Главная Коллекция "Otherreferats" Медицина Гігієнічне прогнозування токсичності епоксидних сполук на основі методів статистики і квантової хімії

Гігієнічне прогнозування токсичності епоксидних сполук на основі методів статистики і квантової хімії

Вивчення статистичної залежності токсичності епоксидних сполук від фізико-хімічних властивостей та розробка прискорених методів визначення токсичності зазначених речовин та механізму їх взаємодії з сироватковим альбуміном на молекулярному рівні.

Рубрика	Медицина
Вид	автореферат
Язык	украинский
Дата добавления	25.06.2014
Размер файла	42,1 K

посмотреть текст работы

скачать работу можно здесь

полная информация о работе

весь список подобных работ

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний медичний університет

імені О.О. Богомольця

УДК 613.63:001.18:678.7:001.891.573:577.332

ГІГІЄНІЧНЕ ПРОГНОЗУВАННЯ ТОКСИЧНОСТІ

ЕПОКСИДНИХ СПОЛУК НА ОСНОВІ МЕТОДІВ

СТАТИСТИКИ І КВАНТОВОЇ ХІМІЇ

14.02.01 - гігієна, медичні науки

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ЗЕНКІНА ВАЛЕНТИНА ІВАНІВНА

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Яворовський Олександр Петрович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри гігієни праці та професійних захворювань

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Бардов Василь Гаврилович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики гігієни, військової та радіаційної гігієни

кандидат медичних наук, старший науковий співробітник Коршун Михайло Миколайович, Комітет з питань гігієнічного регламентування МОЗ України, провідний науковий співробітник

Провідна установа: Інститут гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзеєва, відділ медичної інформатики, АМН України, м. Київ

Захист відбудеться “_06__”__лютого__2003 р. о_15_⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.01 у Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м. Київ, пр-т Перемоги, 34, санітарно-гігієнічний корпус, аудиторія 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий “_27__”_грудня___2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Яворовський О.П.

АНОТАЦІЯ

Зенкіна В.І. Гігієнічне прогнозування токсичності епоксидних сполук на основі методів статистики і квантової хімії.- Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.02.01 - гігієна, медичні науки. Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, Київ, 2002.

Дисертація присвячена вивченню залежностей токсичності епоксидних сполук від фізико-хімічних властивостей, розробці прискорених методів визначення токсичності зазначених речовин та дослідженню механізму взаємодії епоксидних речовин з людським сироватковим альбуміном на молекулярному рівні для доповнення і розширення уявлення про ушкоджуючу дію епоксидних сполук.

Створено багатоаспектну фактографічну базу даних фізико-хімічних і токсикологічних властивостей епоксидних сполук. Встановлено, що між хімічною будовою епоксидних сполук і токсичністю існують об'єктивні зв'язки. Виділено групу статистично значимих фізико-хімічних факторів, що впливають на токсичність епоксидних сполук. Розроблені основні критеріальні ознаки визначення класу небезпечності епоксидних сполук за молекулярною масою. Запропоновані 7 математичних моделей, за якими розроблено прогностичний алгоритм і створена програма для експресного визначення токсичності епоксидних сполук. Надійність прогнозу перевірена в експерименті на лабораторних тваринах.

Розроблено квантово-хімічну модель механізму взаємодії епоксидних сполук з людським сироватковим альбуміном. Проведений квантово-хімічний розрахунок активного центру людського сироваткового альбуміну і молекули оксиду етилену довів велику імовірність їх взаємодії з утворенням тимчасових хімічних зв'язків.

Науково обґрунтовані та впроваджені в роботу практичної охорони здоров'я, навчальних та науково-дослідних закладів України методика і програмне забезпечення для експресного визначення токсичності епоксидних сполук за їх хімічною будовою та результати досліджень молекулярного механізму токсико-алергічної дії епоксидних сполук.

Ключові слова: гігієнічне прогнозування, епоксидні сполуки, токсичність, фізико-хімічні властивості, людський сироватковий альбумін, профілактичні заходи. токсичність епоксидний сполука альбумін

АННОТАЦИЯ

Зенкина В.И. Гигиеническое прогнозирование токсичности эпоксидных соединений на основе методов статистики и квантовой химии.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.02.01 - гигиена, медицинские науки. Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев, 2002.

Диссертационные исследования проводились в двух направлениях: изучалась зависимость токсичности эпоксидных соединений от физико-химических свойств и исследовался механизм токсико-аллергического действия эпоксидных соединений на молекулярном уровне.

По первому направлению создана многоаспектная фактографическая база данных об идентификации, химической структуре, физико-химических и токсикологических свойствах 186 представителей класса эпоксидных соединений. Охарактеризовано класс эпоксидных соединений.

На основании корреляционного анализа и анализа диаграмм рассеивания доказано, что между химическим строением эпоксидных соединений и токсичностью существуют объективные связи. Из всей совокупности данных о физико-химических свойствах эпоксидных соединений выделена группа статистически значимых параметров, которые влияют на показатель токсичности DL₅₀ при введении крысам в желудок. Среди них: молекулярная масса, массовая доля эпоксидных групп, коэффициент распределения в системе октанол/вода, вязкость, температура воспламенения, плотность насыщенного пара и константа распределения ОН заряда.

В результате использования логико-структурного анализа разработаны основные критериальные признаки и предложена классификация для определения класса опасности эпоксидных соединений по молекулярной массе. По данной классификации эпоксидные соединения, которые имеют молекулярную массу 820 и более, относятся к 4 классу опасности и являются малоопасными соединениями, а в пределах от 791 - по 390 и от 260,5 - по 150,18 - к 4 или 3 классам опасности, соответственно являются мало- и умеренноопасными веществами. Для соединений с молекулярной массой в пределах от 389,5 - по 261 и менее 147 прогноз остается неопределенным.

На основании проведенного дискриминантного анализа по показателям молекулярной массы, содержания эпоксидных групп и коэффициенту распределения в системе октанол/вода, рассчитано дискриминантную функцию и дискриминантную константу. Дискриминантная функция позволяет по указанным параметрам для любого эпоксидного соединения рассчитать критическое значение и при сопоставлении с дискриминантной константой определить его класс опасности. Этот метод классификации очень простой, надежный и перспективный, используя его можно прогнозировать класс опасности эпоксидных соединений.

Применение множественного регрессионного анализа позволило разработать 7 математических моделей для ускоренного определения токсичности эпоксидных соединений. Эти модели описывают зависимость показателя токсичности (DL₅₀) от нескольких физико-химических факторов в широком диапазоне. Все модели имеют удовлетворительные статистические характеристики, по ним можно изучать взаимодействие и соотношение силы влияния разных факторов на показатель токсичности. Адекватность моделей проверена в эксперименте на лабораторных животных.

В токсиколого-гигиеническом эксперименте исследовались четыре новых эпоксидных соединения, для них определяли среднесмертельную дозу при однократном пероральном введении белым крысам. При сравнении результатов экспериментальных исследований и прогностических данных, прогноз класса опасности был 100%-ным, а прогноз DL₅₀ находился в пределах класса и составлял 80-85%.

Разработана квантово-химическая модель механизма взаимодействия эпоксидных соединений с биосубстратом организма, в частности молекулы оксида этилена, как наиболее характерного представителя класса эпоксидных соединений, с человеческим сывороточным альбумином. Пользуясь данными литературы о трехмерной структуре молекулы человеческого сывороточного альбумина, полученной на основе рентгенструктурного анализа, нами выделены аминокислотные остатки молекулы, которые представляют “центр связывания”.

Проведены квантово-химические расчеты и вычислено распределение молекулярного электростатического потенциала в активном центре человеческого сывороточного альбумина и в молекуле оксида этилена, которые подтвердили большую вероятность их взаимодействия с образованием временных химических связей. Именно это взаимодействие является первичным механизмом дальнейших биохимических реакций, которые приводят к патологическим изменениям в органах и системах экспериментальных животных и тем заболеваниям, которые встречаются у людей под воздействием эпоксидных соединений.

Научно обоснованы и внедрены в работу практического здравоохранения, научно-исследовательских и учебных заведений Украины экспрессная методика и программное обеспечение для определения токсичности эпоксидных соединений и результаты исследований молекулярного механизма токсико-аллергического действия эпоксидных соединений.

Ключевые слова: гигиеническое прогнозирование, эпоксидные соединения, токсичность, физико-химические свойства, человеческий сывороточный альбумин, профилактические мероприятия.

ABSTRACT

Zenkina V.I. Hygienic prognostication of epoxide toxicity based on statistics and quantum chemistry methods.- The Manuscript.

The thesis for candidate's scientific degree by speciality 14.02.01 - hygiene, medical sciences. O.O. Bogomolets National medical university, Kyiv, 2002.

Thesis are devoted to study of epoxide toxicity depending on physical and chemical properties, working up of the accelerated methods of their toxicity definition, and researching of the mechanism of epoxide interaction with human serum albumin on molecular level.

The multifold factual database of a chemical structure and toxicological properties epoxides is created. On the basis of using of a complex statistical methods objective connections between epoxides chemical structure and toxicity are established; the group of statistically significant physical and chemical factors is worked up; based on molecular weight the creterial features to definition hazard class of epoxides are worked up; seven mathematical models on which it is possible to study interaction and ratio force influence physical and chemical parameters on toxicity are worked up. Prognostic algorithm and the program of epoxides toxicity express definition are created. The prognosis reliability is checked up and confirmed in experiment on laboratory animals.

The mechanism of epoxides interaction quantum and chemical model with human serum albumin is worked up. The carried out quantum and chemical estimation of the human serum albumin active center and ethylene oxide molecules has proved their interaction high probability with formation temporary chemical connections.

The express definition of epoxides toxicity method, the program and results of quantum and chemical estimation are scientifically proved and applied into practice of public health services and Ukrainian educational and scientific institutes.

Key words: hygienic prognosis, epoxides, toxicity, physical and chemical properties, human serum albumin, preventive measurements.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Епоксидні сполуки (ЕС) належать до технічно важливих типів реакційноздатних синтетичних речовин і широко використовуються в традиційних та перспективних галузях промисловості - хімічній, аерокосмічній, машинобудівній, ядерній енергетиці, промисловому та громадському будівництві тощо (M. Manson, 1980; И.М. Шологон, 1989; Ю.С. Зайцев и соавт., 1994).

На світовому ринку попит на епоксидні смоли складає близько одного мільйона тонн на рік, для країн СНД - 100 000 тонн; з кожним роком ці показники зростають. Ще до недавно СРСР входив до першої четвірки виробників цієї продукції поряд з США, Японією і Німеччиною.

При такому поширеному використанні і розповсюдженні ЕС зростає можливість контакту людини з ними як в умовах виробництва, так і в інших об'єктах навколишнього середовища. Відомо, що ЕС характеризуються високим ступенем хімічної активності і широким спектром біологічної дії. ЕС досить токсичні, можуть спричиняти алергенну, фіброгенну, тератогенну, мутагенну, нейротоксичну, канцерогенну та інші види дій (М.И. Веремей, 1987; В.Я. Витрищак, 1990; С.Н. Гулько, 1971; И.А. Парпалей, 1975; Ю.О. Паустовський, 1999; Л.П. Циркунов, 1964; А.М. Шевченко, А.П. Яворовский, 1985, 1989; B. Bachurzewska, I. Borucka 1986; S. Chaturvedi et al., 1995; C. Fisher, 1978; R. Jolanki et al., 1995; M. Manson 1980; C.G. Mathias, 1987). Такий широкий спектр біологічної дії зазначених виробничих отрут пояснюється перш за все особливостями хімічної будови їх молекул.

Різноманітність областей застосування ЕС вимагає створення нових речовин з наперед запрограмованими хімічними та експлуатаційними властивостями, що потребує значних витрат часу і коштів як на синтез, так і на наступну токсикологічну експертизу і гігієнічне нормування зазначених хімічних речовин. Це має не лише економічне, а й біоетичне значення (Ю.І. Кундієв, 2001; И.М. Трахтенберг, 2001).

Зважаючи на сьогоднішній економічний стан, зрозуміло, що такі масштабні розробки не може собі дозволити не тільки Україна, а і жодна з країн СНД чи Східної Європи. Таким чином, природно постає питання про прискорене гігієнічне нормування хімічних речовин. Це тим більш важливо, що відповідно до існуючих даних, серед хімічних речовин, які знаходяться в світовому товарообігу, лабораторні дослідження на токсичність пройшли лише 5-6% продуктів.

На даний час накопичено великий експериментальний матеріал стосовно певних залежностей між хімічною будовою речовини і токсичною дією, яку вона спричиняє (А.А. Голубев и соавт., 1973; С.Д. Заугольников, 1978; Н.В. Лазарев, 1964; Л.С. Саркисов и соавт., 1994 та ін.). Так, при вивченні фізико-хімічних і токсикологічних характеристик ЕС Н.И. Шумской (1961), Н.К. Кулагиной (1975), А.П. Яворовским (1988, 1990), C.H. Hinе (1957) був встановлений певний зв'язок: токсичність ЕС знаходиться в прямій залежності від епоксидного числа і в зворотній - від молекулярної маси, в'язкості, густини і вмісту загального хлору.

Однак, до цього часу ще не створено надійних математичних моделей для прогнозування токсичності ЕС за їх фізико-хімічними властивостями, хоча сучасні інформаційні і технічні засоби дозволяють розробити математичні моделі, які характеризуються високою прогностичною здатністю. Застосування комплексу математичних методів і сучасних підходів надасть можливість виявити всі існуючі закономірності і залежності зв'язків “хімічна будова - біологічна дія”, урахувати характер встановлених залежностей та розробити на цій основі експресні методи оцінки токсичності ЕС, тобто створити підґрунтя для прискореного гігієнічного нормування ЕС у виробничому середовищі. Крім того, розкриття зазначених закономірностей дозволить хімікам-синтетикам створювати епоксидні матеріали із заданими властивостями.

Хімічна будова молекул визначає також здатність речовини вступати в ті чи інші біохімічні реакції і забезпечує її біохімічну активність. Механізм дії ЕС на організм людини вивчений недостатньо. В.Я. Витрищак (1990), Я.Б. Ли (1998), А.П. Яворовский (1990), С.H. Hine (1961), F. Fischer (1978) провідну роль в розвитку патологічних процесів відводять підвищеній чутливості організму до ЕС. Проте детальний механізм токсичної і сенсибілізуючої дії ЕС вивчений недостатньо і представляє великий науковий інтерес. Його розкриття доповнить і розширить уявлення про патогенез інтоксикацій та створить передумови для синтезу засобів лікування і профілактики уражень, зумовлених ЕС.

Все вищевказане свідчить про актуальність вирішення питань прогнозування токсичних ефектів ЕС і представляє безсумнівний науковий і практичний інтерес.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. На кафедрі гігієни праці та професійних захворювань Національного медичного університету імені О.О. Богомольця вже близько 30-ти років ведуться наукові дослідження щодо вивчення особливостей біологічної дії епоксидних смол різних марок, гігієнічної оцінки умов праці і стану здоров'я працюючих, науково обґрунтовуються і впроваджуються в практику заходи з оздоровлення умов праці. Дана робота є фрагментом комплексної теми НДР “Розробка нової медичної технології, профілактики, ранньої діагностики і лікування захворювань, обумовлених епоксидними сполуками” (№ держреєстрації 0194И025377) і логічним продовженням наукового напрямку кафедри.

Мета дослідження полягає у науковому обґрунтуванні принципів і практичній розробці моделей для гігієнічного прогнозування токсичності епоксидних сполук на основі вивчення залежностей “хімічна будова - біологічна дія” з використанням статистичних і квантово-хімічних методів.

Для досягнення мети дослідження були сформульовані наступні задачі:

1. Теоретично обґрунтувати і сформувати фактографічну базу даних про хімічну структуру, фізико-хімічні і токсикологічні властивості епоксидних сполук як основу для проведення математико-статистичних і квантово-хімічних досліджень.

2. Проаналізувати залежність токсичності епоксидних сполук від фізико-хімічних властивостей, визначити групу статистично значимих факторів і розробити математичні моделі для прогнозування токсичності епоксидних сполук та їх прискореного гігієнічного нормування.

3. Обґрунтувати і розробити класифікаційне правило для визначення класу небезпечності епоксидних сполук на основі застосування кластерного, дискримінантного і логіко-структурного аналізів.

4. Розробити методику і програмне забезпечення експресного визначення токсичності та небезпечності епоксидних сполук для більш раціонального планування і проведення експериментальних досліджень та виявлення негативного впливу на ранніх стадіях розробки речовини.

5. Визначити в експерименті параметри токсичності 4-х нових епоксидних сполук і зіставити розрахункові дані з фактичними експериментальними результатами для перевірки адекватності і надійності розроблених математичних моделей.

6. Розробити квантово-хімічну модель взаємодії епоксидних сполук і людського сироваткового альбуміну для уточнення механізму токсико-алергічної дії.

7. Науково обґрунтувати і впровадити в практичну охорону здоров'я, науковий і навчальний процес учбових та науково-дослідних закладів розроблені принципи, підходи, методики гігієнічної оцінки токсичності хімічних речовин та результати вивчення молекулярного механізму токсико-алергічної дії епоксидів.

Об'єкт дослідження: низько-, середньо- і високомолекулярні епоксидні сполуки; лабораторні тварини, що зазнавали дії 4-х нових аліциклічних моноепоксидів; людський сироватковий альбумін.

Предмет дослідження: фізико-хімічні властивості, параметри токсичності, залежності між окремими фізико-хімічними характеристиками і токсичністю епоксидних сполук, рентгеноструктурні і квантово-хімічні характеристики молекули людського сироваткового альбуміну і оксиду етилену.

Методи дослідження. Застосовувалися інформаційно-пошукові методи дослідження для створення фактографічної бази даних фізико-хімічних і токсикологічних характеристик ЕС, на основі якої проводився статистичний (кореляційний, кластерний, дискримінантний, логіко-структурний і багатофакторний регресійний) аналізи для встановлення об'єктивних зв'язків і залежностей токсичності від фізико-хімічних властивостей; екпериментально-токсикологічні дослідження нових ЕС для перевірки адекватності розроблених прогностичних моделей; квантово-хімічні розрахунки молекулярного електростатичного потенціалу активного центру молекули людського сироваткового альбуміну та оксиду етилену для уточнення механізму токсико-алергічної дії ЕС.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблені принципи і створена багатоаспектна проблемно орієнтовна фактографічна база даних ЕС, яка включає інформацію про ідентифікацію, хімічну структуру, фізико-хімічні і токсикологічні властивості 186 ЕС.

Встановлено, що токсичність ЕС (за середньосмертельною дозою при одноразовому введенні в шлунок щурам) статистично значимо пов'язана з такими фізико-хімічними параметрами, як молекулярна маса, масова частка епоксидних груп, коефіцієнт розподілу в системі октанол/вода, в'язкість, температура займання, густина насиченої пари, атмосферна константа ОН заряду.

Вперше розроблені критеріальні підходи для експресного визначення класу небезпечності ЕС за молекулярною масою.

Запропоновано 7 нових математичних моделей, які дозволяють за мінімальною кількістю статистично значимих фізико-хімічних факторів (молекулярною масою, масовою часткою епоксидних груп, коефіцієнтом розподілу в системі октанол/вода, в'язкістю тощо) в різних комбінаціях досить точно прогнозувати токсичність ЕС. Вперше розроблено прогностичний алгоритм і створено програму для прискореного визначення токсичності і небезпечності ЕС, адекватність якого перевірена і підтверджена в токсикологічному експерименті.

Вперше на основі квантово-хімічних розрахунків досліджено механізм первинної взаємодії ЕС з людським сироватковим альбуміном. Доведено, що він відбувається за рахунок утворення водневих чи інших слабких зв'язків між негативно зарядженим атомом кисню епоксидного кільця та одного з атомів водню епоксидної сполуки з аміногрупами позитивно заряджених амінокислотних залишків лізину (Lys) 195 і аргініну (Arg) 257 “центру зв'язування” альбуміну.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено методику і створено програму для експресного визначення токсичності (за показником DL₅₀ для щурів) ЕС за фізико-хімічними властивостями. Програма містить критеріальні ознаки визначення класу небезпечності ЕС за молекулярною масою і 3 математичні моделі з різною комбінацією фізико-хімічних параметрів (молекулярної маси, масової частки епоксидних груп, коефіцієнту розподілу в системі октанол/вода, в'язкості, температури займання і атмосферної константи ОН заряду).

Результати досліджень впроваджені в практичну роботу лабораторій профілактичної токсикології Держсанепіднагляду України у вигляді інформаційного листа “Методика визначення токсичності епоксидних сполук за фізико-хімічними параметрами з метою профілактики профінтоксикацій” № 21 - 2001. Крім того, розроблені підхід і методика гігієнічного прогнозування токсичності ЕС за фізико-хімічними параметрами, а також отримані результати дослідження механізму токсико-алергічної дії епоксидів на молекулярному рівні використовуються в навчальному процесі Національного медичного університету імені О.О. Богомольця; при проведенні наукових досліджень і в навчальному процесі на кафедрах хімічної технології переробки нафти і газу та технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету “Львівська політехніка” та в 26 Центрі (спеціальних робіт) Міністерства оборони України.

Особистий внесок здобувача. Автором проведено пошук, збір і аналіз даних літератури вітчизняних та зарубіжних авторів з питань гігієнічного прогнозування токсичності хімічних речовин. Проаналізовано існуючі методи досліджень та визначено основні, найбільш адекватні для виконання дисертаційної роботи. Автором самостійно розроблені принципи і сформована фактографічна база даних про хімічні і токсикологічні властивості ЕС. Проведена статистична обробка первинних матеріалів, досліджено теоретичні залежності токсичності ЕС від фізико-хімічних показників, розроблені критеріальні ознаки і математичні моделі для гігієнічного прогнозування токсичності і небезпечності ЕС. Виконані експериментально-токсикологічні дослідження. Програму для експресного визначення токсичності ЕС створено при консультативній допомозі співробітника Національного технічного університету “Київський політехнічний інститут” С.М. Лапача. Автором самостійно проведено інформаційний пошук і з'ясовано хімічну будову людського сироваткового альбуміну за даними рентгеноструктурного аналізу. Визначено склад і локалізацію основного активного центру молекули альбуміну. Дослідження механізму токсико-алергічної дії ЕС проведено на основі застосування методів квантової хімії при консультативній допомозі провідного наукового співробітника інституту хімії поверхні НАНУ, д.х.н. В.В. Лобанова. Автором самостійно проведено аналіз фактичного матеріалу і оформлені результати роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи були викладені на конференції “Синтетические смолы и пластмассы. Технология производства и применение в отраслях промышленности” (сел. Сколе, 1995 р.); 1-ій міжнародній конференції “Современные технологии ресурсо-энергосбережения” (с.м.т. Партенід, 1997 р.); І зЧїзді токсикологів України (м. Київ, 2001 р.); конференції молодих вчених, присвяченій 73-річниці заснування Інституту медицини праці АМН України (м. Київ, 2001 р.); 10-ій міжнародній науково-практичній конференції “Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життєзабезпечення людини” (м. Слов'яногірськ Донецької обл., 2001 р.); конференції молодих вчених в інституті біохімії НАН України імені О.В. Паладіна “Актуальні проблеми біохімії” (м. Київ, 2002 р.); 57-ій науково-практичній конференції студентів та молодих вчених Національного медичного університету імені О.О. Богомольця з міжнародною участю “Актуальні проблеми сучасної медицини” (м. Київ, 2002 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових робіт, серед них 5 статей у наукових фахових виданнях, що входять до переліку, затвердженого ВАК України, 3 статті в інших наукових журналах, 5 - матеріали конференцій і з'їзду.

Структура та обсяг роботи. Основний текст дисертації викладений на 143 сторінках машинопису і складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, висновків, а також списку використаних джерел на 28 сторінках (186 вітчизняних - українською і російською мовами, 85 іноземних) та додатків на 50 сторінках. Дисертаційна робота проілюстрована 13 таблицями та 25 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. У відповідності до мети і поставлених задач дослідження проводились в двох напрямках: визначались залежності токсичності ЕС від хімічної будови і вивчався механізм токсико-алергічної дії ЕС на молекулярному рівні.

За першим напрямком спочатку проводилися інформаційно-пошукові дослідження, на основі яких була сформована фактографічна база даних (БД) про ідентифікацію, хімічну структуру, фізико-хімічні і токсикологічні характеристики ЕС. БД включає відомості про 186 представників класу ЕС за 17 фізико-хімічними і 10 токсикологічними параметрами. Всього досліджено більше 5000 показників. БД представлена у вигляді електронної версії загальноприйнятої програми Microsoft Excel.

Математико-статистичні дослідження (попередній і поглиблений статистичні аналізи) були спрямовані на встановлення об'єктивних зв'язків і залежностей токсичності ЕС від фізико-хімічних властивостей. Попередній статистичний аналіз матеріалів БД ЕС проводився на основі діаграм розсіювання і кореляційного аналізу. Було проаналізовано 20 діаграм розсіювання та розраховано 17 коефіцієнтів кореляції.

Поглиблений статистичний аналіз включав комплекс математичних методів і підходів: кластерний, дискримінантний, логіко-структурний та багатофакторний регресійний аналізи, в результаті застосування яких були розроблені моделі для прогнозування токсичності ЕС. Багатофакторний регресійний аналіз проводився за допомогою програмного засобу ПРИАМ (“Планирование, регрессия и анализ моделей”), решта методів виконувалися за допомогою спеціальних додатків в програмі Microsoft Excel.

На основі результатів статистичного аналізу розроблявся прогностичний алгоритм і програма для експресного визначення токсичності і небезпечності ЕС.

Для перевірки адекватності розроблених прогностичних моделей проводилися експериментально-токсикологічні дослідження. В лабораторному експерименті оцінювали токсичність 4-х нових ЕС, для яких визначали середньосмертельні дози при одноразовому введенні щурам в шлунок. Для проведення досліджень використано 80 білих нелінійних щурів.

За другим напрямком, на основі квантово-хімічних методів, досліджували молекулярний механізм взаємодії молекули оксиду етилену, як найбільш характерного представника класу ЕС, з людським сироватковим альбуміном (ЛСА). За даними літератури з'ясували рентгеноструктурну будову ЛСА і виділили амінокислотні залишки, що формують його “центр зв'язування”, так звану “кишеню”. З метою аналізу розподілу електростатичного потенціалу в межах “центру зв'язування” молекули ЛСА і молекули оксиду етилену були виконані квантово-хімічні розрахунки за програмою GAMESS (General Atomic and Moleсular Еlectronic Structure System) у базисі STO-3G.

Формування фактографічної бази даних про хімічну будову і токсичність ЕС. У розділі розроблені і представлені принципи формування фактографічної БД про хімічну будову і токсичність ЕС. Основними ідентифікаторами ЕС були реєстраційні номери (CAS, RTECS, EINECS), хімічна назва, структурна формула, молекулярна формула, молекулярна маса тощо.

Створена БД містить зібрані та систематизовані відомості про хімічну будову, фізико-хімічні та токсикологічні властивості 186 представників класу ЕС з урахуванням їх аналогів за комерційними і товарними назвами різних країн-виробників та реєстраційних номерів. В ній враховані дані вітчизняної та зарубіжної наукової літератури, токсикологічних паспортів та нормативних документів, інформаційні ресурси мережі Internet. Основними джерелами інформації з мережі Internet були інтерактивні бази даних (TOXNET, Vermont SIRI, PHYSPROP, ECDIN, National Toxicology Program та ін.), інформаційно-пошукові системи, карти і листи безпеки речовин та матеріалів, міжнародні і національні програми тощо.

На основі сформованої БД охарактеризовано фізико-хімічні і токсикологічні властивості ЕС як класу хімічних речовин.

Дослідження залежності токсичності епоксидних сполук від хімічної будови із застосуванням статистичних методів. У розділі наведені результати вивчення залежності токсичності ЕС від фізико-хімічних показників із застосуванням комплексу статистичних методів і підходів.

Попередній статистичний аналіз дозволив проаналізувати залежність показника DL₅₀ при одноразовому введенні в шлунок щурам від 17 фізико-хімічних параметрів, що представлені в БД ЕС. Для цього застосовували кореляційний аналіз і аналіз діаграм розсіювання. Основні з цих залежностей зображено на рис. 1 і 2.

Як видно із зазначених рисунків, залежність DL₅₀від масової частки епоксидних груп і молекулярної маси ЕС носить лінійний характер.

За результатами попереднього статистичного аналізу виділено групу статистично значимих факторів, від яких існує залежність показника токсичності DL₅₀. До них належать: молекулярна маса (r = +0,59; p<0,01), коефіцієнт розподілу в системі октанол/вода (r = +0,59; р<0,01), в'язкість (r = +0,577; р<0,01), атмосферна константа ОН заряду (r = +0,541; р<0,01), масова частка епоксидних груп (r = -0,525; p<0,01), густина насиченої пари (r = +0,476; р<0,01) та температура займання (r = +0,45; р<0,01).

На основі застосування кластерного аналізу встановили, що факторний простір ЕС неоднорідний, складається з великої кількості кластерів, при цьому частина кластерів перетинається, що не дає можливості розподілити їх застосуванням формальних методів. Класифікувати ЕС засобами кластерного аналізу неможливо.

Для визначення класу небезпечності (за ГОСТ 12.1.007-76 “Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности”) на основі використання дискримінантного аналізу створені правила розпізнавання ЕС за трьома показниками: молекулярною масою, масовою часткою епоксидних груп та коефіцієнтом розподілу в системі октанол/вода. Розрахована дискримінантна функція і визначено значення дискримінантної константи. Дискримінантна функція дозволяє за вказаними параметрами для будь-якої ЕС розрахувати критичне значення цієї функції і при зіставленні з дискримінантною константою визначити клас небезпечності ЕС.

На основі застосування логіко-структурного аналізу класифікували ЕС і визначили основні критеріальні ознаки класу небезпечності за молекулярною масою. Масова частка епоксидних груп наводиться як додатковий фактор у класифікації і є елементом, що використовується для уточнення правила.

За даними критеріями при молекулярній масі більше 820, ЕС відноситься до 4 класу небезпечності і вважається малонебезпечною за середньосмертельною дозою при одноразовому введенні в шлунок щурам. Якщо молекулярна маса досліджуваної речовини буде знаходитися в межах від 791 - до 390 і від 260,5 - до 150,18 , то вона буде малонебезпечна або помірно небезпечна і, відповідно, належатиме до 4 або 3 класу небезпечності. Для сполук з молекулярною масою в межах від 389,5 - до 261 і менше 147 прогноз залишається невизначеним. Положення цієї класифікації покладено в основу розробленої нами експресної методики визначення токсичності ЕС.

Для факторів, які мають статистично значимий вплив на показник токсичності, були сформовані вибірки і побудовані багатофакторні математичні моделі. Ці моделі описують залежність токсичності від кількох фізико-хімічних параметрів у широких діапазонах, достатніх для розподілу ЕC на класи небезпечності. Отримано 7 моделей, які мають задовільні статистичні характеристики. За ними можна вивчати взаємодію та співвідношення сили впливу різних факторів на показник токсичності.

Як приклад наводимо одну з математичних моделей:

Y = 1,39734 - 0,861378x₁x₂x₃ + 0,0868299x₂+ 0,349726z₂ + 0,623499z₂x₃ + 1,44974x₃ + 2,64835x₁ ,

де Y - величина середньосмертельної дози при введенні в шлунок щурам, г/кг,

x₁ = 0,00206137(X₁ - 186,767);

Х₁ - молекулярна маса;

x₂ = 0,0174426(X₂ - 42,6692);

Х₂ - масова частка епоксидних груп, %;

x₃ = 0,585718(X₃ - 0,417308);

Х₃ - коефіцієнт розподілу в системі октанол/вода;

z₂ = 2,19923(х₂² - 0,417121х₂ - 0,209401).

За результатами статистичного аналізу розроблено алгоритм і створено програму експресного визначення токсичності ЕС. Програма написана мовою Visual Basic і використовується як макрос в електронній таблиці Microsoft Excel. Користуючись цією програмою, можна розрахувати прогнозні значення DL₅₀і класу небезпечності ЕС для однієї або групи сполук. Програма працює в діалоговому режимі, проста у використанні і не потребує від користувача спеціальної підготовки.

Перевірка ефективності розробленого алгоритму для прогнозування токсичності епоксидних сполук у токсикологічному експерименті. З метою перевірки адекватності розробленого прогностичного алгоритму були проведені токсикологічні дослідження. В експерименті на щурах досліджувались чотири нових аліциклічні моноепоксиди. Для них визначені середньосмертельні дози при одноразовому введенні в шлунок щурам.

Паралельно з експериментальними даними, за розробленою нами програмою, отримали прогнозні значення DL50 і класу небезпечності для цих ЕС за їх фізико-хімічними параметрами.

Прогноз класу небезпечності виявився 100%-вим, а прогноз величини DL50 не виходив за межі класу і становив 80-85%. Це вказує на високі прогностичні можливості розроблених нами моделей.

Розробка моделі взаємодії епоксидних сполук з людським сироватковим альбуміном на основі квантово-хімічних методів. В розділі досліджено можливу взаємодію молекули оксиду етилену з ЛСА на основі квантово-хімічних методів.

З урахуванням тривимірної структури молекули ЛСА виділили, так званий, “центр зв'язування” ЛСА, який формується полярними амінокислотними залишками Arg 257, Arg 222, Lys 199, гістидином (His) 242, Arg 218 та Lys 195. З метою аналізу розподілу молекулярного електростатичного потенціалу (МЕСП) в межах “центру зв'язування” були виконані квантово-хімічні розрахунки фрагменту молекули ЛСА, утвореного цими амінокислотними залишками.

З рисунка видно, що максимум потенціалу спостерігається навколо атома азоту амінокислотного залишку Lys 195 і становить +468 КДж/моль. Важливим є те, що область позитивного потенціалу не примикає безпосередньо до ядра атома азоту, а локалізована у порожнині “кишені”, що вказує на протоноакцепторні властивості цієї ділянки. Мінімум потенціалу (-419 кДж/моль) знаходиться якраз над площиною так званого “гуанідинового ключа” Arg 257. Відстань між екстремумами становить 7,8 Е.

Як видно з рисунка, розподіл МЕСП молекули оксиду етилену носить симетричний характер. Мінімум електростатичного потенціалу зосереджений біля атома кисню і становить (-209) кДж/моль; обидва максимуми (159 кДж/моль) знаходяться на відстані 1,5 Е від осі симетрії молекули оксиду етилену. Причому, відстань між негативним та одним з позитивних значень складає 3,8 Е.

Можна виділити декілька основних факторів, що реалізуються при його утворенні: фактор зближення, фіксації та орієнтації. В рамках теорії перехідного стану ці фактори знижують енергетичний бар'єр взаємодії субстрату з активним центром білкової молекули. Умовно в активному центрі можна виділити дві ділянки: зв'язувальну і каталітичну. Молекула оксиду етилену, потрапляючи в “центр зв'язування”, орієнтується таким чином, що мінімум її потенціалу потрапляє в максимум потенціалу біля залишка Lys 195 і навпаки: один із максимумів МЕСП оксиду етилену спрямовується до площини “гуанідинового ключа” Аrg 257. Утворюється, так званий, двоцентровий комплекс за рахунок водневих зв'язків між атомом кисню молекули оксиду етилену і атомом водню полярної групи Lys 195 з одного боку, і між протоноакцепторним центром “гуанідинового ключа” Arg 257 та атомом водню оксиду етилену - з іншого. Залишок Lys 195 утворює зв'язувальну ділянку у активному центрі. Саме “архітектура” зв'язувальної ділянки забезпечує його комплементарність до структури молекули оксиду етилену, тобто специфічність молекули ЛСА при взаємодії з ЕС.

Реакція між оксидом етилену та залишком Lys 195 відбувається за рахунок кооперативної дії сил різної природи. Основну роль відіграють електростатичні взаємодії з помітним внеском водневих зв'язків. Саме електростатичні взаємодії забезпечують зближення молекули оксиду етилену з залишками Lys 195, її орієнтацію та фіксацію.

Проведені нами квантово-хімічні розрахунки показують, яким саме чином відбувається взаємодія епоксидної групи токсичного агента з ЛСА. Саме ця взаємодія є первинним механізмом, який запускає ланцюг подальших біохімічних реакцій, що призводить до патологічних змін в шкірі, печінці, нирках та інших органах людини під дією ЕС.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі науково обґрунтовані принципи і запропоновано нове вирішення проблеми гігієнічного прогнозування токсичності епоксидних сполук на основі вивчення залежностей “хімічна будова - біологічна дія” з використанням статистичних і квантово-хімічних методів, що дозволяє прогнозувати токсичність і здійснювати прискорене гігієнічне нормування епоксидних сполук в об'єктах навколишнього середовища.

1. Розроблено принципи і створено багатоаспектну фактографічну базу даних, яка містить відомості про ідентифікацію, хімічну структуру, фізико-хімічні і токсикологічні властивості епоксидних сполук. До бази даних увійшли відомості про 186 представників епоксидних сполук за 17 фізико-хімічними факторами і 10 показниками токсичності.

2. Доведена об'єктивна залежність токсичності епоксидних сполук від хімічної будови. Зокрема, встановлено, що показник токсичності DL₅₀ статистично значимо пов'язаний з молекулярною масою, масовою часткою епоксидних груп, коефіцієнтом розподілу в системі октанол/вода, в'язкістю, температурою займання, густиною насиченої пари, атмосферною константою ОН заряду.

3. Виділено основні критеріальні ознаки прискореного визначення класу небезпечності епоксидних сполук за величиною молекулярної маси. При молекулярній масі 820 і більше епоксидна сполука є малонебезпечною і відноситься до 4 класу небезпечності за середньосмертельною дозою при введенні в шлунок щурам. Якщо досліджувана речовина знаходиться в межах 791 - 390 і 260,5 - 150,18, то вона малонебезпечна або помірно небезпечна і, відповідно, належить до 4 або 3 класу небезпечності. Для сполук з молекулярною масою в межах 389,5 - 261 та менше 147 прогноз залишається невизначеним.

4. Створено 7 математичних моделей, які характеризують взаємодію та співвідношення сили впливу статистично значимих фізико-хімічних параметрів (молекулярної маси, масової частки епоксидних груп, коефіцієнта розподілу в системі октанол/вода, в'язкості тощо) в різних комбінаціях на показник токсичності (DL₅₀ при введенні в шлунок щурам). Всі моделі мають задовільні статистичні характеристики і дозволяють з високим ступенем надійності за мінімальною кількістю факторів прогнозувати токсикологічні властивості епоксидних сполук.

5. Розроблено алгоритм і вперше створено оригінальну прогностичну програму для експресного визначення токсичності і класу небезпечності епоксидних сполук на основі критеріальних ознак визначення класу токсичності за молекулярною масою і трьома математичними моделями з різною комбінацією фізико-хімічних факторів (молекулярної маси, масової частки епоксидних груп, коефіцієнта розподілу в системі октанол/вода, в'язкості, температури займання і атмосферної константи ОН заряду).

6. Адекватність і надійність розроблених математичних моделей для прискореного визначення токсичності епоксидних сполук перевірено в токсиколого-гігієнічному експерименті; при порівнянні розрахункових даних з фактичними експериментальними прогноз класу небезпечності виявився 100%-вим, а показника DL₅₀ - становив 80-85%.

7. На основі квантово-хімічних розрахунків досліджено механізм первинної взаємодії епоксидної сполуки з людським сироватковим альбуміном. Встановлено, що він здійснюється за рахунок утворення водневих чи інших слабких зв'язків між негативно зарядженим атомом кисню епоксидного кільця та одного з атомів водню епоксидної сполуки з аміногрупами позитивно заряджених амінокислотних залишків “центру зв'язування” альбуміна Lys 195 і Arg 257.

8. Розроблену методику експресної оцінки токсичності і небезпечності епоксидних сполук за їх фізико-хімічними параметрами і результати дослідження механізму токсико-алергічної дії епоксидів впроваджено в діяльність практичної охорони здоров'я, науковий і навчальний процес учбових та науково-дослідних закладів України.

Розроблені принципи, підходи і застосовані методики пошукових і розрахункових досліджень можуть використовуватися дослідниками для прогнозування токсичності та небезпечності також інших класів хімічних сполук. Подальше впровадження опрацьованої методології принесе вагомі результати як для наукових досліджень у галузі виробничої токсикології, так і для практичного використання в лабораторіях профілактичної токсикології Держсанепіднагляду України.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Яворовський О.П., Опейда Й.О., Зенкіна В.І. Прогнозування токсичності з метою прискорення розробки екологічно малонебезпечних хімічних речовин (на прикладі епоксидних сполук) //Журнал Академії медичних наук України.- 1996.- Т. 2, №3.- С. 477-487. Дисертантом проведено збір матеріалу, його статистичне опрацювання, аналіз результатів дослідження.

2. Яворовський О.П., Зенкіна В.І. Створення комп'ютерної бази даних для прискореного гігієнічного нормування епоксидних сполук //Довкілля та здоров'я.- 2001.- №3 (18).- С. 52-54. Дисертантом створена фактографічна база даних про хімічну будову і токсикологічні властивості 186 представників епоксидних сполук.

3. Зенкіна В.І. Дослідження залежності токсичності епоксидних сполук від хімічної будови із застосуванням сучасних технічних та математичних засобів //Гігієна праці: Зб. наук. пр.- К.: “Академперіодика”, 2002.- №33.- С. 285-290.

4. Зенкіна В.І., Лапач С.М., Радченко С.Г. Розробка експресних методів визначення токсичності і небезпечності епоксидних сполук //Актуальные проблемы медицины и биологии: Зб. наук. пр.- К., 2002.- №1.- С. 284-231. Дисертантом проведено збір матеріалу, його статистична обробка, розроблені експресні методи визначення токсичності і небезпечності епоксидних сполук.

5. Зенкіна В.І. Розробка алгоритму для прогнозування токсичності епоксидних сполук і перевірка його ефективності у токсикологічному експерименті //Медичні перспективи. - 2002.- Т. 7, №4.- С. 16-19.

6. Яворовський О.П., Зенкіна В.І. Прогнозування токсичності хімічних речовин за квантово-хімічними параметрами //Експрес-новини: наука, техніка, виробництво. - 1996. - №7-8. - С. 42-44. Дисертантом проведено аналіз квантово-хімічних параметрів 11 представників класу епоксидних сполук.

7. Яворовський О.П., Зенкіна В.І. Визначення небезпечності епоксидних сполук за фізико-хімічними властивостями //Експрес-новини: наука, техніка, виробництво.- 1996. - №9-10.- С. 41-42. Дисертантом досліджено зв'язок між токсичністю і основними фізико-хімічними властивостями епоксидних сполук.

8. Яворовський О.П., Зенкіна В.І. Вивчення зв'язку хімічної структури і біологічної активності як основа прогнозу токсичності епоксидних сполук //Експрес-новини: наука, техніка, виробництво. - 1996. - №9-10. - С. 42-44. Дисертантом проаналізовано залежність біологічної активності епоксидних сполук від хімічної структури.

9. Яворовский А.П., Паустовский Ю.А., Зенкина В.И. Гигиеническое прогнозирование биологической активности эпоксидных соединений (ЭС) с использованием современных компьютерных технологий //Тези доповідей І з'їзду Токсикологів України.- К.: ЕКОГІНТОКС, 2001.- С. 14. Дисертантом проведено збір матеріалу, розроблені принципи і методики прогнозування токсичності епоксидних сполук.

10. Зенкіна В.І., Лапач С.М. Прискорене визначення токсичності епоксидних сполук з використанням математико-статистичних методів //Сучасні інформаційні та енергозберігаючі технології життєзабезпечення людини: Зб. наук. пр.- К.:”МП Леся”, 2001.- С. 75-78. Дисертантом проаналізовано комплекс математико-статистичних методів і розроблено методику прискореного визначення токсичності епоксидних сполук.

11. Яворовский А.П., Веремей М.И., Зенкина В.И. Экологические аспекты производства и использования эпоксидных пластмасс и изделий из них //Тезисы докладов конференции: “Синтетические смолы и пластмассы, технология производства и применение в отраслях промышленности”.- К.:”Знание”, 1995.- С. 48. Дисертантом досліджені екологічні аспекти виробництва і застосування епоксидних пластмас на виробництвах України.

12. Яворовский А.П., Зенкина В.И. Эколого-гигиенические проблемы синтеза и использования эпоксидных смол и композиций на их основе //Труды 1-ой междунар. конф.: “Современные технологии ресурсо-энергосбережения”.- Книга 4.- К.: ГАЛПУ, 1997.- С. 50-51. Дисертантом розроблені і запропоновані рекомендації щодо синтезу малонебезпечних епоксидних смол.

13. Зенкіна В.І. Механізм взаємодії людського сироваткового альбуміну з епоксидними сполуками на молекулярному рівні //Тези 57 науково-практичної конф. студентів та молодих вчених Національного медичного університету імені О.О.Богомольця з міжнародною участю: “Актуальні проблеми сучасної медицини”.- К.: НМУ.- 2002.- С. 43.

Размещено на Allbest.ru

автореферат "Гігієнічне прогнозування токсичності епоксидних сполук на основі методів статистики і квантової хімії" скачать

Подобные документы

Нейротропні ефекти координаційних сполук на основі оксіетилідендифосфонату германію з нікотиновою кислотою, нікотинамідом і магнієм (МІГУ-4, 5, 6)
Визначення впливу МІГУ-4, 5, 6 на спонтанну активність і поведінку тварин, загальної нейтронної спрямованості дії зазначених сполук. Харакрені риси проти судомних ефектів найбільш активної речовини в умовах її курсового введення піддослідним тваринам.

автореферат [53,9 K], добавлен 04.04.2009
Розчини високомолекулярних сполук
Поняття високомолекулярних сполук, їх характеристика та особливості,основні властивості та реакції. Класифікація високомолекулярних сполук, їх різновиди, відмінні риси та біофармацевтична оцінка ефективності. Технологія виготовлення розчинів ВМС.

курсовая работа [65,3 K], добавлен 11.05.2009
Токсикологія фосфорорганічних сполук
Значення й застосування препаратів фосфорорганічних сполук. Фізичні й хімічні властивості фосфорорганічних сполук. Клінічні симптоми отруєння тварин. Діагностика, лікування та профілактика отруєнь. Ветеринарно-санітарна оцінка продуктів тваринництва.

курсовая работа [325,7 K], добавлен 05.04.2014
Розробка лікарських форм
Принципи створення нових лікарських речовин: етапи їх пошуку, зв'язок між структурою молекул речовин і їх дію на організм, залежність фармакологічної дії від фізичних і хімічних властивостей. Порядок проведення доклінічних і клінічних випробувань.

курсовая работа [716,8 K], добавлен 28.03.2016
Порушення метаболізму триптофану
Вивчення хімічних властивостей, функцій триптофану та механізму його перетворення в організмі. Аналіз порушення метаболізму амінокислоти. Визначення стану та поширеності патологічних змін клітин різних органів дітей та підлітків міста Чернігова.

курсовая работа [84,2 K], добавлен 21.09.2010
Експериментальні дослідження ефективності тіотриазоліну за умов доксорубіцинової кардіоміопатії
Доцільність застосування тіотриазоліну для попередження токсичних уражень міокарда, спричинених цитостатиком доксорубіцином. Захисна дія проявляється дозозалежним зменшенням токсичності даних препаратів, за умов доксорубіцинової і фторидної інтоксикації.

автореферат [38,9 K], добавлен 14.03.2009
Комбіноване лікування гліом лобово-кальозної локалізації
Комбіноване лікування хворих з гліомами лобово-кальозної локалізації шляхом застосування сучасних методів діагностики та диференційованого використання хірургічних та нехірургічних методів лікування на основі даних клініко-статистичного прогнозування.

автореферат [96,3 K], добавлен 21.03.2009
Озокеритолікування: показання та протипоказання
Вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей озокериту. Ознайомлення із механічними, температурними та хімічними факторами дії гудронового мінералу на організм людини. Розгляд методики застосування гірського воску: показання та протипоказання.

контрольная работа [26,7 K], добавлен 02.01.2012
Обгрунтування диференційованих методів лікування дисфункціональних маткових кровотеч у жінок пізнього репродуктивного віку
Зниження частоти рецидивуючих маткових кровотеч у жінок пізнього репродуктивного віку шляхом розробки диференційованих методів їх лікування на основі вивчення гормонального гомеостазу, морфо-функціонального стану ендометрію та біоімпедансного аналізу.

автореферат [34,0 K], добавлен 04.04.2009
Дослідження експериментальних зразків сечі, висушених на марлі, за допомогою молекулярно-генетичних методів
Розробка та впровадження в експертну практику уніфікованого алгоритму проведення судово-медичної експертизи речових доказів у вигляді плям сечі за допомогою молекулярно-генетичних методів з метою ідентифікації особи. Використання методів ДНК-аналізу.

статья [29,7 K], добавлен 11.09.2017

Другие документы, подобные "Гігієнічне прогнозування токсичності епоксидних сполук на основі методів статистики і квантової хімії"

весь список подобных работ

скачать работу можно здесь

сколько стоит заказать работу?

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.