Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.01 - акушерство та гінекологія

ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДДЯ, ЩО ВИКЛИКАНЕ СИНДРОМОМ ПОЛІКІСТОЗНИХ ЯЄЧНИКІВ З ЗАСТОСУВАННЯМ ДОПОМІЖНИХ РЕПРОДУКТИВНИХ ТЕХНОЛОГІЙ

СТРЕЛКО ГАЛИНА ВОЛОДИМИРІВНА

Київ - 2003

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНЯАЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ

аГнРГ- агоніст гонадотропних рілізінг гормонів

ДРТ - допоміжні репродуктивні технології

Е2- естрадіол

ЗІВ - запліднення in vitro

ICSI - мікроін'єкція сперматозоїда в яйцеклітину (intracytoplasmic sperm injection)

ІМТ - індекс маси тіла

ІП - індекс пульсації

ІР - індекс резистентності

КСО - контрольована суперовуляція

ЛГ- лютеїнізуючий гормон

лМГ - людський менопаузальний гонадотропін

ЛХГ- людський хоріонічний гонадотропін

СГЯ - синдром гіперстимуляції яєчників

СПКЯ - синдром полікістозних яєчників

УЗП - пункція яєчників під контролем УЗД

ФСГ - фолікулостимулюючий гормон

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Для реабілітації репродуктивної функції у жінок з СПКЯ при нормальній прохідності маткових труб та при нормальній спермограмі у чоловіка, традиційно застосовується стимуляція фолікулогенезу, метою якої є отримання 1-3 фолікулів та індукування овуляції. За даними різних авторів (М.І.Козуб, 1999; Ioannis E. Messinis, Spyros D.Milingos, 1997; Gabor T. Kovacs, 2000), овуляції можна досягти в 60-90% випадків, вагітність настає в 38-50% випадків. Залишається незрозумілим, чому навіть при досягненні овуляції у таких пацієнток, вагітність настає тільки в половині випадків.

В разі невдачі індукції овуляції, при відсутності вагітності незважаючи на досягнення овуляції, при неефективності хірургічного або ендоскопічного лікування, при порушенні прохідності маткових труб та, або при наявності чоловічого фактору безпліддя, автори (В.И.Кулаков, Б.В.Леонов, 2000) рекомендують переходити на запліднення in vitro - ЗІВ. Дані закордонних авторів (A.H.Balen, S.L.Tan, J.M. MacDougall та H.S.Jacobs, 1993) та власні спостереження свідчать про великий відсоток пацієнток з полікістозними яєчниками (33-50%) серед жінок, що проходять лікування за програмою ЗІВ.

При застосуванні ЗІВ жінка потребує контрольованої суперовуляції (КСО), метою якої є отримання великої кількості фолікулів, вилучення з них яйцеклітин, та їх використання в програмах ДРТ. Однак, у пацієнток з СПКЯ стимуляція яєчників часто супроводжується синдромом гіперстимуляції яєчників (СГЯ) -- дуже серйозним ускладненням, яке характеризується збільшенням розмірів яєчників (до 10 см та більше), асцитом, полісерозітом, зменшенням ОЦК та діурезу, тромбоемболічними порушеннями, респіраторним дістрес-синдромом та ін. (A.P.Ferraretti, L.Gianaroli, B.C.Тarlatzis, 1997). СГЯ порушує роботу різних органів та систем організму, що створює несприятливі умови для імплантації та подальшого розвитку ембріонів, а це в свою чергу, може приводити до самовільного переривання вагітності (Е.А.Калинина, 2002). На сьогоднішній день СПКЯ вважається одним з основних факторів ризику по виникненню СГЯ (В.И.Кулаков, Б.В.Леонов, 2000).

Дані авторів щодо успішності лікування безпліддя шляхом застосування ЗІВ у пацієнток з СПКЯ дуже відрізняються. Так, в роботі J.MacDougall та співавторів (1993), частота настання вагітності складала 25,4% у пацієнток з УЗД-ознаками полікістозу яєчників та 23% у жінок з нормальними яєчниками. За даними відділення екстракорпорального запліднення клініки планування сім`ї ім. Сеченова, ефективність лікування у пацієнток з СПКЯ була навіть вища (30,6%), ніж у нормогонадотропних жінок (22,6%). В роботах інших авторів називається значно нижча частота настання вагітності при СПКЯ (27,3%) у порівнянні з пацієнтками з трубно-перитонеальним безпліддям (47,2%) (А.В.Светлаков, М.В.Яманова, А.Б.Салмина, О.А.Серебренникова, 2002) та висока частота спонтанних переривань вагітності (35,8%) в циклах з застосуванням ЗІВ (A.H.Balen, S.L.Tan, J.M. MacDougall та H.S.Jacobs., 1993). Таку різницю в даних літератури можна пояснити застосуванням різних діагностичних критеріїв та гетерогенністю пацієнток з СПКЯ (Е.А.Калинина, Н.Г.Торганова, В.А.Лукин, 1998), а також застосуванням різних схем стимуляції та різних лікувальних підходів. Для з`ясування цього питання потрібні додаткові дослідження.

В останнє десятиріччя в Україні відбувається активний розвиток ДРТ. Щорічно відмічається збільшення кількості лікувальних закладів, де проводять подібні лікувальні програми та збільшення кількості циклів ЗІВ. Важливим є вивчення причин, що приводять до низької ефективності лікування пацієнток з СПКЯ, та вирішення проблеми адекватної та безпечної стимуляції яєчників в програмах ЗІВ у таких жінок. Особливої уваги потребує питання ранньої профілактики виникнення СГЯ в програмах ЗІВ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно плану науково-дослідної роботи кафедри акушерства та гінекології № 3 Українського державного медичного університету ім. академіка О.О.Богомольця, та є фрагментом теми “Прогнозування та профілактика патології репродуктивного здоров'я жінок в сучасних умовах”, номер державної реєстрації 0197U006121.

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи є підвищення ефективності лікування безпліддя у пацієнток з СПКЯ шляхом розробки патогенетичної комплексної терапії на основі диференційованого підходу до діагностики, в тому числі в програмах з використанням допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ).

Для досягнення мети дослідження були визначені задачі:

1. Вивчити причини, що можуть приводити до зниження ефективності лікування пацієнток з СПКЯ.

2. Провести аналіз клінічних груп пацієнток з СПКЯ.

3. Проаналізувати запроваджені методи лікування в плані їх ефективності та безпечності.

4. Розробити та впровадити нові підходи до стимуляції яєчників у жінок з СПКЯ.

5. Визначити прогностичні критерії щодо ефективності та безпечності лікування при СПКЯ.

6. Розробити та впровадити методики профілактики синдрому гіперстимуляції яєчників у пацієнток з СПКЯ.

Об`єкт дослідження: особливості синдрому полікістозних яєчників.

Предмет дослідження: ембріологічні характеристики та гормональний стан у жінок з синдромом полікістозних яєчників; лікарський препарат “Сіофор” (метформін).

Методи дослідження: для досягнення поставленої мети в роботі використані клініко-лабораторні, інструментальні, біохімічні, радіоімунологічні, морфологічні та статистичні методи дослідження.

Матеріали та методи досліджень. Для виконання поставлених задач нами обстежені жінки з СПКЯ, та жінки, що увійшли в контрольну групу (n = 109) в період з січня 2001 по грудень 2003 року, що звертались з приводу безпліддя в шлюбі та яким призначено лікування за методикою запліднення in vitro.

Показанням до призначення лікувальної програми запліднення in vitro у жінок з СПКЯ, була відсутність вагітності після багатьох спроб (>6) стимуляції овуляції або при сполученні полікістозу з трубно-перитонеальним фактором безпліддя (непрохідність маткових труб, виражений злуковий процес черевної порожнини, білатеральна тубектомія), або при наявності чоловічого фактору безпліддя. В контрольній групі показанням до застосування запліднення in vitro було трубно-перитонеальне безпліддя.

В дослідженні пацієнтки розподілені на три клінічні групи, в яких нами було проведено клініко-статистичний аналіз. Пацієнтки з УЗД ознаками полікістозу яєчників та з клінічними проявами захворювання (олігоменорея або опсоменорея, ановуляція, ознаки гіперандрогенії: гірсутизм, акне, алопеція та ожиріння, інсулінорезистентність), яким перед початком програми запліднення in vitro було призначено препарати, що збільшують чутливість до інсуліну (метформін у дозі 500 мг тричі на день на протязі 2.5-3 місяців до початку лікувальної програми ЗІВ та під час стимуляції і далі до тесту на вагітність), склали групу 1 (n=31); пацієнтки з УЗД ознаками полікістозу яєчників та з клінічними проявами захворювання, яким було проведено програму запліднення in vitro без застосування метформіну, склали групу 2 (n=41); контрольну групу (n=37) склали пацієнтки з трубно-перитонеальним безпліддям.

В ході обстеження жінок використовувалися загальні клінічні та лабораторні методи (гормональні дослідження та обстеження на інфекції ТОRCH-комплексу); бімануальне гінекологічне дослідження; цитологічна та кольпоскопічна діагностика; цитогенетичні дослідження;; ембріологічні дослідження.

Для ультразвукової оцінки органів малої миски використовувався ультразвуковий апарат, що працює в реальному масштабі часу фірми Toshiba „Nemio 20”, з трансвагінальним датчиком в 5-7,5 MГц, та з можливістю кольорового доплерометричного дослідження. УЗД-критерії СПКЯ визначались згідно даних В.В.Сімрок та ін. (1995): збільшення розмірів яєчників в 2-3 рази, потовщення капсули яєчника, присутність 10 або більше фолікулів 8-10 мм в діаметрі з підкапсульним розташуванням, підвищення ехогенності строми яєчника. Дослідження проводили на 7-9 день спонтанного або індукованого циклу для виключення патологічних змін ендометрія (поліпи, гіперплазії, підслизові вузли, тощо). Вивчали такі параметри, як довжина, товщина, ширина та об'єм яєчників; довжина та товщина тіла матки, довжина шийки матки; товщина та структура ендометрія. Об'єм яєчників вираховувався за формулою: ДЧТЧШЧ0,5; де Д - довжина яєчника, Т - товщина яєчника, Ш - ширина яєчника. Структура ендометрія оцінювалась на основі класифікації, запропонованої U.Deichert, W.Michaels (1993). Для визначення характеру яєчникового та маткового кровотоку здійснювали доплерографічне картування та доплерометрію судин. Досліджувались такі параметри, як максимальна та мінімальна швидкість кровотоку, вираховувались пульсовий індекс (ІП) та індекс резистентності (ІР), (Курьяк А., Михайлова А., Купешич С., 2001).

Пацієнтки трьох груп пройшли обстеження гормонального стану радіоімунним методом: були проведені аналізи крові на рівні фолікулостимулюючого (ФСГ), лютеїнізуючого гормону (ЛГ), пролактину (Пр), естрадіолу (Е2), тестостерону (Т), дельта-андростенодіону, дігідроепіандростенодіону сульфату та рівні тіреотропного гормону (ТТГ).

Всім пацієнткам з СПКЯ проводилось вивченення цукрової кривої, порушення якої може свідчити про інсулінорезистентність (О.П.Купновицкий, 1999). Визначення рівня глюкози крові проводилось натщесерце та через 1 та 2 години після цукрового навантаження. Навантаження розраховувалось наступним чином: 1 г глюкози на кг ваги тіла, але не більше 75 г глюкози (Д.Теппермен, Х.Теппермен, 1989).

Індекс маси тіла вимірювався за формулою: м/pІ, де м - вага тіла (кг), p - зріст (м). Нормальним вважається ІМТ в межах 18,5 - 24,9 кг/мІ (Д.Теппермен, Х.Теппермен, 1989).

У пацієнток клінічної групи 1, що на протязі 2-3-х місяців перед початком програми приймали метформін у дозі 1500 мг на добу за три прийоми (ранок, обід та вечеря, під час прийому їжі), було повторно визначено рівні гонадотропних гормонів за методикою, що описано вище. Проведена порівняльна оцінка рівнів гонадотропних гормонів до та після лікування метформіном. Вивчалась ефективність зниження рівнів ЛГ та нормалізації співвідношення ЛГ/ФСГ у пацієнток з нормальною та збільшеною вагою, а також у пацієнток з нормальною та порушеною цукровою кривою. Була проведена оцінка клінічної ситуації на фоні та після лікування метформіном. Вивчались такі показники як: характер менструальної функції, індекс маси тіла, наявність або відсутність спонтанної овуляції. На фоні прийому метформіну вивчалась ефективність стимуляції, ембріологічні показники та частота настання вагітності.

Для виявлення чоловічого чинника безпліддя, чоловікам пацієнток досліджуваної та контрольної груп, було зроблено спермограмму, яку оцінювали згідно критеріїв ВООЗ.

Пацієнтки та їх чоловіки були обстежені в медико-генетичній консультації, де їм було зроблено цитогенетичне дослідження хромосом із лімфоцитів периферійної крові (каріотипування) та, в разі необхідності, проведена консультація. Каріотипування проводилось на клітинах культури лімфоцитів периферійної крові. Кров брали з локтьової вени в стерильний шприць, в якому знаходилось 100 одиниць дії гепарину. Кров культивували за загальноприйнятою методикою на середовищі РВ-max (Gibco) протягом 72-х годин (Т.В. Кузнецова, Ю.А. Логинова, О.Т. Чиряева и др., 1999). Отримували препарати метафазних та прометафазних хромосом. При виявленні хромосомних аномалій, що виключали або значно знижували можливість настання вагітності: інверсії, транслокації, анеуплодії, дерівації та ін. (В.И.Алипов, Г.Д.Головачев, 1983; И.А.Демидова, С.Г.Ворсанова, 1990; С.Г.Ворсанова, Л.З.Казанцева, А.К.Берешева, И.А.Демидова, 1995), пропонувалось використання сперми або яйцеклітин донорів. Подружні пари з подібними аномаліями були виключені з дослідження.

Контрольована суперовуляція (КСО) проводилась за довгим протоколом стимуляції (Р.Г.Эдвардс, Г.Биард, Я.П.В.Фермейден, 1997). Для стимуляції фоллікулогенезу застосовувались урінарні гонадотропіни. Пункцію яєчників проводили під загальною анестезією через бокове склепіння. Після отримання яйцеклітин, відбувалось їх запліднення сперматозоїдами. Вивчення яйцеклітин проводилось із застосуванням інвертованого мікроскопу фірми „Olimpus”, обладнаного спеціальним столиком з підігрівом.

Досліджувались такі показники як кількість яйцеклітин, що було отримано під час пункції, якість яйцеклітин, ступінь їх зрілості, кількість яйцеклітин, що придатні для запліднення. Оцінювався відсоток запліднення яйцеклітин та відсоток дроблення ембріонів; кількість ембріонів, що було отримано після запліднення та їх якість. Якість ембріонів вивчалась згідно з класифікацією, що запропонована для IVF лабораторій. Проводилась порівняльна оцінка відсотка ембріонів хорошої та відмінної якості та відсотка виходу бластоцист в клінічних групах.

Оцінка синдрому гіперстимуляції яєчників проводилась згідно з класифікацією Schenker (1995). Ступінь вираженості СГЯ оцінювалась на основі клінічних, лабораторних та ультразвукових даних.

Отриманий цифровий матеріал оброблений за допомогою сучасних методів статистичного аналізу (програмний математичний спеціалізований пакет STATISTICA-5, Excel Microsoft Office). Оцінку вірогідності результатів проводили за допомогою критерію Ст'юдента. Різницю між порівнювальними величинами вважали достовірною при р<0,05. Щільність зв'язків визначалася за коефіцієнтом кореляції (І.Т. Шевченко та співавт., 1970): слабкий зв'язок при коефіцієнті 0,3; помірний - 0,31-0,5; високий - понад 0,7.

Результати досліджень та їх обговорення. Клінічне обстеження жінок з СПКЯ виявило, що всі жінки знаходились в репродуктивному віці. Середній вік пацієнток складав 29,2±3,4 років та коливався між 20 та 40 роками. При вивченні характеру безпліддя, нами було виявлено, що первинне безпліддя мали 48,4% (15) пацієнток в групі 1, 48,8% (20) пацієнток в групі 2 та 51,4% (19) пацієнток в групі 3. Середня тривалість безпліддя в групах складала 6,6±3,5 років в групі 1, 6,1±2,6 в групі 2 та 8,5±4,2 в групі 3 років.

Порушення менструальної функції спостерігались у 24 пацієнток (77,41%) в групі 1 та в 34 пацієнток (82,93%) в групі 2. В контрольній групі не було відмічено порушень менструального циклу. По структурі та характеру зміни менструальної функції у жінок з СПКЯ групи 1 та 2 були однорідними. Олігоменорея спостерігалась у 5 (16,13%) жінок групи 1 та у 4 (9,76%) жінок групи 2. У 10 (32,26%) жінок групи 1 та у 9 (21,95%) жінок групи 2 відмічалась вторинна аменорея. Менорагії виявлено у 4 (12,9%) жінок групи 1 та у 7 (17,07%) жінок групи 2.

Серед пацієнток з СПКЯ (група 1 та 2) виявлено дуже високий відсоток жінок із сполученою формою безпліддя. Найчастіше зустрічається трубно-перитонеальний фактор безпліддя, який було виявлено у 67,74% (група 1) та 68,29% (група 2) жінок. Причиною виникнення непрохідності маткових труб або злукового процесу в області малої миски найчастіше були запальні процеси, які виявлено в 38,70% (група 1) та 46,34% (група 2). Ендометріоїдні гетеротопії знайдено в невисокому відсотку випадків. Гіперпластичні процеси ендометрію виявлялись втричі частіше у жінок з СПКЯ у порівнянні з контролем: в 19,35% в групі 1, в 19,51% в групі 2 та в 5,41% в контрольній групі. З ендокринних порушень найчастіше виявляли гіперпролактинемію та порушення функції щитовидної залози.

При вивченні репродуктивного анамнезу жінок з СПКЯ визначено високу частоту позаматкових вагітностей (12,90% жінок в групі 1 та 14,63% в групі 2), а також штучного переривання вагітностей (16,13% в групі 1 та 12,19% в групі 2), що привело до виникнення непрохідності маткових труб. Кількість вагітностей на пацієнтку була майже вдвічі меншою серед жінок з СПКЯ, чим в контрольній групі. Серед жінок з СПКЯ, що мали вагітності, відмічалась висока частота самовільного переривання: 27,78% жінок в групі 1, 23,53% в групі 2.

УЗД обстеження пацієнток з СПКЯ продемонструвало, що розміри та об'єм яєчників, а також розміри тіла та шийки матки достовірно не відрізнялись серед жінок 1-ї та 2-ї груп. У порівнянні з контрольною групою (група 3), відмічалось достовірне збільшення об'єму яєчників у жінок з СПКЯ. Розміри тіла та шийки матки достовірно не відрізнялись в трьох групах. При оцінці товщини ендометрія, нами не було виявлено достовірної різниці між клінічними групами. При доплерометричному обстеженні візуалізація кровотоку в яєчниках у жінок з СПКЯ відбувалась частіше, ніж в контрольній групі, також відмічалось достовірне збільшення кількості сигналів кровотоку в яєчниках, що свідчить про активне кровопостачання та заперечує свідченню про склеротичні зміни в яєчниках при СПКЯ. В контрольній групі інтраоваріальний кровоток візуалізувався тільки в 43,2% випадків, тоді як у жінок з СПКЯ в 83,9% в групі 1 та 87,8% в групі 2. При оцінці характеристик кровотоку в яєчникових та маткових артеріях, було визначено, що у жінок з СПКЯ дещо збільшені показники ІП та ІР маткової артерії у порівнянні з контролем, але різниця між групами статистично недостовірна. Достовірної різниці між групами у величині ІП та ІР яєчникових артерій також не було знайдено.

Аналіз каріотипу з диференційним G фарбуванням виявив у 2-х жінок групи 1 збільшення розмірів гетерохроматинового району довгого плеча 1 хромосоми та у однієї з них додатково визначалось збільшення розмірів гетерохроматинового району довгого плеча 16 хромосоми, що за міжнародною класифікацією відносять до варіантів норми. Серед пацієнток групи 2 було виявлено один випадок періцентричної інверсії 9 хромосоми у чоловіка пацієнтки та 1 випадок поліморфізму супутникових ниток 22-ї хромосоми. В контрольній групі було знайдено 1 випадок збільшення супутникових включень 21-ї хромосоми у чоловіка пацієнтки та 1 випадок збільшення розмірів гетерохроматинового району довгого плеча 16 хромосоми. Описані особливості каріотипів також відносять до варіантів норми, тому жінки та їх чоловіки не були виключені з дослідження. По структурі аномалій, що було знайдено у жінок з СПКЯ та їх чоловіків, нами не було виявлено статистично значимої різниці з пацієнтками, що звертались в клініку з приводу безпліддя іншої етіології.

Дослідження гормонального статусу продемонструвало відсутність достовірної різниці в рівнях ФСГ в трьох групах. Середній рівень ЛГ складав 10,86±4,13 МО/л серед пацієнток групи 1 та 11,42±4,14 МО/л серед пацієнток групи 2. Різниця в рівнях ЛГ між групами 1 і 3 та 2 і 3 була достовірною. Цікавими є дані про співвідношення ЛГ до ФСГ. В групі 1 це співвідношення складало в середньому 2,04±1,05. В групі 2 співвідношення складало в середньому 2,15±0,92. В контрольній групі не було знайдено жодного випадку, в якому б це співвідношення було би більше 1 (мал. 1).

Мал. 1. Частота виявлення відхилень від норми співвідношення ЛГ/ФСГ в групах 1 та 2

На малюнку 1 представлено дані визначення співвідношення ЛГ/ФСГ в групах 1 та 2. Як видно з малюнка, співвідношення ЛГ/ФСГ>1 було знайдено в 100% випадків в групах 1 та 2. Співвідношення ЛГ/ФСГ>1,5 було знайдено в 26 (83,87%) випадках в групі 1 та в 35 (85,36%) випадках в групі 2. ЛГ/ФСГ>2 було виявлено в 7 (22,5%) випадках в групі 1 та в 8 (19,51 %) випадках в групі 2; ЛГ/ФСГ>3 було виявлено в 2 (6,45%) випадках в групі 1 та в 4 (9,76 %) випадках в групі 2.

Що стосується рівнів Пр та ТТГ, нами не було знайдено достовірної різниці в рівнях цих гормонів серед пацієнток різних клінічних груп. Рівні тестостерону у жінок з СПКЯ були більшими (0,56±0,20 нг/мл в групі 1 та 0,59±0,23 нг/мл в групі 2), чим в контрольній групі (0,38±0,09 нг/мл), але середні значення не перевищували норму. Середні значення дельта-андростенодіону, дігідроепіандростенодіону сульфату знаходились в межах норми в трьох групах.

Відсоток пацієнток, які мали відхилення від норми по гормональним показникам та індексу маси тіла, був приблизно однаковий в клінічних групах 1 та 2. Так, відхилення від норми рівнів ЛГ знайдено в 45,16% в групі 1 та в 51,22% в групі 2, збільшений плазматичний рівень тестостерону в 16,13% в групі 1 та в 19,51% в групі 2. В контрольній групі (група 3) не було виявлено відхилень від норми в рівнях ЛГ та тестостерону. Збільшений ІМТ було знайдено в 54,84% випадків в групі 1; 51,22% в групі 2 та в 16,21% контрольній групі.

У жінок з СПКЯ відмічалось порушення цукрової кривої (35,48% в групі 1; 31,71% в групі 2), що проявляється в високих цифрах глюкоземії та в уповільненні відновлення рівня глюкози після цукрового навантаження. Нами не було знайдено достовірної різниці в середніх рівнях глюкози натщесерце між групами (4,24±1,35 ммоль/л в групі 1; 4,37±1,26 ммоль/л в групі 2; 3,60±0,78 ммоль/л в групі 3), що каже про необхідність вивчення цукрової кривої з навантаженням у жінок з СПКЯ. Порушення цукрової кривої було знайдено також і в контрольній групі жінок (8,11%), але в значно меншому відсотку випадків, та, як правило, серед пацієнток з ожирінням.

Вивчення ембріологічних показників у жінок з СПКЯ, які не отримували метформін (група 2), показало, що кількість яйцеклітин у жінок з полікістозними яєчниками в 2 рази перевищує таку у жінок з нормальними яєчниками. Відмічається набагато вища кількість та відсоток дегенерованих яйцеклітин (19,85%) у жінок з СПКЯ у порівнянні з контрольною групою (7,60%) та, відповідно, нижчий відсоток яйцеклітин, які можна культивувати (80,09% в групі 2 та 92,36% в групі 3). Середня кількість яйцеклітин, які можна культивувати у жінок з СПКЯ (група 2) вдвічі перевищувала таку у жінок контрольної групи (група 3). Відсоток запліднення та дроблення ембріонів так само нижче у пацієнток з СПКЯ, хоча різниця статистично недостовірна. Кількість ембріонів у пацієнток з СПКЯ вища у порівнянні з контрольною групою, хоча різниця також статистично недостовірна (таб. 1).

При оцінці якості ембріонів через 48 годин культивування нами не було знайдено статистично значимої різниці між групами. Через 72 години культивування різниця стає помітною: відсоток ембріонів хорошої та відмінної якості (1-го та 2-го типу) в контрольній групі вдвічі перевищує такий в групі жінок з СПКЯ (група 2). Аналіз виходу бластоцист так само демонструє нижчий відсоток їх утворення (майже вдвічі) у жінок з СПКЯ. Таким чином, простежується прогресивне зниження якості ембріонів у жінок з СПКЯ в процесі культивування.

Таблиця 1. Порівняння ембріологічних показників у пацієнток з СПКЯ та нормогонадотропних пацієнток в програмах ЗІВ

Частота імплантації та настання вагітності у пацієнток з СПКЯ (група 2) в програмах ЗІВ була нижчою (більше ніж вдвічі), чим в контрольній групі (таб. 2).

Таблиця 2. Ембріологічні показники та частота настання вагітності у пацієнток з СПКЯ та нормогонадотропних пацієнток в програмах ЗІВ

Вивчення рівня естрадіолу в день ембріотрансферу та частоти виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників у пацієнток з СПКЯ (група 2) у порівнянні з нормогонадотропними пацієнтками (група 3), виявило значну різницю між групами. При аналізі частоти виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників згідно класифікації по Schenker (1995 р.), виявилось що це ускладнення виникає набагато частіше серед жінок з СПКЯ. СГЯ середнього А ступеню було знайдено в 16 випадках (39,02%) у пацієнток з СПКЯ (група 2) та в 1 випадку (2,70%) у нормогонадотропних жінок (група 3), р <0,001.

При аналізі виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників середнього В та тяжкого ступеню, у нормогонадотропних пацієнток його не було знайдено, тоді як при СПКЯ було знайдено 2 випадки (4,88%) таких ускладнень. В групі пацієнток з СПКЯ рівень Е2 в день ембріотрансферу (2193,36±674 пг/мл) набагато перевищував такий у нормогонадотропних жінок (679,84±257 пг/мл). Різниця між групами 2 та 3 по частоті виникнення СГЯ та по рівням Е2 була достовірною. Виявлене збільшення частоти виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників у жінок з СПКЯ може приводити до зниження ефективності лікувальних програм ЗІВ. Крім того, надзвичайно високі рівні Е2 можуть викликати морфологічні зміни в ендометрії, що може додатково зменшувати успішність імплантації ембріонів.

Застосування препаратів, що збільшують чутливість до інсуліну (метформін в дозі 500 мг три рази на день на протязі 2,5-3 місяців) у пацієнток з СПКЯ, виявилось доцільним та ефективним. Нами було визначено, що середній рівень ФСГ у жінок з СПКЯ (група 3) був у межах норми та не змінився після лікування метформіном. Середній рівень ЛГ набагато перевищував норму серед жінок з нормальною масою тіла (15,08±4,13 МО/л) та був в межах норми серед жінок з ожирінням (7,08±2,63 МО/л). Співвідношення ЛГ/ФСГ було збільшеним в обох групах, але у жінок з нормальною вагою цей показник виявився вище (2,54±0,56), чим у жінок з ожирінням (1,51±0,45). Після лікування метформіном практично у всіх пацієнток виявилось зниження рівнів ЛГ та нормалізалізація співвідношення ЛГ/ФСГ. В підгрупі жінок з нормальною вагою ці зміни були виражені більше: рівень ЛГ знизився до 6,96±2,27 МО/л, співвідношення ЛГ/ФСГ до 1,52±0,25. Аналіз гормонального стану у жінок з нормальною та порушеною цукровою кривою показав, що рівні ЛГ були збільшені як у жінок з нормальною (12,06±4,13 МО/л) так і з порушеною цукровою кривою (10,48±3,76 МО/л). Після прийому метформіну, відзначалось зниження рівнів ЛГ в обох підгрупах приблизно вдвічі (6,83±2,54 МО/л та 4,10±1,22 МО/л відповідно). Співвідношення ЛГ/ФСГ були також збільшені у жінок з нормальною (2,01±0,41) та порушеною цукровою кривою (2,21±0,38). Нами не відзначено суттєвої різниці між підгрупами жінок з СПКЯ в значеннях ЛГ/ФСГ. Прийом метформіну приводив до зниження співвідношення ЛГ/ФСГ як серед жінок з нормальною так і з порушеною цукровою кривою (1,34±0,27 та 0.93±0,18).

При вивченні ембріологічних показників у пацієнток з СПКЯ, які приймали метформін перед та під час проведення лікувальних програм ЗІВ, можна відмітити зменшення загальної кількості яйцеклітин (19,12±6,12), зменшення відсотка дегенерованих яйцеклітин (14,08%), та збільшення відсотка яйцеклітин хорошої якості (84,16%). Відсоток запліднення (70,19%) та дроблення (96,64%) ембріонів збільшився серед жінок з СПКЯ, що приймали метформін (група 1), хоча різниця між групами 1 та 2 статистично недостовірна.

Найбільш цікавим є на нашу думку порівняння якості ембріонів в групах. Порівняння ембріонів через 48 годин після запліднення не виявляє статистично вагомої різниці між групами 1 та 2. Через 72 години після запліднення відмічається достовірна різниця в якості ембріонів: відсоток ембріонів відмінної та хорошої якості (тип 1 та 2) в групі пацієнток з СПКЯ, що приймали метформін майже вдвічі більший, ніж в групі 2, та наближається до такого у нормогонадотропних пацієнток (68,03%). Подібна ж тенденція простежується і в частоті імплантації та в настанні вагітності. У пацієнток з СПКЯ, які приймали метформін, частота імплантації ембріонів та частота настання вагітності була вдвічі більшою, чим у жінок клінічної групи 2. Різниця між групами є статистично достовірною (таб. 3).

Таблиця 3. Вплив препаратів, що збільшують чутливість до інсуліну на ембріологічні показники та частоту настання вагітності у пацієнток з СПКЯ в програмах ЗІВ

При порівнянні концентрації Е2 (через 48-72 години, 120 годин, 7-8 діб та 10-12 діб після УЗП) та частоти виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників середнього та тяжкого ступеню в групах, було визначено, що в перші пґять діб практично не відмічалось різниці в рівнях естрадіолу у жінок з СПКЯ різних клінічних груп. На фоні прийому метформіну виявлялось зниження рівеня Е2 починаючи з 7-8 дня після УЗП більше ніж вдвічі у жінок клінічної групи 1. Більш швидке зниження рівнів естрадіолу приводило до зниження майже вдвічі частоти виникнення синдрому гіперстимуляції середнього А ступеню, та відсутності тяжких форм СГЯ у пацієнток, що під час КСО приймали метформін (таб. 4).

Вищенаведене свідчить, що запропонована терапія у жінок з СПКЯ патогенетично обґрунтована, поліпшує результати лікування при застосуванні ДРТ та робить таке лікування більш безпечним, що підтверджується клінічними, гормональними та ембріологічними даними та дає можливість рекомендувати її для практичного застосування.

Таблиця 4. Порівняння частоти виникнення синдромому гіперстимуляції яєчників в програмах ЗІВ у пацієнток з СПКЯ

ВИСНОВКИ

синдром полікістозний яєчник терапія

1. Проведене дослідження показало, що синдром полікістозних яєчників супроводжується достовірним зниженням якості яйцеклітин та, відповідно, якості ембріонів. Це, в свою чергу, значно знижує вірогідність настання вагітності в тому числі, програмах ЗІВ у таких пацієнток.

2. Клінічні прояви СПКЯ корелюють зі змінами в гормональному стані пацієнток. Виявлено, що найбільш репрезантативними лабораторними показниками для встановлення діагнозу СПКЯ є збільшене співвідношення ЛГ/ФСГ, збільшений плазматичний рівень ЛГ та підвищений ІМТ.

3. Пацієнтки з СПКЯ реагують на лікування метформіном шляхом зменшення рівня ЛГ, нормалізацією співвідношення ЛГ/ФСГ, нормалізацією овуляторної та менструальної функції.

4. В програмах ЗІВ у пацієнток з СПКЯ надзвичайно високий рівень Е2 може приводити до морфологічних та функціональних змін в ендометрії та знижувати частоту імплантації ембріонів.

5. Застосування метформіна у жінок з СПКЯ напередодні та підчас ЗІВ, зменшує кількість яйцеклітин, покращує їх якість, збільшує кількість ембріонів хорошої та відмінної якості, знижує рівень естрадіолу, що приводить до підвищення ефективності лікування у таких пацієнток.

6. Застосування метформіна у жінок з СПКЯ в попередніх циклах та підчас ЗІВ суттєво зменшує ризик виникнення синдрому гіперстимуляції яєчників.

Практичні рекомендації

1. Пацієнтки з СПКЯ обов`язково потребують лікування, яке доцільно розпочинати з попередньої корекції гормонального стану та розладів обміну речовин: відновлення регулярного менструального циклу, зниження ваги, відновлення чутливості до інсуліну, зниження рівня ЛГ.

2. У пацієнток з СПКЯ, що страждають безпліддям, знайдено високий відсоток супутньої патології, в тому числі хромосомних варіантів, що свідчить про необхідність всебічного загальноклінічного, гінекологічного та цитогенетичного дослідження перед початком лікування.

3. З метою зниження рівня ЛГ, відновлення менструальної функції та підвищення чутливості до стимулюючої терапії, пацієнткам з СПКЯ доцільно призначати метформін в дозі 500 мг тричі на добу на протязі 2,5-3 місяців.

4. В разі необхідності застосування ЗІВ у пацієнток з СПКЯ, за 2,5-3 місяці перед початком стимуляції фолікулогенезу доцільно розпочати прийом метформіну в такій же дозі, та продовжувати під час стимуляції та на протязі лютеїнової фази до тесту на вагітність.

5. Процентне співвідношення ембріонів хорошої та відмінної якості може бути рекомендовано як прогностичний критерій успіху в програмах ЗІВ.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Стрелко Г.В. Вивчення ефективності лікувальних програм запліднення in vitro у пацієнток з синдромом полікістозних яєчників // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2001. - № 6. - C. 98-100.

2. Стрелко Г.В. Диференційований підхід до лікування безпліддя у пацієнток з синдромом полікістозних яєчників // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2002. - № 4. - C. 98-100.

3. Стрелко Г.В. Екстракорпоральні методи запліднення: перспективи розвитку, генетичний ризик // Медицинские вести. - 1998. - № 3. - С. 16-19.

4. Стрелко Г.В. Особливості впливу препаратів, що збільшують чутливість до інсуліну у пацієнток з СПКЯ на гормональні, ембріологічні та клінічні показники // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2003. - № 2. - C. 76-80.

5. Стрелко Г., Саль Б. Анализ результативности программ TESE и MESA в зависимости от типа азооспермии // Проблемы репродукции. - 2001. - Том 7. - № 5. - С. 20-22 (дисертантом проведено аналіз даних, їх статистична обробка, оформлення статті).

6. Стрелко Г.В. Гентический риск ICSI // Сборник научных трудов симпозиума с международным участием “Бесплодие: вспомогательные репродуктивные технологии”. - 1999. - Київ. - С. 68-70.

7. Дахно Ф.В., Сиренко В.Ю., Стрелко Г.В., Кононенко И.Я. Эффективность переноса эмбрионов на стадии бластоцисты у пациенток с синдромом поликистозных яичников // Сборник научных трудов. - 2002. - Екатеринбург. - С. 39-41 (дисертантом проведено набір матеріалу, підготовку до друку статті).

8. Strelko G., Kononenko I., Dakhno F., Sirenko V., Gasenko E., Kutsenko L. PCOS influence on implantation and pregnancy rate in IVF/ICSI cycles // Gynecological Endocrinology. - 2002. - Vol. - 16, Supl. number 1. - P. 52 (дисертантом проведено аналіз даних, їх статистична обробка).

9. Dakhno F., Sirenko V., Strelko G., Kononenko I., Gasenko E., Kutsenko L. Comparison of the outcomes of blastocyst stage transfers in patients with and without polycysric ovary syndrome in IVF/ICSI cycles // Human reproduction. - 2002. - Vol. 17, Abstract book 1. - P. 84 (0-242) (дисертантом проведено набір матеріалу, аналіз даних, їх статистична обробка, підготовка до друку статті).

10. Стрелко Г.В., Сіренко В.Ю., Дахно Ф.В., Кононенко І.Я. Застосування метформіну для профілактики синдрому гіперстмуляції яєчників у жінок з СПКЯ в програмах ЗІВ // Збірник наукових робіт конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми лікування безплідності”. - 2003. - Київ. - С. 7 (дисертантом проведено аналіз даних, оформлення статті, та її підготовку до друку).

Размещено на Allbest.ru