Д. і співавт., 1996; Богданова Т.І., 1996], то за післяаварійні роки кількість прооперованих зросла до 3901 хворих [Богданова Т.І., 2007], з них 2650 склали жінки репродуктивного віку, які на момент аварії на ЧАЕС не досягли повноліття.

На сьогоднішній день удосконалення діагностики РЩЗ, техніки оперативного втручання та наступної терапії ¹³¹І дозволяє продовжити повноцінне життя таким хворим на багато десятиліть [Clark О.Н. et al., 1995; Pacini F. et al., 2003; Олійник В.А. та співавт., 2005; Комиссаренко И.В. и соавт., 2006; Епштейн О.В. та співавт., 2006]. Невід'ємною складовою якості життя молодої жінки є можливість реалізації материнства, тому збереження повноцінної циклічної функції гіпофізарно-яєчникової системи після лікування РЩЗ постає актуальною медико-соціальною проблемою [Lin J.D. et al., 1998; Епштейн О.В. та співавт., 2004].

Дотепер основна увага ендокринологів і радіологів, цілком слушно, була спрямована на лікування основного захворювання та збереження життя молодої жінки. Стан інших систем і органів після тиреоїдектомії та радіойодтерапії, в тому числі і залоз внутрішньої секреції, в більшості випадків залишався поза увагою лікарів. Роботи, присвячені функціональному стану гіпофізарно-яєчникової системи, в доступній літературі практично відсутні. В той же час, враховуючи тісний зв'язок гіпофізарно-яєчникової та гіпофізарно-тиреоїдної систем в регуляції менструального циклу [Yen S.S.C., 1999; Татарчук Т.Ф. та співавт., 2000, 2003] визначення гормональних характеристик статевої функції жінки доцільне вже в перший рік після тиреоїдектомії.

Організм жінки після тиреоїдектомії отримує багатовекторні впливи, серед яких: виражений післяопераційний гіпотиреоз впродовж 6 тижнів, дія супресивних доз лівотироксину з майже повним виключенням тиреотропної функції гіпофіза, надходження радіоактивного ізотопу йоду в організм, значний психоемоційний стрес, пов'язаний як з основною хворобою, так і з невпевненістю в реалізації материнства.

За сучасними поглядами, жінкам після радикального лікування диференційованого РЩЗ можна планувати та зберігати вагітність, проте це можливо не раніше, ніж через 1 рік після останньої радіойодтерапії за умови відсутності рецидивів та метастазів захворювання, оскільки ризик виникнення генетичних аномалій після прийому ¹³¹І виключається після одного року спостереження [Rotondi N. et al., 1999; Епштейн О.В. та співавт., 2006]. Накопичений натепер досвід відноситься до періоду вагітності і свідчить про значний відсоток акушерських та перинатальних ускладнень, який у жінок після тиреоїдектомії перевищує в 2,5-3,2 рази показники в групі здорових жінок [Cassara D. et al., 1993; Cesarelli C. et al., 2003; Давидова Ю.В., 2005]. При цьому простежується тісний зв'язок акушерської патології із зміною гормональних параметрів, які можуть виникати ще до настання вагітності.

В той же час, дані літератури про вплив тиреоїдектомії, радіойодтерапії та наступної супресивної терапії тиреоїдними гормонами на гіпофізарно-яєчникову систему у жінок репродуктивного віку мають поодинокий характер і присвячені переважно морфологічним змінам фолікулярного апарату яєчників [Gutierrez S. et al., 1995]. Роботи, що характеризують гормональну забезпеченість менструального циклу, ультрасонографічну структуру яєчників та матки в перший рік після радикального лікування диференційованого РЩЗ у жінок фертильного віку, взагалі відсутні. Не розроблено заходів щодо попередження можливих функціональних порушень репродуктивної системи в процесі лікування основного захворювання. В той же час своєчасна діагностика та профілактика порушень функціонального стану гіпофізарно-яєчникової системи, починаючи з перших тижнів після тиреоїдектомії, є необхідною умовою збереження репродуктивного здоров'я жінки та забезпечення її повноцінної соціальної та психологічної адаптації.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідної роботи Інституту ендокринології та обміну речовин АМН України і є фрагментом теми: “Рак щитоподібної залози у молодих хворих: передопераційна діагностика та довго-строковий післяопераційний нагляд” (№ державної реєстрації 0105U000737).

Мета і задачі дослідження.

Мета дослідження - визначити стан гіпофізарно-яєчникової системи у молодих жінок після тиреоїдектомії та радіойодтерапії з приводу РЩЗ та попередити його порушення шляхом розробки лікувально-профілактичних заходів на підставі вивчення гормональної забезпеченості менструального циклу впродовж першого року після операції.

Задачі дослідження: 1. Вивчити вміст гормонів гіпофіза: лютеотропного (ЛГ), фолікулостимулюючого (ФСГ), пролактину (Прл), тиреотропного (ТТГ) в сироватці крові у жінок до тиреоїдектомії, перед радіойодтерапією та після радіойодтерапії впродовж першого року після тиреоїдектомії в динаміці менструального циклу.

2. Вивчити рівень статевих гормонів: естрадіолу (Е₂), прогестерону (П), тестостерону (Т) та секс-стероїдзв'язуючого глобуліну (СЗГ) в сироватці крові у жінок до тиреоїдектомії, перед радіойодтерапією та після радіойодтерапії впродовж першого року після тиреоїдектомії в динаміці менструального циклу.

3. Оцінити результати гормонального кольпоцитологічного дослідження в динаміці менструального циклу у обстежених жінок.

4. Провести УЗД матки та яєчників пацієнткам в динаміці менструального циклу впродовж першого року після тиреоїдектомії.

5. Розробити комплекс лікувально-профілактичних заходів для попередження виникнення та корекції виявлених порушень менструальної функції у обстежених жінок.

Об'єкт дослідження - функціональний стан системи гіпофіз-яєчники у жінок, прооперованих з приводу диференційованої карциноми ЩЗ.

Предмет дослідження - баланс гонадотропних та статевих гормонів та ритм їх секреції в сироватці крові у жінок фертильного віку в перший рік після тиреоїдектомії в різні періоди обстеження та лікування.

Методи дослідження - клінічні, інструментальні, радіоімунологічні, цитологічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше за даними вмісту гонадотропних та статевих гормонів в сироватці крові молодих жінок, прооперованих з приводу диференційованого РЩЗ, визначено вплив тиреоїдектомії та наступної радіойодтерапії на стан гіпофізарно-яєчникової системи як провідної ланки ендокринної регуляції менструальної функції жінки. Встановлено порушення циклічної функції гіпофізарно-яєчникової системи та принципу зворотного зв'язку в регуляції менструального циклу, які проявляються змінами вмісту та ритму секреції гонадотропних та статевих гормонів в крові, порушенням процесів фолікуло- та лютеогенезу, ановуляцією. В динаміці першого року після тиреоїдектомії гормональний дисбаланс поглиблюється. Визначено структурні зміни яєчників і матки за даними ультрасонографії та їх взаємозв'язок із вмістом статевих і гонадотропних гормонів в крові в післяопераційний період в стані гіпотиреозу та на тлі супресивної терапії РЩЗ препаратами лівотироксину. Розроблено комплекс лікувальних заходів та доведено його ефективність для попередження і корекції порушень гормональної забезпеченості менструального циклу та ритму секреції гонадотропних і статевих гормонів у жінок після лікування РЩЗ. Показано позитивний вплив рекомбінантного тиротропіну людини (тирогену) на циклічну секрецію гонадотропних та статевих гормонів у жінок, прооперованих з приводу диференційованого РЩЗ.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати дослідження стану гіпофізарно-яєчникової системи у жінок фертильного віку після тиреоїдектомії та радіойодтерапії з приводу диференційованого РЩЗ і встановлені особливості гормональної забезпеченості менструального циклу впродовж першого року після операції є підставою для розробки відповідної корегуючої терапії. Визначено ультразвукові критерії порушення фолікуло- та лютеогенезу і встановлено їх взаємозв'язок з гормональними показниками функціонального стану системи гіпофіз-яєчники у жінок, прооперованих з приводу диференційованого РЩЗ. Розроблено та впроваджено в практику відділення радіойодтерапії Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України спосіб профілактики та лікування порушень менструального циклу у молодих жінок репродуктивного віку після тиреоїдектомії з наступною радіойодтерапією.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведено патентно-інформаційний пошук за темою наукового дослідження, розроблено схему спостереження. Самостійно проводилось клінічне та інструментальне обстеження хворих із застосуванням УЗД, забір матеріалу для лабораторних досліджень та їх аналіз. Розроблено комплекс лікувальних заходів для попередження і корекції порушень менструального циклу у молодих жінок після радикального лікування РЩЗ та оцінена його ефективність. Автором проведено статистичну обробку даних, аналіз та узагальнення отриманих результатів, сформульовано висновки, обгрунтовано практичні рекомендації. Частину досліджень, а саме гормональну кольпоцитодіагностику, виконано в лабораторії ендокринології Державної установи “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (м.Київ) під керівництвом завідувача лабораторії, д.м.н. Хомінської З.Б.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені, обговорені та отримали позитивну оцінку фахівців на науково-практичній конференції “20 років після Чорнобильської катастрофи” (м.Київ, 26-27 квітня 2006 року), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства” (м.Тернопіль, 20-22 травня 2006 року), конференції молодих вчених Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України “Актуальні питання акушерства, педіатрії та гінекології” (м.Київ, 29 червня 2006 року), VII з'їзді ендокринологів (м.Київ, 15-18 травня 2007 року).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 наукових праць: 6 статей у фахових наукових виданнях, затверджених переліком ВАК України, 1 тези у матеріалах VII з'їзду ендокринологів України, одержано 1 деклараційний патент України “Спосіб профілактики та лікування порушень менструального циклу у молодих жінок репродуктивного віку після тиреоїдектомії з подальшою радіойодтерапією” №70270А, А61К31/00, А61К31/355, А61К31/375, А61К31/44.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 138 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 34 таблицями та 12 рисунками. Робота складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення їх результатів, висновків і практичних рекомендацій. Список використаних джерел включає 195 найменувань, з яких 109 публікацій вітчизняних та 86 іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих та методи дослідження. Обстежено 157 жінок віком 18-35 років, яким було проведено видалення ЩЗ з приводу диференційованої карциноми і наступну терапію радіоактивним йодом (основна група). З них 137 жінок одержували лікування РЩЗ за загальноприйнятим протоколом, 20 жінок додатково одержували спеціально розроблений комплекс лікувальних заходів. Контрольну групу склали 20 практично здорових жінок відповідного віку без патології щитоподібної залози та без порушень менструального циклу.

Гонадотропна функція гіпофіза оцінювалась за вмістом в сироватці крові ФСГ, ЛГ а також Прл, функціональний стан яєчників - за вмістом Е₂, П, Т, а також СЗГ на 7, 14, 21 та 26 (28) дні менструального циклу (радіоімунологічний метод з використанням відповідних тест-систем фірми “Immunotech”, Чехія), а також за даними гормональної кольпоцитології (фарбування мазків за поліхромним методом Шорра). Аналіз кольпоцитограм проводився з урахуванням дня менструального циклу у співставленні з рівнем гормонів в крові, вираховували індекс дозрівання, каріопікнотичний індекс та еозинофільний індекс. УЗД матки та яєчників проведено на апараті TOSHIBA 240 (Японія) із використанням для трансабдомінального дослідження конвексного датчика з частотою 3,5 МГц з урахуванням днів менструального циклу.

Обстеження пацієнток включало чотири періоди дослідження. Перше обстеження було проведено у жінок основної групи до операції на ЩЗ. Друге обстеження пацієнтки проходили через 6 тижнів після тиреоїдектомії в стані гіпотиреозу (рівень ТТГ>30 мМО/л), необхідного для проведення радіойоддіагностики та радіойодтерапії. Діагноз карциноми ЩЗ в кожному випадку було верифіковано патоморфологічно. Третє та четверте дослідження проведено після реалізації курсу радіойодтерапії на тлі прийому супресивних доз тиреоїдних гормонів відповідно через 6 та 12 місяців після оперативного втручання з використанням капсул ¹³¹І фірми “Amersham” (Англія).

Діагностика та лікування диференційованого РЩЗ за допомогою радіойоду проводились за наступною схемою: через 6 тижнів після тиреоїдектомії (хворим на цей період не призначались тиреоїдні гормони) проводилось ультразвукове дослідження органів шиї та визначення рівня ТТГ в крові. При наявності гіпотиреозу (ТТГ30 мМО/л) та відсутності при УЗД вузлових утворень хворому призначалась діагностична доза ¹³¹І (200 МБк). Через 48 годин проводилась сцинтиграфія всього тіла на гамакамері АДАК (Нідерланди). При виявленні залишкової тканини щитоподібної залози та/або регіонарних чи віддалених метастазів раку хворі госпіталізувались і їм призначався з лікувальною метою радіойод та рекомендувалось пити велику кількість рідини. З дотриманням правил радіаційної безпеки активність радіойоду розраховувалась в залежності від маси хворого, наявності регіонарних та/або віддалених метастазів раку. На 3 добу після прийому радіойоду починали супресивну терапію Lтироксином з розрахунку 2,5 мкг/кг маси пацієнта. Через 4-6 діб після прийому лікувальної дози ¹³¹І проводилась сцинтиграфія всього тіла з метою визначення залишкової тканини щитоподібної залози та/або регіонарних чи віддалених метастазів раку. Через 6 тижнів після першого курсу радіойодтерапії визначали та корегували рівень ТТГ в крові, досягаючи показника 0,1 мМО/л. Через 4-6 місяців після першого курсу радіойодтерапії хворим призначалась діагностична сцинтиграфія. Слід підкреслити, що за 3-4 тижні до сцинтиграфії хворим відміняли прийом Lтироксину. Наступна діагностична сцинтиграфія проводилась через 12, 24 та 48 місяців. Паралельно проводилось визначення рівня тиреоглобуліну в сироватці крові. Щорічно визначався та корегувався вміст тиреотропіну в сироватці крові з метою підтримання його на рівні 0,1 мМО/л .

Результати досліджень опрацьовували статистично з використанням пакетів статистичних програм STATISTICA 5.0. За допомогою критерію Стьюдента (t) визначалась вірогідність різниці отриманих абсолютних показників. Відносні величини порівнювались за методом кутового перетворення Фішера. Кореляційну залежність кількісних величин визначали за допомогою розрахунку коефіцієнта кореляції та його вірогідності.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведені нами дослідження стану гіпофізарно-яєчникової системи у 137 жінок репродуктивного віку після тиреоїдектомії з приводу диференційованого РЩЗ дозволили встановити значні порушення гонадотропної функції гіпофіза, гормональної та гермінативної функції яєчників, починаючи з перших тижнів післяопераційного періоду. Так, дані гормонального дослідження до тиреоїдектомії свідчили про двофазний характер секреції гонадотропінів у більшості обстежених жінок з наростанням їх концентрації в середині циклу та вірогідним зниженням у лютеїнову фазу. В 19 випадках визначено зсув овуляторних піків до 21 дня циклу. Рівень Прл у обстежених жінок не виходив за межі коливань цього показника у практично здорових жінок. Концентрація Е₂ була найвищою у середині циклу, а П - у другу фазу, проте вміст Е₂ на 14 день і П на 21 день циклу був нижчим, ніж аналогічні показники в контрольній групі. Це узгоджувалось із відсутністю виразного овуляторного піку в кривій секреції ЛГ. Початкові порушення лютеогенезу мали місце у 11% жінок основної групи до операції. Рівень Т знаходився в межах коливань для овуляторного циклу і склав 1,74±0,21 нмоль/л проти 1,63±0,14 нмоль/л у жінок контрольної групи (р>0,05). Обстеження через 6 тижнів після тиреоїдектомії було проведене в стані глибокого гіпотиреозу, при цьому вміст ТТГ в крові складав 54,3±17,2 мМО/л. Зміни тиреоїдного стану супроводжувались значними зрушеннями в системі гіпофіз-яєчники. Максимум секреції ФСГ визначався на 21 день циклу. Максимум секреції ЛГ випереджав пік секреції ФСГ, спостерігався на 14 день і залишався таким на 21 день циклу. Концентрація Прл в крові підвищувалась у кожної п'ятої жінки і досягала 38 нг/мл. Причиною цього був стан вираженого гіпотиреозу, оскільки зниження рівня тиреоїдних гормонів викликало підвищення рівня тироліберину та підвищувало чутливість лактотрофів гіпофіза до його стимулюючої дії. Рівень Е₂ на 14 день циклу не досягав величин, характерних для зрілого преовуляторного фолікула. Друга половина циклу характеризувалась абсолютною або відносною гіперестрогенією на тлі низької або взагалі відсутньої функції жовтого тіла, репрезентованої вірогідно зниженими концентраціями П в цей період спостереження (табл.2). У 68 (49,6%) обстежених вміст Т в крові підвищувався, досягаючи в окремих випадках 5 нмоль/л. Виражений гіпотирeоз внаслідок тиреоїдектомії супроводжувався суттєвим - більш ніж в 2 рази - зниженням концентрації СЗГ в крові та співвідношення СЗГ/Т відносно передопераційних показників, що свідчило про розвиток гіперандрогенії у обстежених жінок. З іншого боку, одержані дані свідчили про тісний зв'язок між біосинтезом СЗГ та тиреоїдним статусом обстежених жінок.

Через 6 місяців після тиреоїдектомії та радіойодтерапії на тлі супресивних доз тиреоїдних гормонів рівень ТТГ знижувався до 0,1 мМО/л. В цей період обстеження зміни функціонального стану системи гіпофіз-яєчники поглиблювались. Секреція гонадотропінів мала видозмінений характер. Передовуляторний підйом гонадотропінів, притаманний овуляторним циклам, був відсутній, і в середині циклу рівні ФСГ та ЛГ були вірогідно нижчими, ніж у контрольній групі. Концентрація Прл знаходились в межах норми, що вказувало на провідну роль гіпотиреозу у виражених проявах гіперпролактинемії на попередньому етапі обстеження. Секреція Е₂ в першу половину циклу була одноманітною, для 14 дня циклу така концентрація була в 1,7 рази нижчою за аналогічний показник жінок контрольної групи. У другу половину циклу рівні гормону в крові, навпаки, були патологічно високими і обумовлювали стан гіперестрогенії. Значні концентрації П визначались в середині циклу. Проте лютеїнова фаза характеризувалась низьким вмістом гормону в крові. Це свідчило про неповноцінність функціонування жовтого тіла та відсутність овуляції у більшості жінок основної групи після курсу радіойоддіагностики та радіойодтерапії. Негативний вплив на дозрівання домінантного фолікула міг здійснювати і досить високий рівень Т в крові, при цьому максимальні його значення майже в два рази перевищували показники здорових жінок. Через 1 рік після тиреоїдектомії вірогідних змін концентрації в крові та ритму секреції гонадотропних гормонів, порівняно з попереднім періодом обстеження, не спостерігалось. Визначалось зниження вмісту статевих гормонів в першу фазу циклу та підвищення вмісту естрадіолу в кінці другої фази, що відображало стан гіперестрогенії . Призначення супресивних доз тиреоїдних гормонів сприяло нормалізації концентрації СЗГ та співвідношення СЗГ/Т у другу фазу менструального циклу, проте в першу фазу ці показники залишались нижчими, ніж у здорових жінок контрольної групи. Через 1 рік після тиреоїдектомії концентрація СЗГ в крові в першу фазу циклу мала тенденцію до зниження і склала 57,7±6,2 нмоль/л проти 72,4±4,8 нмоль/л у жінок контрольної групи, коефіцієнт СЗГ/Т склав 30,3±3,2 проти 40,4±2,2 в контрольній групі (р<0,05).

Порушенням секреції гонадотропних та статевих гормонів відповідали зміни росту та розвитку фолікулів, процесів овуляції та формування жовтого тіла за даними УЗД. Об'єм яєчників у жінок основної групи впродовж першого року спостереження вірогідно не змінювався. В той же час, через 6 тижнів після тиреоїдектомії у 60,6% пацієнток максимальний діаметр домінантного фолікула не перевищував 17 мм, тобто не досягав стадії зрілого фолікула, в другій фазі спостерігалась його регресія без утворення жовтого тіла. У 18% жінок відмічено лютеїнізацію неовульованого фолікула, у 5,1% спостережень виявлено фолікулярні кісти. Через 6 місяців результати УЗД свідчили про порушення дозрівання домінантного фолікула та ановуляцію у 67,2% жінок, число випадків з фолікулярними кістами збільшувалось до 15,3% проти 5,1% на попередньому етапі обстеження. В яєчнику визначались множинні анехогенні утворення розмірами 6-43 мм, що могло бути наслідком порушення дозрівання фолікулів на різних стадіях їх розвитку як результат дискоординації гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової регуляції. Через 1 рік після радіойодтерапії ехографічно у 82,4% жінок мали місце ознаки порушення фолікулогенезу, репрезентовані гальмуванням розвитку домінантного фолікула або відсутністю його селекції, відсутністю або зменшенням розмірів жовтого тіла та зміною його структури, формуванням фолікулярних кіст.

Враховуючи необхідність постійного гормонального моніторингу у жінок в амбулаторних умовах та проживання частини з них в сільській місцевості, у 50 жінок нами проведено кольпоцитологічне дослідження, яке за своєю інформативністю не поступається кількісному аналізу гормонів, а за простотою виконання та економічністю може широко застосовуватись у практичній медицині. За нашими даними, до операції двофазні цикли мали місце у 82% жінок, після видалення щитоподібної залози - у 20%, через 6 місяців- у 2%. До кінця першого року спостереження цей відсоток підвищувався до 8%, проте залишався в 10 разів нижчим за вихідні дані. Найбільш частим порушенням менструального циклу наприкінці першого року спостереження була недостатність другої фази циклу, яка визначалась у 58% хворих проти 14% до тиреоїдектомії. Ановуляція за гіпо- та гіперестрогенним типом мала місце в 28% випадків, до операції таких спостережень взагалі не було.

Визначені нами зміни функціонального стану гіпофізарно-яєчникової осі у жінок після тиреоїдектомії, відсутність нормалізації вибраних критеріїв свідчили про необхідність розробки спеціальних лікувальних заходів. До цього часу профілактика та корекція порушень менструальної функції даного контингенту хворих в перший рік після тиреоїдектомії не проводилась, питання корекції виникало тільки при значних порушеннях. Оскільки сьогодні ситуація радикально змінилась і через рік після радіойодтерапії жінкам дозволено планувати вагітність при умові відсутності рецидивів і метастазів РЩЗ, представлялось доцільним проведення спеціальних лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на збереження функціональної цілісності системи гіпофіз-яєчники, відразу після тиреоїдектомії. При розробці лікувально-профілактичного комплексу було враховано можливі патогенетичні механізми порушення синтезу та секреції гормонів, такі як зміна тиреоїдного гомеостазу (гіпотиреоз та супресивна терапія тиреоїдними гормонами), радіойодтерапія та радіойоддіагностика, хронічний стрес, порушення гормональних взаємозв'язків та функціонального стану печінки. Відповідно цьому запропонований комплекс був спрямований на стабілізацію клітинних мембран шляхом гальмування процесів перекисного окислення ліпідів та активізацію антиоксидантного захисту, покращення ритму секреції гормонів та гармонізацію стероїдогенезу, покращення функціонального стану гепатоцитів. Лікувальний комплекс включав аскорбінову та фолієву кислоти, гранули кверцетину з пектином, метіонін, токоферолу ацетат і призначався після клініко-лабораторного обстеження, паралельно з проведенням радіойодтерапії, на період 7 днів: вітамін Е 0,2 г 2 рази на добу, фолієва кислота 0,001 г 3 рази на добу, вітамін С 0,3 г 3 рази на добу, метіонін 0,5 г 3 рази на добу, гранули кверцетину з пектином 1,0 г 3 рази на добу. Після виписки з відділення, амбулаторно, призначалось проведення повторних 1-2 курсів прийому означених препаратів за такою схемою: з 5 по 21 день менструального циклу метіонін 0,5 г 3 рази на добу, фолієва кислота 0,001 г 3 рази на добу, з 5 по 14 день менструального циклу гранули кверцетину з пектином 1,0 г 2 рази на добу, вітамін С 0,3 г 3 рази на добу, з 15 по 25 день менструального циклу вітамін Е 0,2 г 2 рази на добу. Аскорбінова кислота, токоферолу ацетат та кверцетин мають антиоксидантні властивості, здатні зменшувати прояви оксидантного стресу. Призначення вітамінів С та Е у циклічному режимі сприяє здійсненню специфічних функцій жіночого організму: овуляції, вагітності, лактації за рахунок оптимізації біосинтезу та ритму секреції гормонів [Травянко Т.Д., 1989; Машковский В.И., 1992; Тринус Ф.П., 1995]. Метіонін завдяки наявності метильної групи (СН₃) сприяє синтезу холіну, покращенню функціонального стану гепатоцитів, відіграє дезінтоксикаційну роль, сприяє синтезу білка та приймає участь у метаболічних процесах. Пектин, який входить до складу препарату “Кверцетин”, використовується як ентеросорбент. Проведення розробленої терапії значно покращувало гормональні характеристики менструального циклу на всіх етапах спостереження. Ефективність прийому розробленого комплексу через 1 рік після тиреоїдектомії підтверджувалась нормалізацією ритму секреції гонадотропних гормонів, концентрації Е₂ на 14 та П на 21 день циклу. За даними кольпоцитодіагностики, у 50% жінок відновились нормальні двохфазні цикли (проти 10% у жінок групи порівняння, які не одержували спеціальної терапії, р0,05), знизилась частота ановуляції до 10% (проти 35% у жінок групи порівняння, р0,05), недостатність другої фази циклу спостерігалась у 40% випадків проти 55% спостережень в групі порівняння.

Перспективним за нашими даними можна вважати використання рекомбінантного тиреотропіну людини (rhTSH) перед черговим скануванням з радіоактивним йодом у жінок, прооперованих з приводу РЩЗ. Його призначення є досить новим методом, що дозволяє відмовитись від обов'язкової відміни супресивних доз тиреоїдних гормонів та запобігти розвитку гіпотиреозу перед діагностичним скануванням, який значно погіршує якість життя пацієнтів. Одним з позитивних наслідків використання рекомбінантного ТТГ людини (тирогену) можна вважати і кращі показники гіпофізарно-яєчникової регуляції менструального циклу, які нами були досліджені вперше. Використання тирогену сприяло збереженню двофазного менструального циклу у 4 з 5 жінок. Помірні зрушення ритму секреції гонадотропних та статевих гормонів при наявності двофазного циклу проявлялися зсувом передовуляторного піку і репрезентували більш ранній початок формування жовтого тіла у цих жінок. Ановуляторний цикл діагностовано в однієї жінки. Вміст Прл та Т не перевищував верхню межу норми в жодному спостереженні. Ці результати наочно демонструють тісний взаємозв'язок гіпофізарно-яєчникової системи та тиреоїдного гомеостазу і свідчать про доцільність використання тирогену в протоколі лікування молодих жінок після тиреоїдектомії.

Таким чином, не викликає сумніву, що стан гіпофізарно-яєчникової системи жінки репродуктивного віку, прооперованої з приводу РЩЗ, потребує динамічного ендокринологічного контролю впродовж першого року після тиреоїдектомії. Призначення спеціального лікувально-профілактичного комплексу слід починати незалежно від початкових змін гормональних характеристик менструальної функції, оскільки в динаміці першого післяопераційного року ці показники погіршуються.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації наведено нове вирішення актуального питання сучасної ендокринології - визначення та корекція порушень гіпофізарно-яєчникової системи у жінок репродуктивного віку, прооперованих з приводу раку щитоподібної залози, на підставі вивчення ритму секреції та вмісту в крові гонадотропних та статевих гормонів та оптимізації тактики ведення таких пацієнток в перший рік після тиреоїдектомії та радіойодтерапії.

2. Тиреоїдектомія з наступним станом гіпотиреозу супроводжується порушенням ритму секреції гонадотропних і статевих гормонів, зсувом преовуляторного підйому концентрації гонадотропінів та естрадіолу в крові до 21 дня циклу з одночасним зниженням рівня прогестерону, що репрезентує недостатність другої фази циклу.

3. Після радіойоддіагностики та радіойодтерапії на тлі призначення супресивних доз тиреоїдних гормонів, відмічається монотонна секреція гонадотропних та статевих гормонів, значне підвищення концентрації естрадіолу (в 1,8 рази) у другу фазу циклу з вірогідним зниженням рівня прогестерону в крові (в 3,2 рази) відносно доопераційних показників, порушення розвитку домінантного фолікула, жовтого тіла та ановуляція.

4. Результати гормонального кольпоцитологічного аналізу репрезентують зменшення кількості нормальних овуляторних циклів з 82% перед тиреоїдектомією до 8% через 1 рік після операції з одночасним збільшенням кількості патологічних циклів з 18% до 92%, що відповідає даним кількісного визначення гормонів в крові.

5. В патогенезі порушень гіпофізарно-яєчникових взаємозв'язків у жінок, прооперованих з приводу раку щитоподібної залози, певна роль належить гіперандрогенії, обумовленій постійним підвищенням концентрації тестостерону та зниженням вмісту секс-стероїдзв'язуючого глобуліну в крові, а також гіперпролактинемії, що має місце у 20% обстежених в перші тижні після тиреоїдектомії в стані гіпотиреозу.

6. Ультразвукове дослідження яєчників свідчить про порушення процесів фолікуло- та лютеогенезу: через 1 рік після тиреоїдектомії неповноцінність дозрівання фолікула без досягнення ним преовуляторної стадії має місце у 40,1% жінок, лютеїнізація неовульованого фолікула - у 10,2%, фолікулярні кісти - у 7,3%, зменшення розмірів та зміна структури жовтого тіла - у 24,8% обстежених.

7. Використання рекомбінантного тиреотропного гормону людини (тирогену) дозволяє уникнути відміни супресивної терапії та розвитку гіпотиреозу перед діагностичним скануванням і сприяє збереженню циклічного характеру секреції статевих та гонадотропних гормонів.

8. Призначення розробленого лікувального комплексу, спрямованого на стабілізацію клітинних мембран, антиоксидантний захист, покращення процесів стероїдогенезу, відтворення циклічного ритму секреції гормонів та покращення функціонального стану гепатоцитів, позитивно впливає на функціональний стан системи гіпофіз-яєчники, нормалізує ритм секреції гонадотропних та статевих гормонів, сприяє зниженню гіперандрогенії. Число нормальних овуляторних циклів через 1 рік після тиреоїдектомії за умов використання комплексу збільшується з 10% до 50%, а кількість ановуляторних циклів зменшується з 35% до 10%.

Практичні рекомендації

1. Для своєчасного визначення порушень функціонального стану гіпофізарно-яєчникової системи у жінок репродуктивного віку, хворих на РЩЗ, рекомендовано проводити гормональний моніторинг гонадотропінів (ФСГ, ЛГ), Прл та статевих (Е₂, П, Т) гормонів, або гормональне кольпоцитологічне дослідження з урахуванням фаз менструального циклу, за наступною схемою:

а) перед тиреоїдектомією з приводу РЩЗ;

б) через 6 тижнів після тиреоїдектомії;

в) через 6 місяців після тиреоїдектомії;

г) через 12 місяців після тиреоїдектомії.

2. УЗД яєчників доцільно використовувати як самостійний або додатковий до гормонального обстеження метод щодо візуалізації характеру та ступеня порушень фолікуло- та лютеогенезу і проводити усім жінкам репродуктивного віку, хворим на РЩЗ, з метою профілактики та корекції порушень функціонального стану гіпофізарно-яєчникової системи.

3. Жінкам, прооперованим з приводу диференційованої карциноми ЩЗ і лікованим ¹³¹І, рекомендовано призначення лікувального комплексу, який включає аскорбінову та фолієву кислоти, гранули кверцетину з пектином, метіонін, токоферолу ацетат.

4. Збереженню циклічного характеру секреції статевих та гонадотропних гормонів сприяє проведення сканування з ¹³¹І без відміни гормонів ЩЗ за умови використання рекомбінантного ТТГ людини (тирогену), що дозволяє уникнути розвитку стану вираженого гіпотиреозу при збереженні високого рівня ТТГ в сироватці крові, необхідного для адекватної радіойоддіагностики.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Епштейн О.В., Хомінська З.Б., Кучменко Т.М. Особливості менструальної функції у жінок, оперованих з приводу раку щитоподібної залози // Педіатрія, акушерство та гінекологія. -2003.-№2.-С.97-100.

Здобувачем самостійно здійснювався аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, проведено інструментальні дослідження, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання роботи.

2. Кучменко Т.М., Хомінська З.Б., Епштейн О.В. Спосіб профілактики та лікування порушень менструального циклу у молодих жінок репродуктивного віку після тиреоїдектомії з подальшою радіойодтерапією // Деклараційний патент України на винахід.-70270А,А61К31/00,А61К31/355,А61К31/375, А61К31/44.-15.09.2004, Бюл. №9, 2004.

3. Эпштейн Е.В., Дашкевич В.Е., Олейник В.А., Давыдова Ю.В., Кучменко Т.М. Дифференцированный рак щитовидной железы: беременность и роды //Здоровье женщины.-2004.-№ 3(19).-С.63-66.

Здобувачем здійснювалось написання фрагменту статті на підставі власних досліджень з питань тиреоїдного статусу, показників гонадотропних та статевих гормонів.

4. Хомінська З.Б., Кучменко Т.М. Відновлення репродуктивного здоров'я у жінок фертильного віку після радикального лікування раку щитоподібної залози //Вісник наукових досліджень.-2006.-№2(43).-С.122-124.

Здобувачем самостійно здійснювався аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, проведено інструментальні дослідження, статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті.

5. Эпштейн Е.В., Матящук С.И., Божок С.И., Совенко Т.К, Зелинская А.В., Найда Ю.Н., Шелковой Е.А., Гулеватый С.В., Кучменко Т.М., Устименко А.Я., Кулиниченко Г.Н. Рак щитовидной железы: диагностика и послеоперационное лечение //Ендокринологія.-2006.-Т.11, №1.-С.109-118.

Здобувачем здійснювалось написання фрагменту статті стосовно післяопераційного стану пацієнтів, призначення тирогену, стану гіпофізарно-яєчникової системи та прегравідарної підготовки жінок і стану новонароджених від матерів після тиреоїдектомії та радіойодтерапії.

6. Кучменко Т.М. Оцінка особливостей ультразвукової картини органів малого таза у жінок, лікованих з приводу диференційованого раку щитоподібної залози //Ендокринологія.-2006.-Т.11,№2.-С.200-206.

7. Хомінська З.Б., Епштейн О.В., Кучменко Т.М. Секс-стероїдзв'язуючий глобулін у жінок фертильного віку після тиреоїдектомії з приводу раку щитоподібної залози //Ендокринологія.-2007.-Т.12,№ 1.-С.73-77.

Здобувачем самостійно здійснювався аналіз літератури, підбір та обстеження хворих, проведено статистичну обробку та узагальнення матеріалів, написання статті.

8. Хомінська З.Б., Кучменко Т.М. Стан гіпофізарно-яєчникової системи у жінок фертильного віку, лікованих з приводу раку щитоподібної залози, у співставленні з даними ультразвукового дослідження яєчників // Тези VII з'їзду ендокринологів України, Київ, 15-18 травня 2007р. / Ендокринологія.-2007.-Т.12,додаток.-С.307.

Размещено на Allbest.ru