Особливості порушень добового ритму артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпертензію в залежності від реакції на стрес-тести, структурно-функціональних змін лівого шлуночка та стану коронарних судин; можливості фармакологічної корекції

Размещено на http://www.allbest.ru/

Академія медичних наук України

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.11 - Кардіологія

Особливості порушень добового ритму артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпертензію в залежності від реакції на стрес-тести, структурно-функціональних змін лівого шлуночка та стану коронарних судин; можливості фармакологічної корекції

Ілащук Тетяна Олександрівна

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Буковинській державній медичній академії МОЗ України, м. Чернівці

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Тащук Віктор Корнійович, завідувач кафедри госпітальної терапії, лікувальної фізкультури та спортивної медицини Буковинської державної медичної академії МОЗ України, м. Чернівці.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сіренко Юрій Миколайович, завідуючий відділу симптоматичних гіпертензій Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ;

доктор медичних наук, професор Фуштей Іван Михайлович, завідувач кафедри факультетської та госпітальної терапії Медичного інституту Української Ассоціації Народної Медицини, Акціонерне товариство закритого типу, м. Київ.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії № 1 та профпатології, м. Дніпропетровськ.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

Анотація

Ілащук Т.О. Особливості порушень добового ритму артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпртензію в залежності від реакції на стрес-тести, структурно-функціональних змін лівого шлуночка та стану коронарних судин; можливості фармакологічної корекції. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, Київ, 2002.

Використано клініко-діагностичний комплекс (добове моніто-рування артеріального тиску, черезстравохідна електрокардіостимуляція, велоергометрія, ехокардіографія, селективна коронароангіографія) у 342 пацієнтів з артеріальною гіпертензією, що перебігала ізольовано та у поєднанні з ішемічною хворобою серця з метою встановлення особливостей добових коливань артеріального тиску в залежності від впливу стрес-факторів, форми супутньої ішемічної хвороби, стану коронарного резерву та коронарних артерій, наявності ремоделювання лівого шлуночка. Проведено порівняльний аналіз впливу короткого курсу лікування еналаприлом, ірбезартаном, пролонгованим ніфедипіном та амлодипіном на добову варіабельність артеріального тиску.

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, лікування, артеріальний тиск, добове моніторування.

Annotation

Ilashchuk T.O. Peculiarities of the 24-hour blood pressure disorders in patients with arterial hypertension depending on the reaction of stress-testing, structural and functional changes of the left ventricle and the state of the coronary vessels; the possibilities of the pharmakological correction. - Manuscript.

Dissertation on competition of the Candidate of Medical Sciences degree in the speciality 14.01.11 - cardiology. - Institute of cardiology named after acad. M.D. Strazesko, Ukraine Medical Sciences Academy, Kyiv, 2002.

The clinical and diagnostical complex (24-hour blood pressure monitoring, transesophageal electrocardiostimulation, bicycle ergometry, echocardiography, angiography) was used in 342 patients with the arterial hypertension which proceed isolated or was complicated with ischemic heart desease with the purpose of establishment the peculiarities of 24-hours blood pressure fluctuations depending on the influence of the stress-factors, the form of ischemic heart desease, the state of the coronary reserve and coronary vessels, the presence of the left ventricle remodeling. The influence of the short course of the treatment with enalapril, irbesartan, prolonged form of nifedipin and amlodipin on the 24-hour blood pressure variability was compared.

Key words: arterial hypertension, ischemic heart desease, treatment, blood pressure, 24-hour monitoring.

Аннотация

Илащук Т.А. Особенности нарушений суточного ритма артериального давления у больных с артериальной гипертензией в зависимости от реакции на стресс-тесты, структурно-функциональных изменений левого желудочка и состояния коронарных сосудов; возможности фармакологической коррекции. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско АМН Украины, Киев, 2002.

Обследовано 342 пациента с артериальной гипертензией, которая протекала без сопутствующей патологии и осложненной ишемической болезнью сердца с использованием клинико-диагностического комплекса (суточное мониторирование артериального давления, чреспищеводная электрокардиостимуляция, велоэргометрия, эхокардиография, селективная коронароангиография) с целью установления особенностей суточных колебаний артериального давления в зависимости от влияния стресс-факторов, формы сопутствующей ишемической болезни сердца, состояния коронарного резерва и коронарных артерий, наличия ремоделирования левого желудочка. В состветствии с данными суточного мониторирования артериального давления гипертензия характеризуется наиболее неблагоприятным протеканием у пациентов со значительным повышением артериального давления под влиянием психоэмоциональных нагрузок. С уменьшением толерантности к физическим нагрузкам и с увеличением величины суммарного смещения сегмента ST, в соответствии с данными нагрузочных тестов, происходит ухудшение основных показателей суточного мониторирования артериального давления. Установлено, что реакция пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией в условиях проведения нагрузочных тестов отличается в зависимости от стадии гипертензии: с увеличением стадии заболевания возрастает ограничение коронарного резерва.

Показано, что у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца в процессе дестабилизации ишемической болезни сердца и по мере увеличения стадии артериальной гипертензии уменьшается частота выявления прогностически благоприятного профиля артериального давления и увеличивается частота регистрации прогностически неблагоприятных типов суточной кривой. У больных с инфарктом миокарда доминантным типом кривой артериального давления является суточный профиль “non-dipper”.

При проведении эхокардиографии и суточного мониторирования артериального давления установлено, что ночное снижение артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией уменьшается при появлении и прогрессировании вторичных изменений в сердечно-сосудистой системе, при параллельном росте среднесуточных, среднедневных и средненочных значений артериального давления и величин его суточной вариабельности.

Оценка результатов биохимических методов исследования и селективной коронароангиографии у больных с ишемической болезнью сердца и сопутствующей артериальной гипертензией показала, что данная категория пациентов характеризуется повышеным содержанием липидов в крови, преобладанием многососудистого поражения коронарных артерий и гемодинамически значимых стенозов, ухудшением коллатерального кровообращения, причем перечисленные процессы прогрессируют с переходом суточного профиля артериального давления из “dipper” в “non-dipper”.

На третьем этапе исследования изучали влияние короткого курса терапии эналаприлом, ирбезартаном, пролонгированной формой нифедипина и амлодипином на суточную вариабельность артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Показано, что эналаприл и ирбезартан обладают выраженным антигипертензивным эффектом, что дает возможность использовать их в качестве монотерапии при лечении артериальной гипертензии. Однако, ирбезартан, в отличии от эналаприла, обладает способностью уменьшать повышенную вариабельность артериального давления. Ирбезартан несколько лучше переносится по сравнению с эналаприлом, что дает возможность использовать его в случае возникновения побочных эффектов при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Нифедипин более существенно снижает систолическое и диастолическое артериальное давление, сильнее, чем амлодипин, уменьшает нагрузку давлением на левый желудочек на фоне увеличения частоты сердечных сокращений. Амлодипин уменьшает вариабельность артериального давления и улучшает его суточный профиль, не влияя на частоту сердечных сокращений, что является прогностически благоприятным фактором относительно уменьшения тяжести поражения органов-мишеней.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, лечение, артериальное давление, суточное мониторирование.

1. Загальна характеристика роботи

пацієнт коронарний міокард хворий

Актуальність теми. Зменшення тривалості життя населення України багато в чому обумовлено високою смертністю від хвороб системи кровообігу (ХСК) [Москаленко В.Ф., Коваленко В.М., 2001; Смірнова І.П. та співавт., 1998]. Перші місця за показником захворюваності посідають артеріальна гіпертензія (АГ) та ішемічна хвороба серця (ІХС), приріст яких становив за останні 5 років відповідно 69,8 і 48,1%, поширеність АГ і ІХС зросла на 27,2 і 29,1%. Причиною смертності при ХСК в 60% спостережень є ІХС, в 30% - цереброваскулярні захворювання, 50% з них - АГ. Отже, проблема АГ має пріоритетне значення в кардіології.

На популяційному рівні одним з стратегічних аспектів боротьби з АГ та її ускладненнями є раннє виявлення хворих з підвищеним артеріальним тиском (АТ), об'єктивна оцінка важкості захворювання, що повинно сприяти покращенню ефективності лікувально-профілактичних заходів [Арабидзе Г.Г. и соавт., 1997; Baguet J.P. et al., 2001]. Успішне вирішення вказаних завдань неможливе без об'єктивної оцінки АТ [Горбунов В.М., 1997; Imai Y et al., 2000]. Під час загальноприйнятого вимірювання АТ неможливо визначити його коливання впродовж доби, зміни під впливом різних фізичних, емоційних та інтелектуальних перевантажень, а також в нічні години, оцінити ступінь тривожної реакції хворого на лікаря [Дзяк Г.В. та співавт., 1998; Amoore J.N., 2000]. Добове моніторування АТ (ДМАТ) дає можливість не тільки діагностувати АГ, але й оцінити ефективність антигіпертензивних засобів, обрати програму оптимальної фармакотерапії [Пенькова М.Ю. и соавт., 1998; Сіренко Ю.М., Граніч В.М., 1999]. Однак, незважаючи на досить велику поширеність цього метода [Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2001], до тепер не вироблені єдині нормативи середніх величин АТ, що можуть застосовуватись при використанні ДМАТ, не достатньо вивчені зміни основних параметрів метода у хворих на АГ, в залежності від впливу стрес-факторів на добові коливання АТ, наявності та форми ІХС, стану коронарного резерву та коронарних артерій (КА) серця, а також від наявності змін нормальної геометрії лівого шлуночка (ЛШ).

В ході багатьох клінічних досліджень [Корнелиссен Ж. и соавт., 1998; Рarati G. et al., 1996] отримано переконливі докази того, що порушення добового ритму АТ сприяють розвитку ускладнень та погіршують прогноз при АГ. Наведені факти обумовлюють спрямування дослідників в пошуках нових напрямків фармакологічного впливу на перебіг АГ, одним з яких є використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ та антагоністів кальцію. Упродовж останніх років інтенсивно вивчається ефективність цих препаратів у пацієнтів з АГ, їх вплив на зміни добової ритміки АТ [Милягин В.А. и соавт., 2000; Скворцов А.А. и соавт., 1998; Burnier M., 2000]. Разом з тим, в багатьох випадках лікування проводиться без урахування добового профілю АТ. Недостатньо вивчено вплив препаратів на добову варіабельність АТ, збільшення якої є незалежним предиктором ураження органів-мішеней, що свідчить про актуальність перелічених питань та необхідність проведення подальших досліджень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії, лікувальної фізкультури та спортивної медицини Буковинської державної медичної академії на тему: “Створення реєстру гострого інфаркту міокарда Північної Буковини з визначенням цирка-діанних ритмів та клініко-функціональних предикторів перебігу гострої стадії” (державний реєстраційний номер 01.97 V015.111). Автор є співви-конавцем науково-дослідної роботи кафедри з 1998 року.

Мета і задачі дослідження. Основною метою даної роботи є оптимізація діагностики та лікування АГ шляхом встановлення особливостей добових коливань АТ у пацієнтів з АГ в залежності від типу гемодинамічної реакції пацієнтів на вплив стрес-факторів, форми супутньої ІХС, стану коронарного резерву та КА, наявності ремоделювання ЛШ та вивчення впливу короткого курсу лікування еналаприлом, ірбезартаном, пролонгованою формою ніфедипіну та амлодипіном на добову ритміку АТ.

Задачі дослідження:

1. Визначити особливості добової динаміки АТ у пацієнтів з АГ та при її поєднанні з ІХС в залежності від провокуючих факторів дестабілізації та форми ІХС.

2. Дослідити клініко-функціональні особливості змін коронарного резерву і функціонального стану міокарда у хворих на АГ в залежності від величини АТ та його добових коливаннь.

3. Встановити особливості перебігу атеросклеротичного процесу у пацієнтів з АГ та ІХС в залежності від добового профілю АТ.

4. Оцінити вплив короткого курсу лікування еналаприлом, ірбезартаном, пролонгованою формою ніфедипіну та амлодипіном на основні параметри ДМАТ та його добову варіабельність у хворих на АГ.

Об'єкт дослідження. АГ в умовах її ізольованого перебігу та у поєднанні з ІХС.

Предмет дослідження. Циркадіанні особливості реалізації АГ у взаємозв'язку з гемодинамічною реакцією на вплив стрес-факторів, формою супутньої ІХС, станом коронарного резерву та КА, функціональним станом міокарда у пацієнтів з АГ, що перебігає ізольовано та у поєднанні з ІХС.

Методи дослідження. Для оцінки стану серцево-судинної системи і вивчення впливу проведеного лікування використовували загально-клінічні методи дослідження з опитуванням хворого, фізикальним обстеженням, виміром АТ і реєстрацією електрокардіограми (ЕКГ) спокою. З метою виявлення і кількісного аналізу добових змін АТ використано ДМАТ. Оцінку коронарного резерву здійснювали шляхом проведення навантажувальних тестів (черезстравохідної електрокардіостимуляції (ЧСЕС) та велоергометрії (ВЕМ)). Тип геометрії ЛШ серця визначався за допомогою ехокардіографії (ЕхоКГ). Оцінка ліпідного спектру крові проводилась за допомогою імуноферментного методу. Стан КА серця вивчався за допомогою селективної коронароангіографії (КАГ).

Наукова новизна одержаних результатів. На основі поглибленого порівняльного аналізу результатів ДМАТ, навантажувальних тестів, ЕхоКГ, вмісту ліпідів у плазмі крові та селективної КАГ у проведеному дослідженні вперше:

Встановлено, що у пацієнтів зі значним зростанням АТ під впливом психоемоційного навантаження реєструються максимальні значення АТ. Хворі, у яких АТ суттєво не змінюється під впливом стрес-тестів, характеризуються найоптимальнішими показниками середньодобового, середньоденного та середньонічного АТ, його варіабельності, ДІ та індексів “навантаження тиском”;

Показано, що по мірі збільшення фізичної активності пацієнтів з ІХС та АГ зростає величина індексів варіабельності АТ. Добовий профіль “non-dipper” є домінантним типом кривої АТ у хворих на ІМ;

Виявлено, що у пацієнтів з ІХС та супутньою АГ спостерігається підвищення вмісту ліпідів крові, збільшується частота виявлення багатосудинного ураження КА та гемодинамічно значимих стенозів, відбувається погіршення колатерального кровотоку, причому наведені процеси прогресують зі зміною добового профілю АТ з “dipper” на “non-dipper”;

Обґрунтовано доцільність використання ірбезартану або амлодипіну в якості антигіпертензивної терапії, що сприяє зменшенню добової варіабельності АТ.

Практичне значення одержаних результатів. Показано переваги об'єктивізації стану хворих на АГ з використання ДМАТ. Доведено, що у пацієнтів, з зафіксованими під час проведення ДМАТ максимальними значеннями середньодобового, середньоденного та середньонічного АТ, варіабельності АТ, індексів “навантаження тиском” та патологічними добовими профілями АТ, виявлялися значні обмеженням коронарного резерву, а також вторинні зміни ЛШ у вигляді його ремоделювання, численні гемодинамічні стенози КА, що потребує невідкладних терапевтичних втручань. Встановлено закономірності добових змін АТ у пацієнтів з АГ та ІХС в залежності від форми ІХС, що дає можливість об'єктивізувати режим призначення препаратів з урахуванням їх фармакокінетичних властивостей. Обгрунтована доцільність та безпечність використання короткого курсу еналаприлу, ірбезартану, пролонгованої форми ніфедипіну та амлодипіну в якості антигіпертензивної терапії у хворих на АГ.

Впровадження результатів дослідження. Основні результати дисертаційної роботи впроваджено в практику профільних відділень Чернівецького обласного кардіологічного диспансеру, Чернівецької обласної лікарні, Черкаського обласного кардіологічного диспансеру, кардіологічного центру Миколаївської обласної лікарні, клініки Інституту терапії АМН України (м. Харків), Снятинської центральної районної лікарні, Дубенської районної поліклініки, що підтверджено актами впроваджень. За матеріалами дисертації отримано деклараційний патент на винахід (№ 39752 А) “Спосіб індивідуалізованого підбору антигіпертензивної терапії”.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок автора в отриманні наукових результатів є основним і полягає у виборі напрямку і методів дослідження, детермінації контингенту груп, що аналізувались, формулюванні мети та завдань дослідження, в проведенні переважного об'єму клінічних та інструментальних обстежень (ДМАТ, ВЕМ, ЧСЕС, ЕхоКГ, селективної КАГ), в аналізі, узагальненні та статистичній обробці отриманих результатів, в підготовці наукових даних до публікації та оформленні патентів. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом із науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на: 4-й міжнародній конференції з кореляційної оптики (Чернівці, 11-14 травня 1999 р.); міжнародному симпозіумі “Актуальні питання медичної допомоги населенню” (Чернівці, 10-11 квітня 2000 р.); республіканській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів” (Вінниця, 29-30 вересня 1999 р.); ІІІ республіканській науково-практичній конференції “Нове в клінічній фармакології і фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (Харків, 16-17 листопада 2000 р.); VI конгресі кардіологів України (Київ, 18-21 вересня 2000 р.); об'єднаному пленумі правління українського наукового товариства кардіологів та асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії” (Київ, 26-28 вересня 2001 р.); пленумі правління наукового товариства кардіологів України “Атеросклероз та ішемічна хвороба серця: сучасні аспекти профілактики, діагностики та лікування” (Київ, 11-13 листопада 1998 р.); VIII конгресі світової федерації Українських лікарських товариств (Львів - Трускавець, 2000 р.); науково-практичній конференції молодих вчених “Перспективи розвитку терапії напередодні ХХІ століття” (Харків, 1999); Засіданні асоціації терапевтів Чернівецької області (2000 р.); Міжкафедральному засіданні терапевтичних кафедр Буковинської державної медичної академії (1999, 2000, 2001рр.); Науково-практичних конференціях Буковинської державної медичної академії (1998-2001 рр.).

Апробація дисертації була проведена на спільному засіданні наукової комісії Буковинської державної медичної академії, співробітників кафедр госпітальної терапії, лікувальної фізкультури та спортивної медицини, госпітальної терапії та клінічної фармакології, факультетської терапії, пропедевтики внутрішніх хвороб, Чернівецького обласного товариства кардіологів та терапевтів ім. В.Х. Василенко (протокол № 2 від 1 жовтня 2001 року).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 19 наукових праць, із них 10 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України та 8 тез в матеріалах наукових конгресів, пленумів, конференцій, в тому числі 1 у закордонному виданні, одержано 1 деклараційний патент України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 219 сторінках машинописного тексту, містить 33 таблиці та ілюстрована 46 рисунками. Робота складається зі вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених хворих та опису методик дослідження, трьох розділів результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків та практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 345 літературні найменування, з яких 118 робіт кирилицею та 227 - латиницею.

2. Основний зміст роботи

Матеріал і методи. Робота базується на обстеженні 342 пацієнтів з АГ, що перебігає ізольовано та у поєднанні з ІХС, серед яких було 211 (61,7%) чоловіків та 131 (38,3%) жінка віком від 19 до 76 років (у середньому 54,6±0,7 років). В результаті комплексного клініко-інструментального обстеження у 307 (89,8%) пацієнтів діагностовано есенціальну АГ: у 135 (39,5%) осіб без супутньої патології та у 172 (50,3%) хворих у поєднанні з ІХС; у 35 (10,2%) пацієнтів - ІХС. Серед пацієнтів з ІХС у 60 (17,5%) осіб діагностовано великовогнищевий інфаркт міокарда (ІМ), у 84 (24,6%) пацієнтів - нестабільну стенокардію (НС), у 51 (14,9%) хворого - стабільну стенокардію (СС). У 12 (3,5%) осіб з АГ при проведенні навантажувальних тестів були виявлені епізоди безбольової ішемії міокарда (ББІМ). Діагноз есенціальної АГ встановлювали на основі клінічних, електрокардіографічних та ехокардіографічних критеріїв у відповідності з останніми рекомендаціями Комітету експертів ВООЗ та Міжнародного товариства гіпертензії. Стадію АГ визначали в залежності від ураження органів-мішеней згідно з класифікацією, що рекомендована до використання Українським науковим товариством кардіологів (1999) та схвалена VI Конгресом кардіологів України (2000). АГ І стадії діагностовано у 118 (34,5%) пацієнтів, ІІ стадії - у 108 (31,6%) осіб, ІІІ стадії - у 81 (23,7%) хворого. Діагноз великовогнищевого ІМ встановлювали на основі клінічних, біохімічних та електрокардіографічних критеріїв у відповідності з рекомендаціями Комітету експертів ВООЗ. У 34 (9,9%) хворого виявлено передньо-перетинково-верхівковий ІМ, у 26 (7,6%) пацієнтів - задньодіафрагмальний. Діагноз НС встановлювали на підставі загальноприйнятих критеріїв, що запропоновані експертами ВООЗ. Ступінь важкості СС оцінювали за ФК, який встановлювався з урахуванням даних клініки (згідно з класифікацією, що рекомендована до використання Українським науковим товариством кардіологів (1999) та схвалена VI Конгресом кардіологів України (2000)) і в подальшому об'єктивізувався результатами навантажувальних тестів: СС І ФК виявлено у 13 (3,8%), СС ІІ ФК - у 21 (6,1%), СС ІІІ ФК - у 17 (5,0%) пацієнтів від загальної кількості хворих.

Клінічні ознаки серцевої недостатності (СН) І стадії спостерігали у 182 (53,2%), ІІА стадії - у 84 (24,6%) хворих. Супутній цукровий діабет (ЦД) діагностували у 25 (7,3%), постінфарктний кардіосклероз (ПІК) - у 49 (14,3%) випадках. Великовогнищевий ІМ в анамнезі відмічали у 29 (8,5%), дрібновогнищевий - у 18 (5,3%); передньо-перетинково-верхівкової локалізації - у 32(9,4%), задньо-нижньої - у 15 (4,4%) пацієнтів.

В обстеження не включали хворих з симптоматичною АГ, СН ІІБ та ІІІ стадії, фатальними шлуночковими аритміями, хронічною нирковою недостатністю, супутніми захворюваннями в стадії декомпенсації, важкими порушеннями опорно-рухового апарату.

Всім хворим проведено комплексне обстеження, яке включало ДМ АТ, ЧСЕС, ВЕМ та ЕхоКГ, селективну КАГ. Тести проводили на фоні відміни за 24 год до обстеження антигіпертензивних та антиангінальних препаратів, за виключенням хворих на ІМ та НС. ДМ АТ здійснювали у амбулаторних пацієнтів на 1 добу, у стаціонарних - на 3 добу, ЧСЕС - на 3 добу, ВЕМ - на 7 добу перебування в стаціонарі, селективну КАГ - після стабілізації стану пацієнтів.

ДМАТ проводилось за допомогою моніторного комплексу ABPM-02/M (“Meditech”, Венгрія), який забеспечував автоматичне вимірювання систолічного АТ (САТ), діастолічного АТ (ДАТ) та частоти серцевих скорочень (ЧСС) впродовж доби, а також збереження даних в пам'яті прибору. Інтервали між вимірюваннями становили: в денний час - кожні 15 хвилин, в нічний - кожні 30 хвилин. Отримані дані аналізували з урахуванням щоденників пацієнтів за комп'ютерною програмою. Розраховували наступні показники: середні показники САТ та ДАТ за денний, нічний проміжки часу та за добу; варіабельність САТ та ДАТ (стандартні їх відхилення (СВ)); добові індекси (ДІ); індекс часу (ІЧ); індекс площини (ІП) [Арабидзе Г.Г., Атьков О.Ю., 1997; Горбунов В.М., 1997; Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2001; Сіренко Ю.М., Гранич В.М., 1999].

При проведенні ЧСЕС використовували електрокардіостимулятор ПЕКС-1 (Україна) та біполярний стравохідний зонд - електрод ПЕДСП-2 виробництва Кам'янець-Подільського СКБ. ЧСЕС проводилась в положенні пацієнта лежачи на спині за загальноприйнятою методикою [J.S. Schwartz, 2000]. Пробу розпочинали з частоти, яка на 10% пере-вищувала вихідне значення ЧСС, далі стимуляцію проводили східчасто-зростаючими частотами 100, 120, 140, 160 імп/хв. Тривалість кожної тестуючої частоти становила 2 хвилини. Пробу розцінювали як позитивну при виникненні ангінозного нападу та/або депресії сегмента ST горизонтального або косонисхідного типу глибиною не менше 1 мм на відстані 0,08 с від точки j хоча б в одному відведенні ЕКГ. Фіксувалась частота припинення стимуляції, а також розраховувся відсоток досягнутої ЧСС до максимально можливої.

ВЕМ проводилась в положенні сидячи на велоергометрі “ВЭ - 02” (Україна), в першій половині доби, натщесерце. Застосовувалась безпе-рервнозростаюча методика [Stein R.A. et al., 2000]. У хворих на СС використовувалась проба з визначенням субмаксимальної розрахункової ЧСС по номограмам в залежності від віку та статі [Амосова Е.Н., 1998]. У пацієнтів з НС початкова потужність залежала від результатів ЧСЕС і складала при припиненні ЧСЕС на частоті 100-120 імп/хв - 10 Вт, при частоті 140 імп/хв і більше - 25 Вт. Подальше зростання потужності відбувалось дискретно, кроковий інтервал становив 10 Вт в першому випадку і 25 Вт - в другому. Швидкість педалювання складала 60 обертів/хв, тривалість кожної сходинки - 3 хвилини. Проба вважалась позитивною при виникненні ангінозного нападу та/або депресії сегмента ST горизонтального, або косонизхідного типу глибиною не менше 1 мм на відстані 0,08 с від точки j. Реєструвався рівень порогового навантаження, а також розраховувався відсоток порогового навантаження до розрахункового. У випадку появи депресії сегмента ST при проведенні ЧСЕС та ВЕМ оцінювали глибину і поширеність зони ішемічного ураження за кількісними показниками ішемії: розраховували сумарне зміщення сегмента ST (EST), кількість відведень з ознаками ішемії (NST) та середнє зміщення сегмента ST (AST).

Оцінку функціонального стану міокарда проводили за допомогою ЕхоКГ в М- та В-режимах на апараті “Interspec XL” (“BBC Medical Electronic AB”, США). З метою виділення різних типів гіпертрофії ЛШ та його геометричного ремоделювання розраховувались інтегральні показники індекс маси міокарду лівого шлуночка та відносна товщина стінки лівого шлуночка.

Вміст загального холестерину (ХС), тригліцеринів (ТГ), ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) визначався імуноферментним методом з використанням автоматичного аналізатора “Cobas-Fara” (Австрія). Критеріями нормальних показників ліпідного обміну вважались: ХС - 200 мг/дл та нище, ТГ - 190 мг/дл та нище, ЛПВЩ - 40 мг/дл та вище, ЛПНЩ - 120 мг/дл та нище [Братусь В.В. та співавт., 2000].

Селективна багатопроекційна КАГ проводилась черезшкірно за методикою M. Judkins шляхом пункції стегнової артерії [Амосова Е.Н., 1998; Bashore T.M. et al., 2001], з введенням контрастної речовини “Hypaque-76” (США) за допомогою ангіографічної установки “Sekvoya” (Японія). Під час аналізу коронарограми оцінювались переважний тип кровопостачання серця, кількість ушкодженних КА, локалізація стеноза, кількість ділянок стеноза, його ступінь, поширеність, наявність та особливості коллатерального кровообігу в міокарді [Battista Danzi G. et al., 2001; Mathew V. et al., 2001].

Математичний аналіз отриманих результатів проведений на ЕОМ типу “Pentium-II” за допомогою електронних таблиць “Excel-5” та статистичної програми “Statistica for Windows v. 5.0” (“Stat Soft”, США) із розрахунком середніх величин, середньоквадратичного відхилення, t-критерія Стьюдента.

Результати дослідження. На першому етапі дослідження вивчався вплив фізичного та психоемоційного навантаження на добовий профіль АТ у пацієнтів з АГ. У проведеному дослідженні всі обстежені пацієнти з АГ були розділені на три групи у відповідності з їх гемодинамічною реакцією на вплив фізичного та психоемоційного навантаження. Найбільш чисельною (41,4% пацієнтів) виявилась І група (хворі, у яких відбувалось значне зростання АТ під впливом фізичного навантаження), порівняно з ІІ групою (пацієнти зі значним підвищенням АТ під впливом психоемоційного навантаження) - 35,2% хворих та ІІІ групою (пацієнти у яких АТ суттєво не змінювався під впливом фізичного та психоемоційного навантаження) - 23,4% обстежених осіб. Аналіз середньодобових, середньоденних та середньонічних значень АТ показав, що найвищі цифри АТ були притаманні пацієнтам ІІ групи (САТ: 158,31±2,14 мм рт. ст.; 163,24±2,96 мм рт.ст.; 146,23±2,05 мм рт.ст.; ДАТ: 95,36±2,21 мм рт.ст.; 99,14±2,32 мм рт.ст.; 85,9±2,41 мм рт.ст., відповідно), а найнищі - хворим ІІІ групи (САТ: 142,01±1,97 мм рт. ст., р<0,001; 146,22±2,03 мм рт.ст., р<0,001; 131,57±2,01 мм рт.ст., р<0,01; ДАТ: 85,47±2,14 мм рт.ст., р<0,01; 84,4±2,13 мм рт.ст., р<0,001; 79,29±2,03 мм рт.ст., р<0,05, відповідно). Аналіз величин СВ АТ, ІЧ та ІП показав, що у пацієнтів ІІ групи ці показники були найбільшими. Виявлено, що у пацієнтів ІІ групи значно зменшувалась частота реєстрації добового профілю “dipper” та майже вдвічі зростала частота реєстрації добової кривої типу “non-dipper”, у порівнянні з пацієнтами І та ІІІ групп.

На наступному етапі проведено аналіз показників ДМАТ у пацієнтів з АГ, що поєднана з ІХС, в залежності від форми ІХС. Встановлено, що у хворих на ІМ з супутньою АГ спостерігається зменшення середньодобового значення САТ та ДАТ, незважаючи на наявність високих цифр АТ в анамнезі у переважної кількості хворих (78,5% випадків). Аналогічна тенденція була виявлена і серед пацієнтів контрольної групи з ізольованою ІХС, тобто найнижчі значення САТ та ДАТ притаманні пацієнтам з ІМ у співставленні з хворими на СС та НС. За даними дослідників [Сыркин А.Л., 1998], АТ може дещо підвищуватися в перші години ІМ, а потім стає нормальним або знижується, головним чином за рахунок САТ. Також слід враховувати, що у пацієнтів з ІМ ДМАТ проводилось на фоні антиангінальної терапії, яка може призводити до значного зниження АТ. Оцінка середньодобового показника СВ САТ та ДАТ, що характеризує варіабельність АТ, вказує на перевищення його нормальних значень при СС (18,28±0,68%), НС (16,01±0,56%) та ІМ (15,46±0,65%) поєднаних з АГ, що, за даними ряду авторів [Горбунов В.М., 1997; Свищенко Е.П., Коваленко В.Н., 2001], несприятливо впливає на частоту серцево-судинних ускладнень та смертність. Однак, у пацієнтів з НС та ІМ з супутньою АГ добові коливання САТ та ДАТ були достовірно меншими ніж у хворих на СС, що може бути зумовлено обмеженням фізичної активності пацієнтів з ІМ та НС. Встановлено, що у хворих на СС та НС поєднані з АГ є два піки АТ: ранковий - з 6 до 9 год та денний - з 17 до 19 год, та плато - в проміжку з 9 до 17 год. У пацієнтів з ІМ піки АТ дещо нівелюються за рахунок формування монофазної кривої АТ, що, можливо, є компенсаторно-пристосувальною реакцією для захисту життєво важливих органів від гіпоперфузії.

Проаналізовано яким чином змінюється ДІ та добовий профіль АТ в залежності від форми ІХС. Було виявлено, що в процесі дестабілізації ІХС зменшується кількість пацієнтів зі сприятливим профілем АТ - “dipper” та збільшується кількість осіб з несприятливими профілями АТ.

Для оцінки впливу ступеня гіпертензивного навантаження на добовий профіль АТ було проаналізовано результати ДМАТ у пацієнтів з ІХС, що поєднана з АГ І, ІІ та ІІІ стадії. Встановлено, що зі зростанням стадії АГ зменшується частота реєстрації добового профілю “dipper” та зростає частота виявлення профілів “non-dipper” та “over-dipper”, що зумовлює більш виражене ураження органів-мішеней (гіпертрофія міокарда, СН, гломерулосклероз та ниркова недостатність, ретинопатія та ін.) при підвищеному впродовж ночі АТ.

Співставлення показників ДМАТ з толерантністю до фізичного навантаження хворих на ІХС та АГ, за даними навантажувальних тестів, показало, що по мірі зменшення порогового навантаження та частоти припинення стимуляції зростають середньодобові значення САТ та ДАТ, відбувається збільшення варіабельності АТ, збільшуються показники “навантаження тиском”, що говорить про несприятливий перебіг АГ, більш суттєве ушкодження органів-мішеней та значно вищий ризик розвитку гострих коронарних катастроф у пацієнтів зі зниженою толерантністю до фізичного навантаження. Аналіз показників ДМАТ, в залежності від величини сумарного зміщення сегмента ST, за даними навантажувальних тестів, показав, що зі зростанням значення EST реєструється збільшення середньодобових значеннь САТ та ДАТ, індексу варіабельності АТ, показників “навантаження тиском”, що говорить про взаємообумовленість погіршення перебігу ІХС та супутньої АГ.

На наступному етапі нами було проаналізовано яким чином змінювались основні показники ВЕМ та ЧСЕС, які дозволяють об'єктивізувати стан коронарного резерву, у хворих на ІХС та АГ по мірі зростання стадії АГ. Дослідження величини частоти припинення ЧСЕС у пацієнтів з ІХС та АГ показало суттєве зменшення цього показника при ІХС та АГ ІІІ стадії (128,66±2,93 імп/хв) при відсутності достовірної різниці між наведеними показниками при ІХС та АГ І стадії (144,27±3,54 імп/хв), а також ІХС та АГ ІІ стадії (139,39±3,21 імп/хв, р>0,2). При проведенні ВЕМ розподіл порогового навантаження відбувався наступним чином: по мірі зростання стадії АГ величина порогового навантаження достовірно зменшувалась. Виявлене при проведенні навантажувальних тестів збільшення показників, що характеризують динаміку фази реполяризації (EST, NST, AST), по мірі зростання стадії АГ може бути пов'язане зі збільшенням значень АТ.

Аналіз показників ДМАТ в залежності від типу геометрії ЛШ, за даними ЕхоКГ, дозволив встановити, що найвищі значення середньодобового, середньоденного та середньонічного САТ (156,52±2,33 мм рт.ст.; 158,43±2,46 мм рт.ст.; 148,73±2,51 мм рт.ст., відповідно) та ДАТ (94,4±2,31 мм рт.ст.; 96,29±2,74 мм рт.ст.; 90,56±2,65 мм рт.ст., відповідно) були притаманні пацієнтам з ексцентричною гіпертрофією ЛШ, а найнижчі (САТ: 142,31±2,15 мм рт.ст., р<0,001; 148,64±2,24 мм рт.ст., р<0,01; 133,57±2,18 мм рт.ст., р<0,001; ДАТ: 86,73±2,34 мм рт.ст., р<0,05; 88,31±2,04 мм рт.ст., р<0,05; 77,21±2,46 мм рт.ст., р<0,001, відповідно) - хворим з його нормальною геометрією. Частота виявлення добового профілю “dipper” вдвічі зменшувалась від групи пацієнтів з нормальною геометрією ЛШ до груп хворих з концентричною та ексцентричною гіпер-трофією ЛШ, а добовий профіль “non-diper” реєструвався в 3,9 та 5,8 раз частіше у пацієнтів з концентричною та ексцентричною гіпертрофією, відповідно, порівняно з пацієнтами з нормальною геометрією ЛШ.

На наступному етапі був проведений аналіз змін вмісту ліпідів в крові та стану КА у пацієнтів з АГ та ІХС в залежності від добового профілю АТ. Встановлено, що групи пацієнтів з ІХС поєднаною з АГ, які були виділені в залежності від добового профілю АТ, характеризувалися підвищеним рівнем ліпідів крові, причому у пацієнтів з добовим профілем “non-dipper” вміст загального ХС (235,23±22,82 мг/дл) та ЛПНЩ (167,72±18,39 мг/дц) був достовірно вищим порівняно з хворими групи “dipper” (187,91±12,97 мг/дц, р<0,05 та 122,73±14,11 мг/дц, р<0,05).

Примітка * - р<0,05

Ряд дослідників [Varnava A.M. et al., 2001] вказує, що для поєднаного перебігу ІХС та АГ є характерним багатосудинне ураження коронарного русла. Отримані нами результати підтверджують наведені дані літератури, оскільки як у пацієнтів групи “dipper”, так і “non-dipper” спостерігалось переваження двох- та трьохсудинного ураження КА над односудинним, а у пацієнтів групи “non-dipper” трьохсудинне ураження зустрічалось достовірно частіше (46,88±8,82% випадків), аніж у осіб групи “dipper” (23,33±7,72% випадків, р<0,05). Аналіз стану вінцевих судин у пацієнтів з різним добовим профілем АТ показав, що гемодинамічно значимі стенози КА достовірно частіше виявлялися у пацієнтів групи “non-dipper” (50±8,84% випадків) у порівнянні з хворими групи “dipper” (20±7,3% випадків, р<0,02). Повна окклюзія КА дещо частіше виявлялась також в групі “non-dipper”. Виявлена недостатня вираженість колатерального кровотоку у пацієнтів обох груп, причому в групі “non-dipper” ступінь його вираженості була дещо нижчою (0,27±0,5) аніж в групі “dipper”(1,2±1,2; р>0,2).

З метою вивчення впливу антигіпертензивної терапії 68 хворих на АГ І-ІІ стадії розділили на дві групи. Хворі на АГ І групи (n=38) отримували еналаприл в добовій дозі 5-20 мг (в два прийоми), ІІ групи (n=30) - ірбезартан в добовій дозі 150-300 мг (один раз на добу). З метою оцінки впливу короткого курсу лікування всім хворим через чотири тижні терапії проводили повторне ДМАТ. Встановлено, що антигіпертензивна дія обох препаратів є досить вираженою, еналаприл та ірбезартан ефективно знижували середньодобовий, середньоденний та середньонічний рівні САТ та ДАТ. Згідно отриманих нами результатів, ірбезартан краще переносився пацієнтами у порівнянні з еналаприлом. Цікавим є визначений нами вплив препаратів на добову варіабельність АТ. В умовах використання еналаприлу достовірних змін варіабельності АТ не відбувалося, тоді як при застосуванні ірбезартану середньодобові, середньоденні та середньонічні показники варіабельності АТ достовірно зменшувались в процесі лікування. Аналіз частоти виявлення добового профілю “dipper” за даними ДМАТ у пацієнтів з АГ до та після проведеного лікування свідчить, що обидва препарати сприяють нормалізації добової кривої АТ. В ході дослідження виявлено досить велику здатність препаратів зменшувати “навантаження тиском” як впродовж доби, так і за денний та нічний проміжки часу окремо.

З метою порівняння фармакологічної дії та переносимості пролонгованої форми ніфедипіну та амлодипіну при АГ 60 пацієнтів з виявленим під час первинного огляду підвищенням АТ розділили на дві групи. У всіх пацієнтів діагностовано АГ І-ІІ стадії. Сформовано дві групи хворих: 30 (І група) впродовж трьох тижнів призначали пролонгований ніфедипін в добовій дозі 20-40 мг два рази на добу; 30 (ІІ група) - амлодипін по 5-10 мг один раз на добу. Встановлено, що антигіпертензивна дія пролонгованої форми ніфедипіну більш виражена, аніж амлодипіну, оскільки ніфедипін більш істотно знижував середньодобовий, середньоденний та середньонічний рівні САТ та ДАТ. Ніфедипін тривалої дії також істотніше знижував ІЧ та ІП АТ. Проте якість антигіпертензивної терапії була вищою у хворих, яким призначали амлодипін. Препарат, володіючи ефективною антигіпертензивною дією, справляв більш сприятливий вплив на зменшення варіабельності АТ, покращував його добовий профіль. Аналіз частоти розвитку побічних ефектів показав, що при застосуванні ніфедипіну у частини пацієнтів виникала тахікардія та тибіальні набряки, що зумовлено активацією симпатоадреналової системи та надмірною вазодилатацією. При застосуванні амлодипіну побічних ефектів виявлено не було.

Встановлені закономірності під час порівняння антигіпертензивної дії амлодипіну та ніфедипіну тривалої дії, свідчать про доцільність застосування обох препаратів при АГ, проте слід зважати на здатність ніфедипіну до збільшення ЧСС. У пацієнтів зі збільшеною варіабельністю АТ та порушенням його добового профілю більш доцільним є призначення амлодипіну. Отримані нами дані цілком співпадають з результатами, отриманими в ході багатоцентрових досліджень АССТ, THOMS, INSIGHT та інших, де доведена висока антигіпертензивна ефективність обох препаратів.

Висновки

1. На підставі поглибленого аналізу результатів добового моніторування артеріального тиску, навантажувальних тестів, ехокардіографії та коронароангіографії встановлено особливості добових змін артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в залежності від типу гемодинамічної реакції пацієнтів на стрес-тести, форми супутньої ІХС, стану коронарного резерву та коронарних артерій, наявності ремоделювання міокарду за умов “гіпертензивного серця”, а також досліджено вплив еналаприлу, ірбезартану, пролонгованої форми ніфедипіну та амлодипіну на добову ритміку артеріального тиску та його варіабельність, що вирішує актуальну задачу сучасної кардіології.

2. За даними добового моніторування артеріального тиску, найвищі цифри артеріального тиску реєструються у пацієнтів зі значним зростанням артеріального тиску під впливом психоемоційного навантаження. Хворі, у яких артеріальний тиск суттєво не змінюється під впливом стрес-тестів, характеризуються найнищими показниками середньодобового, середньоденного та середньонічного артеріального тиску, його варіабельності, індексів “навантаження тиском” та більшою частотою реєстрації добового профілю “dipper” (64% хворих) порівняно з пацієнтами зі значним зростанням артеріального тиску під впливом фізичного (39% випадків) та психоемоційного (27% хворих) навантаження.

3. В процесі дестабілізації ІХС та по мірі зростання стадії супутньої артеріальної гіпертензії зменшується частота виявлення прогностично сприятливого профілю артеріального тиску та збільшується частота реєстрації прогностично несприятливих типів добової кривої артеріального тиску. Добовий профіль “non-dipper” є домінантним типом кривої артеріального тиску у хворих на інфаркт міокарда (80% випадків).

4. Зі зменшенням толерантності до фізичного навантаження та зі зростанням величини сумарного зміщення сегмента ST, за даними навантажувальних тестів, погіршуються основні показники добового моніторування артеріального тиску. Реакція пацієнтів з ІХС та артеріальною гіпертензією в умовах ВЕМ та ЧСЕС змінюється в залежності від стадії артеріальної гіпертензії: зі збільшенням стадії захворювання зростає обмеження коронарного резерву.

5. Нічне зниження артеріального тиску у пацієнтів з артеріальною гіпертензією зменшується при появі та прогресуванні гіпертрофії та дилятації лівого шлуночка, при паралельному зростанні середньодобових, середньоденних та середньонічних значень артеріального тиску та величин його добової варіабельності.

6. У пацієнтів з ІХС та супутньою артеріальною гіпертензією спостерігається підвищення вмісту загального холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові, збільшується частота виявлення багатосудинного ураження вінцевих артерій та гемодинамічно значимих стенозів, відбувається погіршення колатерального кровотоку, причому наведені процеси прогресують зі зміною добового профілю артеріального тиску з “dipper” на “non-dipper”.

7. Еналаприл та ірбезартан ефективно знижують артеріальний тиск у пацієнтів з артеріальною гіпертензією навіть при використанні їх коротким курсом. Ірбезартан, на відміну від еналаприлу, володіє здатністю усувати підвищену варіабельність артеріального тиску та дещо краще переноситься, що дозволяє використовувати його у випадку виникнення побічних реакцій при прийомі інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту.

8. Ніфедипін пролонгованої дії та амлодипін мають виражений антигіпертензивний ефект при застосуванні їх коротким курсом лікування. Ніфедипін більш суттєво знижує систолічний та діастолічний артеріальний тиск, істотніше, ніж амлодипін, зменшує навантаження лівого шлуночка тиском на фоні достовірного збільшення частоти серцевих скорочень. Амлодипін зменшує варіабельність артеріального тиску та покращує його добовий профіль, не впливає на частоту серцевих скорочень.

Практичні рекомендації

1. Об'єктивізація стану хворих на артеріальну гіпертензію є доцільною з використанням добового моніторування артеріального тиску, оскільки це єдиний неінвазивний метод, який дозволяє вивчити особливості добових ритмів артеріального тиску та призначати антигіпертензивні препарати з урахуванням хроночутливості пацієнтів.

2. Для індивідуалізації антигіпертензивної терапії в лікувальній тактиці слід враховувати залежність артеріального тиску від впливу фізичного та психоемоційного навантаження.

3. При збільшенні показників добової варіабельності артеріального тиску та реєстрації добової кривої типу “non-dipper”, в умовах вираженої антигіпертензивної ефективності еналаприлу (в добовій дозі 5-20 мг в два прийоми) та ірбезартану (один раз на добу в дозі 150-300 мг), перевагу слід надавати останньому. У випадку розвитку побічних реакцій під час прийому еналаприлу можлива заміна його на ірбезартан.

4. У хворих на артеріальну гіпертензію зі збільшеною варіабельністю артеріального тиску доцільно використовувати амлодипін (в добовій дозі 5-10 мг в один прийом).

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Ілащук Т.О. Клініко-фармакологічні ефекти пролонгованої форми ніфедипіну та амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію // Буковинський медичний вісник. - 2002. - Т. 6, № 1. - С. 47-51.

2. Ілащук Т.О. Функціональний стан міокарда у пацієнтів з артеріальною гіпертензією: взаємозв'язок циркадного ритму артеріального тиску з типом геометрії лівого шлуночка серця // Львівський медичний часопис. - 2002. - Т. YIIІ, № 1. - С. 16-19.

3. Ілащук Т.О. Особливості добових коливань артеріального тиску у хворих з ішемічною хворобою серця та артеріальною гіпертензією, ефективність застосування ірбезартану // Український медичний альманах. - 2002. - Т. 4, № 6. - С. 70-73.

4. Ілащук І.І., Кулик Т.О., Тащук В.К. Ефективність еналаприлу в лікуванні хворих з нестабільною стенокардією // Укр. кардіол. ж. - 2000. - № 5-6, вип. ІІ. - С. 15-17. (Проведено клінічне та функціональне обстеження 22 хворих, статистична обробка отриманих результатів, написання розділу "Матеріал та методи").

5. Ілащук І.І., Кулик Т.О., Тащук В.К. Клініко-фармакологічні ефекти амлодипіну, метопрололу та їх комбінації у хворих на стабільну стенокардію // Український медичний альманах. - 2000. - Т. 3, № 6. - С. 97-99. (Проведено клінічне та функціональне остеження 25 хворих, статистична обробка отриманих результатів, написання розділу “Результати дослідження”).

6. Тащук В.К., Іванчук П.Р., Ілащук І.І., Кулик Т.О., Лаврусевич К.О. Ефективність застосування амлодипіну за даними гострого медикаментозного тесту // Укр. кардіол. ж. - 2000. - № 5-6, вип. ІІ. - С. 31-33. (Проведено клінічне та функціональне обстеження 10 пацієнтів, статистична обробка матеріалів дослідження).

7. Тащук В.К., Полянська О.С., Гречко С.І., Поліщук О.Ю., Турубарова Н.А., Маковійчук О.І., Чаплинський Р.Б., Кулик Т.О., Оленович А.О. Сучасні аспекти діагностики та лікування еднітом артеріальної гіпертензії // Буковинський медичний вісник. - 1999. - Т. 3, № 2. - С. 3-11. (Проведено добове моніторування артеріального тиску у обстежених пацієнтів, статистична обробка отриманих даних, написання частини власних результатів).

8. Кулик Т.О., Гречко С.І., Маковійчук І.О., Чаплинський Р.Б., Полянська О.С., Тащук В.К. Вплив стрес-факторів на добові коливання артеріального тиску // Буковинський медичний вісник. - 1999. - Т. 3, № 1. - С. 55 - 58. (Проведено клінічне та функціональне обстеження 15 пацієнтів, статистична обробка матеріалів дослідження, написання розділу “результати дослідження”).

9. Кулик Т.О., Олсен Стефані, Тащук В.К., Пішак В.П. Перший досвід застосування коронарографії в Буковинській медичній академії // Буковинський медичний вісник. - 2000. - Т. 4, № 1. - С. 68-72. (Проведення інструментального обстеження 45 пацієнтів, написання розділу “Результати дослідження”).

10. Тащук В.К., Смірнова І.П., Полянська О.С., Демешко М.І., Сидорчук Л.П., Гречко С.І., Турубарова Н.А., Кулик Т.О. Сучасні аспекти лікування артеріальної гіпертензії // Укр. кардіол. ж. . - 2000. - № 4. - С. 24-26. (Проведення добового моніторування артеріального тиску у обстежених хворих, статистична обробка отриманих даних, написання частини власних результатів).

11. Деклараційний патент України на винахід № 39752 А. Спосіб індивідуалізованого підбору антигіпертензивної терапії // Ілащук Т.О., Тащук В.К. // Бюл. № 5. (Запропоновано спосіб індивідуалізованого підбору антигіпертензивної терапії, обстеження хворих, оформлення патенту).

12. Тащук В.К., Полянська О.С., Сидорчук Л.П., Турубарова Н.А., Гречко С.І., Кулик Т.О., Ілащук І.І., Іванчук П.Р., Трєфаненко І.В. Діагностика гострих коронарних хвороб на межі тисячоріччя // VІІІ конгрес світової федерації Українських лікарських товариств. - Львів. - 2000. - С. 250-251. (Особисто проведено дослідження 36 хворих, статистична обробка отриманих даних, оформлено тези до друку).

13. Кулик Т.О., Ілащук І.І., Гречко С.І. Зміни артеріального тиску під впливом фізичного та психоемоційного навантаження // Матеріали VІ конгресу кардіологів України. - Київ. - 2000. - С. 247-248. (Особисто проведено обстеження хворих, оформлено тези до друку).

14. Т.О.Кулик. Роль добового профілю артеріального тиску у вторинній профілактиці гострого інфаркту міокарда // Об'єднаний пленум правління Українського наукового товариства кардіологів та асоціації лікарів-інтерністів “Нові напрямки профілактики і лікування ішемічної хвороби серця та артеріальної гіпертензії”. - Київ. - 2001. - С. 69.

15. Кулик Т.О. Вплив стрес-факторів на коливання артеріального тиску // Научно-практическая конференция молодых ученых “Перспективы развития терапии в канун XXI века”. - Харьков. - 1999. - С. 34-35.

16. Маковійчук І.О., Кулик Т.О., Чаплинський Р.Б. Нейрогуморальні особливості формування гострого дрібновогнищевого інфаркту міокарда в залежності від статі // Матеріали Пленуму правління наукового товариства кардіологів України “Атеросклероз та ішемічна хвороба серця: сучасні аспекти профілактики, діагностики та лікування. - Київ. - 1998. - С. 10. (Обстежено 26 пацієнтів, статистична обробка отриманих результатів, узагальнення отриманих результатів).