Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

УДК 616-053.32-02:618.33-097

КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ РАННЬОГО НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРІОДУ У НЕДОНОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ ГРУПИ РИЗИКУ З ВНУТРІШНЬОУТРОБНОГО БАКТЕРІАЛЬНОГО ІНФІКУВАННЯ

14.01.10 - педіатрія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ВОРОБЙОВА ОЛЬГА ВОЛОДИМИРІВНА

Харків - 2003

АНОТАЦІЯ

Воробйова Ольга Володимирівна. Клініко-імунологічні особливості раннього неонатального періоду у недоношених новонароджених групи ризику з внутрішньоутробного бактеріального інфікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. - Державна медична академія післядипломної освіти МОЗ України, Харків, 2003.

Робота присвячена питанням зниженню частоти реалізації внутрішньоутробного інфікування у недоношених дітей з внутрішньоутробного бактеріального інфікування (ВУБІ) шляхом застосування лаферону в системі „мати-плід-новонароджений” із профілактичною та лікувальною метою. Вивчено стан гуморальної, клітинної ланок імунітету, рівень прозапальних імуноцитокінів, С3а-комплементу, показники периферічної крові, лейкоцитарного індексу інтоксикації та індексу зрушення нейтрофілів. На їх підставі доведена доцільність застосування лаферону в комплексній терапії у недоношених новонароджених групи ризику з ВУБІ. Досягнуто значне зниження відсотка реалізації ВУБІ у даного контингенту дітей в яскравий інфекційний процес. Запропоновано прогнозування стану здоров`я недоношених новонароджених методом інформаційної ентропії по п`яті елементам білої крові.

Ключові слова: недоношені, внутрішньоутробне бактеріальне інфікування, імунітет, прогноз, лаферон, профілактика та лікування.

SUMMARY

Vorobyova Olga Vladimirovna. Clinical and immunological characteristics of the early neonatal period for premature newborns with risk on antenatal bacterial infection. - Manuscription.

The dissertation is for a scientific degree of Candidate of Medical Science in speciality 14.01.10 - Pediatria. - State Medical Аcademy, Ukraine, Kharkov, 2003.

The aim of this work is to develop methods of intrauterine infection for premature neonatal decrease by correction of the mother-placenta-foetus system status. For this purpose the analysis of antenatal infection risk factors for premature neonatal was performed, hematological and immunological parameters of the mother-placenta-foetus system were evaluated. Different components of a complement system and proinflammatory cytokines were estimated and the clinical and immunological analysis of laferone effectiveness for immunodeficiency prevention and correction for premature neonatal was performed. This fact justifies its application in the preventive and therapeutic purposes for premature neonatal with risk of antenatal infection.

Key words: premature newborns, antenatal bacterial infection, immunity, laferone, prognosis, preventation, therapy.

АННОТАЦИЯ

Воробьева Ольга Владимировна. Клинико-иммунологические особенности раннего неонатального периода у недоношенных новорожденных группы риска по внутриутробному бактериальному инфицированию. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. Харьковская государственная медицинская академия последипломного образования МОЗ Украины, Харьков, 2003.

Диссертация посвящена вопросам снижения реализации внутриутробного инфицирования у недоношенных новорожденных группы риска внутриутробного бактериального инфицирования (ВУБИ) путем применения лаферона в системе “мать-плод-новорожденный” с профилактической и лечебной целью. Работа проведена на основании обследования 133 недоношенных новорожденных от матерей с отягощенным инфекционным анамнезом, угрозой преждевременных родов и различным состоянием плодных оболочек в течение беременности и 25 доношенных новорожденных. Выделены группы детей в зависимости от состояния амниотических оболочек их матерей в анамнезе и вида выбранной терапии. В первой подгруппе проводилась основная терапия с включением антибиотикотерапии, во второй - к общепринятым мероприятиям был добавлен рекомбинантный б-2b-интерферон (лаферон) с момента рождения в течение раннего периода адаптации, в третьей подгруппе - лаферон назначался в системе “мать-плод-новорожденный”.

Исследование соматического и инфекционного анамнезов матерей, течение беременности и родов, бактериальное обследование беременных доказывало угрозу внутриутробного бактериального инфицирование плода и новородженных, бактериальное обследование недоношенных детей в родильном зале, течение раннего и позднего неонатального периодов, состояние иммунитета подтверждали наличие внутриутробной инфекции. Исключение составляют дети, получавшие лаферон с момента рождения и в системе “мать-плод-новорожденный”.

Установлены активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета, системы комплемента, повышение уровней провоспалительных иммуноцитокинов, снижение интерфероногенеза у недоношенных новорожденных группы риска по развитию ВУБИ плода и новорожденного. Отмечено увеличение лейкоцитарного индекса интоксикации и индекса сдвига нейтрофилов у данного контингента детей. Зафиксировано, что у недоношенных новорожденных от матерей с нарушенной целостностью амниотических оболочек в анамнезе указанные изменения были более выраженными.

На основании полученных клинико-лабораторных данных, полученных после проведенного лечения (выражающихся в нормализации изучаемых показателей), доказана целесообразность применения лаферона у недоношенных новорожденных группы риска по развитию ВУБИ.

Статистически доказано значительное снижение процента развития внутриутробной инфекции у данного контингента детей. На фоне назначения лаферона с момента рождения у недоношенных новорожденных установлено выраженное улучшение механизмов адаптации, более гладкое течение раннего неонатального периода, особенно, у детей, получавших препарат в системе “мать-ребенок”, уменьшалось количество антибиотиков и длительность их применения, сокращалось пребывание в стационаре.

При математической обработке полученных данных методом информационной энтропии доказана целесообразность и эффективность применения данного метода для прогнозирования состояния здоровья обследуемых недоношенных новорожденных.

Ретроспективный анализ состояния здоровья недоношенных детей, получавших лаферон в раннем неонатальном периоде, на протяжении первых 2-х лет косвенно доказал положительный эффект использования данного препарата в виде низкой заболеваемости на первом году, более гладкого течения инфекционных заболеваний, удовлетворительной динамикой веса, минимальным отклонением прививочного графика, отсутствием аллергических компонентов и т.д.

Ключевые слова: недоношенные, внутриутробное бактериальное инфицирование, иммунитет, лаферон, прогноз, профилактика и лечение.

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького

Науковий керівник:

кандидат медичних наук, доцент Лінчевський Георгій Леонідович, завідуючий курсом неонатології ФПО кафедри дитячої хірургії, реаніматології та анестезіології Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор Є.Є Шунько, завідуюча кафедри неонатології Київській державній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України;

- доктор медичних наук, професор Т.М. Клименко, завідуюча кафедри неонатології Харківській державній медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Провідна установа - Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України

Захист дисертації відбудеться 2003 року о ______ на засіданні спеціалізованої вченої Ради Д 64.609.02. при Харківській державній медичній академії післядипломної освіти (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківській державній медичній академії післядипломної освіти (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58)

Автореферат розісланий 2003 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент В.М. САВВО

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з найбільш важливих проблем сучасної перинатології є прогресуюче зростання розповсюдженості інфекційної патології плоду і новонародженого.

До факторів ризику внутрішньоутробного інфікування плоду і новонародженого в системі „мати-плацента-плід-новонароджений” відносять як гострі інфекції, так і хронічні інфекційні та соматичні захворювання вагітних. Материнська інфекція є однією з головних причин переривання вагітності та передчасних пологів. Частота недоношування вагітності у жінок з інфекційною патологією коливається від 6,3% до 28%, а передчасні пологі спостерігаються у 20% жінок цього контингенту (О.М. Лук`янова, 2000, 2001; С.П. Пісарєва, 2001; Ю.А. Кириченко і соавт., 2001; Т.В. Марчукова, 1998). При цьому в 40-45% випадків відбувається порушення цілісності навколоплідних оболонок у вигляді макро- і мікроушкоджень, які не реєструються ad oculus, що сприяє розвитку хоріоамніоніта з відповідним зараженням плоду (Н.С. Золотухін і соавт., 2000; Н.М. Нізова і соавт., 1999; Ю.Г. Резніченко і соавт., 1998).

Н.Г. Гойда, О.Г. Суліма (1999, 2000), И.С. Cидорова і соавт. (2000), Н.А. Белоусова і соат. (1999), Н.П. Шабалов (1996) відзначають, що частота зараження плоду при бактеріальному інфікуванні матері складає від 5% до 60% у залежності від характеру збудника, термінів вагітності, напруженості клітинного і гуморального імунітету у матері, реактивності організму, резистентності до збудника. Не менш важливим є факт поширення етіологічного спектра внутрішньоутробного бактеріального інфікування (ВУБІ) за рахунок вірусно-бактеріальних асоціацій, умовно-патогенних мікроорганізмів, внутрішньоклітинних збудників, грибів (Н.І. Геник і соавт., 2001; В.М. Астахов і соавт., 2001; I.I. Гудивок, 2000).

У вагітних з підвищеним ризиком розвитку ВУБІ плода частота народження дітей із клінічними проявами її досягає 20%-36% (Є.Є. Шунько, 2001; О.Г. Суліма, 2001; Г.К.Степанківська і соавт., 1999; Ю.Г. Резніченко і соавт., 1998). Продовження процесів гісто- і органогенезу в анте- і ранньому постнатальному періодах зумовлює існування відносного імунодефіцитного стану в межах як клітинної, так і гуморальної ланок імунітету. Інфікування організму на фоні фізіологічного імунодефіциту забезпечує додаткове пригнічення імуногенезу та порушення механізмів реалізації найважливішої захисної реакції - запалення (Л.І. Чернишова, 2001; Ю.С. Паращук і соавт., 2000; О.І. Сміян, 1998; В.А. Маляр, 1996).

Стан імунітету в організмі недоношених новонароджених від матерів з вогнищами інфекції характеризується не тільки змінами в клітинній і гуморальній ланках імунітету, але й визначається змінами характеру міжклітинних взаємодій в межах запальних та імунологічних реакцій, що відбивається на якісних і кількісних показниках системи прозапальних цитокінів (Т.Е. Бєлокриницька і соавт, 2001; А. Ройт і соавт., 2000; Дж. Л. Монгар, 1999; Ю.В. Одинец, 1997). Зміни рівнів медіаторів імунної відповіді при розвитку інфекційного процесу є дзеркалом стану специфічних та неспецифічних захисних реакцій організму і має велике діагностичне і прогностичне значення. Ключовими ланками цитокінової системи вважаються інтерлейкін-1 (ІЛ-1), фактор некрозу пухлин (ФНП-), а також система інтерферонів (А. Ройт і споавт, 2000; Ю.В. Одинец, 1997; Ф.І. Єршов, 1996). Результатом внутрішньоутробного інфікування буде не просто тимчасове пригнічення/порушення імунного статусу організму новонародженого, а тривалий дисбаланс в системі імуногенезу і зрушення нейро-імуно-ендокринного імпринтингу з очікуваними наслідками в порушеннях гісто- і органогенезу.

На сучасному етапі представлені суперечливі дані про роль інтерферонів у захисті організму матері та новонародженого. Очевидною є можливість використання препаратів цієї групи в якості замісної терапії з метою профілактики розвитку інфекції у новонароджених дітей. Обґрунтованість застосування може бути обумовлена ще й тим, що в даний час у патогенезі відповідних реакцій організму людини на інфекцію визначена роль інтерферонів, як одного з цитокінів-модуляторів (Є.Є. Шунько і соавт., 1999, 2000; Ж.Е. Пахомова, 1999; В.П. Виноградов і соавт., 1998; С.О. Мокія і соавт., 1998; Ф.І. Єршов, 1996).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами. Робота є фрагментом наукової теми кафедри дитячої хірургії, анестезіології, реаніматології з курсом неонатології Донецького державного медичного університету ім.. М. Горького: "Шляхи удосконалення методів діагностики, лікування та реабілітаційних засобів при хірургічних захворюваннях органів черевної порожнини та сечовивідної системи у дітей”, № держреєстрації - 0100 U 000038, шифр: VH 00.04.33.

Мета роботи. Зниження частоти реалізації ВУБІ у недоношених дітей з ризиком внутрішньоутробного інфікування шляхом застосування лаферону в системі „мати-плід-новонароджений” із профілактичною метою.

Задачі дослідження:

1. Виявити найбільш значимі материнські фактори ризику розвитку ВУБІ в системі „мати-плацента-плід-новонароджений” у вагітних з загрозою передчасних пологів з різноманітним станом цілісності плодових оболонок.

2. Визначити рівень й оцінити роль факторів клітинного та гуморального імунітету в реалізації ВУБІ у недоношених дітей з групи ризику на підставі даних обстеження б-інтерферону, С3а компонента С3-комплементу і прозапальних факторів сироватки крові (ФНП-б та ІЛ-1) в пуповинній крові та на 7-у добу життя.

3. Встановити клініко-імунологічну ефективність застосування лаферону (б-2b-інтерферону) у профілактиці реалізації ВУБІ, виявити його вплив на рівень спонтанного б-інтерферону, С3а-комплементу і прозапальних факторів сироватки крові (ФНП-б та ІЛ-1) у досліджуваних групах недоношених дітей у ранньому неонатальному періоді та на підставі цих показників обґрунтувати застосування лаферону як профілактичного засобу з метою імунокорекції у недоношених новонароджених групи ризику з ВУБІ.

4. Проаналізувати доцільність використання інформаційної ентропії при оцінці профілактики реалізації ВУБІ у недоношених новонароджених лафероном та прогнозування стану здоров`я обстежених дітей протягом перших 2-х років життя.

5. Провести катамнестичний аналіз впливу лаферону на стан здоров'я дітей досліджуваних груп у віці до 2-х років.

Об'єкт дослідження. Недоношені новонароджені (133 дитини) групи ризику з реалізації ВУБІ від матерів з обтяженим інфекційним, соматичним і акушерсько-гінекологічним анамнезом, у тому числі з порушенням цілісності навколоплідного міхура, та здорові доношені новонароджені (25 дітей).

Предмет дослідження. Оцінка клінічного та імунологічного статусу доношених і недоношених новонароджених із групи ризику з реалізації ВУБІ. Вивчення рівня прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ФНП), С3а-компоненту комплементу, б-інтерферону в групах порівняння та їх динаміки під час корекції імунологічних розладів у системі „мати-плід-новонароджений” шляхом використання лаферону (б-2b-інтерферону).

Методі дослідження. Для досягнення поставленої в роботі мети і реалізації її задач використовувались: клініко-статистичний аналіз інфекційного, соматичного й акушерсько-гінекологічного анамнезу матерів, перебігу вагітності та пологів, оцінка статусу обстежених новонароджених у періодах ранньої і пізньої адаптації; бактеріологічне обстеження жінок і їхніх дітей у пологовому залі; оцінка імунологічного статусу за допомогою методів проточної цитометрії, імуноферментного аналізу (ІФА); виявлення рівня імуноглобулінів, Т- і В-лімфоцитів, ІЛ-1, ФНП-, С3а-фрагменту С3 компоненту комплементу, б-інтерферону в момент народження і на 7-у добу життя; аналіз лейкограм з підрахуванням лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ), індекс зрушення лейкоцитів (ІЗН); вивчення катамнезу обстежуваних груп дітей у віці до 2-х років. Отримані дані обробляли статистичними методами з використанням методів варіаційної статистики, математичного моделювання, непараметричні критерії.

Наукова новизна одержаних результатів.

Обґрунтована важливість визначення стану навколоплідних оболонок у жінок з загрозою переривання вагітності з ризиком внутрішньоутробної інфекції (ВУІ) з метою установлення ступеня ризику розвитку ВУБІ в системі „мати-плід-новонароджений”.

Уперше вивчені та проаналізовані особливості стану імунологічних показників (прозапальних цитокінів, рівню С3а-комплементу та б-інтерферону) в ранньому неонатальному періоді у недоношених новонароджених від матерів групи високого ризику ВУБІ плоду і новонародженого з різноманітним станом плодових оболонок.

Встановлен коригуючий вплив людського рекомбінантного -2b-інтерферону (лаферону) на показники білої крові, клітинної і гуморальної ланок імунітету, рівень б-інтерферону, С3а-комплементу і прозапальних факторів (ФНП-б і ІЛ-1) у недоношених новонароджених з групи ризику розвитку ВУБІ при антигенній сенсибілізації організму матерів.

Доведена ефективність застосування лаферону з метою профілактики реалізації ВУБІ у недоношеної дитини в ранньому неонатальному періоді.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані результати відносно зміни рівнів прозапальних імуноцитокінів (ФНО-б, ІЛ-1 і б-інтерферону) і С3а фракції С3 комплементу в пуповинній і периферичної крові в динаміці можуть служити діагностичним критерієм стану компонентів імунної системи, виразності реакції системної запальної відповіді й адекватності реагування імунної системи на проведену терапію. При цьому С3а компонент комплементу більш чуттєвий до мінімальних зрушень в імунній системі, особливо, при внутрішньоутробній інфекційній бактеріальній агресії. Проведений математичний аналіз результатів дослідження дозволяє використовувати інформаційну ентропію для прогнозування стану здоров'я недоношених дітей групи ризику з розвитку ВУБІ плоду і новонародженого.

Запропонований спосіб профілактики внутрішньоутробного бактеріального інфікування та математичного прогнозування стану здоров`я новонароджених використовується в відділенні новонароджених пологового будинку і в відділенні недоношених ЦМКЛ №3 м. Донецьку, в відділенні патології новонароджених обласної дитячої клінічної лікарні м. Донецьку, в відділеннях недоношених та патології новонароджених територіально-педіатрічного об`єднання м. Макіївці, в відділеннях новонароджених пологового будинку і патології новонароджених медичного об`єднання „Сім`я та здоров`я” м. Горлівці, в відділенні новонароджених ЦМЛ №3 м. Маріуполя. материнський вагітна пологи лаферон

Теоретичні висновки дисертації включено до навчальних програм циклів тематичного удосконалення для лікарів-неонатологів, педіатрів, передатестаційних циклів для лікарів-неонатологів, до навчальної програми підготовки лікарів-педіатрів в інтернатурі по неонатології курсу неонатології кафедри дитячої хірургії, реаніматології та анестезіології ФПО ДонДМУ.

Особистий внесок автора в розробку наукових результатів. Виконано інформаційний пошук і аналіз літератури за проблемою; відібрані групи недоношених новонароджених; зібрані анамнестичні дані матерів обстежуваних дітей; виконаний забір матеріалу для бактеріологічного, імунологічного і клініко-лабораторного досліджень; проведено спостереження за клінічним статусом 158 дітей в умовах пологового будинку і 76 дітей - у віці до 24 місяців в умовах дитячих поліклінік; інформаційною ентропією проведений прогноз стану здоров'я обстежених новонароджених у постнатальному періоді; систематизовані й узагальнені отримані результати, проведена їхня статистична обробка; сформульовані висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були представлені на Міжнародному конгресі „Актуальные вопросы инфектологии в акушерстве и гинекологии” (Донецьк, 1998); на X з'їзді педіатрів України „Проблемі педиатрии на современном этапе” (Київ, 1999); на науково-практичній конференції „Перинатальные инфекции - современный взгляд на проблему” (Київ, 1999); на V Міжнародному Українсько-Баварському симпозіумі „Медико-соціальна реабілітація дітей з органічним ураженням нервової системи (перинатологія - неврологія, соціальна педіатрія - реабілітологія)” (Київ, 2001); на пленумі Правління Асоціації анестезіологів України (Ялта, 2001); на Міжнародному симпозіумі „Сучасні аспекти неонатології” (Тернопіль, 2001); на III Міжнародній науково-практичній конференції студентів і молодих вчених „Медицина - здоров'я XXI сторіччя” (Дніпропетровськ, 2002).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 наукових праць, з яких 4 статті у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 статті - у збірках наукових праць та 6 тезів у матеріалах науково-практичних конференцій, симпозіумів, пленумів і з'їздів.

Структура та об`єм дисертації. Обсяг дисертації становить 226 сторінки. Дисертація містить вступ, огляд літературі, матеріали та методи дослідження, два розділа власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів, висновки, практичні рекомендації та список використаної літератури, який включає 319 праць (з яких 222 - вітчизняних та країн СНД та 97 - зарубіжних авторів), що складає 34 сторінки. Роботу ілюстровано 20 таблицями, 37 рисунками, що становить 43 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи досліджень. В групу спостереження ввійшли 133 (100%) вагітні жінки з загрозою передчасних пологів і обтяженим інфекційним анамнезом, з яких 70 породілей (52,6%) мали під час надходження в родильний стаціонар порушення цілісності амніотичної оболонки в різних її проявах.

За результатами визначення цілісності плодового міхура у обстежених вагітних були сформовані 2 основні групи. У I-у групу ввійшли 63 жінки групи ризику з розвитку ВУБІ плода та новонародженого, які в анамнезі мали негативний результат “Амнітеста” за даними мікробіохімічних досліджень наявності амніотичної води у цервікальному каналі, що дозволило нам стверджувати цілісність навколоплідного міхура. В II-у групу ввійшли 70 вагітних з порушеною цілісністю плодового міхура (позитивний результат “Амнітеста”) та передчасними пологами. Контрольну групу склали 25 жінок, що народили здорових дітей та у яких фізіологічно перебігали вагітність і пологи. При надходженні в пологовий стаціонар плодовий міхур у них був збережений, а “Амнітест” дав негативний результат.

У всіх матерів новонароджених дітей I-ї та II-ї груп в анамнезі мала місце загроза передчасних пологів, у зв'язку з чим жінки в різні періоди вагітності знаходилися на лікуванні у відділеннях патології вагітності Донецького обласного клініко-територіального медичного об'єднання і пологового будинку міської лікарні №3 м. Донецька.

Провідними факторами розвитку передчасних пологів та ВУБІ плоду та новонародженого стали: у соматичному статусу - патологія нирок (60% - серед жінок з цілими навколоплідними оболонками, 43% - с порушеною цілісністю амніону, р<0,05, серед них хронічні пієлонефрити становили відповідно 23,8% та 51,4%, при р<0,001); у акушерсько-гінекологічному статусу - погроза аборту (28,6% і 65,7% - відповідно серед жінок І та ІІ груп, р<0,001), вагітностей більш одної (60,3% серед жінок з цілими навколоплідними оболонками, 90% - с порушеною цілісністю амніону, р<0,001), хронічні запальні захворювання статевих органів (53,9% і 65,8% - відповідно серед вагітних І та ІІ груп, р>0,05).

Проведене бактеріологічне дослідження обстежених груп жінок свідчить, що родові шляхи в жінок основних груп обсіменялися в 84,9% випадків у І-й групі й у 98,2% - у ІІ-й, що вказує на рівну можливість інтранатального зараження. Частота висівання умовно-патогенної та патогенної флори з навколоплідних вод у середньому склала - 54,2% у І-й групі та 78,6% - у ІІ-й (p<0,05), що доводить превалювання висхідного шляху інфікування в групі матерів з порушеною цілісністю плодових оболонок. Інфікування плаценти бактеріальними збудниками в ІІ-й групі зустрічалося в два рази частіше, ніж у І-й групі (35,37% і 67,27% відповідно, p<0,01), що підтверджує наявність трансплацентарного шляху інфікування плоду і новонародженого в антенатальному періоді. Слід відзначити, що в середньому тільки в 26% випадків в першій групі та в 19% - у другій групі зустрічався один збудник, у більшості випадків це були асоціації двох або трьох видів грампозитивних та грамнегативних умовно-патогенних мікроорганизмів. Варто вказати, що кількість колоній у посівах було 10⁶ та більш. Виявлено превалювання в жінок з позитивним “Амнітестом” в анамнезі усіх видів патології перебігу вагітності та пологів, гірші результати бактеріологічних досліджень і показники внутрішньоутробного стану плоду в порівнянні з породіллями, що мають цілий плодовий міхур протягом вагітності.

Діти матерів, що знаходились під наглядом, були розподілені на три підгрупи: А - недоношені новонароджені групи ризику з ВУБІ, лікування яких проводилося за основною схемою з використанням антибіотикотерапії без лаферону; В - недоношені новонароджені групи ризику з ВУБІ, що з першої доби життя на фоні антибіотикотерапії одержували лаферон внутрішньом`язово; С - недоношені діти від матерів з маніфестним інфекційним процесом і погрозою передчасних пологів, що одержували лаферон з метою профілактики ВУБІ плоду під час вагітності. Препарат вводився дітям з першої доби їхнього життя поряд з антибіотикотерапією за показаннями (схема “основна терапія + лаферон” у системі “мати-плід-новонароджений”).

Таким чином, остаточний розподіл дітей по групах проводився з урахуванням, крім перерахованих вище ознак, ще і особливостей терапії (таблиця 1).

Таблиця 1

Розподіл недоношених новонароджених по групам

У контрольній групі всі діти були доношеними з терміном гестації 38-40 тижнів і лаферон не одержували.

Лаферон вагітним жінкам призначався інтраназально у виді ватяних турунд, змочених лафероном, на 20 хвилин 3-4 рази в день з розрахунку 200 тис. ОД (профілактична доза). Курс складав 5 днів. Недоношеним новонародженим препарат вводили внутрішньом`язово з першої доби життя протягом 5 днів. Доза препарату складала 100 тис. ОД/кг у добу одноразово на добу.

Комплекс обстеження новонароджених був побудований на клінічному, лабораторному, математичному методах. За всіма дітьми велося клінічне спостереження, що складалося з щоденного огляду та реєстрації загального стану й основних патологічних ознак, реєстрації температури тіла. Усім дітям проводилося антропометричне дослідження: щоденне зважування, один раз у п'ять днів вимір довжини тіла, окружності голови і груди.

Обстеженим новонародженим був проведен загальний аналіз крові, визначалися найбільш значимі зміни в наступних показниках: кількість еритроцитів, тромбоцитів, лейкоцитів в одиниці об'єму крові, підрахунок лейкоцитарної формули відразу після народження і після проведеного лікування з підрахунком ЛІІ, запропанованого Я.Я. Кальф-Калифом (1950), та ІЗН.

Стан імунної системи вивчали шляхом дослідження клітинної та гуморальної ланок імунітету. Підраховувався відсоток і абсолютна кількість мононуклеарів, що несуть антигени диференціювання, за методикою А.С. Прилуцького і співав. (1990). Значення CD3+, CD4+, CD8+, CD22+ визначали за допомогою відповідних моноклональних антитіл фірм “Оrthо”, “Антиген”, “Препарат”, використовуючи реакцію прямої і непрямої імунофлюоресценції. Рівень імуноглобулінів у сироватці крові обстежених недоношених немовлят визначався методом радіальної імунодифузії з використанням сироватки проти імуноглобулінів А, М, G (підприємство з виробництва бактеріальних препаратів Московського НДІ ім. И.И. Мечникова й Інституту епідеміології і мікробіології Нижнього Новгороду). Для визначення рівнів С3а, цитокінів та -інтерферону в сироватці крові застосовувався метод ІФА з використанням реактивів Аmеrісаn International pls - “сэндвич”-варіант твердофазного ІФА.

Докладно вивчався катамнез 76 дітей, що спостерігалися, протягом 2-х років. Критеріями оцінки стану здоров'я були частота і тривалість захворювань на 1-му і 2-му роках життя, структура захворюваності, вид годування на 1-2-м роках життя, крива ваги тіла на 1-му році життя, прищеплювальний календар, алергологічний катамнез, спостереження вузьких фахівців протягом обраного періоду.

При проведенні ретроспективного аналізу діти були розділені на 3 групи в залежності від проведеної терапії в ранньому неонатальному періоді (66 дітей). А групу склали 22 дитини, що не одержували лаферон у ранньому неонатальному періоді. У В групу ввійшло 23 дитини, що одержували цей препарат у ранньому неонатальному періоді. С групу склали 21 дитина, яким лаферон застосовувався в системі “мати-плід-новонароджений”. Контроль - 10 дітей із групи здорових доношених новонароджених.

Отримані результати обробляли статистично, вірогідність відмінностей і середніх значень двох вибіркових сукупностей методом варіаційної та кореляційної статистики оцінювали за допомогою критерію Стьюдента-Фішера, обчислення значимості розходжень відсотків виконували за методом кутового перетворювання Фішера та програмного пакета “Statistika”. З метою отримання об'єктивних даних використовувався дизайн простого сліпого рандомізованого дослідження. Рандомізація проводилася методом послідовних номерів. Крім зіставлення частот і середніх даних були визначені розходження в групах і у відношенні значень дисперсії. Визначення значимості розходжень дисперсій у групах проводили за допомогою критерію F Фішера. Результати досліджень оброблялися на ПЕОМ, IBM РС за допомогою “Microsoft Excel 97”. Крім того, з метою достовірного прогнозування результатів дослідження лаферона отримані дані були оброблені інформаційною ентропією (h), запропонованою К. Шенноном (1948), розрахунок якої проводили з використанням пакета статистичних програм “STАТGRАFІС”.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Розподіл дітей по термінах гестації в основних групах був таким: у межі гестаційного віку 28-32 тижнів увійшло 28 дітей (44,4%) I-ї групи та дещо більше -36 дітей (51,4%) у II-й групі. Гестаційний вік 33-37 тижнів був зареєстрований у 35 новонароджених (55,6%) І-ї групи і у 34 дітей (48,6%) - у другій групі.

Усім новонародженим у пологовому залі проводився бактеріологічний контроль. Посіви бралися в перші хвилини життя зі стінок зіва, зовнішнього слухового проходу, пуповини. Характеристика інфікування бактеріальною флорою стінок зіва і слухового проходу у дітей II-ї групи продемонструвала наявність високого кореляційного зв`язку з результатами колонізації навколоплідних вод їхніх матерів, що підтверджує факт можливого внутрішньоутробного бактеріального інфікування висхідним шляхом інфікування. При цьому r у першій групі склало 0,87 і 0,64 відповідно у зіві та пуповині, у другій - 0,98 і 0,95. При порівнянні відсотка позитивних результатів бактеріального дослідження мікроорганізмами пуповини недоношених новонароджених основних груп і результатів посівів тканини плацент їхніх матерів установлені високі значення кореляції: 0,93 у першій групі та 0,94 - у другій. Після проведеного бактеріологічного аналізу колонізації стінок зіва, зовнішнього слухового проходу і пуповини в обстежених групах дітей виявлені наступні шляхи інфікування: антенатально - висхідний і трансплацентарний, інтранатально - при проходженні через заражені родові шляхи. При цьому частота інфікування і висока кореляційна залежність між материнськими і дитячими посівами превалювали в групі недоношених новонароджених від матерів з порушенням цілісності амніотичної оболонки і позитивним результатом “Амнітеста” в анамнезі. Ці результати підтверджують високий ризик можливого внутрішньоутробного бактеріального інфікування в жінок з різним ступенем порушення цілісності плодових оболонок протягом вагітності й обтяженим інфекційним анамнезом. Одним з підтверджень інтранатального інфікування є найбільш часті комбінації флори в зіві та зовнішньому слуховому проході: коки + ентеробактер, дріжджі + кишкова паличка. Кількість колоній у посівах було більш 10⁶ в основних групах, тоді як у контрольній групі не перевищувало 10³.

При проведенні клінічної оцінки перебігу періоду ранньої адаптації та протягом першого місяця життя недоношених новонароджених від матерів з обтяженим інфекційним анамнезом, погрозою передчасних пологів на фоні біохімічно підтвердженими цілими плодовими оболонками або з порушеною цілісністю амніону відсоток трансформації перинатального бактеріального інфікування в клінічний інфекційний процес коливався від 54% до 67%. Погроза ВУБІ у недоношених новонароджених реалізовувалась у ВУІ в першій групі з такою частотою: в підгрупі дітей, що не одержували лаферон в продовж раннього неонатального періоду - у 92% випадків, підгрупі дітей, що одержували препарат з моменту народження - у 52,4%, у підгрупі дітей, які отримали лаферон за схемою „мати-дитина” ВУІ не діагностувалася. Дані отримані в ІІ-й групі дещо відрізнялися, частота розвитку ВУІ склала: відповідно - у 100%, 54,2% та 36,8% випадків. Більш питома вага ВУБІ без реалізації ВУІ визначалася в групі дітей від матерів, що мали цілі плодові оболонки і негативний “Амнітест” протягом вагітності.

У половини недоношених новонароджених від матерів з високим ризиком розвитку ВУБІ, що одержували лаферон з моменту народження, період ранньої адаптації в них був більш гладким, респіраторні порушення вгасали протягом тижня, виражених ознак вірусної і бактеріальної інтоксикації не спостерігалося, скорочувалась тривалість антибіотикотерапії.

Діти від матерів с обтяженим інфекційним анамнезом та погрозою передчасних пологів, що одержували лаферон за схемою “основна терапія + лаферон” у системі “мати-плід-новонароджений”, за сукупністю материнських факторів, клінічних і лабораторних даних умовно можна віднести до групи низького і помірного ризику розвитку інфекційного захворювання. У дітей цих підгруп стан частіше оцінювався як середньої ваги і задовільний. Клінічних ознак ВУІ не було. Перебіг періоду ранньої адаптації носив фізіологічний характер. В половині випадків показань для призначення антибіотиків не було, використовувався тільки лаферон. Неврологічні порушення не асоціювалися з ВУІ. Ці діти в більшості випадків виписувалися додому. Усі перераховані дані клінічно підтверджують доцільність використання неспецифічної імунокорекції препаратами групи інтерферонів у системі “мати-плід-новонароджений” у жінок з погрозою переривання вагітності і розриву амніотичної оболонки, обтяженим інфекційним анамнезом.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. Провідні неспецифічні прояви ВУІ у недоношених новонароджених на 1-3 добу життя.

Для об`єктивного підтвердження реалізації інфекції в даній роботі паралельно проводився аналіз стану крові як реактивної тканини організму, та визначалися такі показники як ЛІІ та ІЗН. Нами відзначені наявність тромбоцитопеніі, лейкоцитозу з нейтрофільним зрушенням ліворуч, підвищення рівнів абсолютної кількості нейтрофілів, ЛІІ та ІЗН в пуповинній крові у недоношених новонароджених від матерів с обтяженим інфекційним анамнезом, причому більш виражені патологічні відхилення були в дітей від матерів з порушеною цілісністю плодових оболонок. Математичний аналіз цих показників в основних групах підтвердив достовірну відмінність їхніх значень від даних здорових новонароджених, що давало, поряд з іншими факторами, можливість діагностувати внутрішньоутробне інфікування з високим ризиком реалізації ВУБІ в ранньому неонатальному періоді. На 7-му добу життя достовірна позитивна динаміка перерахованих показників відзначена тільки в недоношених новонароджених, які отримували лаферон з моменту народження. В той час у дітей основних груп, що одержували препарат у системі „мати-дитина” як в пуповинній та і в периферійній крові на 7-му добу життя відмінностей від здорових новонароджених не встановлено.

При дослідженні клітинної ланки системи імунного захисту спостерігалася різна реакція імунної системи недоношених новонароджених на погрозу розвитку ВУБІ в залежності від стану плодових оболонок в анамнезі в матерів і проведення профілактичних заходів лафероном під час вагітності. У групі дітей від матерів групи високого ризику по розвитку ВУБІ з порушеною цілісністю амніотичної оболонки і позитивним “Амнітестом” в анамнезі в пуповинній крові кількість зрілої популяції Т-лімфоцитів (за рахунок зниження СD3+ і фракції Т-хелперів як у відсотковому співвідношенні, так і в абсолютних цифрах на фоні підвищення рівня Т-супресорів) була значно нижче, ніж в першій групі. Співвідношення між CD4+ і СD8+ цитотоксичними клітинами було порушено в обох групах (0,725±0,02 і 0,832±0,02 - друга група А і В; 0,836±0,02 і 0,970±0,01 - відповідно перша група А й В). Рівень CD22+ позитивних клітин був підвищений у всіх основних групах. У підгрупах IC і IIC, де матерям на фоні базисної терапії з профілактичною метою призначався лаферон, більша частина показників імунного статусу не відрізнялася від такого у здорових новонароджених.

При обстеженні гуморальної ланки імунітету у недоношених новонароджених основних груп установлена достовірне підвищення в пуповинній крові імуноглобулінів А і М у порівнянні з контролем, що перевищувало норму IgА в 14 разів у першій групі та практично в 16 разів - у другій, а підгрупах С - у 6 разів більшу, ніж у групі здорових новонароджених наявність, низький рівень Ig G в підгрупах А і В основних груп, який у 8-9 разів був менше контрольної групи, а в підгрупах С - у 1,5 - 3 рази.

Після проведення лікування лафероном на 7-у добу життя було підтверджене пригнічення інфекції в організмі дитини, зафіксовано тенденцією до нормалізації імунної реактивності організму недоношених дітей у ранньому неонатальному періоді. Ці зміни полягали у нормалізації абсолютної кількості та відсотку зрілих Т-лімфоцитів, наближення до контрольного значення співвідношення CD4+ і CD8+ експресуючих клітин (IB - 1,557±0,01, IIB - 1,610±0,01, IC - 2,316±0,003, IIC - 2,247±0,003), зменшення змісту В-лімфоцитів, значного зниження кількості в периферичній крові імуноглобулінів А і М при підвищенні рівня імуноглобуліну G. Найбільш виражені зміни мали місце в групі дітей, що одержували препарат за схемою “основна терапія + лаферон” у системі “мати-плід-новонароджений” від матерів з цілими плодовими оболонками в анамнезі. В той час в групах дітей, що не одержували лаферон, на 7-у добу життя тенденції до вірогідної нормалізації показників Т-клітинної ланки імунітету та рівнів імуноглобулінів не було виявлено, навпаки відзначалася наростаюча напруженість імунної системи організму недоношених новонароджених.

Виявлено кореляційна залежність між ступенем виразності інтоксикації і станом лімфоцитопоэза в тімусі та кістковому мозку в недоношених новонароджених групи ризику ВУБІ. Визначено помірний зворотний кореляційний зв'язок між ЛІІ і рівнем зрілих лімфоцитів СD3+ (r =- 0,72) у тімусі, що свідчить про пригнічення Т-лімфоцитопоэзу при наявності інтоксикації за рахунок зниження продукування Т-хелперів (r =- 0,90) і компенсаторного підвищення продукції Т-супрессорів (r = 0,80) (можливо за рахунок эффекторних клітин). При цьому чим більше прояви інтоксикації, тим виразливей зміни показників співвідношення СD4+/СD8+, що підтверджується r =- 0,81 і навпаки. Одночасно при бактеріальній сенсибілізації відбувається стимуляція гуморальної ланки імунітету в недоношених новонароджених від матерів з обтяженим інфекційним анамнезом і погрозою передчасних пологів, доведена помірної прямої кореляційною залежністю між значенням ЛІІ та змістом абсолютної кількості В-лімфоцитів у червоному кістковому мозку і відсотковому - в периферичній крові - r = 0,69 і 0,74 відповідно.

При вивчені рівню прозапальних імуноцітокінів у контрольній групі ФНП-б та ІЛ-1 як у пуповинній крові, так і в периферичній крові на 7-у добу життя були практично відсутні. У той же час у недоношених новонароджених відзначався помірний ріст рівня спонтанних імуноцитокінів на 0-у добу (таблиця 2). На 7-у добу життя у динаміці відзначається виражене зниження і достовірна відмінність рівнів ІЛ-1 і ФНП- у підгрупах дітей, що одержували лаферон з моменту народження, від дітей підгрупи А. Значення імуноцитокінів у дітей, що одержували лаферон у системі “мати-дитина”, від матерів групи високого ризику з розвитку внутрішньоутробного бактеріального інфікування практично не відрізнялися від показників здорових доношених новонароджених. Дослідження інтерферонового статусу в обстежених новонароджених дозволило установити, що рівень спонтанного -інтерферону був низьким в основних групах дітей, крім подгруп С. У підгрупах А зміст спонтанного -інтерферону залишався протягом раннього неонатального періоду низьким. У недоношених новонароджених підгруп В, що одержували лаферон з моменту народження, рівень спонтанного -інтерферону на 7-у добу життя підвищувався, але достовірно відрізнявся від показників контролю і підгруп А (р<0,05), а в підгрупах С зміст -інтерферону був таким же високим як і в пуповинній крові. Рівень С3а-комплементу в доношених новонароджених на 0-у та 7-у добу склав 140±42 нг/мл. У недоношених новонароджених підгруп А і В мало місце значне перевищення значень С3а фрагменту особливо на 0-у добу в порівнянні з контрольною групою. В підгрупі С у дітей, що одержували лаферон у системі “мати-дитина”, зміст ІС3а компоненту С3 комплементу в пуповинній крові достовірно не відрізнявся від високих результатів підгруп А і В. У динаміці на 7-у добу життя відзначалося виражене зниження рівня С3а фракції у всіх дітей підгруп А, В і С (див. табл. 2).

Таблиця 2

Зміна кількості прозапальних цитокінів, С3а-комлементу й ІФН- у недоношених новонароджених групи ризику ВУБІ в сироватці крові на 0-у (пуповинна кров) й 7-у добу життя (Mm).

Примітки: р<0,05;

1. р₁ - порівняння показників на 0-у й 7-у добу;

2. р₂ - пуповинна кров в порівнянні з контролем;

3. р₃ - периферична кров на 7-у добу в порівнянні з контролем;

4. р₄ - порівняння пуповинної крові дітей підгруп В та С з підгрупою А;

5. р₅ - порівняння периферичної крові дітей підгруп В та С з підгрупою А на 7-му добу.

Доведена ефективність та доцільність застосування лаферона з метою профілактики розвитку бактеріальних ускладнень у новонароджених від матерів з погрозою передчасних пологів і обтяженим інфекційним анамнезом на підставі використання інформаційної ентропії (h), яка розрахована по п`яти елементам періферійної крові, і не виявлено негативного впливу використаного препарату на стан здоров'я обстежуваних недоношених дітей через 2 роки.

Якщо h_n<1 і h<0,64, то найбільше ймовірно прогнозувати поліпшення стану. Якщо ж h_n>1 і h>0,60, то імовірніше погіршення стану здоров`я дітей.

Ефективність та доцільність застосування лаферону з метою профилактики реалізації ВУБІ у недоношених дітей від матерів з обтяженим інфекційним анамнезом у ранньому неонатальному періоді склала 93% і підтверджена інформаційною ентропією та катамнестичними даними обстежуваних груп дітей. У ході ретроспективного аналізу при порівнянні стану здоров'я недоношених новонароджених, що одержували і не одержували лаферон у ранньому неонатальному періоді, побічно доведений позитивний ефект використання даного препарату в перших, що виявлявся у виді низької захворюваності на першому році, більш гладкому перебігу інфекційних захворювань, задовільною динамікою ваги, мінімальним відхиленням прищеплювального графіка, відсутністю алергійних компонентів і т.д. У той час як стан здоров'я дітей, що одержували лаферон у системі "мати-плід-новонароджений", на першому році життя не відрізнявся від доношених здорових новонароджених. Ці результати додатково побічно підтверджують ефективність використання лаферону недоношеним новонародженим групи високого ризику з розвитку внутрішньоутробного бактеріального інфікування. Результати ретроспективного аналізу підтверджують проведений математичний прогноз за допомогою інформаційної ентропії стану здоров`я обстежених новонароджених у ранньому неонатальному періоді. Відсоток ефективності пропонованого засобу склав 76%, а коефіцієнт кореляції - 0,91, що вказує на високу чуттєвість та достовірність, як обраного показника (h), так і результату прогнозу.

ВИСНОВКИ

1. Частота реалізації внутрішньоутробної бактеріальної інфекції (ВУБІ), характер перебігу періоду ранньої адаптації в недоношених дітей групи ризику внутрішньоутробного бактеріального інфікування плоду і новонародженого знаходяться в прямої залежності від стану плодових оболонок у жінок з погрозою переривання вагітності та обтяженого інфекційного анамнезу. У дисертації обгрунтовані доцільність використання методів ранньої діагностики цілісності плодових оболонок у вагітних з обтяженим інфекційним анамнезом і проведення профілактичних заходів щодо попередження розвитку ВУБІ та внутрішньоутробної інфекції (ВУІ) плоду і новонародженого як у даного контингенту жінок, так і в недоношених новонароджених цих матерів з використанням рекомбінантного інтерферону (лаферону) на підставі вивчення клініко-імунологічних особливостей перебігу раннього неонатального періоду.

2. Встановлено провідні материнські фактори ризику розвитку ВУБІ плоду та новонародженого. Значну роль у розвитку передчасних пологів серед обстежених жінок грають хронічні запальні захворювання статевих органів, повторні вагітності, погроза аборту та хронічна патологія нирок, при чому частота зустрічальності коливається в межах від 28,6% до 90%. Найбільш питома вага перерахованих факторів відзначена серед вагітних з порушеною цілісністю плодових оболонок.

3. Істотно розрізняються клінічний перебіг періоду ранньої адаптації в недоношених новонароджених від матерів групи ризику розвитку ВУБІ плоду і новонародженого з цілими плодовими оболонками від дітей, матері яких мали обтяжений інфекційний анамнез і порушену цілісність амніону, на тлі дисбалансу показників білої крові, клітинного й гуморального ланок імунітету, прозапальних імуноцитокінів та С3а-комплементу. Перераховані показники більш виразні та негативні у дітей, матері яких мали обтяжений інфекційний анамнез і порушену цілісність плодових оболонок.

4. Розроблено діагностичні критерії стану компонентів імунної системи, виразності реакції системної запальної відповіді й адекватності реагування імунної системи на проведену профілактику рекомбінантним б-2b-інтерфероном. Визначено зниження рівнів сироваткових фактору некрозу пухлин і інтерлейкіну-1 в 2 рази, спонтанного б-інтерферону в 3 рази впродовж раннього неонатального періоду. Встановлено, що С3а компонент комплементу більш чуттєвий до мінімальних зрушень в імунній системі, особливо, при внутрішньоутробній інфекційній бактеріальній агресії. У недоношених новонароджених групи ризику розвитку ВУБІ його зміни знаходяться в межах 380±19 - 310±22 на 0-у добу та 138±17 - 110±28 на 7-му добу життя і не залежать від запропонованого профілактичного заходу.

5. Використання профілактичної терапії лафероном в системі „мати-дитина” суттєво покращує показники імунологічного статусу й дозволяє поліпшити клінічній перебіг раннього неонатального періоду у недоношених новонароджених групи ризику реалізації ВУБІ, а саме зменшити частоту реалізації внутрішньоутробної пневмонії, респіраторних розладів, гіпербілірубінемії, проявів локальних інфекцій, гастроінтестінального синдрому - в 1,4 - 2 рази, кардіоваскулярних порушень - в 3,4 рази, проявів інтоксикації - практично в 8 разів, кількість курсів і антибіотиків - до одного, тривалість антибіотикотерапії скорочується на 3-4 доби. Прояви ВУІ найчастіше відзначаються в групі дітей від матерів з порушеною цілісністю плодових оболонок, та цей показник коливається в межах 36,8% - 100% в залежності від обраної комплексної терапії з урахуванням використання лаферону впродовж раннього неонатального періоду. У групах дітей від матерів з цілими плодовими оболонками питома вага неспецифічних симптомів ВУІ складає значно менше, досягая повної їх відсутності.

6. Оцінка ефективності профілактики ВУБІ плоду і новонародженого лафероном за показниками білої крові до профілактики та після, а також їх співвідношенням з використанням інформаційної ентропії підтверджена пряма залежність між рівнем стану здоров`я обстежених дітей і показниками імунітету. При прогнозуванні стану здоров`я дітей слід враховувати, що при h_n<1 і h<0,64 вважати поліпшення, а при h_n>1 і h>0,60 - погіршення стану здоров'я дітей. Ретроспективний аналіз і порівняльна оцінка стану здоров'я дітей, що одержували і не одержували лаферон у ранньому неонатальному періоді, впродовж перших двох років життя побічно підтвердило позитивний ефект застосування рекомбінантного б-2b-інтерферону в недоношених новонароджених від матерів з обтяженим інфекційним анамнезом та погрозою переривання вагітності.