Об`єкт та методи дослідження. На першому етапі, до початку фармакотерапії хворих, проводився фізико-хімічний аналіз структур лікарських засобів, використаних в дослідженні і визначалась можливість хімічних реакцій за умов їх комбінованого застосування. У випадку прямої хімічної взаємодії лікарських засобів з утворенням нового (нових) з'єднань, певно, була б виключена можливість оцінки фармакологічних ефектів досліджуваних препаратів при їхньому комбінованому застосуванні безпосередньо в клінічному експерименті. Пряма хімічна взаємодія могла б створити умови для прояву антагонізму і/чи можливих токсичних реакцій.

З цією метою у двохкомпонентних системах: ізосорбіда дінітрат (нітросорбід) + ацетилсаліцилова кислота (Н + АК), а також в трьохкомпонентних системах: нітросорбід + ацетилсаліцилова кислота + каптоприл (Н + АК + К); нітросорбід + ацетилсаліцилова кислота + еналаприл (Н + АК + Э); нітросорбід + ацетилсаліцилова кислота + еналаприлат (Н + АК + ЭТ); нітросорбід + ацетилсаліцилова кислота + фозіноприлу натрієва сіль (Н + АК + Ф); нітросорбід + ацетилсаліцилова кислота + фозіноприлат (Н + АК + ФТ) - був застосований квантово-хімічний підхід, який дозволяє оцінювати енергію внутрішньої та міжмолекулярної взаємодії вихідних молекул та їх відповідних двох та трьохкомпонентних агрегатів.

Розрахунки проводили в рамках обмеженого методу Хартрі-Фоку (ОХФ) с використанням квантово-хімічного наближення АМ1 [123] за допомогою програми HyperChem-5.02 [149] на комп`ютері SINTAL CAMEO HOME. В усіх випадках проводилася повна оптимізація структури молекул та їхніх комплексів і знаходилася найбільш енергетично вигідна конформація.

На другому етапі проводилась комбінована фармакотерапія хворих на стенокарію напруження ІІ-ІІІ ФК із застосуванням різних класів ІАПФ (каптоприл, еналаприл, фозіноприл) на фоні базисної терапії.

Критерії включення пацієнтів в дослідження:

1) вік від 60 до 89 років;

2) стабільна стенокардія напруження ІІ та ІІІ ФК;

3) АТ не більше 150/90 мм рт. ст.;

4) відсутність артеріальної гіпотензії (<115/70 мм рт. ст.);

5) відсутність аритмій, що потребують обов'язкового додаткового призначення іншого лікарського засобу;

6) відсутність обструктивних захворювань органів дихання. Критеріями виключення були:

1) відмова пацієнта;

2) наявність серцевої недостатності ІІ-ІІІ стадії;

3) нестерпність препаратів;

4) важке враження нирок і печінки.

Наявність і ступінь вираженості стенокардії та серцевої недостатності встановлювали згідно характерної клінічної картини захворювання, даних анамнезу та інструментальних методів дослідження (ЕКГ, холтерівське моніторування, велоергометрія).

Згідно з задачами дослідження обстежено 113 хворих, у тому числі 96 (85%) чоловіків і 17 (15%) жінок віком від 64 до 79 років. Середній вік - 70,63±0,69 років, середня тривалість захворювання - 8,71±0,43 років. Середній АТсист. - 142,15±1,26, АТ диаст. - 85,51±0,89 мм. рт. ст. Хворі були розподілені на чотири рандомізовані групи в залежності від терапії, що застосовувалась.

1 група (контрольна) - 28 хворих, одержувала базисну терапію.

2 група - 28 хворих, приймали додатково каптоприл.

3 група - 31 хворий, додатково приймали еналаприл.

4 група - 26 хворих, приймали додатково фозіноприл.

Базисна (загальноприйнята, стандартна або традиційна) терапія - комбінація антиангінального препарату з групи органічних нітратів, серед яких був вибраний ізосорбіда дінітрат, а також антиагрегант - ацетилсаліцилова кислота.

Ацетилсаліцилову кислоту всі хворі приймали щовечора в однаковій дозі - 100 мг, що є необхідним і достатнім мінімумом [В.В. Сиволап, 2003].

Дозування ж інших препаратів здійснювали індивідуально для кожного хворого. Первинна доза ізосорбіда дінітрата складала 40 мг на добу в два прийоми. Для попередження розвитку толерантності використовували інтермітуючий режим прийому (о 8-й та 15-й годині з безнітратним проміжком 17 годин). Наступну дозу коректували в залежності від переносимості, частоти приступів стенокардії, даних обстежень (ЕКГ, холтеровське моніторування). При цьому дозу ізосорбіда дінітрату поступово підвищували максимально до 120 мг/добу. У випадках виникнення толерантності до нітратів хворий тимчасово (1 тиждень) приймав замість ізосорбіда дінітрату сиднофарм у дозі 2-4 мг 2 рази на добу.

Перший тиждень терапії доза ІАПФ була мінімальною, щоб уникнути можливих побічних ефектів (гіпотонія), і складала для каптоприлу 12,5 мг 3 рази на добу, еналаприлу - 2,5 мг 2 рази на добу і фозіноприлу 5 мг 1 раз на добу. Починаючи з другого тижня, дози препаратів поступово підвищувалися з урахуванням переносимості (контроль за АТ, поява кашлю і т. і.) до середньотерапевтичних: каптоприл - до 150 мг, еналаприл - до 20 мг, фозіноприл - до 20 мг на добу.

Критерії ефективності терапії - клінічні (частота й інтенсивність ангінозних приступів, добова потреба в таблетках нітрогліцерину, спеціалізовані опитувальники якості життя) та дані інструментальних методів.

Так був застосований електрофізіологічний метод - холтерівське моніторування із розрахунком показників часу ішемії (загального, больового, безбольового), максимальних рівнів депресії та елевації сегмента ST, кількості епізодів ішемії, підрахунком кількості екстрасистол.

Для визначення стану вегетативної нервової системи (ВНС) та електричної стабільності міокарду проводили вивчення варіабельності серцевого ритму. Розглядали такі показники: статистичні - Tі, SDNN іndex, SDANN, pNN50%, rMSSD, просторово-спектральні - загальна потужність спектра, LF, HF, LF/HF.

Для вивчення кардіогемодинаміки використовували ехокардіографію з розрахунком ударного і хвилинного обсягів (УО і ХО), кінцево-систолічного та кінцево-діастоличного об'ємів лівого шлуночка (КСО і КДО), фракції викиду (ФВ), фракції скорочення малої осі лівого шлуночка (ДS%), загального периферичного опору судин (ЗПОС), товщини задньої стінки і перегородки лівого шлуночку (ТЗСЛШ і ТПЛШ), маси міокарда ЛШ (ММЛШ).

Хворим проводили велоергометрію (ВЕМ) за загальноприйнятою методикою з початковим навантаженням 25 Вт до досягнення ознак неадекватності навантажувальної проби. При цьому визначали граничну потужність стерпних навантажень, величину іно - і хронотропного резерву міокарда (ДАТ сист. і ДЧСС), подвійний добуток (ПД), а також тривалість періоду реституції з урахуванням часу відновлення сегмента ST, АТ та ЧСС.

Для оцінки безпеки проведеної терапії використовували клінічні та інструментальні методи дослідження. При цьому враховували фактори, що є найбільш клінічно значимими: поява побічних ефектів (головний біль, кашель, запаморочення), гіпотензія, зниження серцевого викиду, виникнення порушень ритму, посилення ішемічних змін міокарда. Крім того, безпеку лікування контролювали шляхом визначення впливу традиційного лікування і терапії, що включає ІАПФ, на гематологічні (кількість еритроцитів, лейкоцитів, рівень гемоглобіну, ШОЕ) і біохімічні (загальний білірубін, тимолова проба, аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза, натрій, калій, креатинин, сечовина, глюкоза крові) показники.

Дослідження проводилися до початку лікування, через 2 тижні, 3 і 6 місяців після початку курсу терапії.

Отримані в результаті досліджень дані обробляли методом варіаційної статистики за допомогою пакета прикладних програм Statistica 5.0 for Windows'95 (StatSoft RUSSIA) (В.П. Боровиков, И.П. Боровиков, 1997) и Excel-7.0 (Microsoft Corp., США).

Результати дослідження та їх обговорення

При проведені квантово-хімічного дослідження молекул лікарських засобів і аналізі значень загальної енергії та теплот утворення (Q) встановлено, що тільки у випадку утворення комплексу Н // К присутня дуже невелика взаємодія (ван-дер-ваальсова й електростатична), що не приводить до утворення нових хімічних зв'язків і молекулярних перегрупувань (табл.1). Така слабка взаємодія легко порушується у водному середовищі при звичайних температурах (енергія дисоціації комплексу порівняна з енергією водневого зв'язку).

Таблиця 1.

Основні характеристики досліджуваних молекул та їх комплексів за результатами розрахунків в наближенні АМ1

У всіх інших випадках сили відштовхування між компонентами комплексів переважають над силами притягування (ендотермічний процес), тому рівновага утворення таких комплексів сильно зрушена в бік вихідних молекул.

Розрахунок стабільності комплексів, виходячи з загальної енергії:

Н+ К=>Н // К+ 0.01 а. о.;

Н // К + Кл=>Н // К // Кл - 0.005 а. о.;

Н // К + Е=>Н // К // Е - 0.065 а. о.;

Н // К + Ет =>Н // К // Ет - 0.017 а. о.;

Н // К + Ф=>Н // К // Ф - 0.033 а. о.;

Н // К + Фт=>Н // К // Фт - 0.046 а. о.

Розрахунок стабільності комплексів, виходячи з теплот утворення:

Н + К=>Н // К+ 3.39 ккал/моль;

Н // К + Кл =>Н // К // Кл - 3.28 ккал/моль;

Н // К + Э=>Н // К // Э - 40.72 ккал/моль;

Н // К + Эт=>Н // К // Эт - 10.59 ккал/моль;

Н // К + Ф=>Н // К // Ф - 22.53 ккал/моль;

Н // К + Фт=>Н // К // Фт - 28.80 ккал/моль.

Таким чином, можна зробити висновок, що вихідні молекули не можуть зблизитися настільки, щоб їхня взаємодія закінчилася утворенням хімічного зв'язку (у всіх випадках сили відштовхування дорівнюють або переважають їх), тобто хімічні реакції між досліджуваними комплексами не відбуваються.

У зв'язку з тим, що застосування зазначених комбінацій лікарських засобів не призводить до явища антагонізму і/чи можливих токсичних реакцій і не потребує додаткової токсикологічної оцінки, стало можливим проведення клінічного дослідження.

При проведенні фармакотерапії середньодобові дози лікарських засобів, що приймали хворі, склали: для ізосорбіда дінітрата - 87,14±3,96 мг в 1-й групі хворих, 67,144,14 мг - в 2-й, 68,394,12 мг - в 3-й та 66,154,46 мг в 4-й; для ІАПФ: каптоприлу - 89,73±5,57 мг, еналаприлу - 15,65±0,83 мг, фозіноприлу - 16,15±0,97 мг.

Отримані результати клінічних досліджень свідчать про неоднозначний характер впливу вивчених комбінацій ЛЗ на виразність ішемії міокарду, стан ВНС, центральної гемодинаміки, толерантність до фізичних навантажень і якість життя хворих.

При аналізі даних ХМ виявилося, що за 6 місяців контрольованого медикаментозного лікування показник ЧСС вірогідно збільшився в контрольній групі хворих. У осіб 2-й і 3-й груп відзначалася тенденція до зниження цього показника, а в 4-й групі хворих спостерігалося достовірне зменшення частоти серцевого ритму (табл.2).

За даними дослідження виявлено, що комбінації ЛС відрізнялися за своєю антиішемічною активністю. По закінченню дослідження у всіх групах відзначалося достовірне зниження загального часу ішемії міокарду. За даними ХМ зниження показника ішемічного ушкодження міокарда було більш значним у групах хворих, що одержували додатково ІАПФ. При цьому найбільше виражений ефект був досягнутий у 2-й і 4-й групах пацієнтів, що одержували, відповідно, каптоприл (35,04%) і фозіноприл (36,14%) (табл.2).

Таблиця 2.

Порівняльна оцінка впливу фармакотерапії на динаміку деяких показників у осіб похилого та старечого віку

Примітка: р - вірогідність змін у порівнянні з даними до лікування.

Проведення ХМ дозволило оцінити вплив проведеного лікування на електричну стабільність міокарда. При цьому кількість шлуночкових і надшлуночкових екстрасистол вірогідно відрізнялася від первинних значень тільки в групах хворих, що одержували ІАПФ. Найбільш виражене зниження кількості шлуночкових екстрасистол спостерігалося у осіб 3-ї і 4-ї груп (відповідно на 30,83% і 32,28%), у комплексне лікування яких додавали препарати еналаприл і фозіноприл (табл.2).

У процесі спостереження хворих на стенокардію напруження похилого та старечого віку під впливом проведеної терапії виявлені зміни показників ВСР. Разом з тим, спрямованість і інтенсивність явищ, що спостерігалися, були неоднозначними і залежали від призначеного варіанта лікування. Так, загальна потужність спектра ВСР (total power, SDNN і Ті) у хворих 1-ї групи знижувалася, але не достовірно, а в групах з додатковим застосуванням ІАПФ вірогідно підвищувалася, що свідчить про зниження ризику розвитку фатальних серцевих станів. При цьому максимальний ефект відзначався у хворих 4-ї групи, наприклад, збільшення показника Tі на 25,67% (рис.1).

Рис. 1. Динаміка змін показника (у %) Ті при традиційному лікуванні і терапії, що включає ІАПФ, у хворих на стенокардію напруження похилого та старечого віку.

Показник LF вірогідно знизився тільки в осіб, що приймали ІАПФ, що свідчить про зниження в цих хворих активності симпатичної іннервації. Найбільш виражений ефект відзначався під впливом фозіноприла - зниження показника на 17,51%. Показник HF вірогідно знизився у хворих, які отримували базисне лікування, що говорить про зниження участі парасимпатичної нервової системи у вегетативній іннервації організму. у всіх групах пацієнтів, що приймали ІАПФ, даний показник вірогідно підвищився. Ріст показника був найбільш виражений у 3-й (17,82%) і 4-й (18,48%) групах хворих. Це призвело до зміни співвідношення активності симпатичної та парасимпатичної нервової системи (LF/HF). В осіб 1-ї групи відзначалося достовірне збільшення даного показника на 15,68%. В 2-й, 3-й і 4-й групах, навпаки, відзначалося зниження цього показника. При цьому максимальні зміни спостерігалися у пацієнтів, що приймали еналаприл (на 27,75%; р<0,001) і фозіноприл (на 28,49%; р<0,001).

За результатами дослідження виявлено, що після проведених курсів фармакотерапії, як базисними препаратами, так і комбінаціями з ІАПФ відзначалося поліпшення деяких параметрів кардіогемодинаміки. Різниця показників, що характеризують динаміку УО, ХОК, КДР і КДО, виявилася статистично недостовірною у всіх групах хворих. Однак зміна цілого ряду інших параметрів виявилася значимою і залежала від виду призначеної терапії.

Так, дані показника ММЛШ, отримані до початку лікування, свідчили про помірну гіпертрофію міокарда. По закінченню спостереження в 1-й групі хворих даний показник мав тенденцію до збільшення, тоді як у групах осіб, що одержували поряд з базисними препаратами ІАПФ, він вірогідно знижувався. При цьому більш значно у пацієнтів, комплексне лікування яких доповнювалось фозіноприлом - на 18,57% (рис.2).

Рис. 2. Динаміка змін показника (у %) ММЛШ при традиційному лікуванні і терапії, що включає ІАПФ, у хворих на стенокардію напруження похилого та старечого віку.

За час проведення дослідження показник кардіогемодинаміки ФВ, що характеризує насосну функцію серця, вірогідно знизився на 9,18% у групі осіб, що одержували тільки традиційну терапію, але знаходився в межах норми. В усіх групах хворих, що приймали ІАПФ, відзначалося його достовірне рівнозначне підвищення: у 2-й групі - на 11,06%, у 3-й - на 10,50%, в 4-й - на 11,57%.

У табл.2 наведені дані про вплив досліджуваних комбінацій ЛЗ на динаміку показника ЗОПС. Депресія цього показника по закінченню дослідження спостерігалася тільки в групах осіб, що приймали поряд з базисною терапією ІАПФ (р<0,05).

Підвищення толерантності до фізичних навантажень, що оцінювали за величиною граничної потужності, було досягнене не у всіх групах хворих. Під впливом традиційної терапії гранична потужність навантаження вірогідно не відрізнявся від даних, отриманих до лікування. Проте, у групах хворих, що приймали додатково ІАПФ, збільшення толерантності до фізичного навантаження було достовірним протягом усього періоду спостереження. Ступінь приросту залежав від комплексу застосовуваних ЛЗ. Найбільшу ефективність виявляла комбінація базисного лікування і фозіноприла - збільшення даного показника на 28,43% (рис.3).

Рис. 3. Динаміка змін (у %) порогової потужності навантаження якості життя хворих при традиційному лікуванні і терапії, що включає ІАПФ, у хворих на стенокардію напруження похилого та старечого віку.

Застосування Міннесотського опитувальника показало, що додаткове призначення ІАПФ призводить до більш вираженого і тривалого підвищення якості життя хворих, ніж базисна терапія, а найбільш виражений ефект був отриманий при застосуванні еналаприла малеата (рис.1).

Рис.4. Динаміка змін показника (у %) якості життя хворих при традиційному лікуванні і терапії, що включає ІАПФ, у хворих на стенокардію напруження похилого та старечого віку.

Стосовно частоти приступів стенокардії напруження (опитувальник SAQ) ефект усіх представників ІАПФ порівняний. Найбільше усунення обмеженості фізичних навантажень спостерігалось при застосуванні фозіноприла. Що стосується стабільності стенокардії, то більш значний ефект спостерігався при застосуванні фозіноприла і каптоприла. При додатковому призначенні еналаприлу малеату найбільше зростали такі показники, як задоволеність лікуванням і зміна відношення до своєї хвороби.

Більшість хворих добре переносили запропоновані схеми лікування (базисна та комбінована терапія), до того ж відзначався сприятливий вплив і на суб'єктивний стан пацієнтів, про що свідчить зниження частоти та інтенсивності приступів стенокардії напруження, добова потреба в таблетках нітрогліцерину. На відміну від базисної, всі описані ефекти комбінованої фармакотерапії були стійкими, відзначалися не тільки в перші тижні/місяці після початку проведення лікування, а протягом усього дослідження. Отже, застосування даних комбінацій ЛЗ може бути рекомендоване для довгострокової терапії.

Представлені в табл.3 дані демонструють, що частота розвитку побічних ефектів при застосуванні тільки базисного лікування вище, ніж у комбінації з ІАПФ.

Таблиця 3

Побічні ефекти, які найчастіше виникали при проведенні традиційного лікування і терапії, що включає ІАПФ у хворих похилого та старечого віку

Примітка: * - р<0,05 - вірогідність змін у порівнянні з 1-ю групою.

У ході проведення традиційного лікування і терапії, що включає такі представники ІАПФ, як каптоприл, еналаприл і фозіноприл, усі чотири варіанти терапії виявилися безпечними, що підтверджується відсутністю гіпотензивних реакцій, посилення ішемічного ушкодження міокарду, появи порушень ритму, зниження серцевого викиду, пов'заних з прийомом ліків особами похилого та старечого віку.

Також у процесі фармакотерапії комбінаціями лікарських засобів в жодному з випадків не відзначалося клінічно значних змін з боку загального аналізу крові (еритроцити, рівень гемоглобину, ШОЕ, лейкоцити), вмісту загального білірубіну, креатиніну, мочевини, печінкових проб (АлТ, АсТ, тимолова проба). При додатковому застосуванні ІАПФ переважно з 3-го до 6-го місяця відзначалось зменшення рівня холестерину (в середньому на 8,6%), однак зміни були не достовірними.

У хворих, які отримували традиційну терапію, змін рівня натрію в плазмі крові не відзначалося. Використання ж варіантів лікування з додатковим застосуванням ІАПФ сприяє достовірному зниженню рівня натрію в діапазоні значень від 156 ммоль/л до 140 ммоль/л. Істотних розбіжностей в інтенсивності зниження рівня натрію у плазмі крові при проведенні різних схем терапії немає. Значення показників протягом усього періоду спостереження за хворими знаходилися у межах фізіологічної норми, тобто стан гіпонатріємії не спостерігався. Рівень калію у хворих 2-4-ї груп мав тенденцію до збільшення у діапазоні значень від 3,58 ммоль/л до 3,80 ммоль/л, однак, ці зміни були не достовірними (р>0,05).

Наприкінці дослідження рівень глюкози в крові при проведенні традиційної терапії був значно більший (4,88 ммоль/л), ніж у хворих, у лікуванні яких застосовувалися різні представники ІАПФ (в середньому 4,31 ммоль/л).

Таким чином, в результаті проведених досліджень отримані результати, що мають теоретичне і практичне значення для кардіології і клінічної фармакології. Так були виявлені особливості дії ІАПФ на перебіг ішемічної хвороби серця у осіб похилого та старечого віку. Розроблений алгоритм лікування (дозовий режим) стенокардії напруження із застосуванням каптоприлу, еналаприлу та фозіноприлу у хворих похилого та старечого віку. Комбінована терапія безпечна, сприяє зниженню побічних ефектів, які спостерігаються при проведенні базисного лікування стенокардії напруження. Проведено порівняння лікувальних властивостей інгібіторів АПФ, а також розглянути клінічні, фармакодинамічні та фізико-хімічні підходи для оцінки ефективності і безпеки цих засобів. Крім цього, можна говорити про позитивний вплив ІАПФ на уповільнення прогресування захворювання у хворих похилого та старечого віку.

Висновки