Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФІЗІОЛОГІЇ ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

УДК 616.45 - 001.1/3 + 616.432

ФУНКЦІОНАЛЬНІ І МОРФОЛОГІЧНІ ЗМIНИ В

НАДНИРНИКАХ ТА ГIПОФIЗАРНО-ТИРЕОЇДНІЙ СИСТЕМІ

ПРИ ТРАВМАТИЧНОМУ СТРЕСІ

14.03.04 - патологiчна фiзiологiя

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата біологічних наук

Качур Ірина Володимирівна

Київ - 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному інституті штучного інтелекту Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник доктор медичних наук, професор Черній Володимир Ілліч, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, завідувач кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти: доктор біологічних наук, професор Косенко Анатолій Федорович, Київський національний університет імені Тараса Шевченко, завідувач лабораторії кафедри фізичного виховання та спорту

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Хомінська Зинаїда Борисівна, Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України, завідувач лабораторії ендокринології

Провідна установа Інститут ендокринології і обміну речовин ім. В.П. Комісаренка, лабораторія нейро-гуморальної регуляції кровообігу, АМН України, м. Киів

Захист відбудеться “25” лютого 2003 р. о 13 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.198.01 Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України (м. Київ, вул. Богомольця, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фізіології ім. О.О.Богомольць НАН України за адресою: м. Київ, вул. Богомольця, 4.

Автореферат розісланий “24” січня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук Сорокіна-Маріна З.О.



АНОТАЦІЯ

Качур І.В. Функціональні і морфологічні зміни наднирників та гіпофізарно-тиреоїдної системи при травматичному стресі. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.04. - патологічна фізіологія. - Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця Національної академії наук України. - Київ, 2003.

Дисертація присвячена вивченню стану стрес-реалізуючих систем організму за черепно-мозкової травми (ЧМТ). З метою дослідження розвитку адаптаційних процесів при ЧМТ та визначення ролі агоніста опіоїдних рецепторів - морфіну на систему крові та нейроендокринну систему обстежено 128 постраждалих з ЧМТ украй тяжкого ступеня. Хворі рандомізовані на дві групи. Перша група - 87 осіб, які одержували лікування за стандартним протоколом інтенсивної терапії. Друга група - 41 особа, до протоколу включений морфін, який вводили в дозі 0,13 - 0,16 мг/кг/добу впродовж доби. У динаміці травматичного стресу були виявлені типи адаптаційних реакцій організму й оцінено вплив морфіну на їх формування. У хворих спостерігається пригнічення активності гіпофізарно-тиреоїдної системи (ГТС), що виявляється зниженням вмісту в крові тиреоїдніх гормонів. Дослідження системи крові, функції наднирників і ГТС показало, що застосування морфіну сприяє обмеженню вторинної активації наднирників і посиленню функції гіпофізарно-тиреоїдної системи.

Ключові слова: стрес, черепно-мозкова травма, морфін, формені елементи крові, адаптаційні реакції організму, гіпофізарно-тиреоїдна система, кортизол, простагландини.



АННОТАЦИЯ

Качур И.В. Функциональные и морфологические изменения надпочечников и гипофизарно-тиреоидной системы при травматическом стрессе. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 14.03.04. - патологическая физиология. - Институт физиологии им. А.А.Богомольца Национальной академии наук Украины. - Киев, 2003. наднирник нейроендокринний гіпофізарний травма

Диссертация посвящена изучению состояния стресс-реализующих систем организма при ЧМТ. Исследование включает экспериментальную и клиническую части. С целью изучения развития адаптационных процессов при ЧМТ и выяснения роли стресс-лимитирующих препаратов - морфина на систему крови и нейроэндокринную систему, обследовано 128 пострадав-ших с ЧМТ крайне тяжелой степени. Больные рандомизированы на две группы. Первая группа - 87 человек, получали лечение по стандартному протоколу интенсивной терапии. Вторая группа - 41 человек, в протокол включен морфин, который вводили в дозе 0,13-0,16 мг/кг/сутки в течение суток. Исследования проводились с 1-х по 5-е сутки ежедневно, однократно на 6 - 10 сутки, перед выпиской, по возможности, перед смертью.

При оценке реакции системы крови на ЧМТ у пострадавших в 1-е, 2-е сутки наблюдения отмечена лимфопения и нейтрофилез на фоне лейко-цитоза и эозинопении; увеличение палочкоядерных нейтрофилов. В динамике травматического стресса выявлены типы развивающихся адаптационных реакций организма и оценено влияние морфина на их формирование. Тяжелая ЧМТ вызывает нарушения стресс-реализующих систем организма. У пострадавших наблюдается угнетение ГТС, снижение содержания в крови тиреоидных гормонов. При рассмотрении функциональной активности ГТС и надпочечников в наших исследованиях отмечалась разнонаправленность изменения активности надпочечников и тиреоидной системы на периферическом уровне: функция надпочечников стимулируется, щитовидной железы - угнетается. Полученные данные под-тверждены результатами морфологического исследования аденогипофиза, надпочечников и щитовидной железы. В результате исследования выявлено, что комплекс стандартной интенсивной терапии не предотвращает усиления функции надпочечников и стресс-индуцированных нарушений ГТС.

Применение морфина способствует ограничению вторичной активации функции надпочечников. Активация функции гипофизарно-тиреоидной системы при применении морфина является биологически целесообразной и может рассматриваться как прогностический критерий течения и исхода черепно-мозговой травмы.

Изменения в системе простагландинов также могут рассматриваться как прогностический маркер исхода черепно-мозговой травмы. Повышение уровня ПГЕ₂ при одновременном снижении ПГF_2б является прогностически благоприятным признаком исхода ЧМТ.

Ключевые слова: стресс, черепно-мозговая травма, морфин, форменные элементы крови, адаптационные реакции организма, гипофизарно-тиреоидная система, кортизол, простагландины.



ANNOTATION

Kachur I.V. Functional and morpholocical changes in adrenals and hypophysial-thyroid system at traumatic stress. - Manuscript.

Dissertation is submitted for scientific degree of Candidate of Biological Sciences along the speciality 14.03.04. - Pathological Physiology. - The Bogomolets Institute of Physiology. - Kiev, 2003.

Dissertations devoted to the complex study of the condition of stress-realizing systems of organism after craniocerebral traumas. For the purpose of studying the development of adaptation processes by the craniocerebral traumas and ascertaining the role of effect of stress-limiting preparations - morphine on blood system and neuro-endocrine system, there have been examined 128 patients with severe and extremely severe craniocerebral traumas. The patients were randomized into two groups. The first group - 87 patients were treated according to the standard protocol of intensive therapy. The second group consisted of 41 patients; morphine was included into the similar treatment and diagnosis protocol; 0,13-0,16 mg/kg/day doze of morphine. In the dynamics of post-traumatic period there have been revealed the types of developing adaptation reactions of organism and estimated the effect of morphine on their formation. Study of morphine effect on the blood system, the function of adrenals and hypophysial thyroid showed that inclusion of morphine into the intensive therapy protocol enables to prevent the development of stress-realizing system disturbances and facilitates the blockade of secondary adrenal activation and restoration of hypophysial thyroid functions.

Key words: stress, craniocerebral trauma, morphine, adaptation reactions of organism, hypophysial thyroid system, cortifan, prostaglandin's.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми дослідження. З часів Г. Сельє, який запропонував концепцію стресу як неспецифічної реакції організму у відповідь на дію подразника, вивчення цієї реакції при екстремальних впливах залишається актуальною проблемою медицини та біології.

При вивченні реалізації стресу як модель цього стану використовувалася черепно-мозкова травма (ЧМТ) - одна з найбільш розповсюджених причин смертності в усьому світі та головних причин смерті серед працездатного населення [Морозов А.М., 1999]. Актуальність даного дослідження визначається також високою частотою травматизму та його ускладнень, лише в 7 % з 67 % хворих з даною патологією результат при виписці визнаний як видужання [Черний В.И., Городник Г.А., 2001].

При стресі, яким є ЧМТ, до патологічного процесу втягнуті всі системи життєзабезпечення організму, відбувається вторинне пошкодження центральної нервової системи, причинами якого є ішемія, гіпоксія та токсемія. В організмі розвиваються патологічні та компенсаторно-адаптивні реакції [Братусь В.Д., Шерман Д.М., 1989; Неговский В.А., 1994]. Ефект адаптації пов'язаний зі змінами синтезу та секреції гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (ГГНС), гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної системи (ГГТС), стану систем вторинних посередників [Долгов А.М., Стадников А.А., 1998; Ткачук С.С.; 2000, Chiolero R.L.et al., 1994; Stein D.G. et al., 1996]. Посилення функціональної активності ГГНС відзначено відразу після впливу та пов'язано з тяжкістю пошкодження [Woolf P.D., et al., 1990]. ГГТС бере участь у формуванні нового гомеостазу, моделює метаболічні процеси, енергетичний обмін на клітинному рівні [Шрейбер В., 1987]. Однак роль ГГТС при ЧМТ вивчена недостатньо та не використовується при оцінці ступеня адаптації організму в екстремальних умовах. Порушення нейрогормональної регуляції організму настільки глибокі, що відсутність вчасної корекції може сприяти летальному результату захворювання.

З метою полегшення наслідків патологічного процесу проводяться дослідження опіоїдної системи, дії агонистів і антагоністів опіатних рецепторів при екстремальних впливах [Бондарь М.В., 1997; Лафаренко В.А., 2001; Stachura Z. et al., 1997].

Виявлення нових закономірностей розвитку адаптаційних реакцій організму при травматичному стресі може мати значення для розвитку загальної теорії стресу та стати основою нового напряму інтенсивної терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами. Робота є частиною науково-дослідної роботи Донецького державного інституту штучного інтелекту “Дослідження особливостей інтелекту людини з метою створення роботів і ЕОМ нового покоління” (№ держреєстрації 0100U0022228, шифр 701-98) і виконана в рамках спільної науково-дослідної роботи Донецького державного інституту штучного інтелекту та Донецького державного медичного університету ім. М. Горького на кафедрі анестезіології, інтенсивної терапії і медицини невідкладних станів факультету післядипломної освіти ДонДМУ ім. М. Горького та міжкафедральної (кафедра анестезіології, інтенсивної терапії і медицини невідкладних станів, кафедра патологічної фізіології, курс нейрохірургії, кафедра судової медицини) науково-дослідницької роботи “Принципи діагностики і лікування травматичної хвороби головного мозку” Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (№ держреєстрації 0101U007993 УН 02.04.11).

Мета і задачі дослідження. Виявити на підставі комплексного морфо-функціонального дослідження характерні реакції системи крові, наднирників і гіпофізарно-тиреоїдної системи, простагландинів у хворих із ЧМТ, провести порівняльний аналіз змін досліджуваних систем при застосуванні агоніста опіатних рецепторів - морфіну.

Для реалізації мети були поставлені такі задачі:

Дослідити зміни неспецифічної реактивності організму та визначити типи адаптаційних реакцій у динаміці травматичного стресу за вмістом формених елементів білої крові.

Вивчити характер змін стрес-реалізуючих систем організму при травматичному стресі в експериментальних тварин і хворих із ЧМТ за вмістом у сироватці крові тиреотропіну (ТТГ), трийодтироніну (Т₃), тироксину (Т₄) та кортизолу.

Вивчити морфологічні зміни в аденогіпофізі, щитовидній залозі та наднирниках померлих хворих.

Оцінити вплив морфіну на систему крові, тип адаптаційної реакції, функціональний стан наднирників і гіпофізарно-тиреоїдної системи (ГТС) у динаміці травматичного стресу та провести порівняльний аналіз реакції стрес-реалізуючих систем при різних варіантах лікування.

Дослідити порушення системи простагландинів (ПГЕ₂ і ПГF_2б) у динаміці травматичного стресу.

Об'єкт дослідження - черепно-мозкова травма.

Предмет дослідження - адаптаційні реакції організму при ЧМТ.

Методи дослідження - комплекс морфологічних, імуноферментних, радіоімунних методів і клінічних показників крові, що дозволяють установити механізми розвитку адаптаційних процесів при ЧМТ.

Наукова новизна роботи. У роботі вперше проведене комплексне вивчення стану стрес-реалізуючих систем організму після ЧМТ. Уперше виявлені типи адаптаційних реакцій організму в динаміці післятравматичного періоду (ПТП) й оцінено вплив морфіну на їх формування. З'ясовано, що тяжка ЧМТ викликає стрес-індуковані порушення стрес-реалізуючих систем організму. У хворих, які вижили, 3-ї доби діагностується пригнічення функціональної активності гіпофізарно-тиреоїдної системи (ГТС), зниження вмісту в крові тиреоїдних гормонів і констатування цього періоду вторинного гіпотиреозу. Показано, що динаміка вмісту гормонів є маркером прогнозу плину захворювання: зниження рівня тиреотропіну крові третьої доби після травми до 1,035±0,103 мМО/л і нижче, трийодтироніну до 0,858±0,213 нмоль/л і нижче, тироксину до 113,8±14,4 нмоль/л і нижче є прогностично несприятливою ознакою щодо перебігу травматичного стресу. Установлено, що стандартна інтенсивна терапія (ІТ) не запобігає порушенням стрес-реалізуючих систем організму. Застосування морфіну сприяє обмеженню вторинної активації наднирників і посиленню функціональної активності ГТС, яка може розглядатися як сприятливий прогностичний критерій плину та результату захворювання.

При дослідженні стрес-лімітуючої системи встановлено, що прогностично сприятливим є початкове збільшення синтезу ПГЕ₂ над ПГF_2б.

Практичне значення роботи. Результати проведених досліджень розширюють і поглиблюють уявлення про патогенез черепно-мозкової травми, можуть стати однією з важливих складових розробки проблеми неспецифічних гуморальних механізмів адаптації. Показано принципову можливість і доцільність фармакологічної корекції порушень нейроендокринної системи та системи крові за умов ЧМТ. Дані, отримані в роботі, відкривають нові можливості застосування агоністів опіатних рецепторів - морфіну - для корекції стресорних пошкоджень. Відомості про порушення функцій досліджених систем при різних результатах ЧМТ можуть бути використані для визначення резервів організму, вчасної корекції порушень ГТС і наднирників. Результати дослідження можуть бути використані для визначення ролі та характеру захисно-пристосувальних реакцій при стресі, розробці рекомендацій, що стосуються оптимізації адаптаційної перебудови організму.

Особистий внесок автора. Автором особисто був проведений інформаційний пошук і проаналізована наукова література за даною проблемою. Разом з науковим керівником сформульовані мета та задачі роботи, обговорені висновки. Автор самостійно провела ретельний аналіз архівного матеріалу (історій хвороб потерпілих із ЧМТ, які перебували на лікуванні в Донецькому обласному клінічному територіальному медичному об'єднанні з 1995 по 2001р.); взяття крові проведені медичним персоналом за участю автора. Огляд літератури, статистична обробка даних, підготовка ілюстративного матеріалу виконані автором самостійно. Автором проводилася діагностика типів адаптаційних реакцій, що розвиваються в динаміці післятравматичного періоду. За участю автора визначалися тактика та стратегія лікування. Експериментальна частина та дослідження гормонального стану організму проведені спільно зі старшим науковим співробітником Центральної науково-дослідної лабораторії Донецького державного медичного університету, к.мед.н. С.В. Зябліцевим, що відображено у спільних публікаціях. Радіоімунний та імуноферментний аналіз проводилися за участю автора в Центральній науково-дослідній лабо-раторії Донецького державного медичного університету (завлабораторією к.мед.н., с.н.с. С.В. Зябліцев). Морфологічні дослідження проводилися в Центральній науково-дослідній лабораторії Донецького державного медичного університету (заввідділом - д.мед.н., проф. В.Г. Шлопов).

Апробація роботи. Основні положення роботи доповідались на III Національному конгресі анестезіологів України (м. Одеса, 2000 р.), міжнародній конференції “Актуальні проблеми медицини праці й екології Донбасу”, (м. Донецьк, 2000 р.), вченій раді Донецького державного інституту штучного інтелекту (11.12.2001 р.).

Апробація дисертації у формі попереднього захисту проходила на спільному засіданні кафедри патологічної фізіології та кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (24.05.2002 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 робіт. З них 5 статей у фахових наукових виданнях, 4 - у матеріалах конгресу, конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація написана в традиційному стилі, складається зі вступу, 7 розділів (огляду літератури, 5 розділів власних досліджень), аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків. Матеріал викладений на 137 сторінках, ілюстрований 26 таблицями, 27 рисунками.

Бібліографія включає 274 найменування джерел літератури, з них 147 країн СНД і 127 - іноземних.

ЗМІСТ ОСНОВНОЇ ЧАСТИНИ

Дослідження включають експериментальну та клінічну частини.

Експериментальна частина роботи проводилася на базі Центральної науково-дослідної лабораторії Донецького державного медичного університету ім. М. Горького та виконана на 36 безпородних щурах-самцях масою 190±10 г. Тваринам наносилася закрита ЧМТ середнього ступеня тяжкості [Лукьянов Т.П., 1974]. Летальність протягом перших 3 годин після травми склала 48,5 %. У декапітаційній крові, що збирали через 15, 60 і 180 хвилин після ЧМТ, досліджували вміст гормонів гіпофізарно-тиреоїдної системи (ТТГ, Т₃, Т₄). Групу порівняння склали 10 інтактних тварин.

Клінічна частина роботи включала обстеження 128 пацієнтів (28 жінок і 100 чоловіків) віком від 15 до 58 років. Потерпілі надходили до нейрореанімаційного центру (науковий керівник центру - д.мед.н., професор В.І. Черній) Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання 1 - 2-ї доби після травми та перебували на лікуванні від 1-ї до 21-ї доби з приводу ЧМТ тяжкого й украй тяжкого ступеня, забою головного мозку з ушкодженням кісток черепа, яке не потребує оперативного втручання, що є різновидом стресу. Тяжкість пошкодження центральної нервової системи (глибина коматозного стану) оцінювалася за шкалою ком Глазго [Teasdale G., Jennett B., 1974] і при надходженні складала 5 - 3 бали. Усі пацієнти одержували лікування за стандартним протоколом інтенсивної терапії (ІТ), що включав: препарати для зниження внутрішньочерепного тиску, створення охоронного гальмування та зниження енергетичних потреб мозку, церебропротекції, протезування та стабілізацію функції дихання та кровообігу, поліпшення мікроциркуляції, антибіотикотерапію.

Пацієнти методом рандомізації розділені на дві групи. Перша група - 87 осіб (18 жінок і 69 чоловіків), 34 пацієнти (39,1 %) вижили, 53 (60,9 %) померли. Пацієнти 1 групи лікувалися за стандартним протоколом ІТ. Друга група - 41 особа (10 жінок, 31 чоловік), вижили 18 хворих (43,9 %), померли 23 (56,1 %). До аналогічного лікувально-діагностичного протоколу додатково включений морфін, що вводили за такою методикою: 1 мл морфіну гідрохлориду (1 %) розчиняли 400 мл фізіологічного розчину та вводили в дозі 0,13 - 0,16 мг/кг/добу у вигляді внутрішньовенної краплинної інфузії протягом доби.

Взяття крові у пацієнтів обох груп здійснювали вранці, натще, з 1-ї по 5-у добу щодня, одноразово 6 - 10-ї доби, перед випискою у хворих, які вижили, у термінальному стані в тих, які померли.

Проведено мікроскопічне дослідження аутопсійного матеріалу (шматочки тканин залоз внутрішньої секреції: аденогіпофіз, щитовидна залоза, наднирники), взятого в 5 померлих хворих.

Підрахунок лейкоцитарної формули капілярної крові проводився за стандартною методикою [Меньшиков В.В., 1999]. Тип адаптаційної реакції (АР) організму визначався за лейкограмою за методикою Л.Х. Гаркаві та співавторів [Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А., 1990]. Функціональний стан досліджуваних систем вивчався за рівнем у сироватці крові тиреотропного гормону методом імуноферментного аналізу з використанням комерційних наборів реактивів фірм “Хофманн Ла Рош” (Відень, Австрія); трийодтироніну, тироксину, тироксинзв'язуючого глобуліну (ТЗГ) та кортизолу - радіоімунним методом з використанням реактивів ХОП “ИБОХ” (Мінськ, Білорусь); простагландинів (ПГ) - імуноферментним методом з використанням реактивів фірми “АСПИД” (Москва, Росія).

Контрольну групу склали 15 здорових добровольців.

Для автоматизації процесів обробки інформації дані щодо кожного хворого вводили до бази даних, обробляли статистично з використанням ПЕОМ. Для оцінки вірогідності розходжень середніх величин використовували t-критерій Стьюдента.

Результати власних досліджень

Функціональні порушення в системі крові потерпілих із черепно-мозковою травмою

Аналіз показників периферичної крові показав, що у хворих 1 групи, які вижили, спостерігалася лімфопенія, збільшення кількості сегментоядерних нейтрофілів, паличкоядерне зрушення, еозинопенія. Динаміка формування реакції системи крові на ЧМТ була такою: 1-ї доби питома кількість лімфоцитів складала 13,12±1,17 % і до моменту виписки збільшилася до 18,91±1,95 %, рівень сегментоядерних нейтрофілів 1-ї доби складав 57,81±4,02 % і не змінювався в динаміці дослідження. Кількість паличкоядерних нейтрофілів 1-ї доби ПТП складала 22,06±2,59 %, знижуючись у динаміці до 14,46±1,49 %. Абсолютна кількість лейкоцитів складала 8,75±0,7910⁹/л 1-ї доби, з подальшим зниженням до моменту виписки (7,32±0,2610⁹/л). При виписці у хворих 1 групи, які вижили, відзначалася тенденція до нормалізації формули крові.

У хворих 1 групи, які померли, лейкоцитоз 1-ї доби був більш виражений (на 30,8 %, p<0,05) порівняно з хворими тієї ж групи, які вижили, рівень лімфоцитів того ж періоду був на 40,4 % вищим (p<0,05), ніж у тих, які вижили, 5-ї доби - знижувався до 56,3 % порівняно з хворими, які вижили (p<0,05), та подальшого періоду дослідження залишався в тих же межах. У динаміці дослідження до моменту смерті у хворих 1 групи збільшувалися лімфопенія (13,23±1,54 %), рівень паличкоядерних нейтрофілів (25,92±2,34 %), загальна кількість лейкоцитів досягла 13,50±1,7210⁹/л.

Порівняно з хворими 1 групи, які вижили, у хворих 2 групи, які вижили, 1-ї доби захворювання відносна кількість лімфоцитів була більшою на 45,9 %, (p<0,05), паличкоядерне зрушення меншим на 71,4 %, (p<0,05), кількість сегментоядерних нейтрофілів збільшена на 8,4 % (p<0,05), загальна кількість лейкоцитів менша на 20,5 % (p<0,05). У динаміці відбувалася стабілізація системи крові.

У пацієнтів 2 групи, які померли, 1-ї доби травматичного стресу кількість лімфоцитів складала 14,96±1,16 %, сегментоядерних нейтрофілів - 65,00±4,51 %. Рівень паличкоядерних складав 19,38±2,08 %, кількість лейкоцитів на 86,2 % перевищувала значення у хворих тієї ж групи, які вижили (р<0,05). Останньої доби спостереження у хворих, які померли, відзначалося зниження вмісту лімфоцитів на 25,6 %, збільшення сегментоядерних нейтрофілів на 10,2 %, паличкоядерного зрушення на 25,6 %, рівня лейкоцитів на 92,8 % порівняно з хворими тієї ж групи, які вижили (p<0,05 у всіх випадках).

У хворих 1 групи, які вижили, стадія резистентності розвивається 5-ї доби після травми. У хворих 2 групи, які вижили, 4-ї доби розвивається резистентність до дії стресорного фактора.

У хворих 1 групи, які померли, 5-ї доби травматичного стресу розвивається стадія виснаження. У хворих 2 групи, які померли, відбувається дизадаптація з ознаками стадії виснаження 4-ї доби травматичного стресу.

Аналіз адаптаційних реакцій організму у хворих 1 групи, які вижили, показав різке зростання несприятливих реакцій з 1-ї доби (до 90 %), починаючи з 5-ї доби кількість несприятливих АР вірогідно зменшувалася. Кількість несприятливих АР у пацієнтів 1 групи, які померли, 1-ї доби травматичного стресу була на 24,9 % нижчою, ніж у хворих того ж періоду спостереження, які вижили, і складала 32. Кількість сприятливих АР складала 39,6 %. У динаміці спостерігалося зростання кількості несприятливих АР, що свідчить про недостатність пристосувальних реакцій у відповідь на стресовий вплив. Збільшується частка реакції хронічного стресу в останньому періоді спостереження у хворих, які вижили, та в померлих хворих.

У хворих 2 групи, які вижили, 1 - 3-ї доби після травми спостерігалося переважання несприятливих АР (12 випадків), але відсоток несприятливих АР нижчий (на 18,6 %), ніж у пацієнтів 1 групи. У динаміці відзначається тенденція до збільшення кількості сприятливих АР, що з 10-ї доби стає статистично вірогідною. У структурі несприятливих реакцій того ж періоду відзначається відносне збільшення пацієнтів з гострим стресом, а сприятливих - збільшення реакції спокійної активації. Адаптаційна перебудова в цій групі хворих завершується 4-ї доби після травми.

У хворих 2 групи, які померли, 1-ї доби травматичного стресу переважають несприятливі типи АР у 78,3 % випадків, що на 11,6 % вище, ніж у хворих, які вижили, і на 17,9 % більше, ніж у хворих 1 групи, які померли. Протягом подальшого періоду відбувалося зниження кількості несприятливих АР. З 4-ї доби кількість несприятливих АР досягає рівня 1-ї доби. Формування дизадаптації при застосуванні морфіну починається раніше на одну добу, ніж у хворих 1 групи, які померли.

Функціональні та морфологічні зміни наднирників і гіпофізарно-тиреоїдної системи при травматичному стресі

Дослідження показало, що травматичний стрес викликає функціональні порушення наднирників і ГТС.

Результати експериментальних досліджень

Виявлені індуковані стресом порушення ГТС. Відбувалося зниження рівня ТТГ у крові через 15 хв. до 36,6 %, через 60 хв.- до 27,5 %, що пов'язано як з підвищенням утилізації гормону, так і зі зниженням секреторної активності гіпофіза. Через 180 хв. після травми концентрація ТТГ збільшується до 59,4 % порівняно з нормою (p<0,05 у всіх випадках). Зниження рівня ТТГ зумовило зниження в крові вмісту Т₄ і Т₃. Через 15 хв. рівень Т₄ знизився до 43 % порівняно з нормою, Т₃ - до 23,8 % (p<0,05 у всіх випадках) і утримувався в цих межах. Така форма розвитку синдрому низького Т₃ є компенсаторною реакцією, спрямованою на зниження потреби організму в кисні та метаболічних субстратах. Отримані дані вказують на пригнічення центральної та периферичної ланок ГТС.

Результати клінічних спостережень

Функція наднирників оцінювалася за рівнем у крові кортизолу. Реакція наднирників за умов ЧМТ мала поліфазний характер з піком первинної активації 1-ї доби стресу у хворих 1 групи.

Першої доби після травми у хворих 1 групи, які вижили, концентрація кортизолу досягала 184,5 % (p<0,05), у померлих - 191,3 % (p<0,05) порівняно з нормою, що має пристосувальне значення для організму. 2-ї, 3-ї, 4-ї доби рівень кортизолу в крові нормалізувався (фаза стабілізації) та складав 50,7 %, 36,6 % і 71,6 % від початкового (p<0,05 у всіх випадках) та невірогідно відрізнявся від норми. 5-ї доби показники досягли максимуму (184,2 % від норми, фаза вторинної активації). 6 - 10-ї доби рівень кортизолу зменшився до 73,2 % від початкового (p<0,05), але статистично вірогідно був вищим за норму. Перед випискою концентрація гормону в крові знизилася до 65,5 % (p<0,05) від рівня 1-ї доби та статистично невірогідно відрізнялася від норми.

У пацієнтів 1 групи, які померли, в динаміці спостереження рівень кортизолу був нижчим, ніж 1-ї доби, зростаючи 3-ї доби до 77,6 % від рівня 1-ї доби (p<0,05), вірогідно відрізнявся від норми. Перед смертю рівень кортизолу у крові підвищувався до 64,6 % порівняно з нормою (p<0,05). Незважаючи на активацію наднирників, організм не в змозі довготривало підтримувати діяльність наднирників на необхідному рівні, що могло бути однією з причин летального результату захворювання

Аналіз клінічних спостережень у хворих 1 групи показав, що за умов травми відбуваються зміни функції ГТС. У хворих 1 групи, які вижили, 1 - 2 доби травматичного стресу рівень ТТГ залишався в межах норми. 3-ї доби відзначено зниження рівня ТТГ до 60,8 % від норми (p<0,05). Подальшого періоду спостереження вміст гормону в крові нормалізувався. Ймовірно, за умов ЧМТ, внаслідок пошкодження, гіпоксії й ішемії знижуються синтетичні можливості гіпофіза, що виявляється зменшенням ТТГ у крові. Аналогічні тенденції спостерігалися у функції щитовидної залози. Вміст Т₄ і Т₃, що 1-ї доби після травми не відрізнявся від норми, 3-ї доби знижувався до 79,1 % і 43,9 % (p<0,05) від норми. Концентрація гормонів продовжувала знижуватися до 6 - 10-ї доби ПТП, склавши 53,9 % і 51,8 % (p<0,05) відповідно. Перед випискою вміст Т₃ у крові залишався нижчим за норму. Виявлені порушення виходять за рамки адаптивної відповіді організму на екстремальний вплив. У хворих, які вижили, 3-ї доби спостерігається пригнічення функціональної активності ГТС, зі зниженням вмісту в крові тиреоїдних гормонів та формуванням вторинного гіпотиреозу. При підвищенні рівня ТТГ з 4-ї доби стресу спостерігався первиний гіпотиреоз.

У хворих 1 групи, які померли, депресія функції ГТС була виражена сильніше. 1-ї доби рівні ТТГ, Т₄ і Т₃ складали відповідно 39,1 % (p<0,05), 82,4 % (p>0,05) та 60,9 % (p<0,05) від норми. У динаміці спостереження не відзначено істотних коливань вмісту ТТГ, рівні Т₄ і Т₃ знижувалися та перед смертю складали 60 % і 36,5 % (p<0,05) від норми. З 4-ї доби ПТП у хворих, які померли, спостерігалося різке та тривале зниження рівнів гормонів ГТС, що пов'язано з виснаженням ГТС. Спостерігалося сполучення синдромів низького Т₄ і Т₃. Протягом усього періоду дослідження вміст гормонів ГТС був вірогідно (у 1,5 - 2,5 рази) нижчим у хворих 1 групи, які померли, порівняно з хворими, які вижили. Формування та збереження гіпотиреозу - характерний тип зміни тиреоїдного статусу, що передує загибелі потерпілих із ЧМТ.

1-ї доби ПТП рівень ТЗГ складав 13,23±0,56 мкг/мл та 9,32±0,65 мкг/мл відповідно у хворих, які вижили, й у померлих, що складало 68,7 % і 48,6 % (p<0,05 в обох випадках) від норми. Зниження пов'язано з посиленням катаболічних процесів, змінами динаміки комплексування тиреоїдних гормонів із ТЗГ. У динаміці спостереження концентрація ТЗГ залишалася стабільно зниженою в усіх хворих 1 групи, але в пацієнтів, які вижили, була вищою, ніж у померлих.

Отримані дані дозволяють вважати, що при більш несприятливому перебігу ЧМТ більший ступінь порушень ГТС. Пригнічення функції ГТС варто розглядати як реакцію адаптації, що сприяє переживанню гіпоксії. Критичне зниження функції може призвести до зриву адаптації, як це відбувалося у хворих, які померли. Гормональні показники є прогностичними маркерами перебігу захворювання. За умови початково низького вмісту кортизолу, ТТГ, Т₄ і Т₃ прогноз щодо життя несприятливий, за умови високого вмісту терміни життя хворих більш тривалі. Результати проведеного дослідження дозволяють дійти висновку, що підтримка адекватного функціонування комплексу гіпофіз - щитовидна залоза - периферичні тканини за умов ЧМТ сприяє виживанню хворих.

У наших дослідженнях відзначалася протилежна спрямованість функціональної активності наднирників, функція яких стимулюється, та щитовидної залози, функція якої пригнічується.

Дані функціональних досліджень підтверджені результатами морфологічного дослідження аденогіпофіза, наднирників і щитовидної залози. При гістологічному дослідженні аденогіпофіза виявлено зниження кількості хромофільних клітин, клітинний набряк, порушення мікроциркуляції. У наднирниках на фоні гіперплазії виявляються дистрофічні зміни, некроз окремих клітин. У щитовидній залозі відзначається часткова атрофія фолікулярних клітин. Дані свідчать про виснаження компенсаторно-пристосувальних механізмів при несприятливому перебігу ЧМТ.

Корекція функціонального стану наднирників і гіпофізарно-тиреоїдної системи при застосуванні агоніста опіатних рецепторів

З метою створення охоронного гальмування головного мозку, заповнення спустошених депо ендогенних опіоїдних пептидів, хворим 2-ї групи застосовувався агоніст опіатних рецепторів морфін [Неговский В.А., 1992, 1994]. Концентрація кортизолу 1-ї доби після травми у хворих 2 групи, які вижили, перевищувала норму в 1,9 рази (p<0,05), фаза первинної активації. З 2-ї доби травматичного стресу й до виписки рівень кортизолу нормалізувався. 5-ї доби захворювання відбувалося підвищення вмісту кортизолу до 128,8 % (p>0,05) від норми. При порівнянні вмісту в крові кортизолу 5-ї доби стресу у хворих 1 та 2 груп, які вижили, статистично вірогідним був більш високий рівень гормону у хворих 1 групи: 1032,0±87,6 нмоль/л проти 721,6±97,8 нмоль/л. У хворих, які вижили, морфін лімітує стрес-зумовлену гіперактивацію функції наднирників, обмежуючи пік вторинної активації 5-ї доби. Дія морфіну спрямована на попередження виснаження кори наднирників при тяжкому стресі за рахунок “ефекту, що зберігає”, щодо ендогенних запасів кортизолу.

У хворих 2 групи, які померли, можна виділити фазу первинної активації наднирників 1-ї доби ПТП, 2-ї доби - короткочасної стабілізації, протягом 3 - 4 доби - фазу вторинної активації. 5-ї доби вміст кортизолу стабілізувався. Вміст кортизолу у хворих знизився порівняно з даними 1-ї доби лише 5-ї доби після травми, склавши 50,3 % (p< 0,05), табл. 4. При порівнянні динаміки рівня кортизолу встановлено, що у хворих 1 групи, які померли, вторинна активація наднирників відбувається 3-ї доби, у хворих 2 групи - 3-ї та 4-ї доби травматичного стресу. У померлих 2 групи застосування морфіну зумовило більш тривалу активацію та виявило наявність резервних можливостей наднирників.

За умов травматичного стресу застосування агоніста опіатних рецепторів у хворих, які вижили та померли, призвело до істотних змін у ГТС. 1-ї, 2-ї та 3-ї доби після травми у хворих 2 групи, які вижили, відбувалося посилення функції центральної ланки ГТС, що виявилося підйомом рівня ТТГ у крові, який перевищив показники 1 групи в 3,6; 2,2 і 2,2 рази відповідно (p<0,05 у всіх випадках). З 4-ї доби травматичного стресу вміст ТТГ знизився та не відрізнявся від норми та 1 групи. Вміст у крові Т₄ у пацієнтів 2 групи, які вижили, протягом усього періоду спостереження був у межах норми.

У хворих 2 групи вміст у крові Т₃ в динаміці спостереження залишався в межах норми перші чотири доби після травми. З 5-ї доби до виписки спостерігалося зменшення рівня Т₃ порівняно з контрольним. 3-ї доби, коли в 1 групі спостерігався “синдром низького T₃”, зниження вмісту трийодтироніну в крові хворих 2 групи не відзначалося.

Протягом перших трьох діб спрямованість змін ТТГ у хворих 2 групи, які померли, була аналогічною змінам у хворих 1 групи, які померли. У пацієнтів 2 групи, які померли, вміст у крові ТТГ 1-ї та 2-ї доби після травми був нижчим, ніж у хворих тієї ж групи, які вижили (у 4,3 і 2,2 рази відповідно, p<0,05). 3-ї доби ПТП спостерігався різкий підйом рівня ТТГ, що наблизився до показників у хворих тієї ж групи, які вижили. Протягом наступних періодів дослідження вміст ТТГ був відповідно в 1,5 і 1,3 рази (p<0,05 у всіх випадках) нижчим, ніж у хворих, які вижили. Рівень ТТГ був значно (у 2 - 3 рази) і статистично вірогідно вищим порівняно з хворими 1 групи, які померли. Порівняно з хворими тієї ж групи, які вижили, вміст Т₄ 1-ї та 2-ї доби вірогідно вищий, 3-ї доби - майже не відрізнявся, а 4-ї, 5-ї та 6 - 10-ї доби - вірогідно нижчий у хворих, які померли. 3-ї доби спостерігалося пригнічення ГТС на периферичному рівні, вміст Т₃ та Т₄ вірогідно нижчий від норми.

За однакової спрямованості змін функціональної активності в обох групах у хворих, які померли, показники в 2 групі на всіх етапах спостереження були вищими.

Застосування морфіну у хворих, які вижили, призводить до вираженої активації центральної ланки ГТС, про що свідчить різкий і тривалий (протягом 3-х діб після травми) підйом рівня ТТГ у крові.

У пацієнтів, які померли, 1 - 3-ї доби стрес-синдрому, так само як і у хворих, які вижили, спостерігається активація ГТС, але кількісно менш виражена. Крім того, рівень ТТГ досягає максимуму не 1-ї доби, а лише 3-ї доби ПТП. Починаючи з 4-ї доби, незважаючи на нормальний рівень у крові ТТГ, відзначається пригнічення функціональної активності щитовидної залози. Застосування агоніста опіатних рецепторів морфіну в померлих хворих викликає активацію функції ГТС, але є неефективним щодо корекції післятравматичного гіпотиреозу.

Посилення функції гіпофізарної ланки ГТС при застосуванні морфіну може розглядатися як прогностичний маркер плину захворювання. Підвищення рівня ТТГ у крові 1 - 2-ї доби свідчить про сприятливий прогноз перебігу захворювання. При неспрятливому перебігу захворювання вміст ТТГ залишається в нормі, або незначно збільшується 3-ї доби.

Отримані дані свідчать про можливість корекції стрес-зумовлених порушень гормональної регуляції ГТС і наднирників за допомогою екзогенних опіатів. За умов ЧМТ застосування морфіну в дозі 0,13 - 0,16 мг/кг/доба призводить до підвищення резистентності організму до стресових пошкоджень, про що свідчить зниження летальності у групі, де застосовувався морфін, на 4,8 %.

Важливе значення опіоїдної системи організму у формуванні та перебігу стрес-синдрому. Відомо [Ткачук С.С., 2000], що за умов стресу активація м-опіатних рецепторів сприяє протистоянню організму дії пошкоджуючих факторів. Імовірно, активація саме цих рецепторів сприяла протекторному ефекту застосування морфіну.

Дослідження системи простагландинів при травматичному стресі

Відомий вплив простагландинів на розвиток патологічних процесів в організмі. Динаміка вмісту ПГЕ₂ і ПГF₂ у крові відрізнялась у хворих 1 групи, які вижили й померли. У хворих, які вижили, порівняно з контрольною групою концентрація ПГЕ₂ (в нормі 1176,9±212,8 нг/мл) була знижена 1-ї доби після травми до 215±38,1 нг/мл, у хворих, які померли, стала в 1,7 рази (p<0,05) нижчою, протягом подальших періодів спостереження залишаючись у цих межах. У хворих, які вижили, рівень ПГF₂ при значенні в контрольній групі 347,5±29,6 нг/мл 1-ї доби становив 224,81±93,15 нг/мл та залишався в межах норми. У хворих, які померли, вміст ПГF₂ складав 209,7 % від норми, і був в 3,24 рази (p<0,05) вищим, ніж у хворих, які вижили. У хворих, які померли, спостерігалася неузгодженість процесів синтезу й утилізації ПГЕ₂ і ПГF₂.

1-ї доби формування стрес-синдрому хворі, які вижили, відрізнялися більш високим вмістом у крові ПГЕ₂ і низьким вмістом ПГF₂, ніж хворі, які померли. Отже, у хворих, які вижили, переважав синтез протектора ПГЕ₂, у померлих - констріктора ПГF₂.

Співвідношення ПГЕ₂/ПГF₂ 1-ї доби в загальній групі потерпілих було нижчим, ніж у контрольній. У пацієнтів, які вижили, цей показник при нормі 3,78±0,66 ум.од. був знижений у 1,8 рази (p<0,05), у хворих, які померли - у 18 разів (p<0,05). Динаміка співвідношення ПГЕ₂/ПГF₂ виявилася різноспрямованою залежно від результату захворювання: у хворих, які вижили, показник знижувався, у померлих - зростав. Травматичний стрес викликає пригнічення стрес-лімітуючої системи ПГ. Стан системи простагландинів характеризується зниженням в сироватці крові протекторного ПГЕ₂ та підвищенням ПГF_2б, що свідчить про переважання пошкоджувального ефекту стрес-реакції над адаптивним.

Вищевикладене дає підстави дійти ряду висновків.



ВИСНОВКИ

У дисертації наводиться теоретичне узагальнення та нове вирішення наукових задач, що з'ясовують закономірності розвитку адаптаційних процесів при черепно-мозковій травмі, наведені клінічно підтверджені дані щодо удосконалення діагностичних критерієв результату черепно-мозкової травми, обґрунтовується ефективність застосування агоністів опіатних рецепторів при травматичному стресі.

У хворих, які вижили, п'ятої доби травматичного стресу за показниками формених елементів крові розвивається стадія резистентності, у хворих, які померли, - стадія виснаження.

При застосуванні агоніста опіатних рецепторів морфіну в дозі 0,13 - 0,16 мг/кг/доба у вигляді внутрішньовенної краплинної інфузії протягом доби, за показниками формених елементів крові, у хворих, які вижили, четвертої доби травматичного стресу розвивається стадія резистентності, у хворих, які померли, - стадія виснаження.

За умов травматичного стресу функціональна активність наднирників стимулюється. Різке посилення секреторної активності відзначається в усіх хворих 1-ї доби травматичного стресу, у хворих, які вижили - 5-ї доби стресу, у померлих - 3-ї доби та перед смертю хворого.

З'ясовано, що при травматичному стресі спостерігається пригнічення гіпофізарно-тиреоїдної системи: у хворих, які вижили, - 3-ї доби травматичного стресу, у хворих, які померли, - з 1-ї доби травматичного стресу, зі збереженням вторинного гіпотиреозу до смерті хворого.

Застосування морфіну в дозі 0,13-0,16 мг/кг/доба у вигляді внутрішньовенної краплинної інфузії протягом доби сприяє обмеженню вторинної активації наднирників і підвищенню функціональної активності гіпофізарно-тиреоїдної системи.

Тяжка черепно-мозкова травма зумовлює зрив компенсаторно-пристосувальних реакцій і розвиток значних структурних змін у аденогіпофізі, наднирниках і щитовидній залозі. У хворих, які померли, за морфологічними даними, виявляються деструктивні, атрофічні зміни в цих органах.

Стан системи простагландинів при травматичному стресі характеризується зниженням у сироватці крові протекторного ПГЕ₂ та підвищенням ПГF_2б, що свідчить про переважання пошкоджувального ефекту стрес-реакції над адаптивним. Зміни в системі простагландинів можуть розглядатися як прогностичний маркер результату травматичного стресу. Підвищення рівня ПГЕ₂ при зниженні ПГF_2б є сприятливою прогностичною ознакою щодо перебігу черепно-мозкової травми.

Зниження показників летальності хворих на 4,8% при застосуванні агоніста опіатних рецепторів морфіну свідчить про оптимізацію адаптаційної перебудови організму за умов травматичного стресу та обгрунтовує доцільність застосування агоністів опіатних рецепторів за умов даної патології.



СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Черний В.И., Зяблицев С.В., Городник Г.А., Воробьева Т.И., Качур И.В. Тиреоидная недостаточность и ее коррекция опиоидными пептидами при черепно-мозговой травме // Архив клинической и экспериментальной медицины. 2000. - T. 9, № 2. - C. 214-218.

Черний В.И., Качур И.В., Соболев В.И., Городник Г.А. Общебиологические аспекты нейроэндокринной регуляции у пациентов с посттравматической энцефалопатией // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія. 2000. № 4. - С. 86-89.

Черний В.И., Качур И.В., Городник Г.А., Ребковец И.И. Изменение уровня кортизола и его коррекция опиоидными пептидами при черепно-мозговой травме // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2000. - Т. 9, № 3. - С. 332-334.

Качур И.В. Изменения в системе крови при тяжелой черепно-мозговой травме и в динамике лечения с применением морфина // Вестник биологии и медицины. - 2001. № 6. - С. 48-52.

Черній В.І., Городник Г.А., Стойчев О.К., Мірошник С.П., Качур І.В. Лікування нозокоміальних пневмоній у хворих із тяжкою черепно-мозковою травмою // Український журнал екстремальної медицини імені Г.О. Можаєва. - 2000. - Т. 1, № 2. - С. 60-63.

Черний В.И., Городник Г.А., Качур И.В. Квалиметрия компенсаторно-приспособительных реакций при экстремальных состояниях // Искусственный интеллект. - 2001. № 1. С.89-95.

Черний В.И., Зяблицев С.В., Городник Г.А., Качур И.В., Ребковец И.И. Влияние опиоидных пептидов на состояние тиреоидной системы у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія: Мат-лы III Нац. конгресса анестезиологов Украины. № 1 (д). - 2000. С. 171-172.

Черний В.И., Зяблицев С.В., Городник Г.А., Качур И.В., Ребковец И.И. Некоторые аспекты диагностики тиреоидной недостаточности и методы ее коррекции при черепно-мозговой травме // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія: Мат-лы III Нац. конгресса анестезиологов Украины. № 1 (д). 2000. С. 151-153.

Черний В.И., Соболев В.И., Качур И.В., Городник Г.А. Общебиологические аспекты нейроэндокринной регуляции в процессе адаптации к стрессу // Мат-лы междунар. конф. “Актуальные проблемы медицины труда и экологии Донбасса”, посвященной 75-летию НИИ медико-экологических проблем Донбасса и угольной промышленности. Донецк. 2000. - С. 91-92.

Качур І.В. Порушення в системі крові при тяжкій черепно-мозковій травмі та при застосуванні морфіну // Мат-лы ІІІ Міжнар. міждисциплінарної наук.-практ. конф. “Сучасні проблеми науки та освіти”. Ужгород. 2002. - С. 90.

Размещено на Allbest.ru