Патогенетичні механізми порушення імунологічної резистентності організму за умов формування стрес-синдрому та шляхи їх фармакологічної корекції

Отже, нами встановлено, що формування хронічного стрес-синдрому, окрім складного комплексу клітинно-цитокінних, нейроендокринних і медіаторних змін, що зафіксовані нами попередньо, супроводжується виразними змінами з боку мембран лімфоцитів. Ці зміни характеризуються активацією ПОЛ і виснаженням САЗ, порушенням кількісного і якісного складу компонентів ліпідного матриксу лімфоцитів та різнобічними зрушеннями мембранних ферментів обміну аденозина, які переважно контролюють напрямок імунологічних реакцій в організмі. Це зокрема пояснює встановлену при стресі виразну лімфопенію та втрату чутливості лімфоцитів до всілякого роду стимулюючих факторів (вплив ІЛ-1, Кон А, тощо).

Виявлені нами механізми в значній мірі відповідають особливостям структурної перебудови мезентеріальних ЛВ в умовах стресу. Зокрема у стадії виснаження спостерігалось порушення типової будови ЛВ та їх цитоархітектоніки: за рахунок мозкової речовини збільшувалась відносна площина їх коркового шару, внаслідок клітинного спустошення зникали міжвузликова та маргінальна зони ЛВ, катастрофічно зростав процент клітин з ознаками деструкції, які переважно представлені лімфоцитами, збільшувався вміст макрофагів, повністю зникали морфологічні кооперативні утворення, наявність яких є необхідною передумовою для реалізації імунної відповіді. Отже в ЛВ стресованих тварин, які знаходились у стадії виснаження переважали морфологічні ознаки, які вказували на функціональну неспроможність ІКК, їх масову деструкцію, загибель, та порушення бар'єрної функції ЛВ.

Узагальнюючи описані нами експериментальні дані та виходячи саме з такого розуміння ключових механізмів стресових і післястресових розладів імунологічної резистентності нами і вирішувалась проблема фармакологічної корекції найважливіших ланок патогенезу цих порушень.

2. Стрес- та імунокорекція, як спосіб підвищення резистентності організму за умов хронічного стресу.

Комплекс профілактичних заходів з метою корекції ключових ланок патогенезу цих порушень базувався на використанні стрес-протекторів - реланіума і літоніта, імуномодуляторів - тималіна і аміксина, а також комбінації літоніта, тималіна і аміксина, яка б, на нашу думку, могла комплексно і одночасно впливати на всі досліджені нами патогенетичні ланки. Ефективність імунотропного впливу препаратів оцінювалась комплексно за їх здатністю до стабілізації інтегральних показників специфічної і неспецифічної резистентності та коригуючим впливом на окремі патогенетичні механізми стресових уражень.

Результати досліджень встановили, що кожний з препаратів на тлі хронічного стресу уособлював характерні для нього особливості імунокорегуючого впливу. Імуномодулюючі властивості реланіума спостерігались переважно на початкових етапах хронічного стресу і полягали у обмеженні надлишкової активації деяких неспецифічних факторів резистентності (лізоцимна активність, СПА, активність комплементу, метаболічна активність нейтрофілів) та зменшенні ступеня депресії окремих показників гуморального імунітету у стадії виснаження (рівень АТ до ДНК, рівень ЦІК, вміст АУК селезінки). Разом з тим, за ефективністю стабілізації цих показників, особливо у стадії виснаження, реланіум суттєво поступався літоніту. З іншого боку, профілактичне використання реланіума не запобігало, або навіть додатково підсилювало післястресову депресію показників фагоцитозу, особливо Т-клітинних (вміст Е-РУК), та деяких гуморальних факторів імунітету (антитілогенез), збільшуючи терміни їх реабілітації у післястресовому періоді. Аналіз механізмів неоднозначного впливу реланіума на зазначені показники дозволив встановити, що позитивні ефекти препарату перш за все пов'язані з його здатністю гальмувати надмірну активацію ГГАКС, поміркованою корекцією структурно-функціонального стану наднирковиків, що запобігає виразним змінам вмісту КА в цих органах на пізніх етапах стресу та зменшує порушення балансу ЦН в лімфоцитах органів імуногенезу. Проте коригуючий вплив реланіума щодо патологічних змін вмісту КА в окремих органах імуногенезу виявився менш ефективним. Отже провідними механізмами імунорегулюючого впливу реланіума була відносна стабілізація ним порушених нейро-гормональних та медіаторних процесів в організмі в цілому, і в імунокомпетентних органах зокрема. Негативні імунотропні властивості реланіуму пов'язані перш за все з недостатньою профілактичною ефективністю цього препарату щодо усунень стресових порушень функціонального стану СМФ та його низькою ефективністю щодо корекції високого рівня ЕІ та усунення лімфопенії. Хоча реланіум і стримує надмірне зростання рівня кортикостерону, зменшуючи тим самим депресію ЛАФ-активності перитонеальних макрофагів, цей ефект, порівняно з літонітом, був недостатнім. З іншого боку, профілактичне введення реланіума не сприяло покращанню структурно-функціонального стану мембран лімфоцитів, навіть додатково погіршуючи його у стадії виснаження стресу. Мембранопротективний ефект реланіума спостерігався лише на початкових етапах стресу і був пов'язаний з пригніченням надмірної активації ПОЛ в органах імуногенезу, що швидше всього пояснюється позитивним впливом препарату на вміст КА в цих органах. Проте за хронічного введення реланіум у стадії виснаження не тільки не усував, але й сприяв додатковому накопиченню ЛФХ, що збільшувало негативний вплив стресу на активність мембранлокалізованих ферментів в лімфоцитах тимуса і мезентеріальних ЛВ та гальмувало реабілітацію функціональної активності мембран лімфоцитів у післястресовому періоді. Можливо саме з нездатністю цього препарату ефективно коригувати структурно-функціональний стан мембран лімфоцитів та пов'язаних з ними мембранзалежних імунорегуляторних процесів пояснюється збільшення терміну реабілітації окремих показників клітинного і гуморального імунітету у післястресовому періоді. Досить суперечливі імунорегуляторні властивості реланіума підтверджуються й деякими іншими дослідженнями (М.Г.Айрапетянц, 1988; В.Й.Кресюн, 1993; A.W.Kusnecov et al., 1994; C.Salzman, 1998), але молекулярні механізми подібного впливу цього препарату розкриті нами вперше.

Оскільки одну з ключових ролей у розвитку структурно-функціональних порушень органів імуногенезу та контрольованих ними функцій відіграє стресове пригнічення функціонального стану САЗ в ІКК і, як наслідок, активація в них вільнорадикальних реакцій, пошук серед сучасних стрес-протекторів фармакологічних препаратів, які б ефективно нормалізували процеси ПОЛ, є однією з першочергових задач експериментальної нейроімунофармакології. Наш вибір зупинився на атиповому транквілізаторі метаболітного типу дії літоніті, здатного ефективно стимулювати порушені за умов стресу біоенергетичні процеси в структурах головного мозку та покращувати структурно-функціональний стан їх енергозберігаючих та клітинних мембран (В.Й.Кресюн, 1991). Разом з тим, незважаючи на всебічне дослідження механізмів дії цього препарату та наявність у нього виразних екстрацеребральних ефектів, його імунотропні властивості залишаються недослідженими. Тому становило інтерес всебічно вивчити антиоксидантні та інші властивості літоніта стосовно органів імуногенезу і дослідити можливість корекції за допомогою цього препарату окремих ланок патогенезу стресових розладів імунітету. Результати досліджень показали, що літоніту дійсно притаманні виразні імунокорегуючі властивості, які за своєю виразністю та спектром регулюючого впливу були більш потужними, ніж у інших стрес- та імунокорегуючих засобів. Суть їх полягала у попередженні літонітом на початкових етапах та у стадії напруження стресу надмірної гранулоцитарної реакції та обмеженні активації інших факторів неспецифічного захисту (СПА, активності комплементу, метаболічної та цитохімічної активності нейтрофілів), що запобігало їх передчасному виснаженню та скорочувало термін їх післястресової реабілітації. Шляхом стабілізації показників фагоцитозу, зменшення лімфопенії, ефективної корекції клітинного імунітету, нормалізації рівня ЦІК, підсилення гуморальних механізмів антиендотоксинового захисту (АТ до ДНК, АТ до гліколіпіду А кишкової флори), препарат зменшував рівень ЕІ та її негативний вплив на резистентність організму. Літоніт, порівняно з іншими препаратами, найбільш вдало запобігав порушенням гуморальної імунної відповіді та прискорював післястресову реабілітацію переважної більшості досліджуваних показників резистентності. Однак протективний вплив препарату на деякі показники функціональної активності лімфоцитів (співвідношення теофілінчутливих і теофілінрезистентних клітин) був недостатнім. З'ясування провідних механізмів імунокорегуючого впливу літоніта встановило, що вони пов'язані з його виразними мембранопротекторними властивостями і полягають у здатності препарату підсилювати функціональні резерви ферментів САЗ та зберігати вміст антиоксидантів неферментної природи в ІКК. Нами зафіксовано достовірне покращання функціонального резерву САЗ у лікованих літонітом тварин порівняно з нелікованими. Зокрема попередженням посиленого витрачання СОД, каталази та -токоферолу можна пояснити достовірне збільшення їх активності (відповідно на 135,9%, 100,0% і 72,2%) в мезентеріальних ЛВ лікованих літонітом щурів, порівняно з нелікованою групою у стадії виснаження. За рахунок послаблення інтенсивності перекисної деградації, літоніт запобігав переокисленню найбільш вразливих до ПОЛ фракцій ФЛ та сприяв збереженню природного рівня ХС в мембранах лімфоцитів, стабілізуючи таким чином активність мембранних маркерів обміну аденозина в лімфоцитах імунокомпетентних органів (рис.3-4). Отже інгібування вільнорадикальних реакцій літонітом запобігає виснаженню ендогенних антиоксидантів в органах імуногенезу. Разом з тим, у літоніта існують й інші шляхи обмеженя ПОЛ, зокрема за рахунок профілактичного впливу на показники нейро-гормональної регуляції та характер катехоламінового забезпечення органів імуногенезу. У цьому плані позитивний вплив літоніта реалізується шляхом найбільш активного, порівняно з іншими засобами, гальмування активації ГГАКС і САС та вдалою корекцією структурно-функціонального стану наднирковиків. При цьому, на відміну від реланіума і інших засобів, літоніт вдало коригує порушення вмісту КА в провідних органах імуногенезу, сприяючи тим самим збереженню балансу ЦН в лімфоцитах та підтримуючи протягом стресу їх функціональну активність. З огляду на роль ЦН як “вторинних месенджерів” у передачі регуляторних сигналів на ІКК, це сприяє збереженню функціональної активності лімфоцитів протягом всього експерименту, що й підтверджується позитивним коригуючим впливом літоніта на показники проліферативної активності лімфоцитів у відповідь на вплив комітогенних факторів - ІЛ-1, Кон А, тощо. З іншого боку, нами встановлено, що імуномодулюючий вплив літоніта також визначається корекцією фагоцитарної і бактерицидної активності перитонеальних макрофагів, які відповідають за процеси детоксикації організму і є головними продуцентами імунорегуляторних цитокінів в організмі. Подібний вплив літоніта пов'язаний як з його можливим системним мембранопротекторним впливом, так і з здатністю, шляхом стабілізації функціонального стану наднирковиків, знижувати рівень і зменшувати тривалість стресової гіперкортикостеронемії, яка негативним чином впливає на стан СМФ. Попередніми дослідженнями було встановлено, що одним з ключових механізмів стресових розладів імунітету є порушення продукції макрофагами регуляторних цитокінів-імуномедіаторів, які входять до складу ЛАФ, зокрема ІЛ-1, та втрата чутливості лімфоцитів периферичної крові до їх комітогенного впливу. Літоніт під час стресу майже не впливає протективно на продукцію ЛАФ, але найбільш виразно зберігає чутливість лімфоцитів до його комітогенного впливу. Це пов'язано з його мембранокорегуючими властивостями та збереженням кількості й чутливості рецепторів, що знаходяться на мембранах лімфоцитів. Отже, імунопротекторні властивості літоніта визначаються широким спектром його загальнометаболічної дії і потужним впливом на більшість з досліджених специфічних і неспецифічних механізмів стресових порушень імунітету.

Досить оригінальними виявились і механізми імунокорегуючого впливу тималіна, які за напрямком та ефективністю відрізнялись від впливу стрес-лімітуючих засобів. Проведені дослідження встановили, що позитивні імунорегуляторні ефекти тималіна на тлі хронічного стресу перш за все визначались корекцію лімфопенії, клітинних факторів резистентності (переважно Т-клітинної ланки) та більш виразною, порівняно з іншими препаратами, стабілізацією теофілінчутливих Е-РУК (ТФЧ) і коефіцієнта ТФЧ/ТФР, що свідчить про деяке покращання препаратом функціонального стану лімфоцитів. Тималін також сприяв терміновому збільшенню рівня нормальних АТ (АТ до ДНК, АТ до гліколіпіду А кишкової флори) на початкових етапах стресу, посилюючи тим самим природні адаптивні процеси детоксикації організму, та ефективно коригував рівень ЦІК, запобігаючи протягом стресу їх деградації та прискорюючи остаточну стабілізацію їх вмісту у післястресовому періоді. Разом з тим, його профілактичні здібності щодо усунення стресових порушень більшості показників неспецифічної резистентності організму (особливо фагоцитозу, метаболічної та цитохімічної активності нейтрофілів) та показників гуморальної імунної відповіді були мінімальними, або взагалі відсутніми. Аналіз молекулярних механізмів імунотропної дії тималіна дозволив встановити, що профілактика стресових порушень гуморального імунітету цим імунокоректором дещо зменшує виразність максимальних відхилень лише деяких показників клітинно-цитокінної і гормональної регуляції. Тималін за умов хронічного стресу збільшує чутливість лімфоцитів периферичної крові до регуляторного впливу цитокінів, зокрема ІЛ-1, проте він не покращує продукції ЛАФ макрофагами стресованих тварин, що звичайно не позначається на стабілізації показників гуморальної імунної відповіді. З іншого боку, це свідчить про те, що стабілізація СМФ та пов'язаних з нею цитокінних механізмів регуляції імунних процесів в організмі не є пріоритетними у механізмах імунокорегуючого впливу цього препарату. Протективний вплив тималіна на характер нейромедіаторного забезпечення органів імуногенезу виявивився також не досить виразним і полягав у здатності цього препарату нормалізувати лише співвідношення цАМФ/цГМФ, але не абсолютний вміст ЦН в лімфоцитах цих органів. Профілактичний вплив тималіна на структурно-функціональний стан наднирковиків виявився також невиразним, що зокрема пояснює збереження в органах імуногенезу у підданих стресу тварин, які профілактично отримували тималін, характерного для стресу високого рівня А і ДА, та низького вмісту НА. Виходячи з провідної ролі КА в механізмах ініціювання ПОЛ та деградації ліпідної фази мембран ІКК, ми дослідили вплив цього препарату на структурно-функціональний стан мембран лімфоцитів. Виявилось, що безпосередній антирадикальний ефект цьому препарату не властивий. Встановлено, що мембраноактивні механізми імунокорегуючого впливу тималіна мають органоспецифічний характер і пов'язані з переважною стабілізацією оксидної і антиоксидної систем в лімфоцитах тимуса, що дещо покращує функціональну активність лімфоцитів у цьому органі імуногенезу, та досить виразним нормалізуючим впливом цього препарату на вміст ХС та співвідношення ХС/ФЛ в мембранах лімфоцитів. За корекцією інших показників структурно-функціонального стану мембран лімфоцитів препарат поступається іншим засобам. Це вказує на те, що мембранні механізми мають місце, але не є провідними в реалізації встановлених імунотропних ефектів тималіна. Здатність тималіна найбільш ефективно усувати стресову лімфопенію та пригнічення факторів Т-клітинного імунітету швидше всього пов'язана з специфічними протективними ефектами тимопоетинів, які входять до складу цього препарату (А.М.Земсков і спів., 1994), або його відомими гепатотропними властивостями (М.М.Корда, 1998), з огляду на важливу роль печінки у зменшенні ЕІ, яка є одним з вагомих патогенетичних чинників стресової імуносупресії.

Принципово іншим підходом до профілактики стресових розладів імунітету є застосування ендогенних індукторів інтерферону, одним з новітніх представників яких є похідний класу флуоренонів аміксин. Виразні імуномодулюючі властивості інтерферону, широкий спектр його загальнометаболічної активності, здатність безпосередньо впливати на ГГАКС і секрецію імунорегуляторних пептидів (Ф.И.Ершов, 1996) припускають доцільність використання аміксина з метою корекції найбільш вразливих ланок патогенезу імунологічних розладів на тлі хронічного стресу, особливо інтегральних показників клітинно-цитокінної регуляції імунних процесів. Окрім того, інтерферон є важливим фактором неспецифічної резистентності організму, яка в умовах стресу зазнає значних патологічних змін. Нами встановлено, що імунорегуляторні ефекти аміксина на тлі хронічного стресу визначались широким спектром його біологічної активності та множинністю впливів на різні ланки як специфічної, так і неспецифічної резистентності. Аміксин виявив найвищу профілактичну активність щодо порушень факторів неспецифічної резистентності, найбільш вдало стимулював показники фагоцитозу, зменшуючи тим самим рівень ЕІ, сприяв передчасному включенню і підсилював адаптивні процеси в нейтрофілах, але скорочував їх тривалість, найбільш вдало стабілізував цитохімічну активність нейтрофілів за показниками ЛКТ-тесту. Аміксин запобігав передчасній депресії показників клітинного імунітету та сприяв підвищенню вмісту Е-РУК, переважно її теофілінрезистентної субпопуляції, однак за цими критеріями дещо поступався тималіну. Профілактичне застосування аміксину протягом стресу значно покращувало стан гуморального імунітету: зберігало стабільний рівень природних АТ до ДНК, збільшувало вміст АТ до гліколіпіду А, посилюючи тим самим детоксикаційний резерв крові, стабілізувало рівень ЦІК та найбільш коректно зменшувало стресові відхилення показників гуморальної імунної відповіді. Використання аміксину протягом стресу прискорювало реабілітацію більшості з цих показників у післястресовому періоді. Проте стресові порушення деяких факторів резистентності (СПА, активність комплементу, коефіцієнт ТФЧ/ТФР, проліферативна активність Т-лімфоцитів у тесті з Кон А) аміксином усувались недостатньо. Аналіз механізмів імунорегуляторного впливу аміксина підтвердив, що провідним з них є корекція функціонального стану СМФ та стабілізація порушеної секреції імунорегуляторних пептидів. Аміксин зменшує глибину стресової імуносупресії шляхом найбільш вдалої корекції фагоцитарної і бактерицидної активності макрофагів, додатково підсилюючи інтенсивність, але обмежуючи тривалість продукції ЛАФ перитонеальними макрофагами стресованих тварин. З огляду на те, що тривала індукція ЛАФ може викликати пошкоджуючий вплив на функцію ІКК і регуляцію імунних процесів (C.A.Dinarello, 1993; C.A.Dinarello, S.M.Wolff, 1993), подібний факт безумовно розцінюється ак позитивний. Аміксин не зменшує надмірної гіперкортикостеронемії, але суттєво обмежує її тривалість, що також є одним з механізмів його імунорегуляторного впливу. Найбільш важливою ознакою імунорегуляторного впливу аміксина була його здатність збільшувати інтенсивність реакції перитонеальних макрофагів у відповідь на стимуляцію Staphylococcus aureus in vitro та нівелювати депресію секреторної активності макрофагів, викликану поєднаним впливом стресу і стафілокока. У інших засобів подібний регуляторний вплив був мінімальним або взагалі відсутнім. Збереження в умовах стресу функціонального стану СМФ підтримує потужні детоксикаційні резерви цих клітин і сприяє зниженню високого рівня ЕІ. Разом з тим, профілактичні можливості аміксину щодо збільшення втраченої на тлі стресу чутливості лімфоцитів до комітогенного впливу імуномедіаторів в РБТЛ була недостатньою, що й позначалось на поміркованій корекції ним показників гуморальної імунної відповіді. Вивчення впливу аміксина на показники нейро-гормональної і медіаторної регуляції не виявило його протективної активності стосовно стресових змін вмісту КА в органах імуногенезу і наднирковиках. Разом з тим, згідно даних каріометрії, під впливом аміксина зменшується виразність морфологічних змін у корковому шарі наднирковиків, що, з огляду на функціональне значення цієї зони, може свідчити про участь кортикостероїдів у реалізації регуляторних ефектів цього препарату. Подібний вплив аміксина, з нашої точки зору, був найбільш несподіваним, оскільки аміксин в прямому розумінні не є стрес-протекторним засобом. Разом з тим, аналіз деяких робот доводить наявність антигенної й функціональної спорідненості між -інтерфероном і АКТГ, у зв'язку з чим ми можемо зробити висновок про можливий регуляторний вплив аміксину на функціональну активність ГГАКС (E.M.Smith, J.E.Blalock, 1981; J.E.Blalock, 1989). Іншими дослідженнями за допомогою поведінкових та нейрофізіологічних тестів показана можливість безпосереднього впливу - (але не -)-інтерферону на активність клітинних структур головного мозку, включаючи й гіпоталамічну область (N.Dafny et al., 1985). Сукупність цих даних дозволяє нам висловити думку, що індукція інтерферону аміксином може сприяти не тільки мобілізації одного з механізмів неспецифічного захисту, але й обмежувати надмірну стрес-реакцію (за принципом зворотного зв'язку), запобігаючи її негативним наслідкам. У зв'язку з цим не виключено, що система / інтерферонів (яка до речі під впливом аміксину активується у значно більшій мірі, ніж система -інтерферону), поряд з ГАМК-ергічною системою, простагландинами і природними антиоксидантами є однією з ланок стрес-лімітуючої системи організму. Отже виявлена тенденція до поліпшення структурно-функціонального стану наднирковиків під впливом аміксина може відображати активацію однієї з ланок цієї системи. Однак значення і конкретні механізми цього явища потребують подальших досліджень.

Профілактичне використання аміксину сприяє максимальному, порівняно з іншими препаратами, збереженню вмісту ЦН в лімфоцитах імунокомпетентних органів (переважно за рахунок активації цАМФ-залежних процесів), але не покращує їх співвідношення. Аналіз мембранотропних властивостей цього препарату дозволив встановити, що одним з механізмів імунокорегуючого впливу аміксина на тлі хронічного стресу є також притаманний цьому препарату досить виразний антиоксидантний ефект, за яким він поступається лише літоніту. В селезінці і мезентеріальних ЛВ цей ефект більш виражений, ніж в тимусі, що свідчить про органоспецифічність регуляторного впливу аміксина, яка можливо пов'язана з особливостями його фармакокінетики, зокрема з пріоритетним накопиченням препарату в лімфоїдних утвореннях кишечнику та органів черевної порожнини (Б.Н.Галкін і ін., 1985-90; С.А.Андронаті і спів., 1999). Аміксин за антиоксидантними властивостями поступається літоніту, але його профілактичне уведення також сприяє збереженню фосфоліпідного матриксу мембран лімфоцитів. Стабілізація кількісного та якісного складу ФЛ в мембранах лімфоцитів під впливом препарату досягається шляхом обмеження надмірного ФГ, що підтверджується найбільш ефективним в умовах стресу гальмуванням накопичення мембранних лізофосфатидів, зокрема ЛФХ. В результаті це сприяє реалізації модулюючого впливу аміксина на активність мембранлокалізованих ферментів в органах імуногенезу та прискорює їх реабілітацію у післястресовому періоді.

Аналізуючи досліджені нами механізми розвитку стресових розладів специфічної і неспецифічної резистентності, можна побачити, що кожний з досліджуваних нами профілактичних засобів переважно діє на різні ланки патогенезу цих порушень: транквілізатор реланіум гальмує надмірну активацію ГГАКС та сприяє на початкових етапах стресу нормалізації вмісту КА, метаболітний стрес-протектор літоніт, окрім цих ефектів, завдяки потужним антиоксидним властивостям та збереженню резервів САЗ, найбільш виразно стабілізує структурно-функціональний стан мембран лімфоцитів та зберігає їх чутливість до регуляторного впливу імуномедіаторів, за допомогою імуномодулятора тималіна вдається відкоригувати показники клітинного імунітету, найбільш вдало зменшити лімфопенію та підсилити антиендотоксинові резерви організму, а профілактичне застосування аміксина передусім підсилює продукцію регуляторних цитокінів та усуває негативний вплив специфічних факторів на їх продукцію клітинами СМФ. Важливою ознакою профілактичного впливу аміксина є також стабілізація в лімфоцитах стресованих тварин вмісту ФЛ, передусім за рахунок зменшення вмісту лізофосфатидів, що, ймовірно, пов'язано зі здатністю цього препарату пригнічувати патологічний ФГ. Виходячи з таких міркувань, з метою одночасного впливу на ключові ланки патогенезу встановлених порушень, та з огляду на деякі негативні особливості імунопротекторної дії реланіуму, нам уявлялось доцільним дослідити ефективність імунопрофілактичного впливу комбінованого використання літоніта з тималіном і аміксином. Як і слід було очікувати, комплексна профілактика імунологічних розладів виявилася значно ефективнішою стосовно практично всіх досліджуваних нами показників специфічної і неспецифічної резистентності та захисних систем організму, ніж застосування кожного з препаратів окремо. Виразний імуномодулюючий вплив цієї комбінації в умовах хронічного стресу обумовлений поєднанням ефектів, пов'язаних з переважною стабілізацією клітинного імунітету і зменшенням лімфопенії під впливом тималіна, з ефектами літоніта і аміксина, пов'язанами з пріоритетною стабілізацією клітинних і гуморальних факторів неспецифічної резистентності, виразною стимуляцією фагоцитарної активності нейтрофілів, ефективним усуненням ЕІ шляхом підвищення детоксикаційного резерву крові та найбільш активною стабілізацією гуморального імунітету. Отже, за допомогою комбінованої неспецифічної (літоніт) та специфічної (тималін, аміксин) імунопрофілактики стресових розладів нам вдалось максимально наблизити до норми більшість досліджуваних показників резистентності, а у ряді випадків майже повністю усунути їх патологічні зміни. Зважаючи на важливість позитивного впливу цієї комбінації на перебіг імунологічних процесів, можна було б передбачати, що вона також сприятиме збереженню структурно-функціонального стану провідних органів імуногенезу в умовах хронічного стресу, що в кінцевому результаті позначиться на нормалізації порушеного гомеостазу всього організму.

У зв'язку з тим, що структурною основою позитивного впливу запропонованого методу комбінованої імунопрофілактики стресу може бути відповідна морфо-функціональна перебудова органів імуногенезу, ми вирішили дослідити профілактичний вплив цієї комбінації на структуру мезентеріальних ЛВ, оскільки ці органи в умовах стресу зазнавали найвиразніших патологічних змін. Встановлено, що комбінована профілактика значно пом'якшує глибину стресових перетворень в ЛВ. Зберігається типова будова цих органів: відносна площина коркового шару, кількість, розміри та форма лімфоїдних вузликів суттєво не відрізнялись від морфологічних показників інтактної групи. Зберігається типова структура лімфоцитарної корони, яка орієнтована по периметру центру розмноження лімфоїдних вузликів, що свідчить про профілактичний вплив запропонованої комбінації на Т-Т-кооперацію, яка необхідна для формування різних субпопуляцій Т-клітин, та В-В-кооперацію, яка пов'язана зі стимуляцією імунної відповіді, і морфологічно підтверджує виявлену нами високу ефективність цієї комбінації щодо корекції показників клітинного і гуморального імунітету. На тлі профілактичних заходів мезентеріальні ЛВ не зазнають такого сильного клітинного спустошення, порівняно з нелікованими тваринами, причому найбільш вдало стабілізації підлягають Т-зони ЛВ, найбільш вразливі в умовах хронічного стресу. Аналіз цитоархітектоніки ЛВ виявив, що запропонована нами профілактика стримує стресову дезінтеграцію стромальних клітин, зменшує лімфоцитопенію і ознаки надлишкової макрофагальної реакції, блокує появу атипових клітин, більш ніж удвічі зменшує утворення клітин з ознаками деструкції та збільшує вміст клітин з ознаками мітозу, що свідчить про підсилення проліферації, сприяє збереженню макрофаго-лімфоцитарних і плазмоцито-лімфоцитарних острівців та інших морфологічних ознак кооперації між ІКК, наявність яких є головною передумовою нормального перебігу імунних реакцій. Це безперечно сприяє збереженню імунорегулюючої та бар'єрної функції ЛВ в умовах стресу і підтверджує високу ефективність комбінованої профілактики.

Отже, результати проведених досліджень вказують на значні профілактичні властивості запропонованого методу корекції імуно-морфологічних зрушень в мезентеріальних ЛВ і можуть бути експериментальним обґрунтуванням доцільності його використання в умовах хронічного стресу. З іншого боку, позитивний характер перебудови одного з провідних органів лімфатичної системи, поряд з нормалізацією інших показників специфічної і неспецифічної резистентності організму, свідчить про необхідність поєднання неспецифічних (літоніт) і специфічних (тималін, аміксин) методів імунокорекції, завдяки чому максимально коригуються різні ланки патогенезу стресових розладів. Ця комбінація лікувальних засобів, завдяки загальнометаболічному характеру дії, сприяє за умов хронічного стресу нормалізації імунного гомеостазу всього організму.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове розв'язання важливої наукової проблеми - пошуку нових шляхів фармакологічної корекції порушень імунологічної резистентності організму в умовах формування хронічного стрес-синдрому. На підставі дослідження відомих і встановлення нових провідних патогенетичних механізмів стресових порушень імунітету, запропоновано принципово новий і ефективний метод їх комплексної фармакологічної корекції за допомогою метаболітного стрес-протектора мембраноактивного типу дії літоніта, імуномодулятора тималіна і нового вітчизняного індуктора ендогенного інтерферону аміксина, що максимально коригує різні ланки патогенезу стресових розладів і сприяє нормалізації імунного гомеостазу всього організму. Це суттєво підвищує адаптивні можливості захисних систем організму і скорочує термін їх післястресової реабілітації.

1. Зміна неспецифічної резистентності організму, клітинних і гуморальних факторів імунітету в умовах формування хронічного стрес-синдрому має фазний характер. Найбільш глибокі патологічні зрушення спостерігаються під час стадії виснаження і полягають у виразному пригніченні лізоцимної, комплементарної, ДНК-зв'язуючої активності, активності -лізінів, метаболічної і цитохімічної активності нейтрофілів, фагоцитозу, виразній лімфопенії, переважно Т-клітинного характеру, глибокому пригніченні гуморального імунітету (особливо показників антитілогенеза), деградації ЦІК та надмірного зростання показників ендогенної інтоксикації внаслідок виснаження механізмів антиендотоксинового захисту.

2. Високий рівень ендогенної інтоксикації в умовах хронічного стресу набуває як неспецифічного, так і специфічного характеру. Сукупність ознак (зниження рівня антитіл, що реагують з гліколіпідом А E.Coli, позитивна плантарна проба з алергеном кишкової палички, характер морфологічної перебудови мезентеріальних ЛВ) є критеріями накопичення в крові ендотоксинів кишкового походження. Доведена участь ендотоксинів кишкової флори у стресових механізмах ендогенної інтоксикації, сенсибілізації та додаткового поглиблення стресової імуносупресії. Показано, що за функціональної неспроможності СМФ і ендотоксинзв'язуючих реакцій патогенетична роль ендотоксинів у механізмах стресової імуносупресії значно підсилюється.

3. Індуковане стресом надмірне і тривале зростання рівня кортикостерону в плазмі крові порушує фагоцитарну і бактерицидну активність макрофагів та продукцію ними регуляторних цитокінів, які входять до складу ЛАФ, зокрема ІЛ-1, з одночасною втратою чутливості лімфоцитів периферичної крові до їх комітогенного впливу в РБТЛ. Додаткова стимуляція перитонеальних макрофагів за умов in vitro Staphylococcus aureus у тварин, що знаходяться у стадії виснаження, викликає глибоке пригнічення продукції цитокінів цими клітинами, незважаючи на те, що обидва чинники - і стрес і вплив стафілокока стимулюють продукцію ЛАФ. Це свідчить про втрату чутливості цих клітин до дії мікробних агентів і є важливим критерієм стадії виснаження.

4. Порушення балансу катехоламінів та ЦН в лімфоцитах провідних органів імуногенезу відображає пріоритетну участь адренергічних механізмів в патогенезі стресових розладів імунітету. Ці зрушення, в залежності від періоду стреса, вирізняються своєю фазністю та органоспецифічністю і визначаються як системними, так і місцевими механізмами порушення вмісту КА і ЦН. Зазначені зміни відповідають характеру морфологічної перебудови наднирковиків і полягають у переважному накопиченні в лімфоїдних органах А, ДА, зниженні вмісту НА на тлі посиленого катаболізму ЦН з відносною перевагою цАМФ-залежних процесів.

5. Провідним патогенетичним механізмом імунологічних розладів при хронічному стресі є системна лабілізація мембран, яка полягає у надмірній активації ПОЛ та виснаженні резервів САЗ в лімфоцитах імунокомпетентних органів, порушенні кількісного та якісного складу компонентів ліпідного матриксу лімфоцитів, накопиченні лізоформ мембранних ФЛ і ХС та різнонаправлених зрушеннях активності мембранних ферментів обміну аденозина, які переважно контролюють напрямок імунологічних реакцій в організмі. Найвиразніших мембранодеструктивних змін зазнають лімфоцити тимуса і мезентеріальних ЛВ. У селезінці, з більш потужними антиоксидантними резервами, ці зміни менш глибокі, а їх стабілізація у післястресовому періоді більш прискорена.

6. Імунопрофілактичний ефект реланіуму реалізується на початкових етапах стресу і полягає в обмеженні надлишкової активації деяких неспецифічних факторів резистентності, що передусім пов'язано з його стабілізуючим впливом на ГГАКС та корекцією структурно-функціонального стану наднирковиків. Разом з тим, за умов тривалого використання, реланіум додатково підсилює післястресову депресію показників фагоцитозу, Т-клітинних, та деяких гуморальних факторів імунітету (антитілогенез), збільшуючи терміни їх післястресової реабілітації, що зокрема пов'язано з додатковим поглибленням негативних стресових змін в мембранах лімфоцитів та накопиченням в них лізофосфатидів.

7. Профілактичне застосування літоніту супроводжується виразними імунорегулюючими ефектами, які полягають у корекції факторів неспецифічної резистентності, стабілізації показників фагоцитозу, клітинного імунітету, нормалізації рівня ЦІК, підсиленні гуморальних механізмів антиендотоксинового захисту, виразному зменшенні ендогенної інтоксикації та модуляції гуморальної імунної відповіді. Це досягається передусім за рахунок пріоритетних мембранопротекторних властивостей літоніта, корекцією вмісту КА і ЦН в органах імуногенезу та підвищенням порушеної на тлі хронічного стресу чутливості лімфоцитів до комітогенного впливу ІЛ-1.

8. Імунопрофілактика стресових розладів імунітету тималіном частково стабілізує показники клітинного імунітету, найбільш виразно зменшуючи Т-клітинну лімфопенію та порушення співвідношення теофілінчутливих і теофилінрезистентних Е-РУК, що пов'язано з стабілізацією мембран лімфоцитів тимуса внаслідок деякого покращання стану САЗ у цьому органі імуногенезу, але мембранні механізми не є провідними у реалізації його імунорегулюючого впливу. Збільшуючи рівень нормальних АТ (у тому числі й АТ до гліколіпіду А), тималін підсилює природні адаптивні процеси детоксикації організму. Корекція інших показників резистентності була мінімальною.

9. Профілактичне застосування аміксину зменшує глибину стресової імуносупресії показників специфічної і неспецифічної резистентності шляхом найбільш вдалої корекції функціонального стану СМФ і порушених показників клітинно-цитокінної регуляції. Аміксин додатково підсилює індуковану стресом продукцію ЛАФ перитонеальними макрофагами, але обмежує її тривалість, підвищує функціональний резерв секреторної активності цих клітин та усуває депресію продукції ЛАФ, викликану поєднаним впливом стреса і стафілококів. За рахунок зменшення надмірного накопичення лізофосфатидів в лімфоцитах органів імуногенезу при стресі, аміксин сприяє стабілізації їх фосфоліпідного матриксу, зменшує в лімфоцитах катаболізм ЦН та спричиняє модулюючий вплив на активність мембранних ферментів обміну аденозина, які визначають напрямок імунних зрушень в організмі.

10. Комплексне профілактичне застосування метаболітного стрес-протектора мембраноактивного типу дії літоніта з імуномодулятором тималіном і індуктором ендогенного інтерферону аміксином є високоефективним методом профілактики стресових розладів специфічної і неспецифічної резистентності організму, оскільки коригує різні ланки патогенезу цих розладів. Завдяки загальнометаболічному характеру дії, здатність нормалізувати окремі показники захисних систем організму у цієї комбінації є вищою, ніж кожного з препаратів окремо.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Нарушение структурной организации мембран митохондрий головного мозга при депривации парадоксальной фазы сна и её коррекция литонитом // Укр. биохим. журнал.-1991.-63,№3.-С.59-65 (соавт. Кресюн В.И.).

2. Активность маркерных ферментов и состояние липидного матрикса мембран эритроцитов при стрессе и его медикаментозной коррекции // Укр. биохим. журнал.- 1991.-63,№4.-С.74-80 (соавт. Кресюн В.И.).

3. Экспериментальное обоснование возможности профилактического применения литонита при острой гастро-дуоденальной эрозии и язве // Клиническая хирургия.-1991.-№8.-С.22-24 (соавт. Фомичёв А.А., Доценко А.П., Кресюн В.И.).

4. Особенности влияния психотропных средств на структурно-функциональное состояние надпочечников интактных и стрессированных животных // Проблемы эндокринологии.-1992.-№3.-С.41-44 (соавт. Кресюн В.И.).

5. Коррекция пирацетамом мембранодеструктивных расстройств, возникающих при длительной депривации парадоксального сна // Патол. физиол. и экспер. терапия.-1993.-№1.-С.5-6 (соавт. Кресюн В.И.).

6. Сравнительная эффективность мембранопротекторного действия пирацетама и никогамола в условиях хронического стресса // Эксперим. и клин. фармакология.-1993.-т.56,№6.-С.16-18 (соавт. Кресюн В.И.).

7. Механизмы системной лабилизации клеточных мембран в условиях длительной депривации парадоксального сна // Патол. физиол. и эксперим. терапия.-1995.-№1.-С.9-12 (соавт. Кресюн В.И.).

8. Вплив психотропних засобів на морфо-функціональний стан наднирковиків та імунний статус за умов хронічного стресу // Ліки.-1996.-№3.-С.73-80 (співавт. Кресюн В.Й., Бажора Ю.І., Попов О.Г., Скрипник Н.М.).

9. Порушення механізмів неспецифічної резистентності організму за умов формування стрес-синдрому і під час післястресового періоду // Одеський медичний журнал.-1998.-№5.-С.29-32.

10. Экстрацеребральные механизмы иммунопротекторного действия ноотропных средств в условиях хронического стресса // Вісник проблем біології і медицини.-1998.-№19.-С.12-16.

11. Морфологические изменения надпочечников в условиях длительной депривации парадоксального сна и их медикаментозной коррекции // Вісник проблем біології і медицини.-1998.-№21.-С.32-37.

12. Ферментативна активність мембранних маркерів лімфоцитів тимуса і селезінки в умовах стреса і післястресового періоду // Одеський медичний журнал.-1998.-№6.-С.21-23.

13. Особливості обміну катехоламінів в органах імунної системи за умов формування стрес-синдрому // Вісник проблем біології і медицини.-1998.-№23.-С.133-136.

14. Характер імуно-морфологічних зрушень в мезентеріальних лімфовузлах на тлі хронічного стресу і його фармакологічної корекції // Одеський медичний журнал.-1999.-№1.-С.9-13 (співавт. Попов О.Г., Кресюн В.Й.).

15. Вплив літоніта на активність мембранних маркерів обміну аденозина в лімфоїдних органах стресованих щурів // Ліки.-1999.-№1.-С.69-72.

16. Динаміка співвідношення циклічних нуклеотидів в органах імунної системи за умов хронічного стресу // Одеський медичний журнал.-1999.-№5.-С.6-8.

17. Вплив літоніту на обмін катехоламінів в органах лімфатичної системи за умов хронічного стресу // Ліки.- 1999.-№3-4.-С.63-66.

18. Порушення ефекторної активності К-клітин крові за умов хірургічного стресу та їх фармакологічна корекція // Клінічна фармація.-1999.-т.3,№1.-С.72-74 (співавт. Кресюн В.Й., Бажора Ю.І., Попов О.Г.).

19. Медіаторні механізми впливу симпато-адреналової системи на мезентеріальні лімфатичні вузли в умовах стресу // Одеський медичний журнал.-2000.-№1.-С.12-14.

20. Особливості післястресової імунореабілітації в умовах фармакологічної корекції хронічного стресу пірацетамом // Ліки.-2000.-№1-2.-С.24-27.

21. Механізми імунокорегуючої активності аміксину на фоні формування хронічного стрес-синдрому // Клінічна фармація.-2000.-т.4,№1.-С.51-54 (співав. Кресюн В.Й., Бажора Ю.І).

22. Фармакологічна корекція дезадаптивних стресових розладів гуморального імунітету комбінацією літоніта з аміксином // Ліки.-2000.-№3-4.-С.76-81 (співавт. Кресюн В.Й.).

23. Вплив аміксину на продукцію лімфоцитактивуючого фактора перитонеальними макрофагами мишей на тлі хронічного стресу // Вісник наукових досліджень.-2000.-№1.-С.84-85.

24. Стан деяких механізмів антиендотоксинового захисту організму в умовах хронічного стреса та їх фармакологічна корекція / Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики.-Київ-Луганськ,2000.- Випуск 4.- С.301-307.

25. Аміксин: досвід профілактики імунологічних розладів в умовах хронічного стресу // Вісник морської медицини.-2001.-№1.-С.112-117 (співавт. Кресюн В.Й., Попов О.Г.).

26. Антитоксичні ефекти тималіна в умовах хронічного стресу / Збірник наук. праць співр. КМАПО ім.П.Л.Шупика.-Київ,2001.-Вип.10, кн.3.- С.1276-1280.

27. Порівняльна мембранопротекторна активність типових і атипових транквілізаторів в лімфоцитах органів імуногенезу на тлі хронічного стресу / Збірник наук. праць співр. Нац. фарм. академії “Ліки-людині”.-Харків,2001.-т.15,№1-2.-С.432-439.

28. Мембранотропные эффекты индуктора эндогенного интерферона амиксина в условиях хронического стресса // Вісник морської медицини.-2001.-№3.-С.172-174 (соавт. Кресюн В.И.).

29. Морфо-иммунологические нарушения в условиях хронического стресса и их рациональная фармакотерапия / Актуальні проблеми експериментальної та клінічної медицини.-Донецьк,1994.-Т.1.-С.110-112 (соавт. Попов А.Г., Кресюн В.И., Скрыпник Н.Н.).

30. Влияние средств метаболической терапии на развитие язвенно-деструктивных повреждений желудка в условиях хронического стресса // Творчество молодых.-Одесса: Маяк,1991.-С.55-56 (соавт. Фомичёв А.А.).

31. Механизмы антиоксидантной защиты новых БАВ- производных никотиновой кислоты в условиях гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: Тез.докл. 2-й Всесоюз. науч. конф.-Гродно,1991.-С.468-469 (соавт. Кресюн В.И.).

32. Нормализация морфо-функционального состояния мембран - один из возможных путей увеличения продолжительности жизни стареющего организма // Продолжительность жизни: механизмы, прогнозы, пути увеличения: Тез. докл. Всесоюз. науч. конф.-Киев,1991.-С.66-67 (соавт. Кресюн В.И., Брусенцов А.И.).

33. Стресс-протекторы: новые подходы фармакологической регуляции ускоренного старения // Ускоренное старение, связь с возрастной патологией: Тез. докл. науч. конфер.- Киев,1992.-С.147 (соавт. Кресюн В.И., Стречень С.Б.).

34. Морфо-функциональные показатели стресс-компетентной системы в условиях хронического стресса // Тез. докл. XI-го съезда анатомов, гистологов и эмбриологов стран СНГ.- Смоленск-Полтава,1992.-С.190 (соавт. Попов А.Г., Малахова О.Е., Кульчицкая Л.А.).

35. Морфо-гистохимические показатели эффективности стабилизации надпочечников при длительных экстремальных воздействиях // Тез. допов. 1-го Націон. Конгресу АГЭТ України.- Івано-Франківск,1994.-С.143 (соавт. Попов А.Г., Кульчицкая Л.А.).

36. Морфо-імунологічні взаємовідносини в умовах стресу та їх корекція психотропними засобами // Тез. допов. YI-го Конгресу СФУЛТ.- Одеса,1996.-С.213 (співавт. Попов О.Г.).

37. Корекція морфо-гістологічних змін надниркових залоз при стресі // Тез. допов. YI-го Конгресу СФУЛТ.- Одеса,1996.-С.213 (співавт. Попов О.Г., Десятський В.В.).

38. Особливості раціональної фармакотерапії хронічного стрес-синдрому // Щорічник наук. записок Укр. акад. наук нац. прогресу.-Київ,1997.-С.418 (співавт. Попов О.Г.).

39. Особливості морфо-функціонального стану нейтрофільних гранулоцитів за умов формування стрес-синдрому та його фармакологічної корекції // Тез. доп. 2-го Націон. Конгресу АГЕТ України.-Луганськ,1998.-С.204 (співавт. Попов О.Г.).

40. Нові підходи до фармакологічної корекції стресових розладів гуморального імунітету // Тези допов. YIII Конгресу СФУЛТ.-Львів-Трускавець,2000.- С.451 (співавт. Кресюн В.Й., Попов О.Г.).

41. Обґрунтування комбінованого застосування літоніта з аміксином у фармакотерапії стресових розладів гуморального імунітету // Тези доп. науково-прак. конф. “Ліки - людині”.-Харків,2001.-С.41-42 (співав. Кресюн В.Й.).

42. Особливості імунопротекторного впливу діазепаму в умовах хронічного стресу у різних за віком тварин // Прискорене старіння і шляхи його профілактики: Тези доп. II Укр. наук.-практ. конф.-Київ-Одеса,2001.-С.102.

43. Імунотропні ефекти реланіуму в умовах хронічного стресу // Тези доп. Респ. наук.-практ. конф. “Досягнення та перспективи розвитку клініки внутрішніх хвороб”.-Харків,2001.-С.68.

44. Нові шляхи фармакологічної корекції порушень імунологічної резистентності організму в умовах хронічного стресу // Тези доп. II Національного з'їзду фармакологів України.-Дніпропетровськ, 2001.-С.209.

АНОТАЦІЇ

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія.- Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2002.

Дисертацію присвячено вивченню впливу хронічного стресу на інтегральні показники неспецифічної і специфічної резистентності організму, з'ясуванню провідних патогенетичних механізмів виявлених порушень та визначенню найбільш оптимальних шляхів їх фармакологічної корекції. Встановлено, що в патогенезі стресових розладів імунітету провідну роль відіграють порушення клітинно-цитокінних механізмів регуляції, нейро-гормональних і медіаторних процесів та структурно-функціонального стану мембран лімфоцитів. Зміни неспецифічних механізмів, які спричиняють зростання ендогенної інтоксикації, у стадії виснаження поглиблюються участю специфічних факторів, які зменшують природні детоксикаційні резерви організму, підсилюючи тим самим наявну імуносупресію.

Встановлені неоднозначні механізми імунорегуляторного впливу реланіума та показана його здатність поглиблювати стресові зміни деяких показників резистентності, виявлена наявність імунокорегуючої активності тималіна в умовах хронічного стресу, показана висока ефективність профілактичного впливу літоніта, пов'язана з пріоритетною стабілізацією мембран лімфоцитів та обміну нейромедіаторів в органах імуногенезу, досліджений широкий спектр механізмів позитивного впливу аміксина, пов'язаних з переважною нормалізацією клітинно-цитокінних механізмів регуляції імунних реакцій. З метою усунення провідних ланок патогенезу стресових розладів імунітету обгрунтована доцільність комбінованого профілактичного застосування літоніта, тималіна і аміксина.

Ключові слова: хронічний стрес, імунологічна резистентність, реланіум, літоніт, тималін, аміксин, імунопрофілактика.

Рожковский Я.В. Патогенетические механизмы нарушения иммунологической резистентности организма в условиях формирования стресс-синдрома и пути их фармакологической коррекции.- Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.05 - фармакология.- Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины, Одесса, 2002.

Диссертация посвящена изучению влияния хронического стресса на интегральные показатели неспецифической и специфической резистентности организма, установлению ведущих патогенетических механизмов выявленных нарушений и определению наиболее оптимальных путей их фармакологической коррекции. Доказано, что в патогенезе стрессовых нарушений иммунитета ведущую роль играют изменения клеточно-цитокинных механизмов регуляции, нейро-гормональных и медиаторных процессов и нарушения структурно-функционального состояния мембран лимфоцитов. Изменения неспецифических механизмов, лежащие в основе увеличения эндогенной интоксикации, в стадии истощения усиливаются за счёт участия специфических факторов, которые снижают естественные детоксикационные резервы организма, усиливая тем самым стресовую иммуносупрессию.

Выявлены неоднозначные механизмы иммунорегуляторного влияния реланиума и показано, что иммунопрофилактический эффект этого препарата имеет место преимущественно на начальных этапах стресса и проявляется в ограничении чрезмерной активации некоторых неспецифических факторов резистентности, что связано с его стабилизирующим воздействием на ГГАКС и умеренной коррекцией структурно-функционального состояния надпочечников. Вместе с тем, при длительном применении реланиум дополнительно усиливает послестрессовую депрессию показателей фагоцитоза, Т-клеточных и некоторых гуморальных факторов иммунитета (антителогенез) увеличивая продолжительность их послестрессовой реабилитации, что частично связано с его способностью дополнительно усиливать патологические стрессовые изменения в мембранах лимфоцитов за счет неэффективной коррекции нарушений их фосфолипидного матрикса и накопления в них лизофосфатидов. Показана высокая эффективность литонита, профилактическое введение которого в условиях стресса сопровождается отчетливыми иммунорегулирующими эффектами, связанными с коррекцией показателей неспецифической резистентности, стабилизацией фагоцитарной активности, клеточного иммунитета, нормализацией уровня ЦИК, усилением гуморальных механизмов антиэндотоксической защиты, значительном снижении эндогенной интоксикации и регуляцией гуморального иммунного ответа. Иммунокорригирующее действие литонита связано прежде всего с его приоритетными мембранопротекторными свойствами, коррекцией нарушений нейро-медиаторного баланса в органах иммуногенеза и восстановлением нарушенной в условиях хронического стресса чувствительности лимфоцитов периферической крови в реакции бласттрансформации к комитогенному воздействию ИЛ-1 в условиях in vitro. Установлено наличие иммунопротективного действия тималина и показана способность этого препарата в условиях хронического стресса частично стабилизировать нарушенные показатели клеточного иммунитета, наиболее активно снижая выраженность Т-клеточной лимфопении и нарушения соотношения ТФЧ/ТФР Е-РОК. Корригирующий эффект тималина связан с частичной стабилизацией мембран лимфоцитов тимуса, вследствие улучшения резервов САЗ в этом органе иммуногенеза. Вместе с тем, мембранные механизмы не являются ведущими в реализации иммунорегулирующего влияния этого препарата. Увеличивая уровень нормальных АТ ( в том числе и к АТ к гликолипиду А), тималин усиливает естественные адаптивные механизмы детоксикации организма, снижая тем самым негативное влияние эндогенной интоксикации на иммунологическую резистентность. Коррекция других показателей иммунитета этим препаратом была минимальной. В работе впервые изучен широкий спектр механизмов положительного влияния амиксина, профилактическое применение которого снижает выраженность стрессовой иммуносупрессии показателей специфической и неспецифической резистентности путем наиболее выраженной коррекции функционального состояния системы мононуклеарных фагоцитов и нормализацией нарушенных при стрессе клеточно-цитокинных механизмов регуляции иммунных реакций. Амиксин дополнительно усиливает продукцию ЛАФ перитонеальными макрофагами стрессированных мышей, однако ограничивает продолжительность этой продукции, что, судя из представлений о негативном воздействии длительной продукции ЛАФ на клетки иммунной системы, следут расценивать как один из механизмов иммунопротективного действия этого препарата. Вместе с тем, в стадии истощения хронического стресса, амиксин увеличивает функциональный резерв секреторной активности этих клеток и предотвращает парадоксальную депрессию продукции ЛАФ, которая наблюдается после дополнительной стимуляции макрофагов стрессированных животных Staphylococcus aureus в условиях in vitro. Амиксин за счет антиоксидантного эффекта и уменьшения мембранотоксичной фракции лизофосфатидилхолина, способствует стабилизации фосфолипидного матрикса лимфоцитов в органах иммуногенеза, снижает в лимфоцитах стрессированных животных чрезмерный катаболизм ЦН и оказывает наиболее выраженное модулирующее воздействие на активность мембранных ферментов обмена аденозина - АДА и 5'-НК, улучшая тем самым развитие иммунных реакций в организме при стрессе.