Основы фармакодинамики

Размещено на http://www.allbest.ru/

Общая цель занятия. Формирование представлений об общих закономерностях фармакодинамики, принципах дозирования, зависимости действия лекарственного средства от его дозы, физиологического состояния организма и лекарственной формы. Изучить виды доз, иметь представление о широте терапевтического действия и терапевтическом индексе. Сформировать у студента представление о предпосылках и значении комбинированного применения лекарственных средств. Составить представление о рациональных и нерациональных комбинациях лекарственных средств, принципах составления рациональных комбинаций. Изучить основные варианты лекарственных взаимодействий. Сформировать у студента представление о реакции организма на повторное введение лекарственных средств, о побочном действии лекарственных средств, основных принципах помощи при отравлении лекарственных средств. Изучить виды побочных реакций, развивающихся вследствие функциональных и структурных изменений в органах и системах.

Конкретные цели занятия

Студент должен знать:

- основные виды фармакотерапии;

-основные виды и типы действия лекарственных средств;

- основные механизмы действия лекарственных средств;

- клеточные мишени действия лекарственных средств;

- рецепторный механизм действия лекарственных средств;

- виды терапевтических и токсических доз;

- определение широты терапевтического действия;

- принципы дозирования лекарственных средств в зависимости от возраста больного, сопутствующих заболеваний и др.;

- принципы и возможные результаты комбинированного применения лекарственных средств;

- основные виды фармакокинетического взаимодействия;

- основные виды фармакодинамического взаимодействия.

- классификацию побочного действия лекарственных средств;

- основные симптомы острого и хронического отравления лекарственных средств;

- методы профилактики и лечения токсического действия при повторном введении лекарственных средств;

Студент должен уметь:

· определить дозу в зависимости от возраста больного;

· определить значение нарушений функции органов элиминации для действия лекарственного средства;

· определить значение лекарственной формы для действия лекарственного средства;

· отличать главное действие от побочного;

· определить значение лекарственной формы для действия лекарственного средства;

· охарактеризовать возможные фармакокинетические и фармакодинамические аспекты взаимодействия разных групп лекарственных средств при их совместном применении;

· выбрать рациональные комбинации лекарств.

· отличить главное действие от побочного;

· подобрать средства, ослабляющие или устраняющие побочные эффекты лекарственных средств;

· подобрать наиболее эффективный антидот в случае отравления лекарственным средством и оказать первую помощь пострадавшему.

Контрольные вопросы

1. Что изучает фармакодинамика.

2. Понятие о видах фармакотерапии.

3. Понятие о первичной и вторичной фармакологических реакциях.

4. Типы действия лекарственных средств.

5. Виды действия лекарственных средств. Основное и побочное действие лекарственных средств.

6. Взаимодействие лекарственных средств клетками, тканями. Клеточные мишени действия лекарственных средств.

7. Понятие о рецепторах, мессенджерах, ионных каналах.

8. Определение понятия “доза”.

9. Виды терапевтических доз: минимальная, средняя (разовая и суточная), высшая (разовая и суточная), курсовая, ударная, поддерживающая.

10. Зависимость действия лекарственных средств от дозы.

11. Виды кривых “доза - эффект”.

12. Понятия “терапевтическая широта” и “терапевтический индекс”.

13. Дозирование ЛС в зависимости от возраста больных и состояния организма.

14. Комбинированное применение лекарственных средств. Цели и виды комбинированной терапии.

15. Виды лекарственного взаимодействия.

16. Фармацевтическое взаимодействие.

17. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС (в процессе всасывания, связывания с белками плазмы крови, метаболизма и выведения).

18. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС (в процессе реализации фармакологического эффекта).

19. Виды синергизма, антагонизма.

20. Понятие о хронофармакологии.

21. Явления, наблюдаемые при повторных введениях лекарственных средств: кумуляция, привыкание, тахифилаксия, сенсибилизация, лекарственная зависимость. Дать определение каждому из понятий.

22. Меры профилактики этих явлений.

23. Осложнения, обусловленные генетическими энзимопатиями.

24. Отрицательное действие лекарственных средств: местное раздражающее, ульцерогенное, эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное, канцерогенное.

25. Аллергические реакции. Дисбактериоз.

26. Токсическое действие лекарственных средств.

27. Основные синдромы острых отравлений

28. Методы их профилактики и лечения.

Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизмы действия, эффекты, виды и типы действия лекарственных веществ на организм.

Фармакологические эффекты - изменения функции органов и систем организма, вызываемые лекарственным веществом.

Локализация действия - место преимущественного действия лекарственного средства в организме.

Первичная фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие с циторецепторами - биомакромолекулами, генетически детерминированными для взаимодействия с биологически активными веществами, в том числе с лекарственными средствами.

Вторичная фармакологическая реакция - различные вторичные изменения организма в результате протекания первичной фармакологической реакции. фармакодинамика лекарственный дозирование терапевтический

Виды фармакотерапии:

· этиотропная - вид фармакотерапии, направленный на устранение причины болезни.

· патогенетическая - направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни.

· симптоматическая - направлена на устранение или ограничение отдельных клинических проявлений болезни.

· заместительная терапия используется для восполнения дефицита естественных биологически активных веществ.

· профилактическая терапия проводится с целью предупреждения заболеваний.

Виды действия ЛС

В зависимости от локализации фармакологических эффектов:

· местное действие - совокупность изменений, возникающих на месте нанесения лекарственного средства;

· резорбтивное действие - совокупность изменений, возникающих после всасывания лекарственного вещества в кровь и распределения по организму;

В зависимости от механизма возникновения эффектов:

· прямое действие - способность лекарственных средств вызывать эффект в месте контакта препарата с клетками различных органов-мишеней;

· косвенное (вторичное) действие - способность лекарственных средств вызывать эффект в органе в результате действия на другой орган.

Частным случаем косвенного действия является рефлекторное действие - это действие, развивающееся в результате взаимодействия лекарственного вещества с чувствительными нервными окончаниями.

По специфичности действия на отдельные органы и ткани:

· избирательное действие - способность лекарственного средства взаимодействовать только с определенным рецептором или ферментом;

· неизбирательное действие - отсутствие у лекарственного средства специфического действия.

По клиническому проявлению:

· основное (главное) действие - терапевтический эффект;

· побочное действие - дополнительные фармакологические эффекты.

Те или иные фармакологические эффекты одного и того же лекарства могут оказаться главными или побочными при различных заболеваниях. Так, при купировании бронхоспазма главным эффектом адреналина является бронхолитический, а при гипогликемической коме - гипергликемический. Побочные эффекты могут нежелательными (неблагоприятными), желательными (благоприятными) и индифферентными.

По обратимости:

· обратимое - обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств;

· необратимое - возникает в результате образования прочных ковалентных связей с циторецепторами, характерно для лекарственных средств с высокой токсичностью.

Фармакологические эффекты - изменения в деятельности определенных органов и систем, вызванные лекарственными веществами.

Термин «механизм действия» обозначает способы, которыми лекарственное вещество вызывает тот или иной фармакологический эффект.

Действие лекарственных средств реализуется посредством их взаимодействия с определенными типами рецепторов, действия на ионные каналы, ферменты, транспортные системы и др.

Мишень действия лекарственных веществ - любой биологический субстрат, с которым взаимодействует лекарственное вещество, вызывая фармакологический эффект (рецепторы, нерецепторные молекулы-мишени цитоплазматической мембраны - ионные каналы, неспецифические белки мембран; иммуноглобулины, ферменты, неорганические соединения и др.).

Специфический рецептор - активная группировка макромолекул с идентифицированным эндогенным лигандом, обеспечивающая проявление действия лекарственного вещества.

Типы рецепторов:

1) рецепторы, сопряженные с регуляторными G-белками;

2) рецепторы, сопряженные с ферментами;

3) рецепторы, сопряженные с ионными каналами;

4) рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.

Первые три типа рецепторов - мембранные, четвертый - внутриклеточный.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточной мембране и состоят из б-,в-,г-субъединиц. При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором G-белки передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему, используя энергию ГТФ. Эффекты реализуются через систему т.н. вторичных мессенджеров. Вторичные мессенджеры (посредники) - внутриклеточные биологически активные вещества, образующиеся при возбуждении рецепторов и участвующие в интеграции внешних сигналов. Наиболее изучены: цАМФ, цГМФ, Ca²⁺, инозитолтрифосфат (ИТФ), диацилглицерол (ДАГ), NO. Важную роль в реализации фармакологического действия играет аденилатциклаза, которая превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как активировать (R_S), так и ингибировать (R_i) аденилатциклазу, соответственно увеличивая или уменьшая продукцию цАМФ. Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Продукты реакции - вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Инозитолтрифосфат приводит к высвобождению ионов кальция из эндоплазматического ретикулума, диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует рост и деление клеток.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся рецепторы инсулина, цитокинов. Рецепторы имеют внеклеточный домен для взаимодействия с экзогенным веществом и внутриклеточный домен - киназу. При возбуждении происходит фосфорилирование регуляторных и структурных клеточных белков.

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, локализованы в синапсах, характеризуются ионной селективностью и чувствительностью к нейромедиаторам.

Ионные каналы плазматических мембран образуют поры, через которые могут проникать в клетку ионы по электрохимическому градиенту. Эффекты лекарственных средств, открывающих ионные каналы, опосредованы изменением внутриклеточной концентрации ионов. Увеличение проницаемости для ионов натрия и кальция приводит к деполяризации постсинаптической мембраны и эффекту возбуждения, открытие хлорных каналов - к гиперполяризации мембраны и эффекту торможения.

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортикостероидов и половых гормонов. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Для характеристики взаимосвязи лекарственного вещества с рецептором используют такие термины как аффинитет и внутренняя активность.

Аффинитет (сродство) - способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество - рецептор».

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определённые эффекты.

В зависимости от наличия или отсутствия этих свойств лекарственные вещества делятся на:

· агонисты (миметики) - средства, обладающие умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью, их действие связано с прямым возбуждением или повышением функциональной активности рецепторов;

· антагонисты (блокаторы) - вещества, обладающие высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности, препятствуют действию специфических агонистов.

· промежуточное положение занимают агонисты-антагонисты и частичные агонисты.

Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентное отношение с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами агониста или естественного медиатора. Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к полному восстановлению его эффекта.

Хронофармакология - раздел фармакологии, изучающий изменчивость фармакодинамических и кинетических показателей в зависимости от времени введения лекарственного средства (период суток, сезон года и т.д.).

Цель хронофармакологии - оптимизация фармакотерапии путем снижения разовых, суточных, курсовых доз лекарственных средств, уменьшение выраженности побочных эффектов за счет учета времени применения лекарства.

Основные термины хронофармакологии

Биологические ритмы -- периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза -- время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза -- время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда -- степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. mesos -- средний, и первой буквы слова ритм) -- среднесуточное значение ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток.

Периоды биологических ритмов приурочены к определённому времени, например, циркадианные -- с периодом 20-28 ч; околочасовые -- с периодом 3-20 ч; инфрадианные -- с периодом 28-96 ч; околонедельные-- с периодом 4-10 сут; околомесячные -- с периодом 25-35 сут и т.д.

Основные четыре метода хронофармакологии - имитационный, профилактический, навязывания правильного ритма, определения хроночувствительности.

Имитационный метод - позволяет имитировать нормальные обменные процессы в организме, которые болезнь либо сломала вовсе, либо сделала недостаточно активными.

Метод основывается на установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового индивидуума биоритмом. Этот метод успешно используется при терапии различными гормональными препаратами.

Профилактический (превентивный) метод - в основе метода лежит представление о том, что максимальная эффективность лекарственных препаратов совпадает с акрофазой (временем максимального значения) показателей. Это представление основано на законе J. Wilder (1962), согласно которому функция тем слабее стимулируется и легче угнетается, чем исходно она сильнее активирована. Оптимизация сроков введения лекарств основывается на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного события.

Метод навязывания ритмов - одновременно блокирует патологические, "неправильные" ритмы (десинхронозы), сформированные болезнью, и при помощи лекарств формирует ритмы, близкие к нормальным. На этом подходе основана так называемая пульс-терапия многих хронических заболеваний. Это применение лекарств в точно рассчитанных дозах в не менее точно рассчитанном ритме, который имитирует правильные обменные процессы, повышая качество жизни больного.

Метод определения хроночувствительности

Пример - определение хроночувствительности к антигипертензивному препарату: Его назначают в разные часы суток и проводят клинико-фармакологические исследования в течение нескольких дней для выяснения оптимального времени приема препарата. У больных с повышением АД не только днем, но и ночью, имеют явное преимущество препараты и формы, обладающие пролонгированным действием.

Дозирование лекарственных средств. Принципы индивидуального дозирования.

Доза (от греч. dosis-порция) -- это количество лекарственного средства, введенного в организм. Дозы обозначают в весовых или объёмных единицах. Также дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела (у детей), или на 1 м² поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м²).

Жидкие лекарственные средства дозируют столовыми (15 мл), десертными (10 мл) или чайными (5 мл) ложками, а также каплями (1 мл водного раствора = 20 капель, 1 мл спиртового раствора = 40 капель). Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД).

При увеличении дозы лекарственного средства его фармакологический эффект усиливается и через определённое время достигает максимальной (постоянной) величины (Е_max). Поэтому по арифметической шкале доз зависимость «доза-эффект» имеет гиперболический характер (градуальная зависимость). По логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой (рис. 4).



Рис. 1. Зависимость доза-эффект при разных шкалах доз.

А-при арифметической шкале доз(гиперболическая зависимость):

Б-при логарифмической шкале доз (S-образная зависимость).

По величине дозы, вызывающей эффект определённой величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза-эффект определяют дозу, вызывающую эффект, равный 50% от максимального, и обозначают её как ЭД₅₀ (ED₅₀). Такие дозы лекарственных средств используют для сравнения их активности. Чем меньше ЭД₅₀, тем выше активность вещества (если ЭД₅₀ вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД₅₀ вещества В, вещество А в 10 раз активнее).

Кроме активности лекарственные средства сравнивают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, Е_max). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза больше максимального эффекта вещества В, вещество А в 2 раза эффективнее.

От дозировки зависит эффективность лечения и безопасность больного. Средние терапевтические дозы определены для большинства больных, но индивидуальная чувствительность зависит от таких факторов, как пол, возраст, масса тела, скорость метаболизма, состояние желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения других препаратов.

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Терапевтические дозы: минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические.

Минимальная действующая доза (пороговая доза) вызывает минимальный терапевтический эффект. Обычно она в 2-3 раза меньше средней терапевтической дозы.

Средняя терапевтическая доза -- диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;

Максимальная терапевтическая доза -- максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие.

Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие.

Разовая доза - количество лекарственного вещества на один приём, суточная доза - количество лекарственного вещества, которое больной принимает в течение суток.

Ударная доза - доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу. С неё обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами), чтобы быстро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения определённого терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы.

Курсовая доза - доза на курс лечения (при длительном применении лекарственного средства).

Высшие терапевтические дозы -- предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия. Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законодательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы.

Токсические дозы -- дозы, оказывающие токсическое действие на организм.

Летальные дозы (от лат. letum -- смерть) -- дозы, вызывающие смертельный исход.

Широта терапевтического действия - диапазон доз от минимальной до максимальной терапевтической. Чем она больше, тем безопаснее применение ЛС.

Терапевтический индекс -- отношение эффективной дозы ЭД₅₀ к летальной дозе ДЛ₅₀.

Оптимизация дозирования лекарственных веществ

Для достижения оптимального терапевтического эффекта лекарственного средства необходимо поддерживать его постоянную терапевтическую концентрацию в крови, которая обозначается как стационарная концентрация (Сss. Наиболее простой способ достижения стационарной концентрации лекарственного вещества -- внутривенное капельное введение.

Однако обычно вещества назначают отдельными дозами через определённые интервалы времени (наиболее часто внутрь). В таких случаях концентрация вещества в крови не остаётся постоянной, а меняется относительно стационарного уровня, причём эти колебания не должны выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций. Поэтому после назначения нагрузочной дозы, обеспечивающей быстрое достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят меньшие по величине поддерживающие дозы, направленные на обеспечение лишь небольших колебаний концентрации вещества в крови относительно его стационарного терапевтического уровня. Нагрузочную и поддерживающую дозы лекарственного средства для каждого конкретного больного можно рассчитать по формулам:

Нагрузочная доза (ударная доза) определяется исходя из кажущегося объема распределения и клиренса:



НД = Vd х Clt

где Vd -кажущийся объем распределения, Clt - общий клиренс.

Поддерживающая доза составляет ту часть полной терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток. Она позволяет сохранять концентрацию препаратов в крови на постоянном уровне, несмотря на кумуляцию.

Кроме того, при введении веществ внутрь учитывают их биодоступность.

Особенности дозирования у пожилых

· для пациентов старше 60 лет начальная доза препаратов, угнетающих центральную нервную систему, а также сердечных гликозидов и мочегонных средств должна быть уменьшена до 1/2 общепринятой дозы для взрослого человека.

· дозы других сильнодействующих препаратов должны составлять 2/3 от доз, назначаемых больным среднего возраста. Затем постепенно увеличивают дозу до достижения необходимого терапевтического эффекта, после чего уменьшают до поддерживающей, которая, как правило, ниже, чем для пациентов среднего возраста.

· следует учитывать также выраженность функциональных изменений старческого организма, прежде всего печени и почек, индивидуальную переносимость и чувствительность к тому или иному препарату. Особенности дозирования в педиатрической практике. В педиатрической практике при назначении различных препаратов их принято дозировать на 1 кг массы, на 1 м² поверхности тела или на год жизни ребенка. Государственная фармакопея рекомендует рассчитывать дозы для детей с учетом возраста. Доза лекарства для взрослого принимается за единицу и ребенку дается определенная часть дозы взрослого. Ребенку до 1 года назначают 1/24--1/12 дозы взрослого, в 1 год -- 1/12, в 2 года -- 1/8, в 4 года -- 1/6, в 6 лет -- 1/4, в 7 лет -- 1/3, в 14 лет -- 1/2, в 15--16 лет -- 3/4 дозы взрослого.

При расчете дозы для детей соотношение массы тела учитывается по формуле Г. Ивади, 3. Дирнер (1966): если масса тела ребенка до 20 кг, то она умножается на 2, если более 20 кг, то к массе тела, выраженной в килограммах, прибавляется 20. Полученная величина показывает, какой процент от дозы взрослого, принятой за 100 %, следует назначить ребенку. Однако необходимо подчеркнуть, что ни один из предложенных к настоящему времени методов расчета детских доз не является совершенным. Эти методики могут служить лишь исходными при подборе дозы лекарственного средства для ребенка.

Комбинированное применение и взаимодействие лекарственных средств.

Комбинированное применение лекарственных средств - одновременное введение в организм нескольких лекарственных средств или применение их друг за другом через короткие промежутки времени.

Целью комбинированного применения лекарственных средств является повышение эффективности и/или безопасности лечения.

При комбинированной терапии между лекарственными средствами могут возникать взаимодействия, изменяющие конечный фармакологический эффект. Комбинации лекарственных средств могут быть рациональными, нерациональными и потенциально опасными. В результате рациональных комбинаций повышается эффективность (комбинация сальбутамола с эуфиллином приводит к усилению бронхолитического эффекта) или безопасность лекарственной терапии (комбинация ацетилсалициловой кислоты и мизопростола снижает риск возникновения язвы желудка). В результате нерациональных комбинаций снижается эффективность и/или повышается частота развития побочных эффектов, часто опасных для жизни. Комбинации, приводящие к повышению риска развития неблагоприятных побочных реакций, называют потенциально опасными.

Лекарственное взаимодействие - качественное и количественное изменение эффекта одного лекарственного средства под влиянием другого.

Виды лекарственного взаимодействия:

· Фармацевтическое

· Фармакокинетическое

· Фармакодинамическое

Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения лекарственного средства в организм, т.е. на этапах изготовления, хранения или введения препаратов в одном шприце или в одной инфузионной системе.

В результате происходит образование неактивных, нестабильных или токсичных соединений, ухудшение растворимости лекарственных средств, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков и др. Образуется осадок, изменяются цвет, запах и консистенция лекарства.

Фармакокинетический вид взаимодействия возникает на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств. В результате фармакокинетического взаимодействия обычно изменяется концентрация активной формы лекарственного вещества в крови и тканях, и, как следствие, конечный фармакологический эффект.

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне всасывания

При одновременном нахождении нескольких лекарственных средств в просвете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания или оба показателя одновременно.

• Образование хелатных соединений

• Изменение рН желудочного содержимого

• Влияние на нормальную микрофлору кишечника

• Повреждение слизистой кишечника

• Изменение моторики ЖКТ

• Влияние на активность гликопротеина-Р

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств на уровне связи с белками плазмы крови имеет клиническое значение в случаях, когда лекарственное средство обладает следующими свойствами: а) малый объем распределения (менее 35 л); б) связь с белками плазмы крови более чем на 90%.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС в процессе биотрансформации.

В организме большинство ЛС подвергается неспецифическому окислению в основном ферментами системы Р-450. На функциональное состояние данной системы оказывают влияние следующие факторы:

- пол, возраст;

- состояние окружающей среды;

- качественный и количественный состав пищи;

- курение табака, применение алкоголя;

- применение лекарственных средств - ингибиторов или индукторов цитохрома Р450.

Фармакокинетическое взаимодействие на уровне выведения.

Почки являются наиболее важным органом, участвующим в выведении лекарственных средств. Поэтому для экскреции многих лекарственных средств важную роль играет рН мочи. Уровень рН определяет степень реабсорбции слабых кислот и оснований в почечных канальцах. При низких значениях рН (в кислой среде) увеличивается выведение слабощелочных веществ, поэтому их действие ослабляется и укорачивается. При значениях рН мочи, соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот и их эффекты снижаются. Таким образом, вещества, изменяющие рН мочи, могут влиять на скорость выведения из организма слабокислых и слабощелочных лекарственных средств. Некоторые вещества, такие как натрия гидрокарбонат и аммония хлорид, применяют для ускорения выведения из организма слабых кислот и слабых оснований соответственно.

Фармакодинамическое взаимодействие определяется как способность лекарственных средств взаимодействовать на уровне механизма действия и фармакологических эффектов. Выделяют два основных вида фармакодинамического взаимодействия - синергизм и антагонизм.

Синергизм -- однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных средств, при котором развивается фармакологический эффект более выраженный, чем у каждого вещества в отдельности.

Виды синергизма:

• сенситизирующее действие

• аддитивное действие

• суммация

• потенцирование.

Сенситизирующее действие - взаимодействие двух лекарственных средств, при котором одно из средство повышает чувствительность организма к действию другого и усиливает его эффект (витамин С + препараты железа = увеличение концентрации железа в крови).

Аддитивное действие -взаимодействие двух лекарственных средств, при котором эффект совместного действия препаратов ниже, чем сумма индивидуальных эффектов каждого лекарственного средства, но выше, чем действие каждого из них в отдельности

Суммирование - взаимодействие лекарственных средств, при котором выраженность эффекта комбинированного применения препаратов равна сумме эффектов отдельных препаратов.

Потенцирование - взаимодействие двух лекарственных средств, при котором эффект действия двух веществ больше суммы эффектов каждого из веществ (действие препаратов А + В> действия препарата А + действия препарата В).

Антагонизм - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного средства другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС.

Виды антагонизма:

· физический

· химический

· физиологический

· рецепторный

Физический антагонизм определяется физическими свойствами препаратов и возникает в результате физического их взаимодействия: адсорбции одного лекарственного средства на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы.

Химический антагонизм возникает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, получили название антидоты. Например, применение унитиола при передозировке или отравлении сердечными гликозидами.

Физиологический или функциональный антагонизм развивается при введении двух препаратов вызывающих разнонаправленное действие на один и тот же вид физиологических эффектов.

Рецепторный антагонизм связан с взаимодействием различных лекарственных средств на один и тот же рецептор. При этом препараты оказывают разнонаправленные эффекты.

Рецепторный антагонизм бывает двух видов:

· конкурентный - связывание антагониста с активным центром и конечный эффект зависит от дозы агониста и антагониста;

· неконкурентный - связывание антагониста с определенным участком рецептора, но не с активным центром и конечный эффект зависит только от концентрации антагониста.

Фармакодинамическое взаимодействие может быть прямым, когда оба лекарственных средства действуют на один и тот же биосубстрат и косвенным, реализуемым с включением разных биосубстратов. Осуществляется на уровне эффекторных клеток, органов и функциональных систем.

Повторное применение лекарственных средств. Побочное и токсическое действие лекарственных средств.

В современной фармакотерапии особое значение приобретает проблема безопасного применения лекарственных средств. При повторных введениях лекарственных средств могут происходить количественные (увеличение или уменьшение) и качественные изменения фармакологического эффекта.

Кумуляция -- накопление в организме лекарственных средств или вызываемых им эффектов.

Материальная кумуляция -- увеличение в крови и/или тканях концентрации ЛC после каждого нового введения по сравнению с предыдущей концентрацией. Накапливаться при повторных введениях могут лекарственных средств, медленно инактивируемые и медленно выводимые из организма, а также лекарственных средств, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях.

Функциональная кумуляция -- усиление эффекта лекарственных средств при повторных введениях при отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции возникает, например, при повторных приёмах алкоголя. При развитии алкогольного психоза бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме.

Привыкание -- уменьшение фармакологического эффекта лекарственного средства при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу лекарственного средства. В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.

Фармакокинетические механизмы привыкания

- Нарушение всасывания

- Изменение активности ферментов метаболизма

Фармакодинамические механизмы привыкания

- Десенситизация рецепторов:

- Снижение количества рецепторов (даунрегуляция)

- Уменьшение выделения нейромедиаторов

- Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний

- Включение компенсаторных механизмов регуляции

Тахифилаксия -- быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Пример. Адреномиметик непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением гипертензивного влияния.

Лекарственная зависимость (пристрастие) - непреодолимая потребность (стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приёме определённого лекарственного средства или группы веществ.

Психическая лекарственная зависимость - резкое ухудшение настроения и эмоциональный дискомфорт, ощущение усталости при лишении препарата (при применении кокаина, галлюциногенов).

Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции (применение опиоидов, барбитуратов).

Абстинентный синдром (лат. abstinentia -- воздержание) -- комплекс психопатологических, неврологических и соматовегетативных расстройств по типу синдрома отдачи (нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик).

Синдром отдачи - суперкомпенсация функций с обострением болезни, обусловленный растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции.

Синдром отмены - недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих данные функции (после отмены глюкокортикоидов).

Идиосинкразия (греч. idios -- своеобразный, syncrasis -- смешение) - атипичная реакция на лекарственные средства, примененные в терапевтических дозах.

К наследственным дефектам относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, при которой прием лекарственных средств со свойствами сильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного гемолиза и гемолитического криза. В число опасных препаратов входят некоторые местные анестетики, кислота ацетилсалициловая, парацетамол, сульфаниламиды, противомалярийные средства хинин, хлорохин и синтетический витамин К (викасол). Недостаточность псевдохолинэстеразы крови нарушает гидролиз миорелаксанта дитилина. При этом паралич дыхательной мускулатуры и остановка дыхания пролонгируются с 6 - 8 мин до 2 - 3 ч.

Побочные эффекты при применении препаратов могут развиваться вследствие функциональных или структурных изменений в органах и физиологических системах. Осложнения терапии при этом, обусловленные качеством ЛС, его химическими или фармакологическими характеристиками, сопутствующими заболеваниями, режимом дозирования, могут быть как кратковременными, так и длительными.

Побочный эффект - любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием.

Нежелательная побочная реакция -- вредный и непредвиденный эффект вследствие применения лекарства в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека.

Нежелательное явление - любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне применения лекарственного средства и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с его применением.

Побочные эффекты вызывают практически все известные лекарственные средства. В большинстве случаев они известны и ожидаемы, и обычно исчезают после прекращения приёма или снижения дозы (или скорости введения) препарата.

Классификация НПР по ВОЗ

Тип А - НПР, обусловлены фармакологическими свойствами или токсичностью лекарственного средства и/или его метаболитов:

- зависят от концентрации лекарственного средства (дозозависимы) и/или от чувствительности молекул-мишеней;

- предсказуемы;

- наиболее распространены (до 90% всех НПР);

- возможно дальнейшее применение лекарственного средства после коррекции дозы.

Тип В - реакции гиперчувствительности (аллергические, псевдоаллергические, генетически детерминированные):

- непредсказуемы;

- не зависят от дозы;

- часто имеют серьезные последствия;

- обычно требуется прекращение приема лекарственного средства.

В основе аллергических реакций, возникающих при применении лекарственных средств, лежат иммунологические механизмы, связанные с развитием сенсибилизации. Лекарственные средства в этом случае выступают как аллергены. Аллергические реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему характеру и тяжести: от лёгких кожных проявлений до анафилактического шока. В основе развития псевдоаллергических реакций нет иммунного механизма, реакции развиваются вследствие способности лекарственного средства вызывать прямую дегрануляцию тучных клеток и базофилов, активировать систему комплемента и др. Реакции идиосинкразии представляют собой атипичные реакции на лекарственные средства, чаще всего связанные с генетическими особенностями организма (см. выше).

Тип С - реакции, развивающиеся при длительной терапии (привыкание, зависимость, синдром отмены, синдром отдачи).

Тип D - отсроченные НПР (тератогенность, мутагенность, канцерогенность).

ЛС, назначаемые женщинам во время беременности, могут оказывать отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода. С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют 5 критических периодов:

- предшествующий зачатию;

- с момента зачатия до 11 дня;

- с 11 дня до 3 нед.;

- с 4 по 9 нед.;

- с 9 нед. до родов.

Эмбриотоксическое действие - нарушение развития эмбриона вследствие действия лекарственного средства на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб, а также на процесс имплантации зародыша в матку.

Тератогенное действие (от греч. teras-- урод) - повреждающее влияние лекарственного средства на дифференцировку тканей и клеток, приводящее к рождению детей с разными аномалиями. Наиболее опасно в период с 4 по 8 неделю беременности (период формирования скелета и закладки внутренних органов).

Фетотоксическое действие -- следствие влияния лекарственного средства на плод в период, когда уже сформированы внутренние органы и физиологические системы.

Мутагенное действие (от лат. mutatio -- изменение и греч. genos - род) -- способность лекарственного средства вызывать изменение генетического аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования и в клетках эмбриона.

Канцерогенное действие (от лат. cancer -- рак) -- способность лекарственного средства вызывать развитие злокачественных новообразований.

Токсическое действие лекарственного средства развивается, как правило, при поступлении в организм токсических доз вещества (при передозировке). При абсолютной передозировке (введение лекарственного средства с абсолютным превышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно высокие его концентрации. Токсическое действие возникает также при относительной передозировке лекарственного средства, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным, у которых снижена метаболическая функция печени или выделительная функция почек, при длительном лечении лекарственными средствами, способными к кумуляции. В этих случаях лекарственное вещество может оказывать токсическое действие на определённые органы или физиологические системы.

Тестовые задания

Укажите один правильный ответ:

I. Необратимое взаимодействие лекарственных веществ с рецептором обеспечивают

1) гидрофильные связи

2) ван-дер-ваальсовы связи

3) ковалентные связи

4) ионные связи

5) водородные связи

II. Аффинитет - это

1) способность вещества связываться со специфическими рецепторами

2) доза вещества, вызывающая специфический эффект

3) способность вещества вызывать эффект при взаимодействии с рецепторами

III. Вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, называют

1) агонистами

2) антагонистами

IV. Способность веществ связываться со специфическими рецепторами обозначается как

1) агонизм

2) аффинитет

3) внутренняя активность

V. Фармакодинамика изучает

1) распределение веществ в организме

2) виды действия

3) биотрансформацию

4) фармакологические эффекты

5) локализацию действия

VII. Как определяется терапевтический индекс препарата

1) отношением летальной дозы к эффективной

2) отношением нагрузочной дозы к поддерживающей

3) отношением минимальной терапевтической дозы к токсической

4) отношением эффективной дозы к летальной

VIII. Широта терапевтического действия это

1) диапазон доз от ударной до высшей

2) от минимальной до высшей

3) от средней до токсической

IX. Курсовая доза это

1)суммарная доза на весь период лечения

2) быстро создает высокую концентрацию ЛС в крови

3) предельная доза на прием в течение суток

X. К фармакокинетическим типам взаимодействия относятся

1) “в одном шприце”

2) влияние одного лекарственного средства на всасывание другого

3) аддитивность

4) взаимоотношения антагонистов, конкурирующих за один и тот же рецептор

XI. Потенцирование действия ЛС - это

1) совместный эффект двух веществ равен сумме их эффектов

2) совместный эффект двух веществ превышает сумму их эффектов

XII. Аддитивное действие - ЭТО

1) совместный эффект двух веществ равен сумме их эффектов

2) совместный эффект двух веществ превышает сумму их эффектов

XIII. Ослабление эффекта при совместном действии лекарственных препаратов называется

1) антагонизм

2) идиосинкразия

3) потенцирование

4) тератогенность

5) мутагенность

XIV. Синергизм - ЭТО

1) простое суммирование эффектов

2) взаимное потенцирование эффектов

3) взаимное ослабление эффектов

4) ослабление эффекта одного ЛС под действием другого

XV. Лекарственные средства комбинируют с целью

1) уменьшения проявления отрицательных эффектов лекарственных средств

2) ускорения выведения из организма одного из лекарственных средств

3) повышения эффекта фармакотерапии

4) повышения концентрации одного из лекарственных средств в крови

XVI. К фармакодинамическим типам взаимодействия относятся

1) влияние одного лекарственного средства на всасывание другого

2) влияние лекарственного средства на метаболические превращения других средств

3) “в одном шприце”

4) потенцирование

5) рецепторный антагонизм

6) медиаторный антагонизм

XVII. Фармацевтическая несовместимость связана С

1) образованием осадка

2) образованием нерастворимых веществ

3) нарушением метаболизма

4) нарушением выведения

5) нарушением всасывания при взаимодействии в ЖКТ нескольких лекарственных веществ

XVIII. Наибольшая вероятность тератогенного действия лекарственных препаратов существует при применении

1) в последние месяцы беременности

2) в первый триместр беременности

3) между 3-4 месяцами беременности

4) между 5-6 месяцами беременности

5) между 5-6 месяцами беременности

6) в период грудного вскармливания

XIX. Накопление вещества В ОРГАНИЗМЕ при повторных введениях

1) потенцирование

2) тахифилаксия

3) идиосинкразия

4) кумуляция

XX. Необычная реакция на первое введение лекарственного вещества

1) идиосинкразия

2) сенсибилизация

3) привыкание

4) потенцирование

5) тахифилаксия

XXI. Тахифилаксия это

1) быстрое привыкание

2) необычная реакция на введение вещества

3) накопление вещества в организме

4) повышение чувствительности к веществу при повторных введениях

XXII. Что характерно для побочных эффектов аллергической природы:

1) относится к фармакологическому действию лекарственных веществ

2) возникают при введении веществ в любой дозе

3) возникают при любом пути введения

4) возникают при первом введении лекарственного вещества

5) возникают при повторном введении лекарственного вещества

Размещено на Allbest.ru