Шляхи оптимізації відновлювальної терапії у жінок з синдромом полікістозних яєчників після хірургічного лікування

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

УДК 618.11-008.6-089:615.256.5

Автореферат

Шляхи оптимізації відновлювальної терапії у жінок з синдромом полікістозних яєчників після хірургічного лікування

Литвак Олена Олегівна

14.01.01 - акушерство і гінекологія

Київ - 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Артамонов Володимир Сергійович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра акушерства і гінекології № 2, завідувач

Офіційні опоненти:

член-кореспондент НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України

Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра акушерства і гінекології № 1, професор

доктор медичних наук Татарчук Тетяна Феофанівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, відділення ендокринної гінекології, завідувач

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (м. Київ), кафедра акушерства, гінекології і перинатології

Захист відбудеться 19.11.2002 р. о 13-30 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця (04004, м. Київ, бульвар Т. Шевченка, 13)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (04057, м. Київ, вулиця Зоологічна, 3)

Автореферат розісланий 18.10.2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Вітовський Я.М.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) є однією з причин порушення менструальної та генеративної функції, який зустрічається у 1-18% жінок фертильного віку, а серед пацієнток з ановуляторним непліддям - у 75-80% (Овсяннікова Т.В., 2000; Геворкян М.А. та співавт., 2000). Порушення репродуктивного здоров'я жінок, як одного з чинників наступного розвитку непліддя та його відновлення, є актуальною проблемою сучасної гінекології і в умовах демографічної кризи в Україні набуває особливого медико-соціального значення (Дубоссарська Ю.О., 1999; Пирогова В.І. та співав., 1999; Грищенко В.І та співавт., 2000).

На сьогоднішній день завдяки численним дослідженням СПКЯ розглядається як гетерогенна патологія, яка має різні клініко-патогенетичні варіанти, що вимагають диференційованої лікувальної тактики (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 1997; Сотникова О.І. та співавт., 1998; Dewailly D., 1999; Gallineli A., Matteo M. L. et all., 2000). Водночас, сучасні методи лікування (гормональні й хірургічні), які використовуються при СПКЯ, не завжди враховують особливості розвитку патологічного процесу, дають тимчасовий ефект, спрямований, в основному, на стимуляцію овуляції для репродуктивної реалізації, і, у більшості випадків, не призводить до виліковування (Глазкова О.І., 1997; Вихляєва О.М., 1997; Dunaif A. et. аll, 1996; Marin-Cantu V.A., Parra A., 1997).

Серед великої кількості наукових робіт, присвячених питанням лікування СПКЯ, ще й досі недостатньо обґрунтовані критерії лікувальної тактики в залежності від клінічного перебігу та тривалості хвороби, не приділено певної уваги порівняльній оцінці хірургічного, в тому числі й ендоскопічного методу лікування СПКЯ та аналізу його ефективності, а результати морфофункціональних досліджень видалених тканин яєчників не набули особливого значення для визначення структурно-метаболічних змін при розвитку симптомокомплексу полікістозних яєчників, що сприяло б можливості прогнозування реактивних зсувів при розвитку СПКЯ та їх корекції в лікувальній тактиці.

Незважаючи на численність робіт, присвячених участі вільнорадикального (перекисного) та ферментативного окислення ліпідів у формуванні та розвитку різних патологічних станів (Барабой В.А. та співав., 1993, Ніконов В.В., 2002, Ayres S.A. et al, 1999), вивчення цих процесів при СПКЯ обмежене. Водночас, представляло інтерес з'ясування їх ролі у розвитку даного синдрому для визначення патогенетичних механізмів захворювання і розробки обґрунтованої корекції цих порушень при проведенні відновлювальної терапії для підвищення її ефективності.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт і є фрагментами комплексних наукових робіт кафедри акушерства і гінекології № 2 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця державна реєстрація № 0197 01632, шифр ІН 20.00.0067.97 “Вивчити роль та оцінити значення хірургічної лапароскопії в лікуванні полікістоза яєчників та позаматкової вагітності з метою відновлення або збереження фертильності у жінок репродуктивного віку” та “Оцінка репродуктивного здоров'я жінок в сучасних умовах: оцінити перебіг вагітності, пологів і післяпологового періоду у жінок з СПКЯ і непліддям в анамнезі; вивчити деякі механізми аномалій родової діяльності та гіпоксії”, державна реєстрація № 0101 003191.

Мета і задачі дослідження. Поліпшення репродуктивного здоров'я жінок з СПКЯ шляхом оптимізації схем відновлювальної терапії після хірургічного лікування на підставі з'ясування окремих патогенетичних механізмів розвитку синдрому.

Для реалізації досягнення мети дослідження були визначені задачі:

З'ясувати морфологічні та ультраструктурні характеристики яєчників при СПКЯ.

Визначити роль зсувів стану прооксидантної системи в патогенезі захворювання.

Вивчити структурно-метаболічні ознаки СПКЯ в залежності від тривалості захворювання.

Провести співставлення клінічних та параклінічних і морфологічних змін при СПКЯ в залежності від терміну хвороби.

Розробити та провести клінічну апробацію патогенетично обґрунтованого методу відновлювальної терапії після хірургічного лікування при СПКЯ.

Об'єкт дослідження: жінки з синдромом полікістозних яєчників.

Предмет дослідження: морфофункціональні характеристики та стан прооксидантної системи яєчників ; лікарський препарат “Кверцетин”.

Методи дослідження: для досягнення поставленої мети в роботі використані клініко-лабораторні, інструментальні, біохімічні, радіоімунологічні, морфологічні та статистичні методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше виявлена однонаправленість та однотипність морфофункціональних змін (зниження активності ферментів дихання пентозного циклу і термінального окислення при одночасному підвищенні активності ферментів дихання, поглиблення дистрофічно-атрезивних змін фолікулів, склероз судин гемомікроциркуляторного русла, фіброз строми) при різних клінічних формах СПКЯ. Доведено, що одним з важливих механізмів, які обумовлюють функціональну недостатність яєчників у хворих з СПКЯ, є розвиток циркуляторної та тканинної гіпоксії. Виявлено посилення вільнорадикального (перекисного) та ферментативного окислення ліпідів в тканинах яєчників і крові хворих, яке призводить до пошкодження мембранних структур яєчників і збільшення продуктів з вазоконстрикторною дією. Встановлено, що шлях клітинної загибелі в тканинних компонентах яєчників, активація різних ланок кисневого метаболізму залежать від терміну захворювання. Визначені ехографічні критерії вираженості патологічного процесу в яєчниках хворих з СПКЯ. Вперше патогенетично обґрунтована та запропонована доцільність застосування в комплексній відновлювальній терапії в післяопераційному періоді у жінок з СПКЯ препаратів з комбінованою антиоксидантною та антигіпоксичною дією (“Кверцетин”).

Практичне значення одержаних результатів. На основі результатів дослідження розроблені ультразвукові критерії вираженості патологічного процесу в яєчниках, на підставі яких визначені оптимальні терміни проведення та обсяги хірургічного лікування жінок з СІІКЯ. Визначені шляхи оптимізації відновлювальної терапії у жінок з СПКЯ після хірургічного лікування для підвищення його ефективності. Теоретичні положення та практичні рекомендації впроваджені в роботу гінекологічних відділень Центральної міської лікарні м. Києва, пологового будинку № 6. Результати наукових досліджень за матеріалами дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі акушерства і гінекології № 2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно обгрунтовані мета і задачі дослідження, проаналізована наукова література та патентна інформація щодо синдрому полікістозних яєчників, здійснено вибір методів дослідження. Проведено клінічне обстеження жінок, аналіз перебігу захворювання, клініко-лабораторний та статистичний аналіз, узагальнення результатів дослідження, сформульовані висновки і розроблені практичні рекомендації.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертації представлені на науково-теоретичній конференції студентів та молодих вчених Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ, 1998); XI з'їзді акушерів-гінекологів України “Репродуктивне здоров'я населення України: проблеми та шляхи їх розв'язання” (м. Київ, 2001); XVI з'їзді Українського фізіологічного товариства (м. Вінниця, 2001); II Міжнародній науковій конференції “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (м. Київ, 2002).

Публікації. За темою дисертації опубліковані 11 наукових робіт, в тому числі 5 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, із них самостійно - 3 ; у збірниках наукових праць - 2,тез на наукових конференціях - 3, у зарубіжному журналі - 1 .

Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладено на 123 сторінках машинопису. Робота складається з вступу, огляду літератури, опису матеріалу і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 212 джерел (110 вітчизняних та 102 зарубіжні роботи); ілюстрована 16 рисунками, 14 таблицями, 25 фотографіями.

Основний зміст роботи

полікістозний яєчник відновлювальний терапія

Матеріали і методи досліджень. Для виконання поставлених задач було обстежено 112 жінок з синдромом полікістозних яєчників, яким у зв'язку з відсутністю ефекту або частковим ефектом від попередньої гормональної терапії було проведено хірургічне лікування.

За тривалістю захворювання всі обстежені жінки з СПКЯ були розподілені на три групи: 1 група - 57 жінок з тривалістю захворювання до 2 років; 2 група - 35 пацієнток з терміном захворювання від 2 до 5 років; 3 група - 20 жінок о тривалістю хвороби більше 5 років. Термін тривалості захворювання визначався на підставі даних про початок проявів основних клінічних симптомів СПКЯ: порушення менструального циклу, гірсутизм, ожиріння, непліддя (Овсяннікова Т.В., 2000). Контрольну групу складали 20 практично здорових жінок репродуктивного віку.

В ході обстеження жінок використовувалися загальні клінічні та лабораторні методи; бімануальне гінекологічне дослідження; цитологічна та кольпоскопічна діагностика; рентгенографія черепа.

Гормональний статус пацієнток оцінювали за результатами радіоімунологічного аналізу рівня гонадотропних (лютеїнізуючого - ЛГ, фолікулостимулюючого - фсг, пролактину - Пр ) та стероїдних гормонів (естрадіолу - Е2, тестостерону - Т, прогестерону - П, кортизону -К) гормонів в крові.

Для ультразвукової оцінки органів малого тазу використовувався ультразвуковий компютений томограф ACUSON І28-ХР та аппарат Combison 250-5 із застосуванням трансвагінального датчика ( 7,5 МГц) з 5-7 дня менструального циклу з вивченням структури та органного кровотоку яєчників і матки.Розміри яєчників, об'єм та площина поверхні яєчників, індекс кола, фолікулярний індекс визначалися за Тер-Акоповою К.Г. та співавт., 1988, яєчниково-матковий індекс - за Демидовим В.Н., Зикіним Б.Й., І990. Для визначення яєчникового та маткового кровотоку здійснювали реєстрацію кривих швидкості плину в артеріях яєчників та матки з кількісним та якісним аналізом доплерівських спектрограм. Оцінювали такі показники характеру кровотоку, як індекс пульсації (IР) та резистентності (IR) за Стрижаковим А.М. та співавт., 1990.

Матеріал для патоморфологічних та гістохімічних досліджень отримували під час хірургічного втручання (лапаротомія, лапароскопія). Лапароскопія виконувалася за допомогою апаратури і інструментарію фірм МGВ і “Karl Storz” (Німеччина). У всіх хворих з СПКЯ під час хірургічного втручання була підтверджена відсутність іншої патології органів малого тазу, а також встановлена прохідність маткових труб. Матеріал для морфофункціонального дослідження яєчників жінок контрольної групи (10 пацієнток) отримували за їх згодою під час оперативних втручань, не пов'язаних з СПКЯ.

Вираженість процесів енергоутворення в тканинах яєчників вивчали за оцінкою активності ферментів: сукцинатдегідрогенези (СДГ) по Нахласу, Вальтеру, Зелігману; малатдегідрогенази (МДГ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), цитоплазматичної б-гліцерофосфат-дегідрогенази (ц-б-ДГ) за методом Гесса, Скарпелі, Пірса; нікотинамідаденіндинуклеотид дегідрогенази (НАД-Н ДГ) та нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат дегідрогенази (НАДФ-Н ДГ) за методом Фарбера (цит. за Кононским А.И., 1976).

Патоморфологічні дослідження проводились з використанням мікроскопу “ Біолам-С” із забарвленням гематоксиліном та еозином і по Ван-Гізону. Електронно-мікроскопічні дослідження здійснювались шляхом електронної мікроскопії за методикою Карупу В.Я.(1984). Виготовлення ультратонких зрізів виконувалось на ультратомі LKB REICHERT. Ультратонкі зрізи, контрастовані уранілацетатом і цитратом свинцю, досліджували та фотографували під електронними мікроскопами ЕМВ-100 Б та ЕМ-125 К .

Для оцінки стану прооксидантної системи у обстеженого контингенту жінок був досліджений вміст стабільного метаболіту активного кисню - перекису водню (Н2О2) та продуктів ферментативного (тромбоксан В2 - ТхВ2 і лейкотриєн С4 - LтС4) і неферментативного (дієнові кон'югати - ДК і ліпоперекиси - LООН) окислення ліпідів. Вміст ДК визначали за Барабой В.А. та співавт., 1991, ліпоперекисів - колориметричним методом, перекису водню - спектрометричним методом за Huwiller M., Kohler H., 1984; вміст тромбоксану В2 і лейкотрієну С4 визначали радіоімунним методом, використовуючи відповідні стандартні добірки реактивів фірми “Amercham”. Вказані продукти визначалися як в крові, так і в тканинах яєчників.

Отриманий цифровий матеріал був оброблений за допомогою сучасних методів статистичного аналізу (програмний математичний спеціалізований пакет STATISTICA-5, Excel Microsoft Office). Оцінку вірогідності результатів проводили за допомогою критерію Ст'юдента. Різницю між порівнювальними величинами вважали достовірною при p<0,05. Щільність зв'язків визначалася за коефіцієнтом кореляції (Шевченко І.Т. та співавт., 1970): слабкий зв'язок - при коефіцієнті 0,3; помірний - 0,31-0,5; помітний - 0,51-0,7; високий - понад 0,7.

Результати досліджень та їх обговорення. Клініко-параклінічне обстеження жінок з СПКЯ показало, що серед усіх обстежених хворих з СПКЯ спостерігалися різні клінічні форми синдрому. У 61 (54,5 %) жінки відмічалася типова (яєчникова) форма; у 35 (31,3 %) - поєднана (оваріально-наднирникова) форма СПКЯ і у 16 (14,2 %) - центральна форма захворювання.

Ультразвукова оцінка структурних та гемодинамічних особливостей яєчників у жінок з СПКЯ дозволила встановити певні ехографічні ознаки синдрому. Проведені дослідження визначили у 69 (86,3%) жінок з СПКЯ збільшення в 1,5-2,5 рази величин розмірів яєчників; у значної частини хворих більш ніж в 2,5 рази спостерігалося збільшення об'єму яєчників, фолікулярного індексу; площина поверхні та індекс кола яєчників значно перевищували величини контрольних показників. Оболонка яєчників у 75 (94%) хворих з даною патологією визначалася як гіперехогенне утворення різної товщини від 0,2 см до 0,7 см. У значної частини обстежених жінок з СПКЯ встановлена зміна не тільки структури коркової речовини і мозкового шару, а й їх співвідношення. При порівняльнні результатів обстежених жінок з даною патологією по групах виявлені суттєві відмінності (Табл. 2). В першій групі збільшення величин розмірів яєчників встановлено у 14 (87,5%) жінок, в другій - у 38 (92,7%), в третій - у 22 (95,7%). Вірогідно відрізнялись показники другої та третьої груп по відношенню до першої; статистично значимої різниці величин показників другої і третьої груп між собою не встановлено. При тривалості захворювання більше 5 років цей процес відбувався повільніше і не має вже таких суттєвих змін. Показник товщини білочної оболонки яєчників мав пряму залежність від тривалості захворювання, але слід зазначити, що в першій групі обстежених з СПКЯ ця ознака синдрому визначалася одною з перших. Особливістю фолікулярного апарату яєчників пацієнток першої групи був динамічний ріст фолікулів по всій товщі строми без ознак зрілості та явища дифузного дрібнокоміркового мультифолікульозу з кількістю до 8 дрібних підкапсулярних фолікулярних структур діаметром 5-8 мм. Ехографічна структура яєчників жінок другої групи характеризувалася наявністю розташованих периферійно, практично субкапсулярно, в декілька рядків фолікулярнокістозних структур кількістю 13, діаметром 4-9 мм. У жінок третьої групи відмічалося збільшення числа атретичних фолікулів, розташованих по всій площі коркової речовини, кількість утворень досягала 20-22, діаметр їх становив 2-5 мм. Співвідношення величин коркової речовини і мозкового шару яєчників змінювалося в залежності від тривалості хвороби. У .жінок першої групи найбільш часто помірно переважала величина мозкового шару, у пацієнток другої групи у 32 (78%) мало місце суттєве збільшення мозкового шару; більшість жінок - 21 (91%) третьої групи мали значно більший обсяг мозкового шару по відношенню до коркового. Слід зазначити, що збільшення об'єму та щільності мозкового шару, а відповідно до цього і розмірів яєчників взагалі, спостерігалося у задавнених випадках хвороби.

Таблиця 2 Ехографічні параметри яєчників у обстеженого контингенту жінок

Примітка: вказана вірогідна різниця (p<0,05):

* - в порівнянні з контролем;

**- в порівнянні з першою групою;

***- між другою та третьою групою

При аналізі даних по оцінці характеристик кровотоку в яєчникових та маткових судинах у жінок з СПКЯ були визначені вірогідні відмінності в порівнянні з контролем, які виражалися у зниженні пульсового індексу та підвищенні індексу резистентності в яєчникових артеріях (величини цих показників складали відповідно IР - 0,94±0,003, контроль 1,24 ± 0,05, р<0,05; IR - 0,87 ± 0,001, контроль 0,55 ± 0,001, p<0,05) і збільшенні пульсового індексу та індексу резистентності в маткових артеріях (величини показників відповідно дорівнювали IР- 4,1 ± 0,36, контроль 2,33 ± 0,36, р<0,05; IR- 0,88 ± 0,04, контроль 0,72 ± 0,04, p<0,05). Оцінка результатів характеру кровотоку в яєчникових та маткових судинах по групах обстежених показала, що виявлені загальні тенденції змін гемодинаміки зберігалися в кожній групі, різниця спостерігалась лише у величинах показників, які свідчили про глибину процесів, що відбувалися; із збільшенням тривалості захворювання зміни гемодинаміки в цих судинах були виразнішими.

В ході проведення морфофункціональних досліджень для оцінки гермінативної (ріст статевих клітин) та ендокринної (продукція оваріальних гормонів) функцій яєчників при СПКЯ були визначені особливості структури і метаболізму основних клітинних елементів фолікулів на різних стадіях їх росту в співставленні із змінами їх судинного та стромального мікрооточення. Морфологічний аналіз структури яєчників хворих з СПКЯ дозволив встановити наявність у жінок першої групи порівнянно з контролем нормальної кількості примордіальних, первинних, вторинних фолікулів; зростання дистрофічно-атрезивних процесів в ооцитах та фолікулоцитах. Жовті тіла в матеріалі цієї групи зустрічались рідко та поодиноко; відмічався нерівномірний склероз білкової оболонки та строми яєчників. У хворих другої та третьої групи спостерігалось різке зменшення примордіальних та зростаючих фолікулів, грубі дистрофічні зміни ооцитів в фолікулах різного ступеня зрілості, поглиблення процесів атрезії фолікулів та склерозу білкової оболонки та строми яєчників, активізація процесів колагеноутворення. Найважливішою морфологічною ознакою захворювання у жінок з СПКЯ на відміну від контрольної групи був виражений склероз судин коркової речовини з грубими дистрофічними змінами ендотеліоцитів та наявністю гіллястого, стиснутого міжфібрознозміненими тяжами строми склерозованого гемомікроциркуляторного русла, в якому одночасно зустрічались поруч розташовані ділянки і ділятації і констрикції, що, певно можна розцінювати як прояви компенсаторно-пристосовного процесу для покращення трофіки гормональноактивних структур на цій стадії патологічного процесу. Патоморфологічні дослідження показали, що одним з важливих механізмів, які обумовлюють клінічну симптоматику недостатності яєчників у таких хворих, є розвиток в них циркуляторної та тканинної гіпоксії, що документувалося, насамперед, грубими склеротичними змінами судин всіх калібрів, розташованих в корковій речовині та білковій оболонці, з очевидними ознаками порушення проникненості та транскапілярного обміну в мікросудинах фолікулів.

При гістохімічному дослідженні яєчників встановлено, що виявлені структурні зміни в клітинах фолікулів розвивалися на тлі суттєвих енергетичних порушень в них. Найбільш типовим було зниження активності ферментів дихання - сукцинатдегідрогенази (СДГ) та малатдегідрогенази (МДГ) при одночасному наростанні активності ензимів гліколізу лактатдегідрогенази (ЛДГ) та цитоплазматичної- -гліцерофосфатдегідрогенази (ц--ДГ) в зернистих клітинах та інтерстиціальних клітинах theca interna (табл. 3). Аналіз показав, що в цілому активність ферментів дихання і гліколізу більшою мірою змінювалася в зернистих клітинах, ніж в інтерстиціальних. Гормонопродукуючі клітини theca interna атретичних фолікулів різних стадій розвитку, особливо у випадках формування фолікулярно-кістозних порожнин, мали у хворих з СПКЯ різко знижену активність 3--ол ДГ. Ці структури характеризувалися також низькою активністю НАД-Н і НАДФ-Н ДГ. Про розвиток тканинної гіпоксії також свідчило виявлене нами загальне зниження енергетичної забезпеченості функціональної активності яєчників, яке проявлялось наявністю так званих “ножиць” між активністю ферментів дихання СДГ та МДГ (зниження) і гліколізу ЛДГ та ц-б-ДГ (посилення). Останнє, можна думати, є компенсаторною мірою на зниження дихання, але ефект гліколізу, як відомо, недостатній для повної компенсації втрачених макроергів.

Проведений електронномікроскопічний аналіз стану яєчників хворих на СПКЯ показав, що їх фолікули знаходяться на різних стадіях атрезивно-дистрофічного процесу. Ультраструктурними характеристиками першої групи дослідження хворих на СПКЯ були явища деструкції та дискомплексації органел, редукції мікроворсинок, мікросегрегації ядришка, інвагінації ядерної оболонки, розширення перинукліарного простору, маргінального розташування гетерохроматину, ущільнення цитоплазми , просвітленя матрикса мітохондрій із зменшеною кількістю кріст з ознаками їх мієлінезації в фолікулоцитах, в клітинах текі та гранульози .У другій та третій групах спостерігались процеси поглиблення інволютивних змін клітинних компонентів яєчників хворих з СПКЯ, їх особливістю була зміна співвідношення клітинної загибелі апоптоз/некроз в залежності від терміну захворювання в бік збільшення інтенсивності некробіотичних процесів. Виявлена тенденція загибелі клітин в першій групі за типом апоптозу, в другій та третій групах -- шляхом некрозу. Ультраструктурна організація кровоносного русла свідчила про наявність в усіх його ланках ознак вираженого склерозу; зниження трансцитозної функції; перескорочення судин усіх калібрів з розходженням міжендотеліальних контактів, що суттєво підвищувало проникливість в інтерстицій складових крові та відігравало важливу роль у розвитку фібріноїда. Для структури яєчників хворих на СПКЯ була характерна “плямиста” будова інтерстиційних клітин та означала процес ампліфікації p-РНК (утворення їх множинних копій), який супроводжує явища підвищення функціональної активності клітин, в тому числі інтерстиціальних, які збільшують синтез андрогенів, що безпосередньо впливає на структуру судинної стінки шляхом посилення колагеноутворення.

Таким чином, проведений електронномікроскопічний аналіз яєчників в поєднанні з гістохімічним дав підставу вважати, що із збільшенням терміна захворювання, різко зменшуються енергоресурси клітинних елементів яєчників хворих з СКПЯ і їх загибель йде по некробіотичному шляху; в той же час морфологічні ознаки апоптозу в тканині яєчників хворих на СПКЯ з невеликим терміном перебігу захворювання свідчили про наявність функціональних резервів як клітин, так органу в цілому. Велика кількість ділянок колагену на різних стадіях деструкції призводить до появи в інтерстиційному просторі депозитів імунних комплексів (приєднання патоімунологічної ланки при збільшенні тривалості перебігу захворювання СПКЯ), що в цілому, на тлі склерозування кровоносних судин і тканинної гіпоксії вело до незворотніх змін в яєчнику.

Таблиця 3 Гістохімічний показник активності ферментів в клітинних елементах атретичних фолікулів і строми яєчників при СПКЯ, Mm, у.о

Примітка: p - вірогідність < 0,05 між контролем і СПКЯ у всіх структурах

Таблиця 4 Вміст перекису водню і продуктів неферментативного та ферментативного окислення ліпідів у обстеженого контингенту жінок, M±m

Примітка: * - вказана вірогідна різниця (р<0,05) в порівнянні з контролем; ** - всі дані виражені на 1 мг загального білку

На підставі вищевказаного, можна думати, що в умовах тканинної та циркуляторної гіпоксії підвищене фібрилоутворення є генералізованим процесом і поширюється не тільки на фібробласти, а й на фолікулоцити та ендотеліальні клітини кровоносних судин. Проведені дослідження стану прооксидантної системи свідчили про активацію різних ланок кисневого метаболізму, що відзначалося збільшенням вмісту стабільного метаболіту активного кисню - H2O2 та продуктів неферментативного (ДК, LООН) і ферментативного (ТхВ2, LтC4) окислення ліпідів як в тканинах яєчників, так і в крові хворих з СПКЯ. Визначено підвищення рівнів всіх продуктів як в крові, так і в тканинах яєчників в середньому в 2 рази по відношенню до контролю(табл. 4.). Інтенсивність накопичення перекисню водню відбувалася виразніше в найбільш функціонально активній структурі яєчника - корковій речовині. Аналіз вмісту продуктів неферментативного та ферментативного окислення ліпідів показав, що їх рівень змінювався як в тканинах яєчників так і в крові хворих в залежності від тривалості захворювання і відзначавсяся активізацією певної ланки окислення ліпідів. Для вирішення питання про переважання процесів вільно-радикального (перекисного) або ферментативного окислення був введений індекс пероксидації, який визначався ДК + LOOH/TxB2 +LтC4 і становив у жінок контрольної групи в оболонці яєчників 2,920,2, в корковій речовині 3,660,2, в крові 3,00,12. Аналіз величин індексу пероксидації в групах обстежених з СПКЯ дозволив з'ясувати, що для першої групи характерним було переважання процесів ВРО/ПОЛ в оболонці яєчників (індекс дорівнював 3,710,4, p<0,05); ферментативного окислення в корковій речовині (індекс становив 3,170,11 p<0,05) і в крові (2,300,21, p<0,05). В другій групі визначалось переважання ферментативного окислення з підвищення вмісту продуктів ліпоксигеназного (LтC4) та оксигеназного (ТхВ2) шляхів окислення ліпідів, як в тканинах яєчників, так і в крові. Індекс пероксидації становив в оболонці 2,680,1, p>0,05; в корі 2,300,32, p<0,05, в крові 2,420,17, p<0,05. В третій групі ВРО/ПОЛ значно переважало в оболонці (індекс дорівнював 4,830,3, p<0,05) і крові (4,050,31, p<0,05), інтенсивність ферментативного окислення в корі був помірним (3,680,36, p>0,05). Таким чином, розвиток патологічного процесу в яєчниках при СПКЯ супроводжувався посиленням ВРО (перекисного окислення) ліпідів, що вело до пошкодження мембранних структур яєчників; активацією ферментативної ланки окислення ліпідів, яка сприяє збільшенню продуктів з вазоконстрикторною дією (ТхВ2 і LтС4) і поглибленню гіпоксичного стану. Розвиток гіпоксії активізує фібробласти, збільшує колагеноутворення, фіброз кори та склероз судин яєчників.

Співставлення результатів клінічних, параклічних та морфологічних досліджень дозволило виділити певні ознаки синдрому в залежності від тривалості захворювання, які відображали компенсаторно-пристосовні реакції організму в першій групі, в другій - певну стабілізацію патологічного процесу, можливо під впливом проведеної попередньої гормонотерапії, а в третій -виснаження компенсаторних механізмів і розвиток необоротніх змін в яєчниках (табл. 5.).

Порівняльний аналіз характеристик СПКЯ показав, що при тривалості захворювання до двох років найбільш ураженою є оболонка яєчників, а коркова речовина ще зберігає свій функціональний потенціал. При терміні захворювання 2-5 років процеси колагеноутворення в оболонці уповільнюються, але більш пошкоджується коркова речовина, що знижує функціональну активність яєчників; при більш тривалому перебігу СПКЯ розвиваються глибокі патологічні зміни різних структур яєчників. Виходячи з цього, при перебігу СПКЯ до 2 років можна обмежуватися операцією в об'ємі декапсуляції, а при тривалості захворювання понад 5 років - об'єм клиновидної резекції з видаленням 2/3 яєчників буде обґрунтованим.

Враховуючи, що основними позитивними властивостями “Кверцетину” є вазоділяторна дія (Мойбенко О.О. та співав.,1995), антиоксидантна активність, здатність інактивації вільних радикалів і стабілізація клітинних мембран (Максютіна Н.П. та співав., 2000), препарат був обраний в патогенетично направленому лікування жінок з СПКЯ для відновлення функціональної активності яєчників як антигіпоксант та антиоксидант.

Апробація запропонованого методу була проведена у 76 жінок з СПКЯ після хірургічного втручання, розподілених на дві групи: основну - 37 пацієнток, які в післяопераційному періоді отримували “Кверцетин”. Препарат призначали по 0,5 мг на кг ваги тіла одразу після операції протягом 3-х місяців. Групу порівняння склали 39 жінок з СПКЯ які в післяопераційному періоді не отримували додатково відновлювальної терапії протягом 3-х місяців. За клінічними формами, вираженістю клінічних проявів ,терміном захворювання, групи співвідносилися. В результаті проведених досліджень виявлено, що при застосуванні “Кверцетину” клінічна симптоматика синдрому (порушення менструального циклу, зміна ваги тіла, наявність головного болю) раніше і суттєво зменшувалась в основній групі на відміну від групи порівняння (рис. 3). Відновлення рівнів гормонів (зниження ЛГ, зменшення ЛГ/ФСГ, підвищення Е2, П та зниження Т) відбувалося раніше в основній групі і сприяло настанню овуляції та вагітності без проведення гормонотерапії. Підвищенню ефективності хірургічного лікування сприяло зниження інтенсивності ВРО/ПОЛ, зниженню продуктів з вазоконстрикторною дією, що покращувало трофіку тканин яєчників і відновлювало його специфічну функцію. Проявом цього було теж настання овуляції та вагітності.

Ефективність лікування становила в основній групі 35,1% порівняно з 15,4% у жінок групи порівняння (без відновлювальної терапії).

Таблиця 5 Порівняльні характеристики клінічних, параклінічних та морфологічних показників у жінок першої групи з СПКЯ

Примітка: відхилення від контролю < 1 * 1-2 ** > 2 ***

Висновки

У дисертації вирішена актуальна медична задача з оптимізації схем відновлювальної терапії після хірургічного лікування у жінок з СПКЯ на підставі з'ясування окремих патогенетичних механізмів розвитку синдрому в залежності від тривалості захворювання, розробки і впровадження схем лікування з використанням лікарського препарату “Кверцетин” з антигіпоксантною та антиоксидантною дією в післяопераційному періоді.

Морфологічною основою функціональної недостатності яєчників при СПКЯ є порушення фолікулогенезу з переважанням процесів атрезії, дистрофічними змінами ооцитів, потовщення білкової оболонки, склероз судин коркової речовини, ступінь вираженості яких корелює з терміном захворювання.

Зміна енергетичної забезпеченості функціональної активності клітинних елементів яєчників пов'язана із зниженням активності ферментів дихання (СДГ та МДГ) і посиленням гліколізу (ЛДГ та ц-б-глФДГ), що обумовлює розвиток тканинної гіпоксії.

Ультраструктурна організація кровоносного русла свідчить про наявність циркуляторної гіпоксії( склерозу судин різних калібрів, зниження трансцитозної функції у гемомікросудинах , підвищення судинно-тканинної проникності )що сприяє розвитку фібриноїда.

Вираженість морфофункціональних та ультраструктурних змін в яєчниках при СПКЯ обумовлена в більшій мірі тривалістю захворювання , а не клінічною формою синдрому.

При СПКЯ в тканинах яєчників і крові хворих підвищуються рівень стабіоьного метаболіту активного кисню, що веде до пошкодження мембранних структур функціонально активних елементів фолікулів та їх атрезії, поглиблюючи гіпоксичний стан, який впливає на функціональну активність фібробластів і збільшує колагеноутворення, фіброз коркової речовини та склероз судин.

Тривалий перебіг СПКЯ без проведення хірургічного втручання веде до необоротних змін стану яєчників і погіршує результати гормонального та хірургічного відновлення репродуктивної функції.

Визначення УЗ-критеріїв вираженності патологічного процесу при СПКЯ має значення для вибору терміну і обсягу хірургічного втручання та контролю за ефективністю лікування

Призначення в післяопераційному періоді “Кверцетину” забезпечує зниження інтенсивності ПОЛ і сприяє відновленню гормонального балансу, що покращує ефективність хірургічного лікування жінок з СПКЯ при тривалості захворювання до 2 років (на 23,8%), від 2 до 5 років - (на 15%), більше 5 років - (на 10,5%).

Практичні рекомендації

Критеріями визначення показань для хірургічного втручання при СПКЯ є термін захворювання до 2-х років (тривалий перебіг СПКЯ веде до незворотних змін стану яєчників) та УЗ-ознаки: збільшення величини, наявність значної кількості атретичних фолікулів, зміна величин співвідношення величин коркового і мозкового шару.

При тривалості СПКЯ до 2-х років обсяг хірургічного втручання може обмежуватися декапсуляцією до початку гормонотерапії. При тривалому перебігу захворювання (понад 5 років) хірургічне лікування повинно проводитись в об'ємі клиновидної резекції (2/3 яєчників з обов'язковим проведенням відновлювальної терапії “Кверцетином” в післяопераційному періоді до початку гормонотерапії.

Застосування лікарського препарату “Кверцетин” з антиоксидантною та антигіпоксантною дією при СПКЯ сприяє відновлюванню умов для нормалізації гормонального гомеостазу.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1.Литвак О.О., Колесова Н.А., Артамонов В.С. Патогенетичне значення гіпоксії в розвитку морфофункціональних порушень при синдрому полікістозних яєчників // ПАГ (педіатрія, акушерство та гінекологія.-2002.-№1(389).-С.90-93.

2.Литвак Е.О. Различные формы склерокистозных яичников. //Актуальные проблемы медицины и биологии. - Киев, 2002. - №1. - С. 96-102.

3.Литвак О.О. Діагностична цінність ультразвукової оцінки структурних та гемодинамічних особливостей яєчників при синдромі полікістозних яєчників // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-Київ-Луганськ-Харків.-2002.-Вип.1(40).-С.-172-179.

4.Литвак О.О. Стан оксидантної системи у жінок з синдромом полікістозних яєчників //Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-Київ-Луганськ-Харків.-2002.-Вип.2(41).-С.-103-109.

5.Литвак О.О., Сольский С.Я. Обґрунтування можливостей корекції морфофункціональних порушень при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ) //Ліки України. - 2002. - №3(56). - С. 53-56.

6.Литвак О.О., Куфтирева Т.П., Стеченко Л.О., Яценко В.П., Сольский С.Я., Артамонов В.С. Ультраструктура яєчників хворих на склерополікістоз //Фізіологічний журнал. - 2002. - Том №48. - №4. - С. 59-63.

7.Артамонов В.С., Литвак О.О., Колесова Н.А. Морфологічні основи порушення функціональної активності яєчників при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ) і визначення можливостей її патогенетично спрямованої корекції. //Зб. Наукових праць асоціації гінекологів України. - Київ: “Фенікс”, 2001. - С. 33-36.

8.Литвак О.О. Деякі морфологічні зміни яєчників у хворих з синдромом полікістозних яєчників //Зб. тезів науково-медичної конференції студентів та молодих вчених. - Київ, 20-24 квітня 1998. - С. 43.

9.Колесова Н.А., Литвак Е.О. Роль нарушения гемомикроциркуляции в развитии поликистозных яичников //Зб. Наукових праць II міжнародної конференції ”Мікроциркуляція та її вікові зміни”, АМН Украіни.-Київ.-2002.-С.144-145.

10.Литвак О.О., Гоцуляк Я.М. Циркуляторна та тканинна гіпоксія в патогенезі синдрому полікістозних яєчників //Фізіологічний журнал. - Том 48 №2. - 2002. - С. 110.

11. Artamonov V.S., Solsky S.Y., Lytvak O.O. Morphofunctional changes with polycystic ovarian syndrome (PCOS) //European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. - 2000. - Vol. 91. - Supl.1. - P.39-40.

Анотація

Литвак О.О. Шляхи оптимізації відновлювальної терапії у жінок з синдромом полікістозних яєчників після хірургічного лікування. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство і гінекологія. - Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, Київ, 2002.

Дисертація присвячена оптимізації відновлювальної терапії у жінок з СПКЯ після хірургічного лікування. Морфофункціональні та ультраструктурні характеристики яєчників свідчать про їх метаболічні та структурні зміни, які корелюють з терміном захворювання. Функціональну недостатність яєчників обумовлює розвиток в них циркуляторної і тканинної гіпоксії. Наслідком цих процесів є підвищене утворення реактивних кисневих сполук, які ініціюють ферментативне та неферментативне окислення ліпідів, що призводить до пошкодження мембранних структур яєчників і сприяє збільшенню продуктів з вазоконстрикторною дією, поглиблюючи гіпоксичний стан. Розроблені схеми відновлювальної терапії з включенням препарату “Кверцетин”, який має антигіпоксичну та антиоксидантну дію, і доведена їх ефективність в післяопераційному періоді у жінок з СПКЯ.

Ключові слова: синдром полікістозних яєчників, морфофункціональний стан яєчників, ПОЛ, антигіпоксанти, антиоксиданти.

Аннотация

Литвак Е.О. Пути оптимизации восстановительной терапии у женщин с синдромом поликистозных яичников после хирургического лечения. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца МОЗ Украины, Киев, 2002.

Диссертация посвящена актуальной в научном и практическом аспекте теме - оптимизации восстановительной терапии у женщин с синдромом поликистозных яичников после хирургического лечения. Обследовано 112 женщин с СПКЯ, средний возраст которых составлял 28,9 ± 0,3 года, которым с отсутствием эффекта или частичным эффектом от предшествующей гормональной терапии было проведено хирургическое лечение. Длительность заболевания до двух лет отмечена у 57 женщин с СПКЯ (1 группа); от 2 до 5 лет - у 35 пациенток (2 группа); свыше 5 лет - у 20 обследованных (3 группа). В процессе проведенных морфофункциональных и ультраструктурных исследований биоптатов яичников установлено, что при СПКЯ в них развиваются метаболические и структурные нарушения, выраженность которых коррелирует с давностью болезни. Увеличение длительности заболевания характеризуется усилением атретических процесов в фоликулах, разных стадиях их роста. Об этом свидетельствуют дистрофические изменения разной степени выраженности овоцитов, доходящие до стадии непробиотических изменений вплоть до полной их гибели, дистрофических изменений клеток зернистого слоя. Указанные нарушения развиваются на фоне выраженного фиброза коркового слоя и склероза белочной оболочки. Важнейшим морфологическим признаком СПКЯ является выраженный склероз сосудов коркового вещества и белочной оболочки яичников. Исследования показали, что одним из важнейших механизмов, обусловливающих функциональную недостаточность яичников у таких больных, является развитие в них циркуляторной и тканевой гипоксии. Результатом этих процессов является повышенное образование реактивных кислородных соединений, которые в свою очередь инициируют ферментативное и неферментативное окисление липидов. Чрезмерное усиление процессов ПОЛ приводит к повреждению мембранных структур функционально активных клеточных элементов фолликул и приводит к развитию их атрезии. Активация ферментативного звена окисления липидов способствует увеличению продуктов с вазоконстрикторным действием (тромбоксан В2 и лейкотриен С4), что усугубляет гипоксическое состояние, которое усиливает функциональную активность фибробластов и увеличивает колагенообразование, фиброз коркового вещества и склероз сосудов. Определено, что при начальных стадиях заболевания (до 2 лет) изменения яичников можно расценивать как компенсаторно-приспособительные процессы, а с увеличением длительности болезни наступает стадия необратимых нарушений. Эффект хирургического лечения на стадии необратимых изменений в яичнике низкий. Оптимизация лечебных мероприятий обеспечивается применением в послеоперационный период препарата “Кверцетин”, обладающего антигипоксическим и антиоксидантным действием.

Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, морфофункциональное состояние яичников, ПОЛ, антигипоксанты, антиоксиданты.

Summary

Lytvack Olena. Ways of Optimization of Recovery Therapy for Women with Polycystic Ovaries Syndrome after Surgical Treatment. - Manuscript.