Остеопороз і остеопенічний синдром при хронічних захворюваннях печінки: чинники ризику, механізми розвитку, діагностика, лікування

Запалення і остеопороз пов'язані надзвичайно міцно. При виникненні запального процесу в організмі відіграють роль певні імунні фактори, які також активуються при остеопорозі [Е.Л.Насонов с соавт., 1998]. Відповідно до активності ХАГ змінюються денситометричні показники і частка хворих із структурно-функціональною неповноцінністю кісткової тканини. У хворих із мінімальною і помірною активностями ХАГ у поперековій ділянці діагностувався у переважній більшості остеопенічний синдром І-го ступеня, а при максимальній - остеопенія ІІ-го ступеня (Т-індекс=-1,580,04 SD). При дослідженні шийки стегнової кістки тільки при максимальній активності виявлялася остеопенія І-го ступеня (Т-індекс=-1,120,04 SD); в зоні Варда остеопенія І-го ступеня спостерігалася при помірній і максимальній активностях. У люмбальному відділі при мінімальній активності остеопенічний синдром виявлявся у 67,9% хворих, нормальний стан кістки - у 32,1%; при помірній активності ХАГ нормальний стан кістки спостерігався у 11,6%, остеопенія - у 81,4%, остеопороз - у 7,0% хворих. При максимальній активності нормальний СФС КТ реєструвався у 3,1%, втім вірогідно зросла частка хворих з остеопорозом (31,3%) і остеопенією (65,6%). При дослідженні шийки стегнової кістки остеопороз спостерігався тільки за умов максимальної активності патологічного процесу (25,0%), у решти хворих визначався остеопенічний синдром (75,0%). При помірній активності нормальний СФС КТ діагностувався у 9,3% пацієнтів, у 90,7% - остеопенія; при мінімальній активності нормальний стан КТ - у 60,7%, остеопенія - у 39,3%.

Таким чином, у хворих на ХАГ при наростанні симптомів активності патологічного процесу зростає частка хворих з остеопорозом і остеопенією. Враховуючи виявлений звязок між активністю ХАГ і розвитком структурно-функціональних порушень кісткової тканини, саме остеопенічний синдром може виступати своєрідним клініко-інструментальним маркером високої активності перебігу ХАГ.

Між групами пацієнтів з нормальною (Z-індекс>-1,0 SD) і зниженою (Z-індекс<-1,0 SD) МЩКТ встановлено вірогідні відмінності щодо активності АлАТ (t=3,78; P<0,01), АсАТ (t=2,13; P<0,05), Г-ГТП (t=3,12; P<0,01), холінестерази (t=2,67; P<0,05), концентрації загального білірубіну (t=4,16; P<0,001). Кореляційний аналіз дозволив встановити наступні звязки між МЩКТ і концентрацією загального білірубіну (у=-0,0015x0,9714; R²=0,51; r=-0,71; P<0,001), між МЩКТ і АсАТ (r=-0,63; P<0,01), МЩКТ і Г-ГТП (r=-0,67; P<0,01), МЩКТ і холінестеразою (r=0,61; P<0,05). Таким чином, виразність цитолітичного і холестатичного синдромів, порушення синтетичної функції печінки вагомо впливають на процеси кісткового ремоделювання, призводячи до зниження МЩКТ і формування остеопенічного синдрому.

Ще одним значущим фактором впливу на СФС КТ є менопауза. У доменопаузальному періоді остеопороз був виявлений у однієї жінки з 13 обстежених (11,1%). Нормальний стан кісткової тканини визначено у 44,4% жінок. Після настання менопаузи значно зросла частка хворих жінок з остеопорозом: він діагностувався в 4 хворих (23,5%) серед 17 обстежених жінок. Зменшилася частка пацієнток із нормальним станом кісткової тканини і зросла частота виявлення остеопенії (70,6%).

У хворих на ЦП при клінічному обстеженні виявлено значну частоту скарг з боку опорно-рухового апарату. При алкогольному ЦП переважали скарги, повязані з дегенеративно-дистрофічними захворюваннями суглобів, тендиніти, тендовагініти (64,06%) і артралгії (49,2%); у хворих із ЦП HCV-етіології здебільшого діагностувалися міалгії (56,5%) і артрити (40,5%). Поширеність патологічних симптомів при алкогольному ЦП суттєво перевищувала показники контрольної групи та групи хворих на ХАГ. Відзначається також залежність симптомів від віку хворих і періоду постменопаузи в жінок. Загалом, у хворих на алкогольний ЦП значно частіше спостерігався хронічний больовий синдром в спині (66,7%), порушення осанки (42,1%), сколіотичні викривлення, а з віком наростали такі непрямі ознаки остеопенії, як верхньогрудний кіфоз і поперековий гіперлордоз.

При денситометричному дослідженні встановлено більш значущі втрати кісткової маси, ніж при ХАГ, а також більшу поширеність остеопенічного синдрому. У всіх дослідних зонах відзначлося вірогідне, порівняно з контролем, зниження МЩКТ, вмісту мінералів у кістці, а також показників відхилень від пікового значення кісткової маси (Т-індекс) і вікового показника (Z-індекс). Так, МЩКТ у ділянці поперекового відділу хребта при ЦП становила 0,7440,036 г/см² (P<0,05); в шийці стегнової кістки - 0,7120,022 г/см² (P<0,05); у зоні Варда - 0,6920,028 г/см² (P<0,001); у великому вертелі - 0,7870,036 г/см² (P<0,05). Узагалі в люмбальному відділі діагностувався остеопенічний синдром ІІ-го ступеня (Т-індекс=-1,910,02 SD); у ділянці шийки стегнової кістки і великому вертелі - остеопенія І-го ступеня (Т-індекс -1,450,033 SD і -1,370,034 SD відповідно); у трикутнику Варда - остеопенія ІІІ-го ступеня (Т-індекс=-2,020,054 SD).

За даними ДРА, при дослідженні поперекового відділу у 69 хворих на ЦП визначено критичні денситометричні показники і встановлено діагноз остеопорозу (33,01%). Потрібно вказати на надзвичайно малий відсоток хворих (3 пацієнти - 1,44%), в яких зафіксовано нормальний стан КТ. У решти пацієнтів виявлено зниження МЩКТ і Т-індексу, що трактувалося нами як остеопенія. Так, у 29 осіб (13,9%) констатовано остеопенічний синдром І-го ступеня; у 66 (31,6%) -ІІ-го ступеня; у 42 хворих (20,1%) - ІІІ-го ступеня. Таким чином, у 98,6% хворих на цироз печінки виявляються вагомі порушення СФС КТ, що вимагає проведення адекватних профілактичних і лікувальних заходів. Для підтвердження високої частоти діагностики остеопорозу проведено компютерну томографію 87 хворим на алкогольний ЦП. При дослідженні трабекулярної речовини хребців за допомогою ККТ зниження щільності кістки (Т-індекс <-1 SD) виявлено у 55 осіб з 87 обстежених хворих (63,2%). З них розвиток остеопорозу мав місце у 29 хворих (33,3%). За даними ДРА, розвиток остеопенії за Т-індексом відзначено у 78 пацієнтів (60,9%). Формування остеопорозу при алкогольному ЦП, за тим же показником, відмічено в 48 пацієнтів (37,5%). Отже, при дослідженні стану кісткової тканини двома методами встановлено приблизно однакову кількість хворих із остеопорозом (33,3% за даними ККТ і 37,5% за даними ДРА) та низький відсоток пацієнтів із нормальним станом кісткової тканини (3,4% за даними ККТ і 1,56% за даними ДРА). Однакова кількість пацієнтів, в яких доведено остеопенію, свідчить про вагомий вплив захворювання на формування підвищених втрат кісткової маси та менш значущий вплив вікового фактора.

У ділянці шийки стегнової кістки остеопороз встановлено у 50 хворих на ЦП (23,9%), а нормальний стан кістки - у 11 осіб (5,3%). Остеопенічний синдром І-го і ІІ-го ступенів визначався у обстежених пацієнтів майже з однаковою частотою: у 50 хворих (23,9%) і 54 хворих (25,8%) відповідно. Остеопенію ІІ-го ступеня зареєстровано у 44 пацієнтів (21,1%).

Таким чином, перебіг ХАГ і ЦП супроводжується порушеннями МЩКТ і розвитком генералізованого остеопорозу. Зміни в аксіальному скелеті, в різних ділянках стегнової кістки вказують на системний характер уражень кісткової тканини при патології печінки. Вираженість патологічних змін збільшується при ЦП порівняно з ХАГ.

Для констатування частоти поширеності переломів кісток проведено анкетування 203 хворих на алкогольний ЦП, 161 хворого із ЦП HCV-етіології та 30 хворих із ЦП HBV-етіології. Встановлено, що переломи кісток остеопоротичного генезу мали 26 пацієнтів із ЦП різної етіології (6,59%). Виникнення переломів залежало від тяжкості перебігу і тривалості захворювання. Переломи кісток частіше реєструвалися у чоловіків та при алкогольному генезі ЦП.

З віком серед хворих на ЦП зростала частка осіб з остеопорозом і суттєво зменшувалася кількість пацієнтів із нормальною КТ. Аналізуючи результати денситометричних досліджень у поперековому відділі хребта, слід зауважити, що в похилому віці у структурі порушень кісткової тканини вірогідно переважає остеопоротичний процес, а нормальний стан кісткової тканини взагалі не визначається. Нормальну МЩКТ зафіксовано тільки у хворих молодого віку. Загалом, за даними Т-індексу, остеопороз у люмбальному відділі діагностувався в 9,6% хворих у віці 20-44 роки; у 30,7% пацієнтів середнього віку та в 53,6% хворих похилого віку. У ділянці шийки стегнової кістки, за даними Т-індексу, у пацієнтів молодого віку остеопороз спостерігався в 1,9% випадків, у хворих середнього віку - у 21,6%, у похилому віці - у 43,5%. У зоні Варда остеопороз діагностувався у 17,3% хворих молодого віку, у 33,0% у середньому віці та у 63,8% пацієнтів похилого віку.

Аналіз вікових особливостей порушень СФС КТ при хронічних недугах печінки засвідчив, що найвагоміші зміни відбуваються в похилому віці (у хворих на ХАГ і ЦП) та в молодому віці (у хворих на ЦП). Отже, вік постає важливою детермінантою, що визначає ступінь ураження кісткової тканини, її вразливість, швидкість розвитку остеопорозу і його поширеність і, таким чином, спрямовує проведення профілактичних і лікувальних заходів. Найбільш вразливими місцями є поперековий відділ хребта, ділянка зони Варда і шийка стегнової кістки, де остеопороз і остеопенія виявляються приблизно з однаковою частотою.

По мірі наростання активності і тяжкості перебігу захворювання, гепатоцелюлярної недостатності на перший план у клінічній симптоматиці ЦП виходять їх ускладнення, повязані з посиленням катаболічних процесів, одним із проявів котрих є значна втрата маси тіла, міопатія тощо. При ЦП алкогольної етіології 18,02% пацієнтів мали дефіцит маси тіла (середній показник ІМТ становив 18,10,1 кг/м²; P<0,01), при ЦП HCV-етіології - 16,67% (середній ІМТ - 18,40,2 кг/м²; P<0,05). У цілому, у 89,8% обстежених осіб виявлено вірогідне зниження ІМТ. У хворих із ЦП алкогольної етіології при дефіциті маси тіла остеопороз спостерігався у 65,2% хворих, а нормальна МЩКТ не визначалася. Натомість при нормальних показниках ІМТ у 15,4% пацієнтів реєструвався нормальний стан кісткової тканини і у такої ж частки хворих - остеопороз. При ЦП HCV-етіології при дефіциті маси тіла остеопороз діагностувався у 71,4%, а при нормальному ІМТ не визначався в жодного пацієнта. Для хворих на ЦП алкогольної етіології кореляційний звязок між МЩКТ і ІМТ становив r=0,62 (P<0,05); для хворих із ЦП HCV-етіології - r=0,60 (P<0,05).

Етіологічний фактор хронічних захворювань печінки також відіграє важливу роль у формуванні структурно-функціональної неповноцінності кісткової тканини. Різні етіологічні фактори запускають відмінні за інтенсивністю, тривалістю і прогнозом патологічні механізми, що прямо чи опосередковано впливають на кісткове ремоделювання. Проаналізовано зміни МЩКТ і розповсюдження остеопенії і остеопорозу у хворих на ЦП залежно від етіологічних факторів. Найбільш змінені денситометричні показники спостерігаються при алкогольному генезі захворювання. Загалом по групі у цих пацієнтів визначався остеопенічний синдром ІІІ-го ступеня при дослідженні хребців (Т=-2,080,04 SD) і зони Варда (Т=-2,160,05 SD) та остеопенія ІІ-го ступеня при дослідженні шийки стегнової кістки (Т=-1,600,02 SD). При ЦП HCV-етіології, загалом, визначався остеопенічний синдром ІІ-го ступеня при дослідженні люмбального відділу (Т=-1,980,03 SD) і шийки стегнової кістки (Т=-1,510,04 SD), а в зоні Варда спостерігався остеопенічний синдром ІІІ-го ступеня (Т=-2,040,04 SD). Встановлено залежність поширеності остеопенії і остеопорозу від етіології ЦП (табл.2).

Остеопороз з високою частотою діагностувався у хворих на ЦП алкогольної етіології, а також, незалежно від етіології, у зоні трикутника Варда, де згуртована переважно губчаста кісткова тканина, і в поперековому відділі хребта. У жодного пацієнта із ЦП HBV-етіології остеопороз не зареєстровано, а в структурі порушень домінував остеопенічний синдром. При ЦП HCV-етіології остеопороз визначався з однаковою частотою (30,4%) в хребті і зоні Варда. Отже, етіологічні фактори значною мірою обумовлюють виразність змін кісткового ремоделювання і МЩКТ. Незважаючи на те, що патологічні процеси і метаболічні зрушення, що виникають при ЦП, безпосередньо впливають на СФС КТ, викликаючи формування остеопенічного синдрому, глибина і виразність цих змін залежить від етіологічного фактора.

Оцінено вплив гепатоцелюлярної недостатності на СФС КТ. Хворі були розподілені на групи відповідно до індексу функціональної недостатності печінки за критеріями Чайльд-Пью. Відмічалося прогресуюче зниження МЩКТ і інших денситометричних показників, виміряних у різних ділянках скелета, відповідно до наростання ступеня гепатоцелюлярної недостатності. При дослідженні поперекового відділу хребта у хворих на ЦП алкогольного генезу класу С визначався остеопенічний синдром ІІІ-го ступеня (Т-індекс=-2,330,02 SD), а при компенсації і субкомпенсації процесу (класи А і В) - остеопенія ІІ-го ступеня. Високі значення Z-індексу (остеопенічний синдром ІІ-го ступеня) вказують на пряму залежність виявлених змін від основного захворювання. Окрім цього, виявлено достовірні різниці між показниками МЩКТ у хворих класу А і класу С (P<0,05).

Аналогічні тенденції зареєстровано у хворих на ЦП HCV-етіології. У поперековому відділі хребта при компенсації процесу спостерігався остеопенічний синдром ІІ-го ступеня (Т-індекс=-1,710,02 SD), а при декомпенсації ЦП - ІІІ-го ступеня (Т-індекс=-2,140,02 SD). Для всіх показників встановлено статистично достовірні різниці між групами хворих у стадії компенсації і декомпенсації ЦП. Прогресуюче зниження показників МЩКТ і насиченості кісток мінералами в різних ділянках скелета при наростанні симптомів функціональної недостатності печінки дозволяє стверджувати про генералізований характер остеопоротичного процесу.

При алкогольному ЦП у поперековому відділі при компенсації процесу (клас А) остеопороз діагностувався у 4,8% хворих, при субкомпенсації (клас В) - у 29,2%, при декомпенсації (клас С) - у 84,2%. Нормальний стан КТ спостерігався тільки у пацієнтів класу А (4,8%). У шийці стегнової кістки при компенсації процесу остеопороз не визначався, а здебільшого діагностувався остеопенічний синдром (95,2%). При субкомпенсації ЦП остеопороз встановлено у 27,1% хворих, при декомпенсації - у 60,5%. У хворих на ЦП HCV-етіології в люмбальному відділі хребта у стадії компенсації в усіх обстежених реєструвався остеопенічний синдром; при субкомпенсації у 20,7% хворих зафіксовано остеопороз, а при декомпенсації - у 68,2%. У ділянці шийки стегнової кістки при компенсації ЦП у 11,1% хворих визначено остеопороз, а у 16,7% - нормальний стан кісткової тканини. При наростанні симптомів декомпенсації збільшувалася частка хворих з остеопорозом: при субкомпенсації - 13,8%, при декомпенсації - 36,4%. Порівняння частоти виявлення остеопорозу при ЦП алкогольної і HCV-етіології дозволяє стверджувати, що при алкогольному ураженні печінки відзначаються більш глибокі зміни СФС КТ та з більшою частотою діагностується остеопороз.

З метою визначення найбільш значущих факторів у формуванні порушень СФС КТ проведено аналіз впливу чинників, що визначають ступінь функціональної недостатності печінки. Встановлено, що у хворих на ЦП значно більша кількість факторів здійснює патологічний вплив на кісткову тканину порівняно із хворими на ХАГ. Так, вагомості набувають такі клінічні і лабораторні чинники, як тривалість захворювання, індекс маси тіла, наявність асцитично-набрякового синдрому, рівень альбумінів, протромбіновий індекс, виразність цитолітичного і холестатичного синдромів. Встановлено кореляційні звязки між МЩКТ і наявністю асцитично-набрякового синдрому (r=-0,48; P<0,05), рівнем загального білірубіну (r=-0,63; P<0,01), активністю АсАТ (r=-0,59; P<0,05), холінестерази (r=0,58; P<0,05), рівнем альбуміну (r=0,54; P<0,05) тривалістю захворювання (r=-0,49;P<0,05). Найбільшу кількість достовірних звязків між МЩКТ і клініко-біохімічними параметрами встановлено для хребта, а також для зони Варда, тобто для тих ділянок, де згуртована, власне, губчаста кісткова тканина. Особливо істотне значення має той факт, що зниження МЩКТ у всіх ділянках, що аналізувалися, достовірно корелювали зі значеннями індексу функціональної недостатності печінки, порушеннями білкового обміну і гіпербілірубінемією. Таким чином, у зниженні МЩКТ і формуванні остеопенічного синдрому при ЦП відіграють роль фактори, повязані із функціональною активністю печінки, тяжкістю перебігу захворювання. Поряд із цим, вагомим є фактор віку, який є загальним чинником ризику остеопорозу.

На СФС КТ здійснював негативний вплив період постменопаузи. Так, у хворих на алкогольний ЦП з настанням менопаузи вірогідно зростала частка хворих на остеопороз. У доменопаузальному періоді остеопороз зареєстровано в 2 хворих жінок (15,4%), а в постменопаузі - у 10 (55,6%). У всіх жінок з остеопорозом тривалість ЦП перевищувала 3 роки (середня тривалість 4,81,4 роки), відзначався тяжкий перебіг, стадія декомпенсації, з виразним больовим синдромом у суглобах, у трьох жінок діагностовано реактивний артрит із рецидивуючими синовітами, міалгії. У двох жінок виявлено остеопоротичні переломи.

Узагальнюючи результати, отримані при дослідженні кісткової тканини у хворих із хронічними захворюваннями печінки, можна стверджувати, що перебіг ХАГ і ЦП супроводжується порушеннями структурно-функціонального стану кісткової тканини, які постають важливим клінічним симптомом і патогенетично повязані з основними клініко-лабораторними показниками активності і тяжкості перебігу цих захворювань. Кісткова тканина виступає органом-мішенню при хронічній патології печінки, на яку спрямована запальна агресія та накладають відбиток численні біохімічні, метаболічні і гормональні порушення. Захворювання печінки викликають зміни як в губчастій, так і в компактній тканинах, уражають різні ділянки скелета, що засвідчує генералізований характер уражень кісткової системи. Отже, хронічні захворювання печінки постають незалежним фактором розвитку остеопенії і остеопорозу, що дозволяє говорити про існування гепатогенної остеопатії.

Аналізуючи проблему гепатогенних остеопеній, першою чергою, звертають увагу на ятрогенний компонент, повязаний із застосуванням глюкокортикоїдів у певної частини хворих, інших специфічних методів лікування, періодом постменопаузи в жінок. Поряд із цим, ймовірні патофізіологічні взаємозвязки ремоделювання кістки і хронічних захворювань печінки значно ширші та певною мірою зумовлені проявами “системності” і розширенням плацдарму біохімічних та імунологічних порушень, що виходять за межі гепатобіліарної зони. Тому так важливо визначити ключові механізми патогенезу втрат кісткової тканини при хронічних недугах печінки.

Дослідження мінерального обміну дозволило встановити значні порушення у хворих на ХАГ і ЦП. Так, перебіг ХАГ вірогідно асоціювався з гіпокальціємією (загальний кальцій - 2,280,03 ммоль/л проти у контролі - 2,560,02 ммоль/л, P<0,01; іонізований кальцій - 1,060,04 проти у контролі - 1,250,02 ммоль/л, P<0,05), з підвищеними втратами кальцію із сечею (7,971,6 ммоль/добу, у контролі - 4,861,4 ммоль/добу, P<0,01), низькою сироватковою концентрацією магнію (0,680,03 ммоль/л, у контролі - 1,170,05, P<0,05). Зміни в обміні фосфору у хворих на ХАГ виявилися мінімальними і невірогідними. Вираженість дисбалансу кальцій-фосфорного обміну залежала від ступеня активності ХАГ. Між групами хворих із низькою і високою активністю процесу встановлено вірогідні відмінності стосовно всіх показників, що засвідчує вплив активності на мінеральний обмін. Встановлено кореляційні звязки між концентраціями в сироватці крові загального кальцію і білірубіну (r=-0,60; P<0,01), активністю АлАТ (r=-0,59; P<0,01), Г-ГТП (r=-0,68; P<0,01), загальним білком (r=0,56; P<0,05). Діагноз остеопорозу при ХАГ вірогідно асоціюється із гіпокальціємією, гіперкальціурією, зниженою реабсорбцією фосфору в нирках. Встановлено кореляційні звязки між показниками мінерального обміну і МЩКТ. Так, концентрація загального кальцію в сироватці крові (r=0,67; P<0,05), його екскреція із сечею (r=-0,64; P<0,05), екскреція фосфору із сечею (r=0,44; P<0,05) міцно і вірогідно корелюють із МЩКТ.

У хворих на ЦП відзначається стала гіпокальціємія. Дефіцит кальцію в сироватці крові формується на тлі підвищених втрат кальцію із сечею (добова екскреція 7,721,8 ммоль/л), що підтверджує концентраційний індекс. Відзначається також нормофосфатемія і тенденція до підвищення втрат фосфору із сечею, гіпомагніємія. Глибина порушень мінерального обміну залежала від етіології ЦП. Так, при алкогольному ЦП концентрація загального кальцію становила 2,150,03 ммоль/л (P<0,001), добова екскреція із сечею - 9,142,2 ммоль/добу (P<0,01). При ЦП HCV-етіології вміст загального кальцію і його екскреція становили 2,230,03 ммоль/л (P<0,05) і 6,821,4 ммоль/добу (P<0,05) відповідно. При HBV-етіології ЦП: 2,290,02 ммоль/л (P<0,05) і 5,671,2 ммоль/добу (P>0,05) відповідно. Зміни кальцій-фосфорного обміну і концентрації магнію визначалися ступенем гепатоцелюлярної недостатності. Так, при декомпенсації ЦП встановлено різко виражений кальцієпенічний синдром, гіпомагніємію, підвищені втрати фосфору із сечею. Показники обміну кальцію вірогідно корелюють із маркерами дисфункції печінки: концентрацією білірубіну, загального білка, активністю АсАТ. Отже, у хворих на ХАГ і ЦП різної етіології спостерігаються істотні порушення мінерального обміну, що, з одного боку, відображає вплив різних гормонів на гомеостаз кальцію і фосфору, а з іншого негативний вплив власне патології печінки. Кореляційні звязки між показниками кальцій-фосфорного обміну і показниками цитолізу, мезенхімально-запального синдрому, маркерами гепатодепресії і холестазу дозволяють стверджувати, що порушення гомеостазу кальцію, фосфору і магнію є важливим симптомом і невідємним проявом хронічних недуг печінки, відтак дисбаланс мінерального обміну вірогідно асоціюється зі ступенем активності ХАГ і виразністю декомпенсації при ЦП.

Аналізуючи кістковий метаболізм при ХАГ і ЦП, потрібно зазначити, що, залежно від етіології захворювань печінки, спостерігалися різноспрямовані зміни маркерів формування і резорбції кістки, що зумовлювали певні вариіанти, різну інтенсивність і напрямок кісткового обміну. Проведені дослідження дозволили встановити найбільшу чутливість маркерів кісткового ремоделювання: остеокальцину (ОК) як маркера остеосинтезу і екскреції піридиноліну (Пр) і деоксипіридиноліну (ДПр) із сечею як маркерів резорбції КТ.

При ХАГ суттєво знижувалася концентрація ОК в сироватці крові (4,781,33 нг/мл; у контролі - 7,561,46 нг/мл; P<0,05) та зростає екскреція Пр (31,074,56 нмоль/ммоль креатиніну; у контролі - 22,734,67 нмоль/ммоль креатиніну; P<0,05) і ДПр із сечею (7,020,54 нмоль/ммоль креатиніну; у контролі - 4,680,87 нмоль/ммоль креатиніну; P<0,01). При ХАГ відзначалася залежність активності процесів формування кістки від активності процесу. Найвагоміші зміни відмічено в динаміці ОК. При високій активності процесу зареєстровано найнижчий рівень цього остеомаркера - 3,280,94 нг/мл (P<0,05). Щодо маркерів резорбції, то найвищі значення зафіксовано при низькій активності ХАГ. Отже, при мінімальній активності ХАГ втрати кісткової маси зумовлені активацією резорбтивних процесів у кістці, а при максимальній активності - гальмуванням процесів формування КТ.

У хворих на ЦП варіант кісткового метаболізму визначався етіологією недуги. Так, при алкогольному ЦП спостерігалося вагоме зниження концентрації ОК (3,280,92 нг/мл; P<0,05) водночас із незначним зростанням екскреції Пр і ДПр. При ЦП HCV-етіології, навпаки, вагомо зростали показники екскреції Пр і ДПр (68,734,51 нмоль/ммоль креатиніну і 13,672,56 нмоль/ммоль креатиніну відповідно; P<0,01) попри незначне зниження сироваткової концентрації ОК. При ЦП HBV-етіології також вірогідно зростає активність маркерів резорбції на тлі нормальної концентрації ОК. Отже, при ЦП HCV- i HBV-етіології відзначався високий темп кісткового обміну, а втрати кісткової маси зумовлені превалюванням процесів резорбції над формуванням кістки. При алкогольних ЦП встановлено варіант кісткового обороту із низьким темпом обміну, що характеризувався значним пригальмуванням кісткового формування і низьким або незначно підвищеним рівнем резорбції. При цьому втрати кісткової маси відбуваються здебільшого за рахунок недостатнього утворення кісткової тканини. Аналізуючи отримані дані, можна стверджувати про різноспрямовані зміни кісткового метаболізму у хворих із різними ступенями дисфункції печінки. При наростанні ступеня декомпенсації ЦП спостерігається реверсія високого рівня кісткового метаболізму з високими показниками кісткової резорбції у низький кістковий обмін з вагомим зниженням інтенсивності остеосинтетичних процесів.

При дослідженні активності кальцій-регулюючих гормонів встановлено вірогідні відмінності між групами хворих на ХГ і ЦП, а також залежність змін від клініко-лабораторних показників перебігу недуг печінки. У всіх хворих на ХАГ відзначали вірогідне зниження вмісту обох активних метаболітів вітаміну D. Концентрація 25-гідроксивітаміну D знижувалася в 1,8 разів порівняно із контролем (14,674,84 нг/мл проти 26,769,27нг/мл; P<0,01), а концентрація 1,25-дигідроксихолекальциферолу - у 1,6 разів (32,785,33 пг/мл проти 53,4710,54 пг/мл; P<0,01).

Зменшення вмісту активних метаболітів вітаміну D відзначено в усіх хворих на ЦП. Так, у хворих із ЦП HCV-етіології відзначалося вірогідне суттєве зниження концентрації кальцидолу на 62,44%; при алкогольному ЦП зниження рівнів метаболітів вітаміну D виявилося ще істотнішим - на 68,01%. Вміст кальцитріолу також вірогідно знижувався в 2,8 разів при ЦП HCV-етіології і в 4,4 рази при алкогольному. Концентрація активних метаболітів вітаміну D залежала від ступеня дисфункції печінки, найнижчі рівні зареєстровано при декомпенсації ЦП. Більш вагоме зниження рівня першого метаболіту гідроксилювання вітаміну D вказує на важливе значення функції печінки у підтриманні нормальної концентрації цього вітаміну. Таким чином, низький рівень гідроксилювання вітаміну D в печінці зумовлює низький рівень другого етапу гідроксилювання і, як наслідок, порушення кальцієвого обміну, вторинний гіперпаратиреоїдизм, розвиток демінералізації скелета, остеопенічний стан і остеопороз.

Концентрація ПТГ залежала від етіологічного фактора і ступеня гепатоцелюлярної недостатності. Так, при ЦП вірусної етіології (HCV-; HBV-етіологія) відзначалося вагоме вірогідне зростання рівня цього гормону. Так, при ЦП HCV-етіології концентрація ПТГ збілшувалася в 5,4 рази, при ЦП HBV-етіології - в 4,6 разів. При алкогольному ЦП, навпаки, встановлено зниження концентрації ПТГ - 24,82,6 пг/мл (у контролі - 34,22,4 пг/мл). При вірусному і алкогольному ураженнях печінки формуються різноспрямовані зміни кісткового метаболізму: із переважанням резорбтивних процесів при ЦП HCV- i HBV-етіології та пригніченням здебільшого процесів остеосинтезу при алкогольному генезі патології печінки. Ймовірно, коливання концентрації ПТГ зумовлюють різну швидкість метаболічних процесів у кістці. При ЦП HCV- i HBV-етіології високі концентрації ПТГ і вторинний гіперпаратиреоз створюють умови для високого рівня кісткового обміну, на тлі якого й відбуваються підвищені втрати кісткової маси. Концентрація ПТГ також вірогідно змінювалася при різних ступенях гепатоцелюлярної недостатності. Відмітною особливістю є те, що тільки при ЦП HCV-етіології відзначається вірогідна залежність концентрації паратгормону від ступеня дисфункції печінки; при алкогольному генезі захворювань такої закономірності не встановлено. Отримані результати засвідчують важливу роль розвитку вторинного гіперпаратиреозу у виникненні остеопатичного синдрому при хронічних захворюваннях печінки. Вміст ПТГ при ЦП HCV-етіології корелював із маркерами резорбції кісткової тканини (із піридиноліном - r=0,67; P<0,01), МЩКТ в ділянці променя (r=-0,61; P<0,01) та не виявляв залежності з концентрацією ОК.

Загальний рівень тестостерону виявився пониженим у пацієнтів із ЦП порівняно з контрольною групою. Так, у контролі концентрація загального тестостерону становила 564,758,3 нг/дл, у хворих на ЦП алкогольної етіології - 294,364,7 нг/дл (P<0,001), у хворих на ЦП HCV-етіології - 327,952,3 нг/дл (P<0,01). Фактично, у 121 із 139 (87,05%) обстежених пацієнтів чоловічої статі рівні тестостерону були пониженими. Концентрація тестостерону також залежала від ступеня гепатоцелюлярної недостатності: найнижчі рівні гормону визначені у хворих класу С (P<0,01). Водночас у хворих із остеопорозом спостерігалася нижча концентрація тестостерону (312,853,3 нг/дл), ніж при остеопенії (407,349,9 нг/дл; P<0,05). Встановлено також міцний вірогідний кореляційний звязок між концентрацією тестостерону і МЩКТ поперекового відділу хребта (r=0,79; P<0,05). Таким чином, у патогенезі втрат кісткової маси, повязаної із хронічними захворюваннями печінки, гіпогонадизм може вважатися одним із провідних факторів, особливо при алкогольному ураженні.

Отже, проведені дослідження дозволяють стверджувати, що остеопороз і остеопенічний синдром, що розвиваються при ХАГ і ЦП, відзначаються значною патогенетичною гетерогенністю, оскільки в підгрунті пришвидшених втрат кісткової маси лежать різні зміни процесів кісткового ремоделювання. Водночас особливості мінерального обміну, кісткового метаболізму і стану гормональних систем залежать від функціональної недостатності печінки, ступеня активності процесу і виразності декомпенсації, а також від етіології хронічних захворювань печінки.

В останні роки зявилися нові дані стосовно звязку між маркерами запалення і остеопорозу. Припускають, що цитокіни відіграють важливу роль не тільки в ініціації запального процесу [В.Т.Ивашкин, 1998], але й в регуляції активності остеокластів і остеобластів [Е.Л.Насонов с соавт., 2000; L.Rifas, 1999]. Тому імунопатологічні механізми, що займають провідне місце і в патогенезі ХГ і ЦП, розглядаються нами з позиції їх потенційного і припустимого впливів на ремоделювання кістки. Кліренс цитокінів здійснюється, головним чином, печінкою. Гіпоксія та ішемія, токсичне ураження печінки і її хронічне запалення знижують елімінацію цитокінів, призводячи до підвищення їх концентрації в крові і системного впливу на організм [Н.Г.Вірстюк, 2001; Є.М.Нейко, Н.Г.Вірстюк, 2001; В.С.Тимохов с соавт., 1997; C.McClain et al., 1993].

У хворих на ХАГ (18,470,67 пг/мл; P<0,05) і ЦП як алкогольної (22,480,33 пг/мл; P<0,01), так і HCV-етіології (24,870,54 пг/мл; P<0,01), вірогідно зростає концентрація ТНФ- в сироватці крові (у контролі - 7,340,33 пг/мл). Найвищі концентрації цього цитокіну встановлено при високій активності ХАГ і ЦП НCV-етіології. При аналізі взаємозвязків концентрації ТНФ- з маркерами резорбції і формування кісткової тканини отримано наступні дані: кореляційний звязок між ТНФ- і МЩКТ складав r=-0,74 (P<0,01); остеокальцином (r=-0,48; P<0,05); піридиноліном (r=0,66; P<0,01), що засвідчує роль ТНФ- в активації кісткової резорбції.

Синергічно з ТНФ- діє ІЛ-1. У всіх обстежених хворих спостерігали суттєву гіперцитокінемію, яка корелювала з тяжкістю перебігу недуги і визначала виразність синдрому загальної системної відповіді. При ХАГ концентрація ІЛ-1 не залежала від активності процесу: у всіх пацієнтів відзначили підвищені рівні цитокіну (54,122,33 пг/мл; у контролі - 29,362,12 пг/мл; P<0,01). При ЦП концентрація ІЛ-1 наростала відповідно до ступеня гепатоцелюлярної недостатності. ІЛ-1 виявляє тісні кореляційні звязки як із показниками дисфункції печінки, так і з остеомаркерами: з МЩКТ - r=-0,63 (P<0,01), остеокальцином - r=-0,52 (P<0,05) та піридиноліном - r=0,62 (P<0,05).

Аналогічні зміни відмічено і при вивченні вмісту ІЛ-6 у сироватці крові. У хворих на хронічний алкогольний гепатит зростання концентрації ІЛ-6 залежало від ступеня активності захворювання (у середньому - 71,072,93 пг/мл; у контролі - 4,280,12 пг/мл; P<0,001). При ЦП ступінь цитокінемії залежала від виразності симптомів гепатоцелюлярної недостатності, тобто при наростанні симптомів декомпенсації вірогідно зростала концентрація ІЛ-6 у сироватці крові. Підвищення рівня ІЛ-6 корелювало з показником піридиноліну (r=0,63; P<0,05) і не повязано з вмістом остеокальцину. Тісний кореляційний звязок з МЩКТ (r=-0,67; P<0,05) демонструє участь ІЛ-6 у процесах резорбції кісткової тканини при захворюваннях печінки, а його концентрація визначає інтенсивність кісткових втрат.

Ми дослідили також активність цитокінів, що володіють антизапальними властивостями, - ІЛ-4 і ІЛ-10. Численними дослідженнями доведено, що вони проявляють не тільки протизапальну активність, але й антиостеопоротичні ефекти, впливаючи на процеси дозрівання остеокластів, прямо і опосередковано гальмуючи остеокласт-опосередковану резорбцію кістки [J.M.Owens et al., 1996; A.Shioi et al., 1991; K.Watanabe, Y.Tanaka, 1990]. У пацієнтів із ХАГ і ЦП різної етіології виявлено різноспрямовані зміни ІЛ-10, що вказує на різну участь імунних медіаторів запалення у патогенезі цих недуг. У хворих з алкогольним генезом ХГ рівень ІЛ-10 зростав приблизно в 3 рази і становив 9,561,07 нг/мл (у контролі - 3,450,24 нг/мг; P<0,05). При цьому концентрація ІЛ-10 не залежала від ступеня активності ХАГ. У хворих із ЦП рівні ІЛ-10 були суттєво зниженими, особливо при алкогольному. Ми не встановили вірогідних залежностей між концентрацією ІЛ-10 у сироватці крові і виразністю гепатоцелюлярної недостатності, проте його вміст суттєво коливався залежно від етіологічних факторів ЦП. Так, вміст ІЛ-10 при ЦП HCV-етіології становив 4,870,67 нг/мл (P<0,05), при алкогольному ЦП - 1,780,07 нг/мл (P<0,001). При дослідженні кореляційних звязків з остеомаркерами виявлено наступні співвідношення: кореляційний звязок ІЛ-10 із МЩКТ (r=0,58; P<0,05), остеокальцином (r=0,46; P<0,05), піридиноліном (r=-0,67; P<0,01).

Виявлено аналогічні зміни рівнів ІЛ-4 змінам концентрації ІЛ-10. При ХАГ його концентрація помітно зростає, а при ЦП - вірогідно знижується, особливо при алкогольному (P<0,05). Концентрація ІЛ-4 виявляє наступну кореляційну залежність: із МЩКТ (r=0,66; P<0,01), остеокальцином (r=0,64; P<0,05), піридиноліном (r=-0,42; P<0,01).

Таким чином, при ХАГ і ЦП не тільки підвищується кількість прозапальних цитокінів, але й вірогідно знижується системний рівень їх опозиційних пулів, що призводить до істотного дефекту цитокінової мережі. Профіль цитокінів, встановлений в нашому дослідженні, може мати самостійне значення в регуляції кісткового метаболізму і сприяти порушенню динамічної рівноваги між процесами резорбції і формування кісткової тканини. Наявність тісних кореляційних відносин між прозапальними цитокінами, МЩКТ і маркерами кісткового метаболізму у хворих на ЦП різної етіології підкреслює вагому роль цитокінопосередкованих механізмів у патогенезі гепатогенних остеопеній.

Висока частота діагностики остеопенічного синдрому і остеопорозу, які якісно погіршують життя пацієнтів, наголошують на необхідності застосування препаратів остеотропної дії з метою збереження кісткової маси, попередження переломів кісток, зменшення інтенсивності больового синдрому в хребті і суглобах, а також покращання якості життя хворих із хронічними недугами печінки.

Застосування в комплексній терапії хворих на ХАГ препарату “Кальцій-D₃-Нікомед” сприяло збільшенню МЩКТ поперекового відділу хребта і насиченості кісток мінералами. Так, через 12 місяців спостереження МЩКТ у дослідній групі вірогідно зросла на 6,37% (P<0,05), а в групі порівняння - зменшилася на 3,99% (P<0,05). Під впливом лікування також вірогідно зменшувалася ступінь кальціурії при зростанні і стабілізації концентрації загального кальцію в сироватці крові. В основній дослідній групі до початку лікування було 10 хворих з остеопорозом і 58 хворих з остеопенічним синдромом; через 12 місяців зменшилася частка хворих з остеопорозом (8 пацієнтів) та у 2-х хворих відзначено нормальний стан КТ. У групі порівняння спостерігається прогресуюче погіршення стану КТ і збільшення кількості пацієнтів з остеопорозом (3 хворих до початку спостереження, 5 хворих - через 12 місяців). Щодо Т-індексу, то в дослідній групі спостерігається його позитивний приріст - +0,29 SD, а в групі порівняння - зменшення (-0,08 SD). Для оцінки різниць в ефективності лікування в групах порівняння ми використали критерій ². Порівнюючи основну групу і групу порівняння, ² дорівнював 10,37 (Р=0,0293). Тобто застосування препарату “Кальцій-D₃-Нікомед” у дозі 2 табл. на добу виявився ефективним засобом стабілізації кісткової маси у хворих на ХАГ. Відсутність небажаних ефектів, притаманних активним метаболітам вітаміну D, - гіперкальціємії та гіперкальціурії, дозволяє широко використовувати цей препарат у корекції структурно-функціональних порушень кісткової тканини при хронічних недугах печінки.

Застосування в комплексній терапії хворих на алкогольний ЦП препарату “Кальцій-D₃-Нікомед” вірогідно покращувало СФС КТ. Через 12 місяців у дослідній групі МЩКТ зростала на 7,94% (P<0,05), на 18,81% покращувався мінеральний склад кістки (P<0,05), зростали індексні параметри. Так, Т-індекс змінювався з -2,090,02 SD до -1,850,04 SD (P<0,05); Z-індекс - з -1,780,03 SD до -1,650,03 SD (P<0,05). За час спостереження зменшилася частка хворих з остеопорозом (38 хворих до початку лікування, 34 пацієнти через 12 місяців). У групі порівняння спостерігається неухильне погіршення денситометричних показників. Так, через 1 рік відзначається зниження МЩКТ, вмісту мінералів у кістці, що обєктивно засвідчують індекси Т і Z. Відсутність остеопротекторної терапії зумовлює посилення негативного впливу різних факторів (метаболічних, гормональних тощо) на кісткову систему при прогресуванні ЦП. Зростає кількість хворих з остеопорозом (10 осіб до початку спостереження, 12 хворих через 12 місяців). Застосування препарату “Кальцій-D₃-Нікомед” достовірно корегувало прояви кальціпенічного синдрому, сприяло зменшенню втрат кальцію із сечею, вірогідно збільшувало концентрацію активних метаболітів вітаміну D. При порівнянні даних основної дослідної групи і групи порівняння ² складав 9,23 (Р=0,0317). Тобто застосування препарату “Кальцій-D₃-Нікомед” є ефективним засобом сповільнення втрат кісткової маси, попередження виникнення остеопорозу та його ускладнень у хворих на ЦП.