Мікробіологічне обгрунтування раціонального сумісного використання глюкокортикоїдів і нестероїдних протизапальних засобів з антибіотиками

Таким чином, проведені дослідження свідчать про фармакотерапевтичну сумісність між антибіотиками і НПЗП, яка повинна враховуватися при визначенні ефективних схем їх комплексного використання за антиінфекційним призначенням.

Хіміотерапевтичний потенціал глюкокортикоїдів при бактеріальних токсикоінфекціях

На протилежність сумнівним антимікробним властивостям, ГК у проявах основних фармакологічних властивостей компонентно поєднують певну антитоксичну активність, яка на організменому рівні проявляється регулюючим впливом на лейкопоез і гіалуронідазну активність лейкоцитів. Між тим у літературі представлено поодиноке повідомлення про здатність метилпреднізолону при випробуванні на кролях попереджувати розвиток летального шоку, відтвореного шляхом внутрішньосудинного уведення ендотоксину кишкової палички. На основі цих даних логічно прогнозувати, що позитивні мікробіологічні ефекти ГК повинні бути пов'язаними, не з антимікробним, а антитоксичним впливом на токсиноутворюючу функцію штамів-продуцентів та/або зі здатністю до нейтралізації відтвореного токсину за рахунок відповідного комплексоутворення.

Об'єктом дослідження обрані токсини і анатоксини дифтерійної палички і золотавого стафілококу, поєднуваною ознакою яких є виражена спроможність до продукування токсинів летальної та дермонекротичної дії.

Серед ГК на комплексоутворюючу здатність з обраними токсинами випробувані метилвміщуючі ін'єкційні форми дезоксикортикостерона триметилацетату і метилпреднізолону, а також галогенвміщуючі - очні краплі дексаметазон, аерозольні форми бекламетазона дипропіонату і флуметазона пропіонату.

Для доказу безпосереднього комплексоутворення між порівнювальними препаратами використана гіперімунізація морських свинок дифтерійним і стафілококовим анатоксинами, зразки яких вміщували 1/3 об'єму одного з ГК або були відповідно розбавлені фізіологічним розчином NaCl. Наявність ефекту комплексоутворення і його вираженість оцінена шляхом постановки реакції преципітації між відповідними зразками гіперімуних сироваток і досліджуємими анатоксинами. Результати проведених досліджень принципово підтвердили здатність ГК до безпосереднього комплексоутворення з дифтерійним і стафілококовим анатоксинами.

Так, по відношенню до вихідної імуногенної активності дифтерійного анатоксину встановлено, що метилпреднізолон комплексоутворюючи знижує вихідні титри протидифтерійних антитіл на 40%, дезоксикортикостерону триметилацетат - у 1,8 рази, бекламетазона дипропіонат - у 2 рази та флутикозан пропіонат - відповідно у 3 рази. Одночасно для стафілококового анатоксину показники комплексоутворюючого впливу ГК відповідно становили порівняльне зниження антистафілококових антитіл у 1,5; 1,8; 1,7 та 2,2 разів.

Аналізуючи отримані результати, логічно дійти двох протилежних висновків щодо встановленої здатності ГК відтворювати комплекси з бактеріальними токсинами. Так, в разі розвитку бактеріальної токсикоінфекції фармакотерапевтичне призначення ГК слід розглядати доцільним і обґрунтованим як з боку виявів притаманних протизапальних властивостей, так і зі зниженням інтоксикаційного навантаження хворого. Одночасно, при активній імунізації анатоксинами, а також при здійсненні визнаних методів активно-пасивної імунотерапії паралельне призначення ГК може негативно впливати на очікуємий лікувально-профілактичний ефект за рахунок комплексоутворення з бактерійними препаратами.

В наступній серії дослідження вивчено лікувально-профілактичний вплив ГК на формування і клініко-патогенетичний перебіг генералізованої і локалізованої стафілококової токсикоінфекції, що відповідно відтворена внутрішньосудинним зараженням білих мишей та підшкірним - морських свинок.

Хіміотерапевтичне дослідження антитоксичних властивостей ГК на моделі локалізованого дермонекротичного вогнища у морських свинок паралельно здійснено шляхом аплікаційного і парентерального використання відповідних препаратів. Серед комерційних ГК зовнішнього призначення використані мазі 1% гідрокортизону, 0,5% преднізолону, 0,1% метилпреднізолону, фторокорту і лоріндену. Для парентерального випробування використані кортизон, преднізолону гемісукцинат, метилпреднізолону натрію сукцинат і діпрофос - ін'єкційна форма бетаметазону.

Лікування випробуваними гормональними мазями здійснювали шляхом щодобового, починаючи з дня уведення токсину, нанесення на шкіру над періфокальною зоною уведення токсину.

Розвиток токсинозалежних дермонекрозів у контрольній групі морських свинок характеризувало 100% початкове виникнення інфільтратів запалення з закономірною послідовною клініко-патогенетичною еволюцією у абсцеси, які некротизуються з формуванням виразок, що у термін перебігу 12 діб інфекційно ускладнюються.

За результатами проведених досліджень встановлено, що усі досліджені мазі виявили різного рівню вираженості лікувально-профілактичні властивості. При цьому найбільш спроможними за хіміотерапевтичними властивостями виявилися лорінден і фторокорт, які попереджували виникнення постін'єкційних дермонекрозів у 40% відповідно лікованих морських свинок. Для метилпреднізолону попереджувальна спроможність дорівнювала 20%, а гідрокортизон і преднізолон відповідну фармакотерапевтичну здатність не виявили. Одночасно при використанні лоріндену постін'єкційні зміни у переважній більшості заражених тварин обмежувалися формуванням інфільтратів; при використанні фторокорту і метилпреднізолону - утворенням абсцесів без некрозів, а при використанні гідрокортизону і преднізолону - відповідним утворенням у 60% і 40% інфекційно ускладнених виразок.

При парентеральному використанні кортизону, преднізолона гемісукцинату, метилпреднізолону натрія сукцинату і діпрофосу також простежений певного рівня лікувально-профілактичний ефект. Для діпрофосу і метилпреднізолону останнє виявилося попереджанням постін'єкційного виникнення вогнищ запалення у 40% тварин. Кортизон і преднізолону гемісукцинат не попереджували виникнення інфільтратів та їх часткову еволюцію з формуванням у 20%-40% виразок. Для метилпреднізолону максимальною ознакою у розвитку інфільтратів запалення стало формування у 60% піддослідних тварин абсцесів без некрозу, а для діпрофосу - виникнення у 20% абсцесів з некрозом.

Впродовж запланованих досліджень вибірково вивчений лікувально-профілактичний потенціал придатних для внутрішньосудинного використання ін'єкційних лікарських форм метилпреднізолона гемісукцинату і діпрофосу при відтворенні летальної стафілококової токсемії у білих мишей. У вихідній позиції здійснення експерименту враховано, що за притаманними фармакологічними властивостями ГК не відносяться до антитоксинів спрямованої антистафілококової дії. Тому методично обґрунтованим визнано дослідження антитоксичних властивостей ГК в умовах їх сумісного використання з субактивними дозами стафілококового імуноглобуліну.

При дозозалежному титруванні стафілококового імуноглобуліну встановлено, що 100% захист від летальної токсемії досягається при використанні цього препарату у дозі 5 МО. Виходячи з цього, на синергідну антитоксичну сумісність з ГК використана доза 25 МО імуноглобуліну, що забезпечувала виживаність 40% інфікованих тварин. У свою чергу, на основі врахування 20% профілактичної ефективності метилпреднізолону використано у дозі 5,7 мкг, а діпрофосу у дозі 0,3 мкг. При оцінці одержаних результатів встановлено, що при сумісному використанні з субактивною дозою імуноглобуліну метилпреднізолон і діпрофосу виявляють виражену лікувально-профілактичну здатність при летальній стафілококовій токсемії, попереджаючи 80%-90% загибель інфікованих білих мишей.

Узагальнюючи результати проведених досліджень слід зазначити, що ГК у відповідності з особливостями хімічного складу притаманні антитоксичні властивості, які на мікробіологічному рівні виявляються здатністю до пригнічення токсиноутворюючої функції бактерій -продуцентів та комплексоутворюючою інактивацією токсинів за рахунок реакційного з ними сполучення. За встановленими антитоксичними властивостями ГК перспективні для використання у комплексних схемах імунотерапії бактеріальних токсикоінфекцій. Поряд з цим при сумісному імунотерапевтичному використанні анатоксинів і антитоксинів паралельне призначення ГК не доцільно, тому що за притаманною здатністю цих препаратів до комплексоутворення повинна суттєво знижуватися вихідна імуногенна активність використаного анатоксину.

Створення й оцінка антимікробних властивостей препаратів, розроблених на основі компонентного використання субстанцій з протизапальними й антимікробними властивостями

Проведеними дослідженнями встановлено, що НПЗП, у хімічному складі яких вміщуються галогени та/або спиртові угруповання, фармакологічно відрізняються сполученням антимікробних і протизапальних властивостей. Останнє обґрунтовує доцільність використання НПЗП з означеними фармакологічними властивостями як біологічно активної речовини у розробці рецептурного складу і технології створення м'яких лікарських форм з антимікробними і протизапальними властивостями.

На основі викладеного мікробіологічного обґрунтування нами у співавторстві з представниками інших кафедр НФаУ розроблені відповідаючи сучасним вимогам клінічної медицини брендові мазі “Гентаксид”, “Гексадимецил”, “Анальбен”.

В обґрунтування рецептурного складу розробляємої мазі “Гентаксид” у якості фармакологічно визначаючих компонентів закладене сумісне вміщення гентаміцина сульфату і димексиду. У клінічній практиці широко використовується комерційний зразок 0,1% гентаміцинової мазі. За фармакологічними ознаками до переваг “Гентаксиду” слід віднести додання протизапальних властивостей завдяки включенню димексиду, а до технологічних - мікробіологічно обґрунтоване двократне зменшення концентрації гентаміцина сульфату у складі препарату та використання у якості основи поліетиленоксидного сплаву ПЕО-400/ПЕО-1500, що відрізняються певними рівнями бактерицидних і антифунгальних властивостей. Рецептурний склад мазі “Гентаксид” (г): гентаміцина сульфат - 0,05; димексид - 5,0;ПЕО-400 - 75,96; ПЕО-1500 - 18,99.

Вивчення хіміотерапевтичних властивостей “Гентаксиду” здійснено на моделі локалізованої гнійно-запальної інфекції, відтвореної у білих мишей змішаною культурою клінічних штамів S.aureus, E.coli і Ps.aeruginosa. У порівнянні з 0,1% гентаміциновою маззю, яка у 100% не попереджувала виникнення інфільтратів запалення, а у 70% - їхню подальшу еволюцію в абсцеси без некрозу і у 30% - в абсцеси з некрозом , під впливом “Гентаксиду” у 30% тварин не виявлено постінфекційних змін, у 20% - ефект інфекування обмежився виникненням нестійкої гіперемії і у 50% - формуванням інфільтратів запалення.

За результатами доклінічних досліджень оформлено комплект аналітично-технічної документації (АНТД), який представлений на розгляд Фармакологічного Комітету МОЗ України з метою одержання дозволу на проведення 1 фази клінічного випробування мазі “Гентаксид”.

При розробці рецептурного складу і технології мазі “Гексадимецил” за антимікробно визначаючим компонентом рекомендовано використання гексаметилентетраміну, а за протизапальним - димексиду. При мікробіологічному обґрунтуванні обрання гексаметилентетраміну як фармакологічно визначаючого компонента у рецептурному складі мазі врахована унікальність притаманних цьому препарату антисептичних властивостей. Вони полягають у своєрідній бінарності антимікробних властивостей гексаметилентетраміну, а саме у здатності порційно відокремлювати активний за антисептичними властивостями формальдегід у кислому середовищі. З мікробіологічної точки зору особливе значення набуває врахування положення про те, що розвиток і розмноження мікроорганізмів закономірно супроводжується поступово зростаючим закисленням оточуючого середовища. З цього виходить, що завдяки включенню у рецептурний склад гексаметилентетраміну розробляєма мазь повинна позитивно відрізнятися прологованістю антимікробної дії, виразність якої пропорційна кількісному навантаженню вогнища запалення мікробними клітинами. До цього слід також додати, що в літературі не наведено даних про можливість формування у мікроорганізмів відповідної лікарської стійкості до формальдегіду. Останнє прогнозує довготермінове клінічне використання “Гексадимецилу” без остережень можливого формування відповідно стійких лікарських форм мікроорганізмів і пов'язаного з цим зниженням лікувальної ефективності. За прогнозуючим клінічним призначенням розроблена мазь “Гексадимецил” підпорядкована лікуванню асептичних та інфекційно ускладнених ранових і опікових процесів. З врахуванням цього до рецептурного складу, поряд з гексаметилентетраміном, як протизапальний компонент включений димексид та як репаративний - метилурацил. Рецептурний склад “Гексадимецилу” (г): гексаметилентетрамін - 10,0; метилурацил - 5,0; димексид - 5,0; ПЕО-400 - 36,0 ПЕО-1500 - 28,0; вода очищена 16,0. за результатами проведених досліджень встановлено, що визначене кількісне співвідношення у рецептурному складі гексаметилентетраміну, димексиду і метилурацилу оптимально забезпечує комплексну виразність антимікробних протизапальних і репаративних властивостей мазі “Гексадимецил”.

На розроблений препарат “Мазь Гексадимецил” оформлений відповідний комплект АНТД, який представлений на розгляд Фармакологічного Комітету МОЗ України з метою одержання дозволу на виконання 1 фази клінічних випробувань.

У загальній структурі захворювань шкіри і слизових оболонок поширене значення належить дерматитам, що за індукованим походженням відрізняються вірусною або мікстовою (вірусно-бактеріальною) етіологією. Внаслідок спрямованого синтезу в НФаУ одержана хімічна речовина 2,4 - дихлорбензоату калію з підтвердженими інгібуючим властивостями відносно вірусу везикулярного стоматиту. Разом з цим при мікробіологічному аналізі враховано, що бензойна кислота та її модифіканти відносяться до антисептиків широкого спектру мікробоцидної дії, яка досягається за рахунок інгібіції мікробних оксиредуктаз, десмоліз, ліпаз.

Розробляєма мазь за основним фармакологічними призначеннями підпорядкована лікуванню запальних процесів. Проведеними фармакологічними дослідженнями встановлено, що оптимальна протизапальна активність “Анальбену” виявляється при вміщенні 1% у рецептурному складі мазі.

Мікробіологічне тестування 2,4 - дихлорбензоату калію під умовною назвою “Анальбен” у технологічно обмеженій концентрації, що дорівнювала 1%, виявило відносну невиразність (в межах 0,31 - 11,5 мг/мл) і обмеженість спектру антибактеріальних властивостей досліджуємої сполуки . Однак підтверджені антивірусні властивості обґрунтовували проведення спрямованих мікробіологічних досліджень по наданню “Анальбену” відповідного рівню і спектру антимікробних властивостей. При цьому враховано, що з метою консервації косметологічних засобів бензойна кислота за встановленими ознаками синергідної сумісності найчастіше використовується в комбінаціях з ніпазолом, ніпагіном, сорбіновою або саліциловою кислотою. За результатами порівняльних мікробіологічних досліджень встановлено, що, не виявляючи взаємопотенціюючої сумісності з ніпазолом, ніпагіном і саліциловою кислотою, “Анальбен” у комбінації з сорбіновою кислотою підвищив вихідну мікробоцидну здатність по відношенню до S.aureus у 4 рази, B.subtilis - у 3,4 рази, E.coli - у 2,4 рази і Ps.aeruginosa - у 8 разів. Одночасно за рахунок додавання сорбінової кислоти досліджуєма комбінація набула антикандидозну активність на рівні 7 мг/мл. Останнє стало мікробіологічним обґрунтуванням для розробки рецептурного складу емульсії “Анальбен” (%): “Анальбен” - 15,0; кислота сорбінова - 0,2; ПЕО-400 - 10,0; емульгатор №1 - 8,0; вода очищена - 65,8.

Мікробіологічними дослідженнями доведено, що емульсія “Анальбен” відрізняється виразними мікробоцидними властивостями. В зв'язку з цим була досліджена антиінфекційно-репаративна спроможність розробленого препарату на моделі опікової травми у щурів, яку штучно ускладнювали сумішшю стафілококу і синьогнійної палички. Лікування тварин починали одночасно з відтворенням інфікованого опіку і впродовж усього терміну до остаточної репарації. За результатами проведених досліджень встановлено, що у 65% лікованих щурів перебіг інфікованого опіку не супроводжувався гнійно-запальними ускладненнями, а усереднений термін остаточної репарації не перевищував 3-4 діб. У 23% тварин при клінічному спостереженні виявлено утворення гнійно-серозного ексудату у перші для лікування і у 15% перебіг опікової хвороби супроводжувався утворенням вторинних абсцесів з послідуючим загоюванням на 15-20 добу.

Таким чином оцінюючи фармакотерапевтичні властивості розробленої емульсії “Анальбен”, слід зазначити, що за притаманними властивостями цей препарат перспективний для одночасного використання за антимікробним, імовірно антивірусним, протизапальним і репаративним призначенням при лікуванні дерматитів і гнійно-запальних захворювань шкіри і слизових оболонок.

Предметне мікробіологічне дослідження НПЗП показало, що, поряд з виявами фармакологічно визначаючих протизапальних властивостей, цим препаратам супутньо притаманна залежна від вміщення у хімічному складі галогенів та/або спиртових угруповань фонова, помірна або суттєва антимікробна активність. Між комерційних НПЗП найбільш ефективними за притаманними протизапальними властивостями, відносною біофармацевтичною сумісністю для організму, поширеністю клінічного використання визнано диклофенак натрію (ортофен, вольт арен) за хімічним складом диклофенак натрію представляє натрієву сіль 2-[(2,6-дихлорфеніл)-аміно]-фенолоцтової кислоти. Встановлено, що саме завдяки вміщенню 2 атомів хлору та залишку фенолоцтової кислоти диклофенак натрію виявляє досить широкий спектр бактерицидних властивостей відносно S.aureus, B.subtilis, E.coli і Ps.aeruginosa у концентраційних межах 70,4-131,4 мкг/мл. Таким чином, з фармакологічної точки зору, диклофенак натрію може бути охарактеризований як препарат, що у своїй активності принципово поєднує протизапальні і антимікробні властивості. Однак при цьому звертає на себе очевидна дозова невідповідність між виявами протизапальних і антимікробних властивостей, що притаманні диклофенаку натрію. У капсулах або в таблетках цей НПЗП використовується за протизапальним призначенням у дозі 0,025 г, яка не здатна забезпечити задовільні антимікробні ефекти. У свою чергу, тривіальне кількісне збільшення досліджуємого НПЗП у рецептурному складі таблеток або капсул буде закономірно супроводжуватися пропорційним підвищенням вихідної побічної здатності цього препарату. В зв'язку з цим оптимальним технологічним вирішенням обрано розробку рецептурного складу і технології створення ретардної форми диклофенаку натрію, яка початково вміщує потрійно збільшену до 0,075 г дозу, яку і пролонговано вивільняючи її у термін 24 годин. З мікробіологічної точки зору припускалося, що і вияви антимікробних властивостей повинні також відрізнятися прологованістю зростаючих ефектів та максимально виявлятися при остаточному вивільненні з лікарської форми діючої речовини. На основі мікробіологічного обґрунтування запропонований рецептурний склад гранул диклофенаку-ретард, що за вміщенням у одній капсулі були представлені слідуючим кількісним співвідношенням (г): диклофенаку натрію - 0,075; цукру молочного - 0,125; масла вазелінового - 0,0025; опдрагіту RL - 0,045; калію стеарату - 0,0025.

При плануванні досліджень щодо визначення антимікробних властивостей диклофенаку-ретард враховано, що сучасна експериментальна мікробіологія не має стандартних методик об'єктивного дослідження антимікробних властивостей з пролонгованими виявами специфічної активності. Тому за авторським виконанням у основу дослідження покладена класична методика кратних серійних розведень гранульованого диклофенаку натрію у поживному середовищі з послідовним врахуванням виразності зростаючих бактерицидних ефектів у перебігу термінів мікробіологічного спостереження шляхом періодичних висівів на щільне поживне середовище. У порівнянні вираженості рівней бактерицидної активності через 24 і 48 годин встановлено закономірне підвищення активності диклофенаку петарду відносно S.aureus у 3 рази, B.subtilis та E.coli - у 2 рази і Ps.aeruginosa - відносно у 1,7 рази. При цьому за абсолютними рівнями пролонговано вираженої бактерицидної активності диклофенак-ретард виявився придатним для самостійно спроможних антиінфекційних ефектів.

За результатами доклінічних фармакологічних, мікробіологічних і технологічних досліджень оформлений відповідний комплект АНТД на диклофенак-ретард у капсулах, який представлений на розгляд Фармакологічного Комітету України з метою одержання дозволу проведення 1 фази клінічних випробувань.

Створення лікарських засобів пролонгованої фармакологічної дії визнано пріоритетним напрямком у удосконаленні і розвитку сучасної технологічної фармації. При цьому оптимальним вважається, щоб обраний пролонгатор дії основної речовини як мінімум виявляв біологічну інертність, а оптимально - виявляв відповідну діючої речовини або іншу фармакологічну активність. В цьому плані привертають до себе увагу синтетичні цеоліти, до фізико-хімічних властивостей яких відноситься виражена адсорбційна здатність фіксування на поверхні кришталевої решітки різних речовин на основі іонного обміну катіонами. Більш того, у відповідності зі спрямованою зміною окисно-відновлюваних показників “навантажені” лікарською речовиною синтетичні цеоліти виявляють пролонговану здатність до послідовного вивільнення фіксованого препарату і вторинно фіксувати на своїй поверхні токсичні речовини. Останнє набуває особливої фармакологічної перспективності при створенні антимікробних препаратів внутрішнього призначення для лікування диспепсій і кишкових інфекцій. Визнано особливістю цих захворювань є поєднаний етіо-патогенетичний вплив мікробного фактору і відтворюємого ним токсину на клінічний перебіг захворювання. У порівнянні з природними бентонітами і цеолітами до технологічних переваг синтетичних аналогів відноситься можливість варіювання застосованими засобами їхнього одержання, наприклад, з алюмосилікатних гідрогенів, з глинистих матеріалів (каоліну), з природних мінералів, які у своєму складі вміщують аморфні кремнезем і алюмінат натрію. На основі порівняльного дослідження адсорбційних властивостей і здатності до уповільненого вивільнення фіксованої речовини обґрунтовано засіб синтезу цеоліту з алюмосилікатних гідрогенів.

На основі порівняльного експериментально-теоретичного тестування оптимальним для відтворення обраний синтез штучного цеоліту з алюмосилікатних гідрогенів. Ставлячи за мету створення препарату з антимікробно-антитоксичними властивостями, вивчення адсорбційних властивостей синтезованого цеоліту марки Na A здійснено по відношенню до екзотоксину золотавого стафілококу і ендотоксину кишкової палички, вилученого з мікробної маси за методом Буавена. Порівняльне співставлення титруємих на білих мишах об'ємних показників DLM вихідних і оброблених цеолітом марки Na A токсинів показало, що по відношенню до стафілококового токсину дефіцит летальної спроможності дорівнював 37,5%, а по відношенню до ешеріхіального ендотоксину - 50%. Доказ спрямованих сорбційних властивостей відносно екзотоксинів грампозитивних і ендотоксинів грамнегативних бактерій став мікробіологічним обґрунтуванням для розробки технології і рецептурного складу таблеток “Цеоліт”, що відповідно вміщують 0,4г синтезованого цеоліту марки Na A, 0,015г аеросилу, 0,08г крохмалю і 0,005г кальцію стеарату. На таблетки “Цеоліт” оформлений відповідний комплект АНТД, який представлений на розгляд Фармакологічного Комітету МОЗ України з метою одержання дозволу на виконання 1 стадії клінічних випробувань.

Доведена здатність синтезованого цеоліту на основі іонного обміну катіонами натрію і калію зворотно адсорбувати на поверхні кришталевої решітки відповідні сполуки і з'єднання відкриває технологічні перспективи для одночасного використання цього цеоліту як допоміжної речовини і пролонгатор у складі розробляємих лікарських препаратів. Ставлячи задачею розробку лікарського препарату проти кишкових інфекцій, перспективним для зворотного комплексоутворення з цеолітом обраний вітчизняний антисептик декаметоксин, що за притаманними антимікробними властивостями позитивно відрізняється незалежною від показників антибіотикорезистентності переважною мікробоцидної активністю.

На основі поглиблених фізико-хімічних досліджень, що здійснені к.ф.н. Жуковіною О.В., були визначені оптимальні кількісні параметри адсорбції декаметоксину на поверхні синтетичного цеоліту Na A. Означена субстанція під умовною назвою “Декацеол” використана для виготовлення таблеток з рецептурним складом (г): “Декацеол” - 0,4; аеросил - 0,015; крохмаль - 0,08; кальцію стеарат - 0,05. Порівняльне з септефрілом мікробіологічне дослідження показало, що “Декацеол” не поступається за абсолютними рівнями і спектрами мікробоцидної активності.

Таким чином, в результаті проведених досліджень розроблений брендовий препарат для лікування кишкових інфекцій, що у пролонгованих виявах послідовно характеризується первинними антимікробними і вторинними антитоксичними ефектами.

ВИСНОВКИ

На основі спрямованого експериментально-теоретичного аналізу мікробіологічно обґрунтовані залежні від індивідуально притаманних особливостей хімічного складу додаткові ознаки у загальній фармакологічній характеристиці протизапальних препаратів.

Для нестероїдних протизапальних препаратів встановлені різного рівня вираженості супутні антимікробні властивості, а для глюкокортикоїдів - антитоксична спроможність.

Доведено, що наявність супутньо притаманних антимікробних властивостей у нестероїдних протизапальних препаратів принципово залежить від вміщення, а вираженість - від кратності або суміщення у хімічному складі потенційно спроможних за антимікробними властивостями галогенів і спиртових угруповань:

моновміщуючим НПЗП переважно притаманні фонові або невиразні бактеріостатичні властивості з побічною здатністю до селекції відповідно стійких і ко-селекції антибіотикорезистентних штамів;

двократно вміщуючим або поєднуючим у хімічному складі означені угруповання НПЗП притаманними виявилися помірного рівня вираженості бактеріостатичні і бактерицидні властивості на фоні обмеженого селективного потенціалу і уповільненої здатності до підвищення вихідних рівней антибіотикорезистентності у відповідних мікроорганізмів;

максимально навантаженим у хімічному складі однотипними або сумісними угрупованнями НПЗП на фоні терапевтично значимих проявів переважної бактерицидної активності відносно чутливих і стійких до антибіотиків мікроорганізмів встановлена реєструєма здатність при субактивному контакті знижувати вихідні рівні антибіотикорезистентності.

3. За абсолютними рівнями супутньо притаманних антимікробних властивостей in vitro і відсутністю або невиразністю лікувально-профілактичної спроможності при моделюванні локалізованої і генералізованої гнійно-запальної інфекції НПЗП не можуть бути охарактеризовані як антисептики терапевтичного призначення.

Реалізація притаманної антимікробної активності НПЗП оптимально досягається при комплексному використанні з антибіотиками, що виявляють синергідну сумісність за компонентним суміщенням хімічного складу, різноплановою відповідністю механізмів дії на мікробну клітину, рівнями і спектрами антибактеріальної активності.

4. На основі мікробіологічного і хіміотерапевтичного обґрунтування запропоновані для клінічного використання перспективні комбінації нестероїдних протизапальних препаратів з антибіотиками.

Амізон перспективний для сумісного використання з антибіотиками, що за притаманними механізмами дії відповідно інгібують синтез клітинної стінки або цитоплазматичної мембрани; делагіл - з інгібіторами синтезу бактеріального білку або нуклеїнових кислот; хлотазол - з інгібіторами клітинної стінки або нуклеїнових кислот; “Анальбен” - відповідно з інгібіторами синтезу клітинної стінки, синтезу білка або нуклеїнових кислот. Одночасно за компонентною відповідністю хімічного складу перспективною для сумісного використання визнана комбінація диклофенаку натрію з діклоксациліну натрієвою сіллю.

Встановлена виражена фармакологічна здатність глюкокортикоїдів до пригнічення токсиноутворюючої функції бактеріальних штамів-продуцентів і до безпосередньої інактивації відтворених мікробних токсинів летальної і дермонекротичної дії.

За дослідженими механізмами дії негативний вплив глюкокортикоїдів на вихідну токсиноутворюючу спроможність здійснюється шляхом узагальненого пригнічення протеолітичних біохімічних властивостей штаму-продуцента.

В основі механізмів нейтралізуючого впливу ГК на вихідну активність мікробних токсинів встановлена хімічно обумовлена реакційна здатність до відповідного комплексоутворення.

Запропоновані перспективні схеми комплексного використання глюкокортикоїдів і специфічних імуноглобулінів при імунотерапії відповідних бактеріальних токсикоінфекцій.

Мікробіологічно обґрунтована технологія створення мазей і лініменту для антиінфекційного, протизапального і репаративного лікування гнійно-запальних, ранових і опікових уражень шкіри на основі використання у рецептурному складі антибіотиків, антисептиків, нестероїдних протизапальних препаратів і імуномодуляторів:

“Гентаксид”, вміщуючий гентаміцина сульфат і димексид;

“Гексадимецил”, вміщуючий гексаметилентетрамін, димексид і метилурацил;

“Анальбен”, вміщуючий субстанцію анальбену з вираженими антибактеріальними, антифунгальними, антивірусними, протизапальними властивостями і сорбінову кислоту.

З врахуванням доведеного антимікробного потенціалу запропоновані рецептурний склад ретардної форми гранул диклофенаку натрію, які на основі потрійно збільшеного вміщення діючої речовини і пролонгатору забезпечують оптимальні протизапальні і антиінфекційні ефекти при шлунково-кишкових захворюваннях.

Розроблені таблетки “Цеоліт” адсорбційного і антитоксичного призначення при шлунково-кишкових інфекціях, діючою речовиною яких являється синтезований цеоліт марки Na A, що за результатами мікробіологічних досліджень відрізняється вираженою здатністю до інактивуючої сорбції бактеріальних екзо- і ендотоксинів.

Розроблені таблетки “Декацеол” антимікробно-антитоксичного призначення при шлунково-кишкових інфекціях, антимікробні властивості яких визначають компонентно вміщені у рецептурному складі антисептик декаметоксин, а антитоксичні - використаний у якості допоміжної речовини синтезований цеоліт марки Na A.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Пиоцианин как фармакологический объект создания антимикробных и иммунологических препаратов / Н.И. Филимонова // Междунар. сб. мат. по созданию и апробации нових лек. средств.”Лекарства-человеку”.-Харьков.-1996.-т.1.-с.314-316.

2. Фармакотерапевтическая эффективность препаратов “Эграсом” при эксперимен-тальной астме у морских свинок / В.Г.Чернуский, И.Л.Дикий, Н.І. Філімонова // Междунар. сб. мат. по созданию и апробации нових лек. средств.”Лекарства-человеку”.-Харьков.-1996.-т.2.-с.353-355 (Філімонова Н.І. - здійснювала фармакотерапевтичні дослідження та приймала участь в аналізі та обґрунтуванні результатів).

3. Изучение структурно-механическких свойств полиетиленовых основ и мази с гентамицина сульфатом и димексидом / Е.В.Рубан, М.А.Цейтлин, И.М.Перцев, Е.В.Гладух, О.В.Чуешов, Н.И.Филимонова, И.В.Сайко // “Вісник фармації”,.-1997.-№2/16.-с.26-30 (Філімонова Н.І. - вивчала антимікробні властивості комплексного препарату).

4. Синтетичні цеоліти: медико-біологічні та гігієнічні аспекти використання / О.В.Жуковіна, О.І.Зайцев, І.Л.Дикий, В.І.Чуєшов, О.Г.Гейдеріх, В.І.Жуковін, Н.І. Філімонова // Журнал “Вісник фармації”, Київ.-1998.-№2/18.-с.68-71 (Філімонова Н.І. - здійснювала антимікробні дослідження та приймала участь в аналізі та обґрунтуванні результатів).

5. Антимикробные свойства НПВП при экспериментальной гнойной инфекции / Н.И. Филимонова // Междун. сб. науч. трудов VIII науч. практ. конф. по апробации и созданию новых лек. средств “Лекарства человеку”, Вильнюс.-1998.-т. VIII .-с. 247-257.

6. Фармакологическая совместимость НПВП и антибиотиков при экспериментальной гнойной инфекции / Н.И. Филимонова // Междун. сб. науч. трудов VIII науч. практ. конф. по апробации и созданию новых лек. средств “Лекарства человеку”, Вильнюс.-1998.-т. VIII .-с. 257-260.

7. Розробка складу та дослідження багатокомпонентної мазі антимікробної і протизапальної дії з гексаметилентетраміном /Вікт.М.Ковальов, І.Л.Дикий, В.І.Чуєшов, О.А.Рубан, О.Г.Гейдеріх, Н.І.Філімонова, Р.О.Проскурін // “Вісник фармації”, Київ.-2000.-№3.-с.29-32 (Філімонова Н.І. - здійснювала дослідження антимікробних та протизапальних властивостей багатокомпонентної мазі).

8. Фармакологічна ефективність нестероїдних протизапальних препаратів як антиінфекційних засобів при лікуванні експериментальної гнійно-запальної інфекції / Н.І.Філімонова // “Експериментальна і клінічна медицина”, Харків.-2001.-№1.-с.56-65.

9. Микробиологические исследования капсул пролонгированного действия “Диклофенак-ретард” / Л.А. Бобрицкая, В.І.Чуєшов, И.Л.Дикий., Н.І.Філімонова // “Фізіологічно активні речовини”, - 2000.-№2(30). - c.83-86 (Філімонова Н.І. - здійснювала мікробіологічне дослідження та приймала участь в аналізі та обґрунтуванні результатів).

10. Антимикробное взаимодействие сульфаниламидов и антисептиков терапевтического назначения / Абу-Асад Фуад, И.Л.Дикий, Н.І.Філімонова // “Експериментальна і клінічна медицина”, Харків.- 2000.-№4.-с. 31-33 (Філімонова Н.І. - здійснювала дослідження синергізму антимікробних властивостей випробуваних препаратів)

11. Нові комплексні лікарські засоби з використанням НПЗП / Н.І. Філімонова, А.І.Березнякова // Мат. Всеукраїнської науково-практ. конф.”Вчені України-вітчизнянії фармації”. - Харків: НФАУ.-2000.-с.331-332 (Філімонова Н.І. - здійснювала антимікробне і фармакологічне дослідження нових комплексних лікарських засобів).

12. Використання антимікробної дії гексаметилентетраміну при розробці складу і технології м'яких лікарських форм / В.М. Ковальов, І.Л. Дикий, В.І. Чуєшов, О.А. Рубан, Н.І. Філімонова, Р.О. Проскурін // Мат. Всеукраїнської науково-практ. конф. “Вчені України - вітчизняній фармації”.- Харків: НФАУ.-2000.-с.84-85 (Філімонова Н.І. - здійснювала дослідження антимікробних властивостей гексаметилентетраміну).

13. Порівняльна характеристика ранозагоючої дії мазі “Гексадимецил”, лініментів стрептоциду 5% і дібунолу 5%. / В.М. Ковальов, І.Л. Дикий, Н.І. Філімонова, Р.О. Проскурін // Мат. Всеукраїнської науково-практ. конф.”Вчені України-вітчизнянії фармації”.-Харків: НФАУ.-2000.-с.82-83 (Філімонова Н.І. - здійснювала дослідження антимікробної здатності та протизапальних властивостей мазі).

14. Микробиологическое обоснование комплексного применения антисептиков терапевтического назначения / Абу-Асад Фуад, И.Л.Дикий, Н.И. Филимонова // “Український медичний альманах”, Луганськ.-2000.-т.3, №6.-с.177-180 (Філімонова Н.І. - здійснювала дослідження антимікробних властивостей).

15. Бактериохимические основы клеточной инженерии при получении антимикробных препаратов на основе туберкулоцида / І.Л.Дикий, Аль Омар Амер, Н.І. Філімонова // Журнал “Експериментальна і клінічна медицина”.-Харків.-2000.-с.83-85 (Філімонова Н.І. - здійснювала дослідження антимікробних властивостей).

16. Параметри синергідного співвідношення антимікробних властивостей у антибіотиків і антисептиків / Абу-Асад Фуад, И.Л.Дикий, Н.И. Филимонова // “Вісник Вінницького державного медичного університету”.-2001.-№1.-с.1-3 (Філімонова Н.І. - здійснювала мікробіологічні дослідження)

17. Антивірусна активність та просторова структура заміщених бензиліденгідразидів 4-нітро-2-хлорбензойної кислоти / Е.Я. Леви тин, Н.І. Філімонова // Журнал “Фармаком”.-№1.-2001,Харьков.-с.37-39 (Філімонова Н.І. - приймала участь у дослідженні антивірусних властивостей).

18. Микробиологическое обоснование рецептурного состава мази на основе анальбена / А.А. Котвицкая, Е.Я. Левитин, Н.И. Филимонова // Журнал “Вісник фармації”, Харьков.-№1(25).-2001.-с.36-38 (Філімонова Н.І. - здійснювала мікробіологічні дослідження ).

19. Влияние противовоспалительных препаратов на формирование антибиотикорезистентности у микроорганизмов / Н.І.Філімонова // “Лекарства - человеку”, Харьков.-2001.-т. ХVI, № 1-2.- с. 474-478.

20. Мікробіологічне обґрунтування синергідної дії компонентів комплексного антисептичного препарату “Декацеол” // І.Л.Дикий, О.І. Зайцев, Н.І. Філімонова // “Лікарська справа. Врачебное дело”.-Київ, “Здоров'я”.-2002.-№7 (1065).-С.114-117 (Філімонова Н.І. - здійснювала мікробіологічні дослідження ).

21. Антимікробні властивості протизапального препарату амізон / І.Л. Дикий, Н.І. Філімонова // “Вісник Вінницького державного медичного університету”.-2002.- №6 (2).-С.268-269 (Філімонова Н.І. - здійснювала дослідження антимікробних властивостей).

22. Мікробіологічні аспекти фармакологічної активності глюкокортикоїдів / Н.І.Філімонова // “Вісник Вінницького державного медичного університету”.-2002.-№1.-С.46-47.

23. Гексаметілентетрамін як антисептик та консервант лікарських засобів / Н.І.Філімонова // “Експериментальна і клінічна медицина”.- 2002 .-№ 3.-58-61.

24. Антимикробный потенциал преднизолона и его производных / Н.І.Філімонова // “Лекарства - человеку”, Харьков.-2002.-т. ХVII, № 3.- С. 403-408.

25. 6,9-діаміно-2-етоксіакридинію 3,5-динітро-N-(3?-хлорфеніл) антранілат, що виявляє антимікробну, протигрибкову, протизапальну, анальгетичну, діуретичну активність та потенцюючу дію у відношенні до бензилпеніциліну натрієвої солі / С.Г.Ісаєв, І.А.Зупанець, Н.П.Кобзар, Н.І. Філімонова // Деклараційний патент на винахід Україна, (11) 50388 А (51) 7 С07Д219/08, А61К31/435 15.10 2002. Бюл. №10 (Філімонова Н.І. - здійснювала мікробіологічні дослідження ).

26. Фармакологическая совместимость глюкокортикоидов и антибиотиков по антимикробному назначению / Н.И. Филимонова // “Лекарства - человеку”, Харьков.-2003.-т. ХVIII, № 1.- С. 186-192.

27. Влияние дисбактериозов кишечника на восприимчивость и особенности клинической характеристики гепатита А / И.Л. Дикий, Г.Л. Великоданов, Н.И. Филимонова // “Лекарства - человеку”, Харьков.-2001.-т. ХVI, № 1-2.- C. 143-147(Філімонова Н.І. - здійснювала антимікробні дослідження та приймала участь в аналізі та обґрунтуванні результатів).

28. Калієві солі 3-нітро-N- фенілантранілових кислот, їх синтез і біологічна активність / С.Г. Ісаєв, Т.А. Катечко, В.В.Друговіна, Т.В.Алексєєва, О.В.Страшук , Н.І. Філімонова // “Лекарства - человеку”, Харьков.-2000.-т. ХVII, № 1.- С. 177-1181. (Філімонова Н.І. - здійснювала антимікробні та фармакологічніи дослідження, приймала участь в аналізі та обґрунтуванні результатів).

29. Фармакологическое обоснование совместного применения производных 4-гидроксихинолинов и димексида при лечении дерматитов / Н.И. Филимонова, Б.А. Самура, И.В.Украинец // Сб. науч. статей междунар. науч.-.практ.конф. “Современные аспекты создания, исследования и апробации лекарственных средств”. - Х.-1995.-С.178 (Філімонова Н.І. - здійснювала антимікробне і фармакологічне дослідження та приймала участь в обґрунтуванні результатів)

30. Способ воспроизведения бронхиальной астмы у морских свинок как модель для оценки медикаментозной терапии / Н.И. Филимонова // Удостоверение на рац. предложение Харківського державного ммедичного університету № 2448 от 17.05.1995.

31. Комплексное применение липина и антибиотиков ингаляционно при лечении инфекционно-аллергической астмы у детей / И.Л.Дикий, В.Г.Чернуский, Н.І. Філімонова, О.Г.Гейдерих // Междунар. наук. конф. к 150-летию со дня рожд. И.И.Мечникова (“Идеи И.И.Мечникова и развитие соврем. естествознания” (20-30 ноября 1995г.). - Харьков.-1995.-с.193 (Філімонова Н.І. - здійснювала мікробіологічні і фармакологічні дослідження та приймала участь в аналізі та обґрунтуванні результатів).

32. Засіб лікування опікової травми ускладненої синьогнійною інфекцією / Н.І. Філімонова, Н.П. Ковбаса // Тез. доп. . наук. конф. присвяченій 75-річчю УкрФА.-Харків.- 1996.-с.64 (Філімонова Н.І. - здійснювала мікробіологічні дослідження)

33. Новые фармакологические свойства нестероидных противовоспалительных препаратов / Н.И. Филимонова // Тез. докл. на 4 Российском Национальном конгрессе “Человек и лекарство”(8-12 апреля 1997г.).-Москва.-1997.-с.134 (Філімонова Н.І. - здійснювала дослідження антимікробних властивостей НПЗП).

34. Нестероїдні протизапальні сполуки як препарати протимікробного призначення / Н.І. Філімонова, Н.Б.Сергієнко // Тез. доп. . наук. конф. УкрФА.-Харків.- 1997.-с.207 (Філімонова Н.І. - здійснювала дослідження антимікробних властивостей НПЗП).

35. Аналітичний прогноз і експериментальне обґрунтування антимікробних властивостей нестероїдних протизапальних препаратів / Н.І. Філімонова, Н.Ю.Бондаренко // Тези доп. наук.-конф. молодих вчених.- Х., Видав-во НФАУ.-1998.-С. 164. (Філімонова Н.І. - здійснювала дослідження антимікробних властивостей препаратів).

36. Нові фармакологічні властивості диклофенаку натрію / О.М. Дика, Н.І. Філімонова // Мат. V нац. з'їзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячоліттю”.-Харків.-1999.-с.617 (Філімонова Н.І. - здійснювала дослідження антимікробних, фармакологічних властивостей препарату та приймала участь в аналізі та обґрунтуванні результатів).

37. Фармакологічне і технологічне обґрунтування субстратного використання піоціаніну для створення мазі з антимікробними властивостями / І.Л.Дикий, О.Г.Гейдеріх, В.М.Ковальов, Н.І.Філімонова // Мат. V нац. з'їзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячоліттю”.-Харків.-1999.-с.156 (Філімонова Н.І. - здійснювала антимікробні і фармакологічні дослідження та приймала участь в аналізі та обґрунтуванні результатів).

38. Патофізіологічне обґрунтування фармакотерапії шлунково-кишкових дисбактеріозів / О.М.Дика, Н.І.Філімонова // Мат. V нац. з'їзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячоліттю”.-Харків.-1999.-с.575 (Філімонова Н.І. - здійснювала антимікробні і фармакологічні дослідження та приймала участь в аналізі та обґрунтуванні результатів).

39 Синтез та антимікробні властивості 2-R-4-оксіхіназолін-3-іл-амідів 1- R - 2 - оксо - 4 -гідроксіхінолін-3-карбонових кислот / І.В.Українець, Н.І.Філімонова // Мат. V нац. з'їзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячоліттю”.-Харків.-1999.-с.459 (Філімонова Н.І. - здійснювала антимікробні та фармакологічні дослідження й приймала участь в аналізі та обґрунтуванні результатів).

40. Антитоксичні властивості глюкокортикостероїдів / Н.І. Філімонова, Р.Г.Редькін // Тези доп. наук.-конф. молодих вчених.- Х., видав-во НФАУ.-2000.-С. 190 (Філімонова Н.І. - здійснювала дослідження антитоксичних властивостей ГК).

41. Хіміотерапевтична активність комплексного препарату на основі піроксикаму і доксицикліну / Н.І. Філімонова // Тези доп. наук.-конф. молодих вчених.- Х., видав-во НФАУ.-2001.-С. 196 (Філімонова Н.І. - здійснювала мікробіологічні та хіміотерапевтичні дослідження)

42. Характеристика фармакологічних властивостей анальбену / Н.І. Філімонова, О.О.Захарова // Тези доп. наук.-конф. молодих вчених.- Х., Видав-во НФАУ.-2001.-С. 195 (Філімонова Н.І. - здійснювала фармакологічні та мікробіологічні дослідження та приймала участь в аналізі та обґрунтуванні результатів).

АНОТАЦІЇ

Філімонова Н.І. Мікробіологічне обґрунтування раціонального сумісного використання глюкокортикоїдів і нестероїдних протизапальних засобів з антибіотиками. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 03.00.07 - мікробіологія. - Інститут мікробіології та імунології ім.. І.І.Мечнікова, Харків - 2003

Досліджені супутні антимікробні і антитоксичні властивості протизапальних препаратів. Встановлено, що нестероїдним протизапальним препаратам притаманні помірні або суттєві антимікробні властивості, наявність яких залежна від вміщення, а вираженість від кратності галогенів або спиртових угруповань у хімічному складі препаратів. Доведені антитоксичні властивості глюкокортикоїдів, розшифровані механізми інгібуючого впливу на токсиноутворення відповідних штамів-продуцентів і реакційної інактивації відтворення токсинів на основі комплексоутворення.

Запропоновані ефективні композиції між нестероїдними протизапальними препаратами і антисептиками та між глюкокортикоїдами і специфічними імуноглобулінами.

Мікробіологічно обґрунтований рецептурний склад препаратів протизапального і антимікробного призначення для лікування гнійно-запальних захворювань і кишкових інфекцій.

Ключові слова: протизапальні препарати, глюкокортикоїди, антимікробна активність, антибіотики, антисептики, інфекція, дерматити, комплексні сполучення.

Филимонова Н.И. Микробиологическое обоснование рационального совместного использования глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов с антибиотиками. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 03.00.07 - микробиология. - Институт микробиологии и иммунологии им. И.И.Мечникова, Харьков - 2003.

С учетом определяющих факторов этиологии и патогенеза основу терапии гнойно-воспалительных заболеваний универсально определяет сочетанное применение противовоспалительных и антимикробных препаратов по эмпирическим схемам подбора, не учитывающим их биосовместимость по основным и сопутствующим фармакологическим свойствам в синергидном взаимоопределении комплексного лечебно-профилактического эффекта. Вместе с этим отдельные, не систематизированные данные литературы показывают, что некоторым антибиотикам присущи противовоспалительные, а отдельным противовоспалительным препаратам - соответственно антимикробные и антитоксические свойства.

В задачу диссертационного исследования вынесено микробиологическое доказательство закономерностей присутствия сопутствующих антимикробных и антитоксических свойств в характеристике фармакологических свойств нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикоидов.

Среди нестероидных противовоспалительных препаратов микробиологическому скринингу на подтверждение наличия сопутствующих антимикробных свойств подвергнуто 28 широко используемых в клинике представителей, которые отличаются между собой по принадлежности к определенным классификационным группам, особенностями химической структуры, выраженностью противовоспалительных свойств и побочных фармакологических характеристик Установлено, что наличие антимикробного потенциала принципиально зависит от наличия, а выраженность - от кратности содержания в химическом составе нестероидных противовоспалительных препаратов галогенов и/или спиртовых группировок. Препараты с фоновой или невыраженной антимикробной активностью проявляют в основном бактериостатическое действие, характеризуются отчетливым селективным потенциалом и способностью формировать определенные уровни антибиотикорезистентности. Для антимикробно активных представителей установлены преимущественные или избирательные механизмы бактерицидного действия, отсутствие или невираженность селективных свойств, способность к равноценно выраженному действию на чувствительные и устойчивые к антибиотикам микроорганизмы и элиминационная активность по отношению к антибиотикорезистентным штаммам. Установлены оптимальные параметры синергидного фармакологического взаимодействия между нестероидными противовоспалительными препаратами и антибіотиками, предложены рациональные комбинации их комплексного применеия и использования в технологии создания лекарственных средств с антимикробной и противовоспалительной активностью.

Показано, что галоген- и спиртосодержащие глюкокортикоиды проявляют фоновые бактериостатические свойства в пределах соответствующих или превышающих терапевтических концентраций, существенно уступая по выраженности этого вида сопутствующей фармакологической активности нестероидным противовоспалительным препаратам. Вместе с этим установлена регистрируемая способность глюкокортикоидов подавлять токсинообразующую функцию штаммов-продуцентов за счет ингибиции белкового обмена микробной клетки и инактивации экзо- и эндотоксинов на внеклеточном уровне за счет образования химических комплексов. Разработаны принципы совместимости иммунотерапии бактериальных токсикоинфекций на основе сочетанного использования специфических иммуноглобулинов и глюкокортикоидов.

На основе проведенных исследований микробиологически обоснован рецептурный состав мазей “Гентаксид”, компонентный состав которой представлен гентамицина сульфатом и димексидом, “Гексадимецил”, содержащую гексаметилентетрамин, димексид и метилурацил , “Анальбен”, содержащую 2,4-дихлорбензоат калия с антибактериальными, антифунгальными, противовирусными и противовоспалительными свойствами, в сочетании с сорбиновой кислотой. Разработан рецептурный состав таблеток “Диклофенак-ретард” с выраженными противовоспалительными и противомикробными свойствами; таблетки “Цеолит” с выраженными адсорбционными и антитоксическими свойствами и “Декацеол” - таблетки антимикробного и антитоксического действия на включения в кристаллическую решетку синтезированного цеолита марки Na A антисептика декаметоксина. Соответствующая документация на препараты “Гентаксид”, “Гексадимецил”, “Диклофенак-ретард”, “Цеолит” представлена на рассмотрение в Фармакологический Комитет МЗ Украины с целью получения разрешения на проведение 1 стадии клинических испытаний.

Ключевые слова: противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, антимикробная активность, антитоксическое действие, антибиотики, антисептики, инфекция, дерматиты, комплексные соединения.

Filimonova N.I. Microbiological substantiation of rational sharing of glucocorticoids and non steroid anti-inflammatory preparations with antibiotics. - the Manuscript.

The dissertation is on competition of a scientific degree of the doctor of medical sciences on a speciality 03.00.07 - microbiology. - Institute of microbiology and immunology by I.I.Metchnikov, Kharkov - 2003

Accompanying antimicrobic and antitoxic properties of anti-inflammatory preparations are investigated.

It is established, that the moderate or expressed antimicrobic properties which presence depends on the contents, and expressiveness from frequency rate of halogens or alcoholic groupings in a chemical compound of preparations are inherent in not steroid anti-inflammatory preparations.

Antitoxic properties of glucocorticoids are proved; mechanisms inhibitunal influences on toxic formation of corresponding strain-producer and reactionary inactivation of reproduction of toxins on a basis complex formation are deciphered.