Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

14.01.11 - кардіологія

ПРОГ РОСТИСЛАВ ВОЛОДИМИРОВИЧ

Сімферополь - 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Коваль Олена Акіндинівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії №2

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська державна медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики;

доктор медичних наук, професор Сюрін Олексій Аврамович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгіївського МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №2.

Провідна установа: Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, відділ реанімації та інтенсивної терапії, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться “20” травня 2003 р. о 12⁰⁰ години на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7)

Автореферат розісланий “18” квітня 2003р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук А.Д. Сахалтуєв

АНОТАЦІЯ

Прог Р.В. Стратифікація хворих у постінфарктному періоді на основі динамічної оцінки функціонального стану серця. - РУКОПИС.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія - Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгіївського МОЗ України, Сімферополь, 2003.

Дисертація присвячена проблемам стратифікації ризику (СР) постінфарктних хворих та використанню вітчизняного флавоноїда кверцетина (К) в терапії гострого інфаркту міокарда (ІМ). Обстежено 110 хворих у строки 3, 6 і 12 місяців після першого гострого неускладненого Q-ІМ (63% після переднього ІМ). 30 хворим у гостру фазу ІМ, окрім базисної 80 пацієнтів з аналогічними показниками статі, віку та локалізації ІМ, які перебували тільки на базисній терапії, увійшли до групи контролю. Було встановлено, що предиктори несприятливих подій гострого періоду ІМ, визначені на 3-му місяці постінфарктного періоду (ПП), дозволяють диференційовано оцінити ступінь ризику серйозних кардіальних подій на віддаленому етапі ПП. Розроблено клінічний алгоритм СР хворих на 3-му місяці ПП. Виявлено вірогідні взаємозалежності між предикторами несприятливих подій через 3 та 12 місяців після ІМ, які здатні індивідуалізувати СР у залежності від локалізації ІМ. Була доведена доцільність використання К у терапії ІМ на підставі позитивного впливу препарату на перебіг ПП. інфаркт міокарда флавоноїд гепарин

Ключові слова: стратифікація ризику, постінфарктний період, функціональний стан серця, кверцетин.

SUMMARY

Prog R.V. Patient's stratification in postinfarction period on the basis of the dynamic estimation of the heart functional status. - Manuscript.

Key words: risk stratification, posinfarction period, heart functional status, quercetin.

АНОТАЦИЯ

Прог Р.В. Стратификация больных в постинфарктном периоде на основе динамической оценки функционального состояния сердца. - РУКОПИСЬ.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология - Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского МЗ Украины, Симферополь, 2003.

Диссертация посвящена проблеме стратификации риска пациентов через 3 месяца после Q-инфаркта миокарда (ИМ) и изучению целесообразности применения отечественного растворимого флавоноида кверцетина (К) в терапии острого ИМ. Обследовано 110 пациентов в сроки 3, 6 и 12 месяцев после первого острого неосложненного Q-ИМ (63% после переднего ИМ). 30 пациентов, получивших в остром периоде ИМ на фоне базисной терапии растворимую форму К по специальной схеме, составили группу вмешательства; 80 пациентов, находившихся только на базисной терапии (-блокаторы, нитраты, ИАПФ, аспирин, гепарин), вошли в группу контроля. Всем больным наряду с общеклиническим обследованием проводили эхокардиографию (ЭХОКГ), допплерэхокардиографию, нагрузочную пробу (НП - велоэргометрию), суточное мониторирование ЭКГ (ХМ), анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) за сутки. Комбинированный показатель серьезных кардиальных событий (СКС) включал: смерть, повторный нефатальный ИМ и госпитализация по поводу сердечной недостаточности за время наблюдения. Для оценки степени риска СКС после ИМ использовали: фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% и >40%, наличие или отсутствие ишемия миокарда (ИшМ) при НП, количество желудочковых экстрасистол в час (ЖЭ/час) > или <10, нормальная или нарушенная диастолическая функция левого желудочка (ДФЛЖ), нормальная или подавленная ВСР.

Показано, что предикторы неблагоприятных событий острого периода ИМ (ФВЛЖ, ДФЛЖ, ИшМ при НП, ЖЭ, ВСР), определенные на 3 месяце постинфарктного периода (ПП), сохраняют свое значение при стратификации риска СКС. Разработан алгоритм оценки степени риска СКС в течение года после ИМ на основе этих факторов прогноза, полученных на 3 месяце ПП. Он способствует выбору оптимальной тактики ведения пациента. ФВЛЖ<40%, определенная на 3 месяце ПП, является маркером группы высокого риска СКС после ИМ. Для пациентов из этой группы необходимо проведение ангиографии и решения вопроса об инвазивном лечении. Группа низкого риска определяется по ФВЛЖ>40%, отсутствию ИшМ при НП и ЖЭ<10/час. В этой группе нарушенная ДФЛЖ и подавленная ВСР выделяли пациентов с риском СКС. В группе промежуточного риска выявление на 3 месяце ПП ИшМ при НП явилось наилучшим предиктором СКС. Это делает целесообразным рассмотрение вопроса о проведении инвазивного лечения у таких больных. В этой группе пациенты с нарушенной ДФЛЖ или подавленной ВСР имели больший риск СКС вне зависимости от наличия ИшМ при НП.

Для улучшения оценки состояния сократительной способности миокарда по одномерной ЭХОКГ была предложена методика пересчета показателей ФВЛЖ. Показано значительное завышение ФВЛЖ при определении по формуле Teicholz одномерного режима по сравнению с методом Simpson двумерного, составляющее 20% после переднего ИМ и 14% после нижнего ИМ и сохраняющееся вне зависимости от сроков ПП и локализации ИМ.

Нами выявлены достоверные взаимозависимости между предикторами СКС (ФВЛЖ, ДФЛЖ, ИшМ, ЖЭ, ВСР) через 3 и 12 месяцев после ИМ, что может способствовать индивидуализации тактики ведения пациентов в зависимости от локализации ИМ. Получена достоверная прямая зависимость между количеством лейкоцитов >810⁹/л при поступлении больного в стационар с ИМ и количеством ЖЭ/час на 3 месяце ПП, что может служить дополнительным предиктором серьезных аритмических событий в ПП.

Нами показано, что результаты защитного действия на кардиомиоциты К введенного при ИМ, выявляются и в отдаленном ПП (особенно на 6-12 месяце). Эффект К выражается в лучших показателях ФВЛЖ, ДФЛЖ, НП, вегетативного баланса и большей электрической стабильности миокарда. Наблюдается достоверное различие по частоте СКС и по выживаемости без СКС в пользу группы К. Позитивное влияние К было самостоятельным и не зависело от положительного влияния постоянной базисной терапии больных в ПП, т.к. она проводилась у всех больных идентичными -блокаторами и ИАПФ и на протяжении всего периода наблюдения ее частота и интенсивность (согласно данных АД, ЧСС) были полностью сопоставимыми в обеих группах.

Ключевые слова: стратификация риска, постинфарктный период, функциональное состояние сердца, кверцетин.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Зниження смертності від ІХС відноситься до найбільших досягнень сучасної медицини (Goldman L., 2001). Проте, згідно з даними проекту ВООЗ MONICA, ІХС залишається основною причиною захворюваності і смертності в усьому світі (Tunstall-Pedoe H., 1999). Смертність хворих протягом року після гострого інфаркту міокарда (ГІМ) на сучасному етапі також залишається досить високою і складає 9,1% (Califf R.M., 1996). В Україні смертність від серцево-судинних захворювань в останні роки стабільно висока і складає 60,7% у загальній структурі смертності (Коваленко В.М., 2001).

Тому найважливішим компонентом ведення пацієнтів після ГІМ є оцінка ризику несприятливих подій (раптова смерть, фатальний і нефатальний повторний ГІМ, серцева недостатність, пізня постінфарктна стенокардія, епізоди загрозливих для життя аритмій) у постінфарктному періоді (ПП), що необхідно для виявлення хворих, у яких визначені медичні втручання можуть поліпшити клінічні результати. На прогноз після інфаркту міокарда (ІМ) в основному впливають: тяжкість систолічної дисфункції лівого шлуночка (ДЛШ), наявність резидуальної ішемії міокарда (ІшМ) та ступінь електричної нестабільності міокарда. На ці критерії орієнтуються за результатами досліджень перед випискою зі стаціонару (Moss A.J., 1990; Stevenson R., 1993; Rogers W.J., 1994; Michaels A.D., 2000), але їхня роль на віддалених етапах ПП залишається недостатньо вивченою, хоча в клінічній практиці досить часто стратифікацію ризику доводиться проводити через місяці після ГІМ. Серйозною проблемою при стратифікації є оцінка найбільш численної та змішаної групи проміжного ризику, що складає близько 55% від усіх хворих; їхня смертність протягом першого постінфарктного року складає близько 10% (Kirk E.S., 1982; Moss A.J., 1990; Stevenson R., 1993). Стратифікація ризику в цій групі найбільш важка, тому що відсутні досить чіткі критерії прогнозу.

Таким чином, незважаючи на наявність великої кількості предикторів при оцінці ступеня ризику несприятливих подій після ГІМ, виявлення нових прогностичних факторів, оцінка сполучення різних показників є актуальними на сучасному етапі для максимальної індивідуалізації стратифікації ризику в ПП та визначення відповідної тактики лікування.

Використання сучасних методів лікування призводить до значного зниження летальності при ГІМ (Goldman L., 2001). Проте, перспективною є розробка кардіопротекторної терапії, спрямованої на збереження та підвищення життєздатності міокарда протягом ішемії та реперфузії, що сприяло б обмеженню ІМ. Хоча концепція такого лікування дуже приваблива, адже дотепер не створено клінічно ефективний препарат, що був би впроваджений у рутинну практику (Yellon D.M., 2000). За даними літератури дослідження з використанням різних кардіопротекторів (Woods K.L., 1994; Fath-Ordoubadi F., 1997; Diaz R., 1998; Maffey K.W., 1999; Theroux P., 2000) дали суперечливі дані про їхні ефекти на перебіг ІМ. Наявні результати позитивного впливу вітчизняного розчинного флавоноїда кверцетину на перебіг ГІМ (Колчин Ю.М., 1990, 1995; Пархоменко А.Н., 2000, 2001). Разом з тим, відсутні дані про вплив препарату на функціональний стан серця у ПП, а цей аспект є одним з найважливіших в оцінці його дії. Адже саме тривале спостереження дозволить вирішити питання про реальність впливу кверцетину на наступний перебіг захворювання та про доцільність його застосування при ГІМ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до теми науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії №2 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України “Клініко-функціональна, імунологічна оцінка ефективності нових методів медикаментозної терапії найбільш поширених серцево-судинних захворювань (артеріальної гіпертензії, атеросклерозу, ІХС)”. Номер державної реєстрації: 0199U001556.

Мета дослідження. Оптимізація прогнозування розвитку несприятливих кардіальних подій у постінфарктних хворих та визначення доцільності призначення кверцетину у терапії гострого інфаркту міокарда на підставі аналізу перебігу постінфарктного періоду з урахуванням основних взаємозв'язків показників, що характеризують функціональний стан міокарда.

Задачі дослідження:

Встановити значимість показників, що характеризують функціональний стан міокарда на 3-му місяці ПП в прогнозуванні розвитку несприятливих кардіальних подій протягом першого року після перенесеного Q-ІМ.

Розробити клінічний алгоритм оцінки ступеня ризику несприятливих кардіальних подій після ІМ на основі факторів прогнозу, визначених на 3-му місяці ПП.

Визначити значення маркерів запалення у гострому періоді Q-ІМ, як додаткових предикторів розвитку несприятливих подій у постінфарктних хворих.

Оцінити вплив застосування розчинного флавоноїда кверцетину у гострому періоді Q-ІМ на перебіг ПП.

Об'єкт дослідження - хворі після гострого інфаркту міокарда.

Предмет дослідження - систолічна та діастолічна ФЛШ, толерантність до фізичного навантаження, стан електричної стабільності міокарда, стан балансу вегетативної нервової системи, стратифікація ризику несприятливих кардіальних подій у віддаленому ПП; оцінка ефективності застосування у гостру фазу ІМ кверцетину на підставі перебігу ПП.

Методи дослідження - загальноклінічні, інструментальні (ЕХОКГ, доплерехокардіографія, велоергометрія, добове моніторування ЕКГ - ХМ, аналіз варіабельності серцевого ритму за добу - ВСР), статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів.

У дослідженні вперше доведена роль предикторів несприятливих подій (фракція викиду лівого шлуночка - ФВЛШ, діастолічна ФЛШ - ДФЛШ, ІшМ при навантажувальній пробі - НП, шлуночкова екстрасистолія - ШЕ, ВСР), визначених на 3-му місяці ПП, в оцінці ступеня ризику серйозних кардіальних подій на віддаленому етапі ведення пацієнтів після ІМ.

У роботі вирішена актуальна задача кардіології - розроблено клінічний алгоритм, що дозволяє на підставі показників, які характеризують функціональний стан серця через 3 місяці після ГІМ, стратифікувати хворих за ступенем ризику несприятливих кардіальних подій протягом року після ІМ та обґрунтовано індивідуалізувати характер подальшої терапії.

Уперше встановлені значимі взаємозв'язки між показниками, що характеризують функціональний стан серця та характер його вегетативної регуляції, в залежності від локалізації ІМ, що дозволяє визначити прогноз подальшого перебігу ПП.

Уперше доведено, що виразність неспецифічної запальної реакції в гостру фазу ІМ є додатковим предиктором аритмічних подій у віддаленому ПП.

У дослідженні вперше встановлено позитивний вплив введення у гострому періоді ІМ розчинного кверцетину на виживання без серйозних кардіальних подій (смерть, повторний нефатальний ІМ та госпіталізація з приводу серцевої недостатності) та вірогідно менша кількість несприятливих подій у порівнянні з контролем протягом року після ГІМ.

Встановлено, що позитивний вплив терапії кверцетином виявляється після 6-го місяця ПП незалежно від постійного прийому хворими обох груп -блокаторів та інгібіторів АПФ.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та впроваджено загальнодоступний клінічний алгоритм, що дозволяє на 3-му місяці ПП виділити групи високого (ФВЛШ<40%), низького (ФВЛШ>40%, відсутність ІшМ при НП, наявність ШЕ<10/г) та проміжного (виявлення ІшМ при НП, порушена ДФЛШ, пригнічена ВСР) ризику розвитку основних кардіальних подій та максимально індивідуалізувати прогноз хворих.

Доведено, що при проведенні одномірної ЕХОКГ необхідно враховувати виявлену погрішність у визначенні за методом Teichholz ФВЛШ для оцінки ступеня ризику постінфарктних хворих, виражену в завищенні цього показника щодо методу Simpson по двовимірної ЕХОКГ.

Встановлено істотні предиктивні взаємозв'язки між основними показниками, які характеризують систолічну та діастолічну ФЛШ, толерантність до фізичного навантаження, електричну стабільність міокарда та вегетативну регуляцію діяльності серця, в залежності від локалізації ІМ та строків ПП, що дозволяють індивідуалізувати прогностичну оцінку стану та функціональних резервів серця.

Для комплексного прогнозування загрозливих для життя аритмічних подій у ПП додатковим критерієм може служити підвищення загальної кількості лейкоцитів >810⁹/л у гострому періоді ІМ.

Рекомендовано з метою досягнення кращого відновлення функцій міокарда у ПП включення розчинної форми кверцетину в комплексну терапію ГІМ, оскільки застосування препарату здатне вплинути на частоту несприятливих кардіальних подій у ПП.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати дисертаційної роботи впроваджені в лікувально-діагностичний процес у обласній клінічній лікарні ім. І.І. Мечникова м. Дніпропетровська, клінічному об'єднанні швидкої медичної допомоги м. Дніпропетровська, міській клінічній лікарні №7 м. Дніпропетровська, міській лікарні №4 м. Чернігова.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Автор самостійно обстежував хворих, виконував усі інструментальні дослідження: ЕХОКГ з доплерівським обстеженням, велоергометрію, ХМ ЕКГ, добове моніторування ВСР. Аналіз, узагальнення, статистичну обробку отриманих результатів, підготовку матеріалів до публікації та оформлення дисертаційної роботи автор також проводив самостійно. Основні публікації за темою дисертації носять пріоритетний характер.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи оприлюднені та обговорені на Української науково-практичної конференції кардіологів і кардіохірургів з міжнародною участю “Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань” (Київ, 1999), V національному з`їзді фармацевтів України (Харків, 1999), 3^rd International Congress on Coronary Artery Disease - from Prevention to Intervention (Ліон, Франція, 2000), Республіканській науково-практичній конференції “Актуальні питання діагностики, лікування та профілактики гострих коронарних синдромів” (Харків, 2000), Російському національному конгресі кардіологів (Москва, 2000), Українській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів” (Київ, 2001), Республіканській науково-практичній конференції “Атеросклероз і атеротромбоз: нове у патогенезі, клініці, лікуванні” (Харків, 2001), об'єднаному пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів та Асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії” (Київ, 2001), третій зимовій школі лікарів-інтерністів України (Яремча, 2003). Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 18 наукових праць, у тому числі 4 журнальні статті у виданнях, рекомендованих ВАК України, 12 матеріалів і тез конференцій, отримано 2 патенти України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 148 сторінках машинописного тексту та складається із вступу, огляду літератури, матеріалу та методів дослідження, трьох розділів власних досліджень з обговоренням одержаних даних, заключення, висновків та практичних рекомендації, списку використаних джерел, що містить 206 джерел. Робота ілюстрована 27 таблицями і 20 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 110 хворих після першого неускладненого переднього (ПІМ) або нижнього (НІМ) Q-ГІМ. Методом випадкової вибірки було виділено 2 групи - 30 пацієнтів, що одержали в гострому періоді ІМ на основі базисної терапії додатково розчинну форму кверцетину за спеціальною схемою (Мойбенко А.А. та співавт., 1994), склали групу втручання (група 1А - після ПІМ, група 1В - після НІМ); 80 пацієнтів, які знаходилися тільки на базисній терапії (в-блокатори, нітрати, інгібітори АПФ, аспірин, гепарин), увійшли до групи контролю (група 2А - після ПІМ, група 2В - після НІМ). Групи втручання та контролю були цілком порівняні за статтю, віком (основна група - 52,2±1,7 років, контрольна - 52,8±1,1 років) та локалізацією ІМ. З дослідження виключалися хворі з миготливою аритмією, клапанними вадами серця, цукровим діабетом, захворюваннями судин нижніх кінцівок, бронхіальною астмою та хронічним обструктивним бронхітом, після інсульту. Планові обстеження здійснювалися через 3, 6 і 12 місяців після ГІМ. Протягом усього періоду спостереження практично всі хворі в обох групах в однаковій мірі одержували гемодинамічно значиму терапію - в-блокатори та інгібітори АПФ у максимально стерпних дозах (за даними ЧСС та артеріального тиску).

В основу вибору методів дослідження були покладені рекомендації Європейського Товариства Кардіологів (ESC, 1996), Американського Коледжу Кардіології та Американської Асоціації Серця (ACC/AHA, 1999) з ведення пацієнтів з ГІМ. Основними задачами функціональних досліджень були: оцінка систолічної та діастолічної ФЛШ, виявлення резидуальної ІшМ та електричної нестабільності міокарда.

Систолічна ФЛШ оцінювалася за ЕХОКГ в одно- (по формулі Teichholz) та двовимірному (методами Simpson і “площа-довжина”) режимах на апараті “Sonos 1000” (Hewlett-Packard, США) з використанням датчика 2,5 МГц та визначенням ФВЛШ, кінцево-діастолічного (КДО) та кінцево-систолічного об'ємів (КСО) (Schiller N.B., 1989). ДФЛШ досліджували методом доплерехокардіографії з визначенням показників E, A, E/A, DT, IVRT за загальноприйнятою методикою (Алехин М.Н., 1997). Толерантність до фізичного навантаження встановлювали за допомогою НП по велоергометрії на обладнанні “Эргометр-15” (Київ, Україна) відповідно до рекомендацій ACC/AHA (1997). Електричну стабільність міокарда оцінювали за допомогою ХМ моніторами "Cardiolight" Medset (Гамбург, Німеччина). Визначали середню кількість ШЕ за годину, кількість шлуночкових куплетів за весь період запису (Wilson A.C., 1992; ACC/AHA, 1999). Для оцінки вегетативного балансу проводили визначення часових (SDNN, SDANN, RMSSD, pNN50, TI) та частотних (LF, HF, LF/HF) показників ВСР за допомогою комплексу "HRV" АТЗТ "Сольвейг" (Київ, Україна) відповідно до рекомендацій (ESC, 1996; ACC/AHA, 1999). Оцінка неспецифічної імунної відповіді у гостру фазу ІМ проводилася по кількості лейкоцитів (Лц) у загальному аналізі крові, виконаному при надходженні хворого в стаціонар. Статистичний аналіз проводили за допомогою програм Statistica for Windows 5.0 (StatSoft) і SPSS 11.0 for Windows (SPSS Inc.). Дані при нормальному розподілі представлені як середне значення похибка середнього, при ненормальному - як медіана, 25-й і 75-й процентилі. Використовували такі тести: непарний та парний t-тести, тест Mann-Whitney, тест Wilcoxon, коефіцієнт Pearson, критерій ч², критерій Fisher, аналіз виживання Kaplan-Meier та тест логарифмічного ранжирування (ТЛР). Значення p<0,05 вважалося статистично значимим (Гланц С., 1998).

Результати дослідження та їх обговорення. Першим напрямком проведеного дослідження став аналіз ступеня ризику несприятливих кардіальних подій у різних групах. Для стратифікації ризику ми використовували фактори прогнозу, отримані через 3 місяці після ГІМ: ФВЛШ< або >40%, наявність або відсутність ІшМ при НП, кількість ШЕ/г> або <10, нормальна або порушена ДФЛШ (за DT<150мс або >220мс), нормальна або пригнічена ВСР (за SDNN<50мс або TI<15). Далі була проведена оцінка впливу цих показників на прояв серйозних кардіальних подій (СКП - смерть, повторний нефатальний ІМ та госпіталізація з приводу серцевої недостатності) за весь період спостереження (9 місяців). На першому етапі ми поділили всіх пацієнтів на 2 групи: з ФВЛШ<40% (22 хворих) і ФВЛШ>40% (88 хворих), оскільки низька ФВЛШ є найбільш доведеним предиктором несприятливих подій після ІМ (Volpi A. et. al., 1993; St. Satton M. et al., 1994). У групі пацієнтів з ФВЛШ<40% відзначалася вірогідно більша кількість СКП за весь період спостереження - 42, ніж у групі з ФВЛШ>40% - 23 (р<0,0001). Причому, на кількість несприятливих подій у пацієнтів з низькою ФВЛШ вірогідно не впливала наявність інших предикторів. Крім того, розходження між групами зі збереженою та зниженою систолічною ФЛШ за річним виживанням без СКП було також статистично достовірним на користь групи з ФВЛШ>40% (ТЛР=20,11; p<0,00001).

Таким чином, за нашими даними низька ФВЛШ на 3-му місяці ПП виявляє пацієнтів з високим ризиком СКП після ІМ. Крім того, ми вважаємо, що ФВЛШ<40% через 3 місяці після ГІМ мінімізує можливість віднесення пацієнта до групи проміжного ризику. Пошук інших факторів ризику в цій групі хворих можливий, але навряд чи доцільний, тому що ці пацієнти і так вимагають максимально агресивного лікування. Дійсно, низька ФВЛШ свідчить про наявність багатосудинного ураження коронарних артерій (Yusuf S., 1994; Mark D.B., 1994), тому більшість таких хворих будуть мати ІшМ при НП чи взагалі не зможуть виконати тест (у нашій роботі такі хворі склали 98%).

Серед пацієнтів з ФВЛШ>40% ми виділили 4 групи: 1 група низького ризику (34 хворих) - без наявності ІшМ при НП та з ШЕ<10/г; інші групи проміжного ризику (54 хворих) - група 2 пацієнти з ІшМ при НП (20 хворих), група 3 - з ШЕ>10/г (20), група 4 - з ІшМ при НП та ШЕ>10/г (14). У 1 групі було достовірно менше СКП (7) у порівнянні з 2 (15 подій; p<0,0001) та 4 (12 подій; p<0,00001), та не вірогідно менше, ніж у 3 (8; p>0,05). Виживання без СКП протягом року після ІМ було вірогідно кращим у 1 групі у порівнянні з 2 (ТЛР=11,9; p<0,001) та 4 (ТЛР=21,24; p<0,00001). Достовірних розходжень між групами 1 та 3 не виявлено (p>0,05).

Таким чином, група 1 дійсно має найнижчий ризик СКП та краще виживання без цих подій у ПП. Незважаючи на сприятливу ситуацію у групі, у пацієнтів зі збереженою ВСР не було несприятливих подій, а у пацієнтів з пригніченою ВСР відзначено 7 (p<0,01), у хворих з нормальною ДФЛШ також не відзначено жодного СКП, а з порушеною ДФЛШ - 7 (p<0,01). Отже, у групі 1 наявність порушеної ДФЛШ або пригніченої ВСР говорить про імовірність СКП протягом року після ГІМ, тому, потрібна корекція цих відхилень.

Аналіз групи проміжного ризику показав, що в 3 групі було достовірно менше СКП (8) у порівнянні з 2 (15 подій; p<0,001) та 4 (12 подій; p<0,00001). Достовірного розходження між 2 та 4 групами не виявлено (p>0,05). У групі 2 була вірогідно більша імовірність СКП, ніж у 3 (ТЛР=6,87; p<0,01) та невирогідно більша у порівнянні з 4 (ТЛР=0,52; p>0,05) протягом спостереження. У 3 групі була вірогідно краща виживаність без СКП, ніж у 4 (ТЛР=12,78; p<0,001).

Таким чином, у групі проміжного ризику гірший прогноз був у пацієнтів з наявністю ІшМ при НП. За нашими даними наявність ШЕ>10/г, виявлена на 3-му місяці ПП, не збільшувала імовірність СКП протягом спостереження. З інших предикторів у групі ми встановили, що у пацієнтів з діастолічною ДЛШ (p<0,01) або пригніченою ВСР (p<0,0001) було достовірно більше СКП при порівнянні з пацієнтами з нормальною ДФЛШ або збереженою ВСР незалежно від наявності ІшМ при НП.

Ґрунтуючись на отриманих результатах, ми визначили наступний клінічний алгоритм (рис.1) стратифікації ризику пацієнтів на 3-му місяці ПП.

ФВЛШ<40%, отримана на 3-му місяці ПП, є маркером групи високого ризику СКП протягом року після ІМ, тобто зберігає своє значення й у віддаленому ПП. Інші предиктори у таких хворих не несуть додаткової інформації. Для пацієнтів з цієї групи необхідне проведення ангіографії та рішення питання про інвазивне лікування.

Група низького ризику визначається за ФВЛШ>40%, відсутності ІшМ при НП та ШЕ/г<10 на 3-му місяці ПП. Такі пацієнти мали найменшу кількість СКП та мінімальну імовірність появи цих подій протягом спостереження. У цій групі порушена ДФЛШ та пригнічена ВСР виділяли пацієнтів з ризиком несприятливих постінфарктних подій.

У групі проміжного ризику виявлення ІшМ при НП на 3-му місяці ПП є найкращим предиктором СКП за час спостереження. Це робить доцільним розгляд питання про проведення інвазивного лікування у даних хворих. Пацієнти з цієї групи з порушеною ДФЛШ або пригніченою ВСР мали більший ризик СКП незалежно від наявності ІшМ при НП.

Узагальнивши отримані характеристики груп ризику СКП на 3-му місяці ПП, ми провели порівняльний аналіз виживаності між цими групами.

У групі низького ризику була вірогідно менша імовірність СКП за час спостереження, ніж у групах проміжного (ТЛР=6,49; p<0,01) та високого (ТЛР=21,65; p<0,00001) ризику, а в групі проміжного ризику у порівнянні з групою високого ризику (ТЛР=5,88; p<0,05).

Таким чином, нами розроблено алгоритм стратифікації ризику СКП протягом року після ІМ на основі предикторів (ФВЛШ, ДФЛШ, ІшМ при НП, ШЕ/г, ВСР), отриманих на 3 місяці ПП.

ЕХОКГ це найбільш доступний метод визначення скорочувальної здатності міокарда після ІМ. При порівнянні показників ФВЛШ за формулою Teicholz відзначається завищення їх щодо методів Simpson та “площа-довжина” у пацієнтів після ПІМ відповідно на 10,4% (р<0,001) та 8,8% (р<0,05), після НІМ - 8,3% (р<0,01) та 5,2% (р>0,05), що зберігаються незалежно від строків ПП. Отже, якщо орієнтуватися тільки на ФВЛШ за Teicholz, можна допустити серйозні помилки в оцінці систолічної ФЛШ. Тому доцільно використовувати отриману нами погрішність для перерахування показників ФВЛШ одномірної ЕХОКГ: завищення ФВЛШ за Teicholz у порівнянні з методом Simpson складає 20% після ПІМ та 14% після НІМ.

З огляду на актуальність пошуку нових способів стратифікації ризику після ГІМ, нами був проведений аналіз взаємозв'язків різних маркерів залежно від локалізації ІМ та строків ПП. Усі пацієнти були поділені залежно від локалізації ІМ та проведено кореляційний аналіз між основними предикторами у строки 3 та 12 місяців ПП. У пацієнтів після ПІМ отримана тільки одна достовірна кореляція: чим нижче ФВЛШ на 3 місяці ПП, тим більше імовірність зміненої ДФЛШ за типом “порушеної релаксації” (r=-0,39; p<0,05) через рік. У пацієнтів після НІМ з низькою ФВЛШ через 3 місяці після ІМ була відзначена достовірна наявність дилатації ЛШ (КДО - r=-0,60, p<0,05; КСО - r=-0,62, p<0,05) та перевага симпатичної активності (pNN50 - r=0,64, p<0,05; LF/HF - r=-0,82, p<0,01) на 12 місяці ПП. При наявності збільшеного КДО на початку спостерігалася вірогідно більша кількість ШЕ/г (r=0,87, p<0,05) та підвищена симпатична активність (LF - r=0,82, p<0,05; LF/HF - r=0,84, p<0,01) через рік після ІМ. У пацієнтів з порушеною ДФЛШ на 3-м місяці ПП відзначався достовірний зворотний взаємозв'язок з величиною пікового навантаження при НП (r=-0,62, p<0,05) на 12-м місяці ПП. При наявності підвищеної симпатичної активності на початку спостереження була висока імовірність наявності діастолічної ДЛШ за типом “порушеної релаксації” через рік після ІМ (r=-0,84, p<0,05).

Кількість Лц у гостру фазу ІМ є незалежним предиктором смертності у ПП, причому гірший прогноз асоціюється з Лц>810⁹/л (Marchioli R. et al., 2001; Barron H.V. et al., 2000, 2001). Разом з тим, відсутні дані про зв'язок між цим маркером та показниками функціонального стану міокарда в ПП. Ми оцінили взаємозв'язок між кількістю Лц у гострому періоді ІМ та предикторами (КДО, КСО, ФВЛШ, ДФЛШ, ШЕ/г, SDNN, TI), отриманими на 3 та 12 місяцях ПП. У групі хворих із Лц>810⁹/л була виявлена статистично достовірна кореляція з кількістю ШЕ/г на 3 місяці ПП (r=0,41; p<0,05). Такий взаємозв'язок може свідчити про підвищений ризик аритмічної смерті у даних хворих, що може принести додаткову користь при стратифікації ризику після ІМ.

Таким чином, нами виявлені достовірні взаємозалежності між предикторами несприятливих подій через 3 та 12 місяців після ІМ, що може сприяти індивідуалізації тактики ведення пацієнтів у залежності від локалізації ІМ. Отримана достовірна пряма кореляція між кількістю Лц (>810⁹/л) при надходженні хворого в стаціонар з ГІМ та кількістю ШЕ/г через 3 місяці після ІМ може служити додатковим фактором прогнозу серйозних аритмічних подій у ПП.

Іншим напрямком нашого дослідження була оцінка впливу введення кверцетину при ГІМ на функціональний стан серця в ПП. Розбіжності визначалися окремо в пацієнтів після ПІМ і НІМ, з урахуванням різного ступеня ураження у залежності від локалізації ІМ.

За період спостереження померло 3 (10%) пацієнти з групи кверцетину та 9 (11,25%) із групи контролю, спостерігалося 5 (16,6%) та 17 (21,2%) випадків повторних нефатальних ІМ, 4 (13,3%) та 27 (33,7%) госпіталізацій з приводу виникнення застійної серцевої недостатності, 5 (16,6%) та 32 (40%) випадків стенокардії відповідно. Достовірне розходження між групами відзначено тільки за кількістю пацієнтів зі стенокардією (p<0,05). Відповідно до комбінованого показника СКП, у групі кверцетину відзначено 12 подій, у контрольній групі - 53 (p<0,05). Таким чином, у дослідженні спостерігалося достовірне розходження між групами за кількістю СКП та за кількістю клінічних симптомів стенокардії на користь групи кверцетину. У цій групі була вірогідно краще 12-місячне виживання без проявів СКП, ніж у контролі (ТЛР=3,86; p<0,05).

Для оцінки стану скорочувальної здатності лівого шлуночка (ЛШ) нами використовувалися ЕХОКГ дані об'ємів та ФВЛШ за методом Simpson. Усі показники були кращими у 1А групі з достовірними розбіжностями між групами для КДО на всіх етапах (3 місяці - p<0,05; 6 - p<0,05; 12 - p<0,05), для КСО у строки 6 (p<0,05) та 12 місяців (p<0,05), для ФВЛШ у строки 6 (p<0,05) і 12 (p<0,01) місяців. Приріст ФВЛШ за час спостереження був у 1А групі 12,5% (p<0,01), у 2А - 6,7% (p<0,01). Збільшення ФВЛШ у групі кверцетину щодо контролю склало 86,3%. КДО зменшився з 3 до 12 місяця ПП у 1А групі на 11,9% (p<0,01), у 2А на 9,1% (p<0,01), тобто зменшення цього показника в 1А групі було на 30,7% більше. Зниження КСО за період спостереження склало в 1А і 2А групах відповідно 13,4% (p<0,05) і 7,6% (p<0,05), тобто на 76,3% більше у групі кверцетину. Показники КДО були вірогідно меншими в 1В групі у строки 6 (p<0,05) та 12 (p<0,05) місяців, а ФВЛШ (3 місяці - p<0,01; 6 - p<0,05; 12 - p<0,05) та КСО (3 місяці - p<0,05; 6 - p<0,01; 12 - p<0,01) на всіх етапах ПП. Приріст ФВЛШ за період спостереження склав 9,2% (p<0,05) у 1В та 7,4% (p<0,05) у 2В. Збільшення ФВЛШ у 1В групі відносно 2В склало 23,9%. КДО зменшився з 3 до 12 місяця ПП у 1В групі на 12,5% (p<0,01), у 2В на 8,9% (p<0,05), тобто зменшення цього показника в 1В групі було на 40,4% більше. Зниження КСО за період спостереження склало в 1В і 2В групах, відповідно, 16,9% (p<0,01) та 11,3% (p<0,01), тобто на 49,5% більше в 1В групі.

При оцінці стану ДФЛШ, достовірні відмінності нами не були отримані. Проте, у групі кверцетину відзначався більший відсоток пацієнтів із збереженою ДФЛШ.

Аналіз даних НП показав, що кількість пацієнтів після ПІМ без ІшМ була вірогідно більшою у 1А групі через 6 (р<0,05) та 12 (р<0,05) місяців після ІМ. Пікове навантаження було вірогідно більшим у 1А групі на всіх етапах ПП (3 місяці - p<0,01; 6 - p<0,05; 12 - p<0,01). У пацієнтів після НІМ достовірних розбіжностей не виявлено. Таким чином, відзначаються вірогідно кращі результати НП у 1А групі при порівнянні з контролем.

Аналіз стану електричної стабільності міокарда в пацієнтів після ПІМ не показав достовірних відмінностей. У пацієнтів після НІМ відзначалася вірогідно менша кількість ШЕ/г в 1В групі в усі строки ПП (3 місяці - p<0,05; 6 місяців - p<0,05; 12 місяців - p<0,05). Таким чином, достовірні розбіжності за кількістю ШЕ/г спостерігалися у пацієнтів, після НІМ, на всіх етапах спостереження.

Усі часові показники ВСР були кращими у пацієнтів після ПІМ із групи кверцетину незалежно від строків ПП (SDNN: 3 місяці - p<0,01; 6 - p<0,01; 12 - p<0,01; SDANN: 3 місяці - p<0,01; 6 - p<0,01; 12 - p<0,05; RMSSD: 3 місяці - p<0,05; 6 - p<0,01; 12 - p<0,01; pNN50: 3 місяці - p<0,05; 6 - p<0,01; 12 - p<0,01; TI: 3 місяці - p<0,01; 6 - p<0,01; 12 - p<0,01). Достовірний приріст показників за період спостереження був у 1А групі для SDNN (p<0,05), RMSSD (р<0,01) і pNN50 (р<0,01). У пацієнтів після НІМ достовірні відмінності в показниках на користь 1В групи відзначалися на 6 місяці для TI (p<0,05) та на 12 місяці для RMSSD (p<0,05) і pNN50 (p<0,01). Приріст показників з 3 до 12 місяця був достовірним у 1В групі для SDNN (р<0,05) і pNN50 (р<0,05). Усі частотні показники ВСР були подавлені протягом спостереження в обох групах. Проте, у пацієнтів після ПІМ достовірно кращі показники LF у 1А групі відмічалися на 3 (p<0,05) та 6 (p<0,05) місяцях ПП, HF - у строки (3 місяці - p<0,01; 6 - p<0,01; 12 - p<0,01), LF/HF - 6 (p<0,01) та 12 (p<0,01) місяців. У пацієнтів після НІМ частотні показники ВСР були невірогідно кращими у 1В групі на всіх етапах ПП.

Аналіз показників функціонального стану серця дозволяє припустити, що, незважаючи на відсутність реперфузії у гостру фазу ІМ, спостерігається вплив кверцетину на процеси ремоделювання у віддаленому ПП. Це особливо важливо з огляду на прогресуючий характер збільшення ЛШ. Практично усі хворі за показниками одержували інгібітори АПФ та в-блокатори. Таким чином, додатковий ефект у групі кверцетину, ймовірно, обумовлений антиоксидантною та мембранопротекторною дією препарату на клітини під час ішемії у периінфарктній зоні у гостру фазу ІМ, а також його помірним імуносупресорним ефектом у ранню фазу експансії інфаркту. Усе це веде до кращого відновлення та збереження більшої маси функціонального міокарда у периінфарктній зоні, що поліпшує віддалений прогноз у даних хворих. Крім того, поліпшення стану внутрішньосерцевої гемодинаміки, зменшення розмірів ЛШ сприяє зменшенню електричної нестабільності міокарда та зниженню симпатичної активності у ПП.

Отже, відповідно до отриманих нами результатів, можна судити про доцільність включення кверцетину до терапії ГІМ на основі позитивного впливу препарату у віддаленому ПП (особливо протягом 6 - 12 місяців ПП). У дослідженні відзначається достовірний вплив кверцетину на виживання без проявів СКП. Усі пацієнти у дослідженні знаходилися на постійній терапії ідентичними в-блокаторами та інгібіторами АПФ, причому за весь період спостереження її частота та інтенсивність (згідно даних артеріального тиску, ЧСС) були цілком порівняними в обох групах. Тому позитивний вплив кверцетину є самостійним та не залежить від позитивного впливу базисної терапії.

Таким чином, у дослідженні вирішені всі поставлені задачі, що дозволяє зробити ряд висновків.

ВИСНОВКИ

У дисертації наводиться теоретичне узагальнення та обґрунтовується новий підхід до стратифікації ризику несприятливих кардіальних події у віддаленому постінфарктному періоді, продемонстрована ефективність застосування вітчизняного флавоноїда кверцетину у лікуванні гострого інфаркту міокарда на підставі його позитивного впливу на перебіг постінфарктного періоду.

1. Предиктори несприятливих подій гострого періоду інфаркту міокарда (фракція викиду лівого шлуночка, діастолічна функція лівого шлуночка, ішемія міокарда при навантажувальній пробі, шлуночкова екстрасистолія, варіабельність серцевого ритму), визначені на 3-му місяці постінфарктного періоду, дозволяють оцінити ступінь ризику серйозних кардіальних подій протягом року після інфаркту, виділити групи ризику та індивідуалізувати тактику лікування хворого.

2. Достовірні взаємозв'язки основних предикторів несприятливих кардіальних подій протягом року після інфаркту міокарда (фракція викиду лівого шлуночка, діастолічна функція лівого шлуночка, ішемія міокарда при навантажувальній пробі, шлуночкова екстрасистолія, варіабельність серцевого ритму) мають різний характер у хворих після переднього та нижнього інфаркту міокарда, що дозволяє індивідуалізувати прогноз та тактику лікування пацієнта.

3. Спостерігається статистично достовірна пряма кореляційна залежність між кількістю лейкоцитів>810⁹ у гострому періоді інфаркту міокарда та кількістю шлуночкових екстрасистол за годину на 3-му місяці постінфарктного періоду, що свідчить про можливість використання даного показника як додаткового предиктора аритмічних ускладнень після інфаркту.

4. Спостерігається достовірне розходження між групами хворих за частотою кардіальних подій (смерть, повторний нефатальний інфаркт міокарда та госпіталізація з приводу серцевої недостатності) та за виживанням без цих несприятливих подій на користь групи кверцетину.

5. Результати захисної дії на кардіоміоцити кверцетину, введеного у гостру стадію інфаркту міокарда, виявляються також у віддаленому постінфарктному періоді (максимально через 6-12 місяців після інфаркту міокарда), забезпечуючи вірогідно кращий функціональний стан серця, незважаючи на однакову частоту та інтенсивність постійної гемодинамічно значимої терапії в-блокаторами та інгібіторами АПФ (згідно даних артеріального тиску, ЧСС) в обох групах. Це виражається в кращих показниках систолічної та діастолічної функцій лівого шлуночка, результатах навантажувальних проб, показниках вегетативного балансу та більшій електричній стабільності міокарда у пацієнтів, які лікувалися цим препаратом.

Практичні рекомендації

1. При стратифікації ризику СКП, проведеної через 3 місяці після ГІМ, доцільно використовувати розроблений алгоритм виділення груп ризику. Група низького ризику визначається за ФВЛШ>40%, відсутністю ІшМ при НП та за наявністю ШЕ<10/г, причому в цій групі порушена ДФЛШ та пригнічена ВСР виділяють пацієнтів з більшим ризиком. Група високого ризику несприятливих подій визначається за наявністю ФВЛШ<40% та вимагає вирішення питання про ангіографію та інвазійне лікування. У групі проміжного ризику виявлення ІшМ при НП з'явилося найкращим предиктором СКП, що робить доцільним розгляд питання проведення інвазійної терапії. Пацієнти цієї групи з порушеною ДФЛШ чи пригніченою ВСР мали гірший прогноз незалежно від наявності ІшМ при НП.

2. При неможливості проведення двовимірної ЕХОКГ варто враховувати виявлену погрішність при визначенні ФВЛШ по одномірної ЕХОКГ для оцінки ступеня ризику постінфарктних хворих, виражену в завищенні на 20% для ПІМ та на 14% для НІМ за методом Teichholz щодо методу Simpson.

3. Низька ФВЛШ на 3-му місяці ПП прогнозує у пацієнтів після ПІМ діастолічну ДЛШ за типом “порушеної релаксації” через рік після ГІМ, а у пацієнтів після НІМ - дилатацію ЛШ та перевагу симпатичної активності. Початково збільшений КДО у пацієнтів після НІМ є маркером електричної нестабільності міокарда та підвищеної симпатичної активності через рік після ІМ. Порушена ДФЛШ через 3 місяці після ГІМ прогнозує низьку величину пікового навантаження при НП у пацієнтів після НІМ через рік. Наявність підвищеної активності симпатичної нервової системи на початку спостереження є предиктором діастолічної ДЛШ через рік після НІМ.

4. З метою поліпшення стратифікації ризику у постінфарктних пацієнтів доцільно використовувати рутинно визначаемий показник кількості Лц. У пацієнтів з кількістю Лц>810⁹/л при ГІМ спостерігається вірогідна пряма кореляційна залежність з кількістю ШЕ/г через 3 місяці після ІМ. Цей показник служить додатковим предиктором серйозних аритмічних подій у ПП.

5. Рекомендовано включення розчинної форми кверцетину до комплексної терапії гострого періоду ІМ з метою досягнення кращого відновлення міокарда у ПП. Застосування препарату здатне знизити частоту СКП (смерть, повторний нефатальний ІМ та госпіталізація з приводу серцевої недостатності) та зменшити кількість пацієнтів із симптомами стенокардії у ПП в строки з 3 до 12 місяців.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Прог Р.В. Сравнительная оценка эхокардиографических методов определения фракции выброса левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда // Укр. кардиол. журн. - 2001. - №4. - С. 32-34. (Робота зайняла 3 місце на конкурсі молодих вчених у 2000 році, який проводився у рамках VI Національного Конгресу Кардіологів України).

2. Прог Р.В., Коваль Е.А. Взаимосвязь состояния диастолической функции левого желудочка в раннем и отдаленном постинфарктном периодах с другими маркерами прогноза // Врачебная практика. - 2002. - №6. - С. 79-83. (Дисертантом особисто проведені обстеження хворих, статистична обробка отриманих даних, підготовка статті до друку).

3. Коваль О.А., Прог Р.В. Вплив артеріальної гіпертензії на перебіг постінфарктного періоду // Галицький лікарський вісник. - 2003. - Т.10. - №1. - С. 11-13. (Автором особисто проведені клініко-інструментальні обстеження хворих, статистична обробка отриманих даних, до друку).

4. Коваль О.В., Караванська І.Л., Прог Р.В., Лившиць Е.М. Перспективи використання імуномодулюючої терапії новими лікарськими препаратами флавоноїдів у терапії атеросклерозу та ішемічної хвороби серця // Мед. персп. - 1999. - №3. - ч.2. - С. 90-94. (Здобувачем проведені обстеження частини хворих, статистична обробка результатів).

5. Пат. 39049А Україна, МПК А61К35/78. Спосіб лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії / Коваль О.А., Прог Р.В., Свячена В.Б., Караванська І.Л. (Україна); Дніпропетровська державна медична академія. - № 2001010601, Заява 26.01.2001, Надрук. 15.05.2001, Бюл. № 4. (Дисертантом особисто проведені клінічні обстеження хворих, патентний пошук, оформлення матеріалів).

6. Пат. 39048А Україна, МПК А61К31/00. Спосіб терапії атеросклерозу та дисліпідемії / Коваль О.А., Прог Р.В., Свячена В.Б. (Україна); Дніпропетровська державна медична академія. - № 2001010600, Заява 26.01.2001, Надрук. 15.05.2001, Бюл. № 4. (Автором особисто проведено клінічне обстеження хворих, патентний пошук, оформлення матеріалів).

7. Прог Р.В. Соотношение состояния диастолической функции левого желудочка с вариабельностью сердечного ритма в постинфарктном периоде // Матер. респ. конф. “Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении” / под ред. Л.Т. Малой - Х.: Торнадо, 2001. - С. 94.

8. Прог Р.В., Коваль Е.А. Состояние сократительной способности миокарда в постинфарктном периоде в зависимости от локализации инфаркта и дополнительного введения корвитина в острую фазу заболевания // Матер. респ. конф. “Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении” / под ред. Л.Т. Малой - Х.: Торнадо, 2001. - С. 93. (Здобувачем особисто проведені обстеження хворих, оцінка даних інструментальних досліджень, статистична обробка отриманих даних).

9. Коваль Е.А., Прог Р.В. Оценка влияния введения растворимого флавоноида кверцетина при остром инфаркте миокарда на течение постинфарктного периода // Кардиология, основанная на доказательствах. Российский национальный конгресс кардиологов. Тез. докл. - Москва. - 2000. - С. 139-140. (Автором особисто проведено обстеження хворих, статистична обробка отриманих даних, підготовка матеріалів до друку).

10. Koval E., Prog R., Karavanskaya I., Svyachenaya V. The treatment quality estimation of acute myocardial infarction at the hospital and on discharge // 3^rd International Congress on Coronary Artery Disease - from Prevention to Intervention. - Lyon (France). - 2000. - P. 53. (Здобувачем проведені обстеження частини хворих, оцінка даних досліджень, статистична обробка отриманих даних).

11. Коваль Е.А., Прог Р.В. Влияние введения растворимого флавоноида кверцетина при остром инфаркте миокарда на состояние сократительной способности миокарда в постинфарктном периоде // Матер. об'єднаного пленуму правління Українського наукового товариства кардіологів та Асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії”. - К.: Моріон, 2001. - С. 67. (Здобувачем особисто проведені обстеження хворих, оцінка даних клінічних та інструментальних досліджень хворих, статистична обробка отриманих даних, підготовка матеріалів до друку).

12. Коваль Е.А., Прог Р.В. Предварительная оценка влияния введения растворимого флавоноида при остром инфаркте миокарда на течение постинфарктного периода // Українська конф. кардіологів і кардіохірургів з міжнародною участю “Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань”. - Киев. - 1999. - С. 11-12. (Дисертантом особисто проведені обстеження та оцінка даних інструментальних досліджень хворих, статистична обробка отриманих даних, підготовка тез до друку).

13. Коваль Е.А., Прог Р.В. Предварительная оценка влияния введения отечественного растворимого флавоноида при остром инфаркте миокарда на показатели электрической стабильности миокарда и вариабельности сердечного ритма в постинфарктном периоде // Досягнення сучасної фармації та перспективи ії розвитку у новому тисячолітті: Матер. V національного з`їзду фармацевтів України. - Х.: Вид-во УкрФА, 1999. - С. 672. (Здобувачем особисто проведені обстеження хворих, статистична обробка отриманих даних).

14. Прог Р.В., Коваль Е.А., Караванская И.Л., Хабарлак С.В. Оценка влияния введения растворимого флавоноида кверцетина при остром инфаркте миокарда на течение постинфарктного периода // Укр. тер. журнал. Матер. респ. конф. “Актуальні питання діагностики, лікування та профілактики гострих коронарних синдромів”. - Харків. - 2000. - №1. - С. 42-43. (Дисертантом особисто проведені клінічне обстеження, оцінка даних інструментальних досліджень хворих, статистична обробка отриманих даних, підготовка тез до друку).