Принципы изготовления глазных лекарственных форм

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

1. Вступление

2. Классификация глазных форм

2.1 Глазные капли

2.2 Глазные суспензии

2.3 Глазные порошки и таблетки

2.4 Глазные примочки

2.5 Глазные мягкие лекарственные средства

2.6 Глазные вставки

2.7 Глазные спреи

3. Принципы изготовления глазных лекарственных форм

3.1 Принципы стерильности и стабильностью

3.2 Принципы пролонгированного действия

4. Контроль качества глазных лекарственных форм

5. Особенности технологии изготовления глазных лекарств

Выводы

Список литературы



1. Вступление

Глазные лекарственные формы имеют специфичные характеристики, поэтому их можно выделить в особую группу среди других лекарственных форм. Глаза -- самый чувствительный и важный орган среди других органов чувств. Около 90% информации человек получает с помощью органов зрения, поэтому исходя из строения глаз, подбирают лекарственные формы для лечения возникающих заболеваний. Учитываются механизмы всасывания, распределения лекарственных препаратов, взаимодействие активных веществ с тканями и жидкостями глаза, учитываются высокая чувствительность и ранимость слизистой глаза.

В свое время немецкий физик, врач, физиолог и психолог Г. Гельмгольц говорил: «Из всех органов чувств человека глаз всегда признавался наилучшим даром и чудеснейшим произведением творческой силы природы».

Особенно актуально это высказывание становится в наш век, когда человек оказался в окружении современных информационных технологий, а экологический фон при этом стремительно ухудшается.

Слизистая оболочка глаза одна из самых чувствительных слизистых всего организма. Она резко реагирует на механические внешние раздражители. Слезная жидкость является защитным барьером для микроорганизмов благодаря содержания в ней лизоцима (фермент муромидаза). При различных заболеваниях глаз содержание лизоцима в слезной жидкости сильно снижается и это ведет к размножению микроорганизмов из-за которых возникают тяжелые заболевания.

Зоной резорбции глаза является роговица - типичный липоидный барьер, толщиной которого ~1 мм. Роговица хорошо проницаема для жирорастворимых лекарственных веществ. За липидным барьером находится водная камера. Действие лекарственных веществ при применении глазных лекарственных форм заключается в доступности тканей глаза для препарата, а чтобы это осуществилось нужно преодолеть липидный и водный барьеры.

В настоящее время при лечении и профилактике заболеваний глаз используются следующие глазные лечебные формы промышленного производства: капли, мази, пленки. Распространенной глазной лечебной формой является капли, среди которых есть как растворы, так и эмульсии и суспензии.



2. Классификация глазных форм

Согласно определению Государственной фармакопеи Украины глазные лекарственные средства (1.1.322) - это стерильные жидкие, мягкие или твердые препараты, предназначенные для нанесения на глазное яблоко и (или) конъюнктиву или для введения в конъюнктивальный мешок.

В практической офтальмологии для лечения глазных заболеваний применяют инстилляцию растворов, закладывание в коньюктивный мешок мазей, глазных пленок, таблеток, ламелей, инъекционное введение ЛВ, а так же с помощью контактных линз и электрофореза. Перечисленными путями введения офтальмологических лекармтвенных препаратов соответствует и многообразии лекарственных форм: твердых, жидких, мягких и газообразных.

К твердым глазным ЛФ относятся:

· Таблетки;

· Ламели;

· Карандаши;

· Глазные лекарственные пленки;

· Присыпки.

К жидким глазным ЛФ:

· Коллоидные растворы;

· Масляные растворы;

· Истинные растворы;

· Эмульсии;

· Растворы высокомолекулярных соединений;

· Суспензии;

· Офтальмологические инъекции;

· Жидкости для обработки контактных линз;

· Ретробуальные инъекции, вводимые за глазное дно.

Мягкие глазные ЛФ:

· Гомогенные мази;

· Гетерогенные мази;

· Гели.

К газообразным глазным ЛФ относятся аэрозоли.

На сегодняшний день требования к препаратам, которые применяются в офтальмологической практике, значительно выросли. Современные фармацевтические кодексы, спецификации разных стран не делают существенного различия между лекарствами для лечения заболеваний глаз и парентеральными препаратами. И те и другие должны быть максимально освобождены от механических и микробных загрязнений.

Основные требования, которым должны соответствовать глазные капли:

1. Стерильность;

2. Отсутствие механических включений;

3. Комфортность (изотоничность, оптимальное значение рН);

4. Химическая стабильность;

5. Пролонгирование действия.

Самый большой интерес представляют глазные капли и мази, так как по объемам производства на фармацевтических предприятиях и по реализациям в аптечных сетях занимаю лидирующее место из-за того, что имеют оптимальный лечебный эффект и удобны в применении.

Важнейшей задачей является создание простой, эстетичной, удобной, информативной и экономически выгодной упаковки для глазных лекарственных средств, которая позволяет длительное время хранить их в стерильном и химически неизменном состоянии, а в момент использования обеспечивать быстроту введения. В последнее время на рынок пришел новый вид упаковки под названием буфус.



2.1 Глазные капли

Глазные капли - жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные или масляные растворы, тончайшие суспензии или эмульсии лекарственных веществ, дозируемые каплями. Поскольку эти лекарственные формы предназначены для такого нежного и чувствительного органа, как больной глаз, они должны изготовляться в асептических условиях.

Глазные капли чаще всего представляют собой многокомпонентные смеси лекарственных веществ.

В современной офтальмологии для лечения и профилактики заболеваний органа зрения применяется около 100 лекарственных веществ и огромное количество всевозможных их сочетаний.

Основные группы лекарственных веществ, применяемых в глазной практике: глазные капли лекарственный качество

· антибиотики (пенициллин, неомицин);

· витамины (аскорбиновая кислота, рибофлавин);

· антисептические вещества различной структуры (сульфацил-натрий, цинка сульфат, кислота борная);

· соли различных алкалоидов (пилокарпина гидрохлорид, атропина сульфат);

· гормональные препараты (суспензии, содержащие кортизон, гидрокортизон).

Причем последние производятся, только в заводских условиях, в аптеках разрешено их разведение стерильными растворителями. Кроме основных групп лекарственных веществ, в состав глазных капель могут добавляться стерильные растворители (вода очищенная, жирные масла, изотонические растворы с буферными и консервирующими свойствами), а также различные вспомогательные вещества (консерванты, стабилизаторы, пролонгаторы, изолирующие).

Вначале при изготовлении и применении глазных капель обнаруживались следующие недостатки:

· нестерильность;

· нестабильность;

· короткий срок терапевтического действия;

· дискомфортные ощущения при применении некоторых препаратов;

· отсутствие качественной и удобной упаковки.

В процессе приготовления глазных капель их стерильность обеспечивается термической стерилизацией (если стабильность лекарственного вещества позволяет это сделать) и соблюдением асептики. Но уже при первом же применении (сопряженном с открыванием склянки) капли обсеменяются микрофлорой. Наряду с термической стерилизацией в большинство глазных капель, приготовляемых в аптечных условиях, вводят антимикробные вещества для сохранения стерильности как при хранении, так и при применении. К ним относятся мертиолат (0,005% ), этанолмеркурия хлорид (0,01%), цитилпиримидина хлорид (0,01%), хлорэтон (0,6%), нипагин (0,1%), левомицетин (0,15%), бензиловый спирт (0,9%). Наиболее активное антимикробное действие обеспечивается в присутствии борной кислоты.

Глазные капли нуждаются в изотонировании по отношению к слезной жидкости. При введении в глаз неизотонических растворов появляются болевые ощущения, вызванные различием осмотических давлений слезной жидкости и раствора. Изотонирование глазных капель достигается их приготовлением па изотоническом растворе натрия хлорида (0,9±0,2%) или на другом изотоническом растворителе. При содержании лекарственных веществ в глазных каплях в концентрациях свыше 4% необходимость в изотонировании отпадает, поскольку осмотическое давление таких растворов приближается к осмотическому давлению слезной жидкости.

Поскольку растворителем для глазных капель чаще всего служит вода для инъекций, период их терапевтического действия невелик, в результате чего больному приходится проводить частые инстилляции, которые в свою очередь могут оказать неблагоприятное воздействие на глаз: нередко возникает аллергия к лекарственному веществу, увеличивается вероятность инфицирования. В связи с этим желательно увеличить продолжительность действия лекарственных веществ, применяемых в форме глазных капель. Это оказалось возможным при введении в их состав веществ, повышающих вязкость раствора. В качестве последних могут быть использованы поливиниловый спирт, метилцеллюлоза (в виде 1% раствора) или натрий-карбоксиметилцеллюлоза.

В глазных каплях должна также быть обеспечена стабильность лекарственных веществ. Тепловая стерилизация и длительное хранение глазных растворов в стеклянной таре ведут к разрушению многих лекарственных веществ (алкалоиды, обезболивающие и др.) вследствие окисления, щелочного гидролиза и т. д. При изготовлении глазных капель в аптеках часто возникает необходимость в их стабилизации, т. е. в добавлении вспомогательных веществ, повышающих устойчивость лекарственных веществ к неблагоприятным воздействиям.

Желательно, чтобы глазные капли обладали продолжительным действием. Продление действия может быть достигнуто повышением вязкости водных растворов. Для этой цели пригодны поливиниловый спирт, МЦ и натрий-КМЦ. Эти вещества не оказывают влияния на зрение и обеспечивают необходимый контакт препаратов с глазом, не раздражая его. Применяемые разбавленные растворы ПВС (1-2%), натрий-КМЦ (1,5%) и МЦ (0,5 - 1%) легко стерилизуются, при хранении в холодильнике остаются прозрачными.

Глазные капли должны быть совершенно прозрачными и не содержать взвешенных частиц, способных вызвать механическое травмирование оболочек глаза. Глазные капли должны фильтроваться через лучшие сорта фильтровальной бумаги, причем под фильтр подкладывают небольшой комочек длинноволокнистой ваты. При этом важно, чтобы после фильтрования концентрация раствора и его объем не уменьшились больше, чем это допускается по установленным нормам. Поэтому все сказанное о фильтровании малых количеств растворов в полной мере и, прежде всего, относится к глазным каплям. По прописям, часто встречающимся в рецептуре, целесообразно прибегать к помощи внутриаптечных заготовок - концентрированных растворов, изготовляемых на установленные сроки, что освобождает фармацевта от фильтрования малых количеств жидкостей.

Не менее важны и потребительские свойства капель: комфортность при инстилляций, удобство применения, невозможность раскрытия упаковок детьми.

Термин « комфортность » определяет соответствие значений рН и осмотического давления (изотоничности) глазных капель и слезной жидкости. Глазные капли со значением рН = 7,4 наиболее благоприятные учитывая сприйманости оранизмом. Важным показателем комфортности глазных капель при инстилляции является осмотическое давление. Характеристикой осмотического давления растворов является изотоничность и осмоляльность (осмолярность). В норме слезная жидкость имеет такой же осмотическое давление, как плазма крови ( примерно 730 кПа). На здоровый глаз не оказывают мучительной действия растворы с осмолярностью, эквивалентной концентрациям натрия хлорида в пределах 0,6-2,0 %, что соответствует 220-680 моль / л. Гипертонические и гипотонические водные растворы при инсталляции в глаз вызывают дискомфорт и плохо переносятся больным, поэтому глазные капли нуждаются в изотонировании.

Биодоступность глазных лекарственных средств в значительной степени зависит от времени контакта лекарственного вещества с тканями в передроговичной области глаза. Увеличение продолжительности действия лекарственных веществ позволяет уменьшить дозу и частоту употребления лекарственного средства, нередко избежать побочного действия.

Во избежание вымывания, а также продолжение действия лекарственных веществ в глазных каплях делались попытки увеличить вязкость растворов применением натуральных масел (стерильной персикового, миндального), но широкое распространение эти растворители по разным причинам не получили. К их недостаткам относят образование жировой пленки, неполное высвобождение веществ, повышенное слезотечение, быстро вымывает действующие вещества. На сегодня рекомендованная вязкость глазных капель должно находиться в пределах 15 - 30 мПа * с при 37 ° С, а коэффициент преломления - 1,336-1,338.

Необходимым условием для капель является отсутствие вегетативных и споровых форм жизнеспособной флоры, поскольку слизистая оболочка глаза легко инфицируется.

Стерильности глазных капель легко достичь соблюдением правил асептики во время приготовления, а также стерилизацией. Стерильности глазных капель можно достичь, используя методы тепловой, химической или радиационной обработки.

2.2 Глазные суспензии

Глазные суспензии - тончайшие взвеси порошков лекарственных веществ в водной или маслянистой дисперсионной среде. Получают их дисперсионным способом, когда суспензия, когда суспензия образуется вследствие постепенного уменьшения степени дисперсности исходного нерастворимого вещества, т.е. его измельчения, или конденсационным способом, когда образование суспензии происходит в результате увеличения степени дисперсности исходного материала, ранее находившегося в ионной, молекулярной или коллоидной степени дисперсности.

В случае преодоления седиментационной неустойчивости суспензии и сохранения в них тонких частиц получаемые препараты не вызывают у пациентов неприятных ощущений и оказывают такой же эффект, что и глазные капли.

Сейчас в виде суспензий для офтальмологии применяют препараты стероидных гормонов. Во избежание образования агрегатов или частиц, плохо смачиваются дисперсионной средой, в их состав вводят ПЭГ-400 и 0,1 - 0,15%-ный раствор натрия хлорида.

Применяемые в медицинской практике суспензии для глаз готовят в заводских условиях, перед применением их достаточно развести водой.

2.3 Глазные порошки и таблетки

Глазные таблетки. Это лекарственная форма, получаемая путем прессования на таблеточных машинах. Глазные таблетки имеют двоякое назначение: они могут применяться как непосредственно путем закладывания за нижнее веко, так и использоваться для предварительного их растворения с целью получения глазных капель или реже глазных примочек. В обоих случаях таблетки должны легко, без остатка растворяться в соответствующем растворителе (обычно в воде для инъекций) и не содержать раздражающих или травмирующих глаз компонентов.

Таблетки подобного типа появились еще в конце позапрошлого века, когда американские фирмы «Бурроу Уэлкам» и «Парк-Дэвис» приступили к выпуску глазных таблеток на основе молочного сахара и растворимого крахмала.

М. М. Будзько (1910), исследовавший глазные таблетки 45 наименований, пришел к заключению, что действие лекарственных веществ при закладывании таблетки в конъюнктивальный мешок проявляется в более выраженной степени и в течение более длительного времени по сравнению с применением тех же веществ в форме глазных капель. Отрицательным моментом является лишь наличие в таблетках вспомогательных веществ, раздражающих конъюнктиву.

Со временем глазные таблетки постепенно вышли из употребления и к ним вернулись лишь в годы второй мировой войны, причем вместо прессованных таблеток стали готовить таблетки тритурационные, т. е. получаемые внесением увлажненной таблеточной массы в небольшие формы с последующей сушкой. Такие таблетки являются менее прочными и более пористыми, чем прессованные, и вследствие этого легче и быстрее растворяются в слезной жидкости. В 1944 г. Н. Н. Соломник предложил методику приготовления глазных тритурационных таблеток массой 0,003 г, диаметром 3 мм и высотой 0,37 мм, содержащих пилокарпин в количестве 0,00015 г. В качестве наполнителя была применена лактоза. Упакованные в стеклянные трубочки таблетки стерилизовались при температуре 115°С в течение 30 мин; при введении в конъюнктивальный мешок они очень быстро растворялись.

Присыпки. Стерильные присыпки для припудривания глаз готовят в асептических условиях из медикаментов тончайшей степени дисперсности, причем нетермолабильные вещества подвергают дополнительной тепловой стерилизации (например, многие сульфаниламидные препараты стерилизуют сухим жаром при 150°С в течение 15-- 30 мин).

2.4 Глазные примочки

Глазные примочки - это стерильные водные растворы, предназначенные для смачивания и промывания глаз, а также для пропитки материалов, которые накладывают на глаз. Они должны соответствовать всем требованиям, предъявляемым к глазным лекарственным формам. Технология производства глазных примочек аналогичная производству глазных капель.

Глазные примочки, предназначенные для использования при хирургических процедурах и для оказания первой медицинской помощи, не должны содержать антимикробных консервантов и должны выпускаться только в контейнерах для одноразового использования. Многократный контейнер может содержать не более 200 мл глазной примочки.

К этой же группе глазных лекарственных средств следует отнести жидкости для обработки контактных линз. Это стерильные, увлажняющие и дезинфицирующие водные растворы, которые используют для хранения, очистки и облегчения аппликации контактных линз или контактных стекол офтальмологических приборов, применяемых для исследований глаза.

2.5 Глазные мягкие лекарственные средства

Глазные мягкие лекарственные средства - это однородные, стерильные мази, кремы или гели, предназначенные для нанесения на конъюнктиву глаза. Они могут содержать одно или более действующих веществ, растворенных или диспергированных в подходящей основе. К глазным мягким лекарственным средствам относятся и мази для век, которые применяются для смазывания внешней поверхности или краев глазной века.

Глазные мази должны соответствовать следующим показателям качества: стерильность,

· отсутствие раздражающего действия,

· необходимое терапевтическое действие,

· стабильность,

· хорошее распределение лекарственного вещества или его раствора в мази,

· мягкость консистенции,

· быстрое образование тонкой пленки на глазном яблоке,

· хороший контакт с глазом и отсутствие слипания век.

· рН мази должен соответствовать рН слезной жидкости, поскольку в противном случае возникает слезотечение и происходит быстрое вымывание лекарств.

Важным критерием в технологии изготовления глазных мазей является консистенция. Глазные мази должны быть мягкими в температурном интервале 15-50 ° С, то есть проявлять стабильную вязкость. При температуре ЗО ° С вязкость должна составлять 0,3-1,0 Па * с. Необходимую консистенцию обеспечивают мазевые основы. Основы для получения мягких лекарственных средств для глаз делятся на гидрофобные, гидрофильные, адсорбционные. Мазевая основа не должна иметь посторонних включений и примесей; необходимо, чтобы она была стерильной, нейтральной; легко и равномерно распределялась слизистой конъюнктивы и глаз.

ГФ XI рекомендовала как гидрофобную основу сплав вазелина (90 частей), не содержит веществ - восстановителей, и безводного ланолина (10 частей). Многие глазные мази с антибиотиками готовятся на основе сплава ланолина безводного с вазелином (в соотношении 4:6).

Альтернативой гидрофобным основам является гидрофильные основы, такие как гидрогели, гели на основе ПЭГ, эмульсионные и гидрофильные основы на метилцелюлозних гелях, эмульсии типа масло - вода. Лекарственные формы, полученные на гидрофильных основах, также имеют недостатки. Мази на гидрофильных основах сначала не вызывают жжения в глазу, однако вызывают неприятное ощущение «песка» и обладают способностью после высыхания склеивать веки. Время их пребывания в конъюнктивальном мешке меньше, чем в гидрофобных мазей, тем самым у них меньшая продолжительность терапевтического действия. Применение мазей на полиетиленгликолевий основе ограничено из-за раздражающее действие, вызванного высокой осмолярностью. Восприятие эмульсионных мазей типа масло - вода зависит от степени раздражающего действия использованных эмульгаторов.

В последнее время при изучении биофармацевтических характеристик глазных мазей установлено, что эффективность высвобождения лекарственных веществ увеличивается при применении офтальмологических основ эмульсионного типа по сравнению с водными растворами (каплями). Высвобождение лекарственных веществ зависит от их разделения между масляной и водной фазами эмульсионной мазевой основы, диффузии лекарственных веществ из основы. Применение офтальмологических мазей на эмульсионных основах позволит существенно снизить дозу лекарственного препарата и его побочное действие.

Традиционные офтальмологические лекарственные формы для местного применения имеют низкую биодоступность из-за быстрого предроговичного выведения, абсорбцию на конъюнктиве, частичное использование введенной дозы через лакримацию и нормальное слезотечение, в результате чего эффективность препарата при закапывании не превышает нескольких процентов. Для усиления терапевтического действия увеличивают или концентрацию действующих веществ, или частоту инстилляций.

Один из подходов для обеспечения необходимого времени высвобождения лекарственного вещества, заключается в применении вяжущих препаратов, чаще гидрогелевого типа.

Гидрогели - это синтетические полимерные вещества, способные поглощать воду и удерживать ее в виде геля.

Технология получения глазных мазей включает следующие стадии:

- Подготовка лекарственных веществ и мазевой основы;

- Получение мазевой основы;

- Введение лекарственных веществ в основу;

- Гомогенизация мази;

- Фасовка, упаковка и маркировка готовой продукции.

Для упаковки глазных мазей применяют в основном металлические тубы с лакированной внутренней поверхностью с целью предотвращения контакта металла с лекарственным веществом. И все же металлические тубы не следует использовать при упаковке мазей, содержащих ингредиенты, способные вступать во взаимодействие с металлами. Все большее распространение получают полимерные материалы для одноразовой упаковки мазей.

Технология глазных мазей аналогична технологии обычных мазей, но соблюдение-нием условий асептики. Все вспомогательные материалы, мазевые основы, лекарственные вещества, выдерживают воздействие высокой температуры, банки для отпуска стерилизуются способами, указанными в ГФУ.

Необходимость асептических условий изготовления связана с тем, что мази могут быть пригодным средой для существования микроорганизмов. Различные бактерии, бациллы, плесневые и дрожжевые грибы были обнаружены в нестерильных мазях с атропина сульфатом, пилокарпи-на гидрохлоридом, ксероформ, ртути оксидом желтым. Следует отметить, что некоторые суль-фаниламидни лекарственные вещества, входящие в состав мазей, не проявляют бактерио-статического воздействия на сапрофиты и патогенные микроорганизмы. Микроорганизмы попадают в мази из вспомогательных веществ, главным образом из нестерильных оснований. Это объясняется тем, что углеводы, жиры, масла, жироподобные и особенно гидрофильные вещества являются благоприятной ным средой не только для хранения микроорганизмов, попавших в них, но и для размножения некоторых. Поэтому при изготовлении глазных мазей, так же как и глазных капель, целесообразно добавления консервантов, о чем имеются указания в ГФУ и в фармакопее зарубежных стран. Для этого предложен бензалкония хлорид 1:1000, смесь нипагин (0,12%) и нипазол (0,02%), 0,1-0,2% сорбиновая кислота и другие консерванты, разрешенные к медицинскому применению.

Важным фактором при изготовлении глазных мазей (равно как и дерматологических) является достижение оптимальной степени дисперсности лекарственных веществ, вводимых. Необходимой дисперсности веществ достигают путем предварительного растворенных-ния или тщательного растирания их с небольшим количеством жидкости, подходит к основанию.

Карандаши. Карандаши, применяемые в офтальмологической практике для прижигания слизистых оболочек (содержащие нитрат серебра, квасцы, сульфат меди и др.), получают либо плавлением соли с последующим выливанием в специальные формы, где они застывают, либо выкатыванием. В последнем случае лекарственные вещества смешивают с тестообразной основой. После выкатывания палочки в процессе высушивания теряют влагу и затвердевают.

2.6 Глазные вставки

Глазные вставки - стерильные твердые или мягкие препараты соответствующего размера и формы, предназначенные для вставки в конъюнктивальный мешок.

Глазные вставки («inserts») обычно состоят из матрицы, в которую включено действующее вещество, или действующее вещество окружено мембраной, контролирующей скорость высвобождения.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Преимущества глазных вставок

· улучшение биодоступности лекарственного вещества за счет

· увеличения времени контакта со слизистой

· обеспечение пролонгированного высвобождения лекарства

· уменьшение системных побочных эффектов

· возможность введение точной дозы лекарственного вещества в глаз.

Глазные вставки можно использовать для местной или системной терапии. Основная их задача заключается в увеличении времени контакта препарата и конъюнктивы.

При введении глазных капель в конъюнктивальный мешок лекарственное вещество быстро эвакуируется слезной жидкостью, и как результат значительная часть препарата теряется и не оказывает лечебного действия. Для достижения терапевтического эффекта требуется доказывать количество инстилляций до 5-8 в день, а иногда и больше. Вследствие чего часто развивается устойчивость микрофлоры глаза к введенным антибиотикам и сульфаниламидным препаратам; иногда наблюдаются аллергические реакции. Указанные недостатки той или иной степени присущи и другим лекарственным формам для глаз.

Контактные линзы.

Контактные линзы представляют собой когерентную систему; это ковалентно кросзвьязаний гидрофильный или гидрофобный полимер, структура которого позволяет удерживать воду, водные растворы лекарственных веществ или твердые компоненты. Полимерная сетка состоит из повторяющихся единиц тех же или разных мономеров, образующих длинные цепи. Эти цепи соединены внутренними мостиками или крослиниямы, которые отвечают за когерентную структуру системы. Такие крослинийни системы не растворяются, но могут набухать, абсорбируя воду.

На сегодня в мировой классификации контактные линзы делятся на пять групп: жесткие, полужесткие, эластомерные, мягкие гидрофильные и биополимерные.

Возможность ввода лекарств в контактные линзы зависит от того, является ли их структура гидрофильной или нет.

Поскольку контактные линзы представляет собой оптический прибор, который соприкасается непосредственно с глазом, а именно с его передней поверхностью (роговицей), поэтому материалы, из которых они изготавливаются должны отвечать строгим критериям. Контактные линзы должны быть безопасными для глаз и обеспечивать комфортное и удобное ношение.

Материал не должен вмешиваться в физиологии глаза, слезной циркуляции и подачи кислорода к роговице. Он должен быть полностью прозрачным и соответствовать уровню рН слезы. Материал должен обеспечивать свободное прохождение молекул кислорода и определенных ионов через контактную линзу, это важно для поддержания нормального физиологического состояния роговицы. Это свойство является одним из наиболее важных аспектов для материалов контактных линз.

Не менее важным свойствам является поглощение воды линзой. Большинство материалов используемых для производства контактных линз поглощать определенное количество воды. Это количество обычно выражается в процентах от общего веса. Когда материал впитывает воду, она увеличивает его объем и размер. Материалы, которые поглощают меньше 4% воды от общей массы это гидрофобные материалы. Линзы из такого материала предназначены для длительного ношения.

Те, которые поглощают более 4%, обозначены как гидрофильные полимеры. Для гидрофильных полимеров, увеличения содержания воды увеличивает проницаемость кислорода, но большое содержание воды увеличивает хрупкость материала линзы и она легко ревется, также, чем больше воды содержится в линзе, тем быстрее она высыхает искажения свою формы и создавая дискомфорт для глаза. Линзы из гидрофильных полимеров предназначены для частой замены.

Важно понимать, что все контактной линзы действует как барьер, вызывая снижение поступления кислорода к роговице.

Для изготовления контактных линз используют методы центробежного формования, точения, литья, а также методы, сочетающие перечисленные приемы. Каждый из них имеет свои плюсы и минусы. Точение - используется для изготовления как мягких, так и жестких газопроницаемых контактных линз. Для этого берутся жесткие ("сухие") заготовки из заранее полимеризованного материала и обрабатываются на токарном станке. Сейчас, с применением новейших технологических разработок и компьютерного контроля можно легко получать линзы самой сложной геометрии, с 2-мя и даже большим числом радиусов кривизны задней поверхности. Затем эти линзы, для удаления следов резца, тщательно полируются, насыщаются водой до необходимых параметров, проходят химическую очистку ото всех посторонних примесей. Последния фаза процесса - тонирование, обязательная проверка качества и условий соответствия параметров заданным значениям, и, наконец, стерилизация. Стерильности добиваются нагревом до 121°-124° С в течение определенного времени. Всё, контактные линзы осталось только упаковать и нанести маркировку.

Литье - еще один популярный метод производства контактных линз. Он менее трудоемкий, чем точение. Берется специальная металлическая форма-матрица, причем, для каждого набора параметров линз - своя. Затем по этой матрице отливаются тысячи пластиковых форм-копий, наподобие формы для печенья, только в миниатюрной форме. Жидкий полимер, как жидкое тесто для печенья, заливают в нижнюю половину каждой формы, сверху внутрь вставляют верхнюю часть формы. В пространстве между половинками после облучения ультрафиолетом и получается линза. Далее линзу ждет насыщение водой, после чего, подвергнувшись описанным выше полировке, очистке, тонированию, стерилизации, упаковке - она и попадет на торговый склад, а затем прилавок.

Центробежное формование - самый старый способ производства мягких контактных линз, он применяется и до сих пор. Жидкий полимер впрыскивается во вращающуюся на определенной скорости форму, где сразу же подвергается воздействию температуры и/или ультрафиолетового излучения, в результате чего затвердевает. Далее эта заготовка линзы вынимается из формы, насыщается водой (гидратируется) и подвергается такой же обработке, как и при точении.

Один из примеров комбинированного метода производства контактных линз - так называемый Реверсивный процесс III. Суть его в том, что переднюю, поверхность линзы получают методом центробежного формования, а заднюю - путем токарной обработки.

Большим преимуществом контактных линз является то, что это единственный класс офтальмологических лекарственных форм, способных корректировать рефракционные недостатки зрения и обеспечивать улучшение остроты зрения.

Перспективы развития контактных линз как носителей лекарственных веществ связаны с решением вопросов по созданию линз для постоянного ношения в течение всего периода лечения.

Биорастворимые офтальмологические вставки представляют собой матрицу с гомогенно-диспергированным лекарственным веществом, которое включено или не включено в гидрофобный слой. Этот слой является непроницаемым для действующих веществ.

Основными компонентами этого вида вставок являются так называемые «биорастворимым полимеры », то есть материалы, подвергаются гидролизу химических связей и, следовательно, растворению. Биорастворимость здесь определяется, как свойство материала в течение длительного времени распадаться на составные части или выделяться из структуры в результате действия на него среды глаза. Этот процесс не должен оказывать токсического воздействия на глаза.

К глазным вставкам относят глазные пленки.

Глазные пленки (Membranulae ophthalmicae). Представляют собой твердые пластинки овальной формы с ровными краями, размером 9,0--6,0 мм в длину, 3,0--4,5 мм в ширину, толщиной 0,35 мм и средней массой 0,015 г. Их изготавливают из биорастворимого и совместимого с тканями и жидкостью глаза полимера. В состав пленок вводят лекарственные вещества.

Глазные лекарственные пленки (ГЛП) имеют ряд преимуществ перед глазными мазями, эмульсиями и т. д. С их помощью удается продлить действие и повысить концентрацию лекарственных веществ в тканях глаза, уменьшить число введений с 5--8 до 1--2 раз в сутки, ГЛП закладывают в конъюнктивальный мешок, за 10--15 с они смачиваются слезной жидкостью и становятся эластичными. Через 20-- 30 мин пленка превращается в вязкий сгусток полимера, который через 75--90 мин полностью растворяется, создавая тонкую равномерную пленку.

В качестве пленкообразователя используют полиакриламид или его сополимеры с мономерами акрилового и винилового ряда, спирт поливиниловый, NaKMU,,. ВНИИ медицинской техники предложена основа для ГЛП (ВФС-42-439--75), состоящая из 60 частей сополимера акриламида, 20 частей винилпирролидона, 20 частей этилакрилата и 50 частей пластификатора -- полиэтиленгликольсукцината.

Производство глазных плёнок.

Получение ГЛП осуществляется следующим образом. В реакторе получают 16--18 % раствор полимера. Компоненты смешивают с 96 % этанолом для их разрыхления, затем добавляют воду, смесь нагревают до 50 °С и перемешивают до полного растворения, охлаждают до 30 °С и фильтруют через слой бязи. Отдельно готовят раствор лекарственного вещества и вводят в раствор полимера.

Полученный состав гомогенизируют перемешиванием в течение 1 ч и центрифугируют 2 ч для удаления пузырьков воздуха. Полученный раствор с помощью специальной установки наносят в два слоя (через щель) на поверхность металлической ленты, обработанной этанолом и движущейся со скоростью 0,13--0,14 м/мин, сушат в камере с пятью зонами сушки от 40 до 48 °С, охлаждают до 38 °С и снимают пленку с металлической ленты в виде рулона диаметром 30 мм. Ее оставляют на 6--8 ч для удаления де­формационных напряжений, разрезают на полоски и с помощью штампа получают ГЛП требуемых размеров. Упаковывают ГЛП по 30 штук в специальные пеналы-дозаторы, обеспечивающие герметичность и условия асептики при хранении и использовании. Применяют также контурно-ячейковую упаковку в алюминиевую фольгу и полихлорвиниловую пленку по 10 ГЛП, которые укладывают в картонные коробки по 20--100 штук. Стерилизацию осуществляют у-облучением при дозе 20 кГр или обработкой смесью этиленоксида с углеродом диоксидом. Стерильность сохраняется в течение года. Оценка качества ГЛП проводится по физико-химическим свойствам: шероховатость поверхности, наличие трещин, разрывов, эластичность, прочность, блеск. Медицинская промышленность выпускает глазные пленки с пилокарпина гидрохлоридом, неомицином, дикаином, натрия пиридазином и флореналем.

Перспективной лекарственной формой являются интраокулярные лекарственные пленки (ИЛП), изготовленные на основе коллагена с гентамицина или канамицина сульфатом и тримекаином. Они подшиваются в переднюю камеру глаза при плановых хирургических вмешательствах, постепенно высвобождая лекарственные вещества и исключая возникновение вторичного инфицирования. ГЛП полностью растворяются на 10-е сутки.

Кроме ГЛП применяют ламели -- небольшие желатиновые овальные диски диаметром 3 мм. В состав желатиновой массы вводят различные лекарственные вещества. Для лечебных целей используют специальные контактные линзы -- желатиновые или из полиглицерилметакрилата в форме чашечек, заполненных лекарственными веществами, которые при применении медленно высвобождаются, обеспечивая пролонгирование действия.

Одноразовыми глазными лекарственными формами являются минимсы -- емкости из полимера вместимостью от 4 до 12 капель раствора или 0,5 г мази. Особенностью минимсов является то, что они легко вскрываются и позволяют-легко дозировать препарат путем выдавливания содержимого на слизистую оболочку.

Оригинальной глазной лекарственной формой однократного применения следует назвать минимсы. Это небольшая емкость с высокополимерного материала, рассчитана на небольшое количество (4-12 капель) жидких или мазеобразных (около 0,5 г ) лекарств. Форма этой емкости позволяет легко раскрыть ее, выдавить одну каплю раствора 100 мг мази, встряхнуть их для очистки выходного отверстия, а затем внести на слизистую оболочку в конъюнктивальный мешок одного или обоих глаз несколько капель раствора или порцию мази.

Изготавливаются минимсы за границей многими фармацевтическими предприятиями на специальных формовочных машинах. В качестве исходного материала используют гранулированный полиэтилен высокого давления, стерилизуется этиленоксидом и подается на автоматическое заполнение с помощью дозировочного автомата стерильным раствором или мазью с содержанием соответствующего лекарственного вещества. После наполнения минимсы герметизируются в асептических условиях, снова стерилизуются этиленоксидом, упаковываются в фольгу или другие материалы, на которые наносятся необходимые данные (название лекарства, доза, дата изготовления, срок годности, серия, способ применения и т.д.).

2.7 Глазные спреи

Глазные спреи - растворы для впрыскиваний, которые наносятся на глаз бесконтактным способом. Для дозирующих аэрозолей в качестве носителя применяются азот и диоксид азота. Ограничивается показатель давления в баллоне, так чтобы точно дозированный выброс не струей попадал в глаз давление пропеллента не должно превышать 210 кПа при 20 ° С. Стерильности этой лекарственной формы достичь сложнее, чем стерильности других лекарственных форм для глаз. Как консерванты не применяются четвертичные аммониевые соединения через нежелательное легкое пенообразования при выбрасывании.

Аэрозольные частицы хорошо адсорбируются на слизистой оболочке, обеспечивает быстрое впитывание лекарственного вещества. Применение аэрозолей безболезненное использование, благодаря высокой дисперсности частиц, которая позволяет значительно повысить терапевтическую эффективность лекарств.



3. Принципы изготовления глазных лекарственных форм

Капли глазные должны: приготавливаться в асептических условиях и быть стерильными; выдерживать испытания на механические включения; быть комфортными при приеме (изотоничны, изогидричны со слезной жидкостью); быть стабильными в условиях часто открываемой упаковки. Для стабилизации физико-химических, микробиологических и реологических свойств в состав капель вводят вспомогательные вещества: консерванты, антиокислители, загустители, стабилизаторы, пролонгаторы.

3.1 Принципы стерильности и стабильности

Обеспечение стерильность.

Это одно из главных требований. Особенно опасна загрязненность глазных форм синегнойной палочкой и золотистым стафилококком. Был ряд случаев слепоты, которая наступала в результате инстилляции нестерильных глазных форм. Микробная контаминация обуславливает также нестойкость глазных форм при хранении. Через несколько дней после изготовления в нестерильных глазных формах обнаруживаются видимые признаки микробной контаминации - муть, плесень, осадок.

Стерильность глазных форм достигается такими же методами, как и стерильность растворов для инъекций - приготовлением в асептических условиях и использованием того или иного способа стерилизации. Способ стерилизации глазных форм зависит от устойчивости ЛВ в растворах к температурному воздействию. В связи с этим глазные формы можно разделить на три группы.

В 1-ю группу входят глазные формы, которые могут быть простерилизованы паром под давлением в течение 8 - 12 мин без добавления стабилизаторов. Это растворы амидопирина, атропина сульфата, кислоты борной, дикоина, калия йодида, кальция хлорида, натрия хлорида, кислоты никотиновой, пилокарпина гидрохлорида, прозерина, рибофлавина, сульфопиридазин - натрия, фурацилина, цинка сульфата, эфедрина гидрохлорида, а также глазные капли, содержащие рибофлавин в комбинации с кислотой аскорбиновой и глюкозой и др.

Во 2-ю группу входят глазные формы с добавлением стабилизаторов, которые могут быть простерилизованы паром под давлением или текучим паром. Капли этой группы приводятся ниже, при рассмотрении химической глазных капель.

3-я группа включает глазные формы, содержащие термолабильные вещества, которые не могут стерилизоваться термическими методами (бензилпенициллин, стрептомицина сульфат, колларгол, протаргол, резорцин и др.).

Глазные лекарственные препараты, содержащие термостабильные вещества, готовят в производственных помещениях класса С или Д с обязательной стерилизацией (термической, газовой или радиационной).

Лекарственные вещества, применяемые в составе глазных средств, по степени устойчивости во время стерилизации условно разделяют на следующие группы, водные растворы которых:

- Выдерживают стерилизацию при температуре 100-120°С в течение 30 мин без добавления стабилизаторов;

- Не выдерживают тепловой стерилизации (антибиотики, колларгол, протаргол, серебра нитрат, дезоксирибонуклеаза, лидаза, трипсин, химопсина);

- Выдерживают стерилизацию при температуре 100°С в течение 15-30 мин с добавлением стабилизаторов и консервантов.

Глазные формы, изготовленные асептически, могут загрязняться микроорганизмами в процессе использования. В связи с этим возникает необходимость добавления к глазным формам консервантов, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов и способствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения. Используются следующие консерванты: хлорбутанола гидрат (0,5%), спирт бензиловый (0,9%), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипазол, 0»%), соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, 0)1%), кислота сорбиновая (0,05 - 0,2%).

3.2 Принципы пролонгированного действия

Существуют различные технологические методы пролонгирования лекарственных препаратов: повышение вязкости дисперсионной среды (заключение лекарственного вещества в гель); заключение лекарственного вещества в пленочные оболочки; суспендирование растворимых лекарственных веществ; создание глазных лекарственных пленок вместо растворов и др.

Наиболее предпочтительным является заключение лекарственного вещества в гель или использование в качестве дисперсионной среды неводных растворителей (ПЭО - 400, масла и др.). В качестве геля для пролонгированных лекарственных препаратов чаще используют растворы высоко молекулярных соединений различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. К таким веществам относятся метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и натрий карбоксиметилцеллюлоза (1%), поливинилпирролидон, коллаген и другие высоко молекулярные соединения, (пример - глазные капли в виде 10% раствора сульфацил натрия, пролонгированные 1% метилцеллюлозы).

Для придания препаратам пролонгированного действия применяют также регуляторы вязкости, так, например, при производстве глазных капель за счет замедленного высвобождения активных веществ используют следующие продукты:

· Агар экстрачистый, мелкий порошок

· Гидроксипропилметилцеллюлоза Walocel®

· L(+) Винная кислота, порошок экстрачистый

· DL-Яблочная кислота EMPROVE®

· Карбоксиметилцеллюлоза Walocel®

· Крахмал водорастворимый экстра чистый

· Натрия лаурилсульфат

· Хлорид натрия экстра чистый, с низким содержанием эндотоксинов.

Усиление и пролонгирование действие объясняется увеличением продолжительности нахождения веществ в конъюнктивальном мешке, медленным, но полным всасыванием их через роговицу.

Например, количество инстилляций 2% растворов пилокарпина гидрохлорида, приготовленных с 2% Nа - солью карбоксиметилцеллюлозы у больных было сокращено до 3 раз в сутки вместо 6 инстилляций водного раствора без добавления пролонгаторов.



4. Контроль качества глазных лекарственных форм

В связи с особенностями строения глаза, размер частиц дисперсной фазы является важным показателем качества глазных лекарственных форм, так как частицы крупного размера могут не только вызвать болевые ощущения, но и повредить роговицу.

Глазные капли согласно ГФУ контролируют по таким показателям качества: описание, идентификация, прозрачность, цветность, рН, сопроводительные примеси, объем содержимого контейнера (для многодозовых контейнеров), стерильность, механические включения, количественное определение. Для глазных капель в виде масляных растворов дополнительно контролируют кислотное и перекисное число. Для глазных капель в виде суспензий дополнительно контролируют размер частиц. Не допускается наличие частиц размером более 90 мкм. Многократный контейнер должен содержать не более 10 мл препарата.

Требования, предъявляемые зарубежными фармакопеями (Европейской -- Евр.Ф, США -- Ф.США, Японской -- Я.Ф, Между­народной -- Межд.Ф), также различаются

Таблица 1

Требования, предъявляемые зарубежными фармакопеями к размеру частиц дисперсной фазы капель глазных в виде суспензий

Евр.Ф	Ф.США	Я.Ф	Межд.Ф.
Нормативное значение
на каждые 10 мкг твердой активной субстанции - не более 20 частиц размером более 25 мкм, не более 2 из этих частиц могут иметь размер более 50 мкм и ни одна частица не может быть более 90 мкм.	суспензии должны содержать лекарственное вещество в микронизированной форме	максимальный размер частиц активной субстанции в суспензиях обычно не превышает 75 мкм	на каждые 10 мкг твердой активной субстанции - не более 20 частиц размером более 25 мкм, не более 2 из этих частиц могут иметь размер более 50 мкм и ни одна частица не может быть более 90 мкм.
Методика
оптическая микроскопия	не приводится	не приводится	оптическая микроскопия

Качество мазей глазных контролируется в соответствии с требованиями «Мази» ГФ X и ОСТ «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения».

В соответствии с требованиями ОСТа и ГФ X в нормативную документацию на лекарственные препараты в форме мазей должен быть включен показатель «Размер частиц», нормы размера частиц указывают в частных статьях.

Требования зарубежных фармакопей к размеру частиц дисперсной фазы глазных мазей суспензионного типа аналогичны требованиям, предъявляемым к каплям глазным. В соответствии с требованиями Евр.Ф и Межд.Ф испытание проводят методом оптической микроскопии. На каждые 10 мкг твердой активной субстанции должно приходиться не более 20 частиц размером более 25 мкм, не более 2 из этих частиц могут иметь размер более 50 мкм и ни одна частица не может быть более 90 мкм.

В Ф.США приводится указание, что глазные мази должны быть свободны от крупных частиц.

Согласно Я.Ф максимальный размер частиц активной субстанции в глазных мазях не должен превышать 75 мкм.

Анализ базы нормативной документации (НД) на капли глазные и мази глазные, включенные в Государственный реестр лекарственных средств, представленные гетерогенными дисперсными системами, свидетельствует о том, что по показателю «Размер частиц» контролируются все проанализированные препараты. Однако, методы анализа и нормы отличаются.

Глазные примочки должны быть практически прозрачными, свободными от частиц и стерильными. На этикетке многодозовых контейнеров отмечают срок хранения препарата после вскрытия контейнера, который не должен превышать четырех недель.

Для глазных вставок при необходимости проводят определение в соответствии с требованиями статьи ГФУ «Однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства».



5. Особенности технологии изготовления глазных лекарств

Рассмотрим особенности технологии некоторых глазных лекарственных форм, предложенных к промышленному выпуску и выпускаемых фармацевтической промышленностью.

Раствор сульфацил - натрия 20 и 30% - ный. Сульфацил - натрий (натрия п- аминобензенсульфацетамид) в виде растворов различной концентрации (20 и 30% - ный) давно используется в офтальмологической практике как высокоэффективное средство при стрептококковых, гонококковых и колибацилярных инфекциях. Однако неустойчивость сульфацил - натрия в водных растворах создает значительные трудности при широком его применении в клинике в жидких лекарственных формах и составляет серьезную технологическую проблему в случае широкомасштабного промышленного производства препарата в виде глазных капель.

Для повышения устойчивости препарата при хранении в водные растворы сульфацил - натрия вводят специальные стабилизаторы и антиоксиданты. Однако этот путь не позволяет полностью решить проблему серийного выпуска препарата, поскольку на процессы деструкции сульфацил - натрия в значительной степени влияют различные факторы внешней среды (температура, радиация, наличие кислорода воздуха и др.), интенсивность воздействия, которых часто находится в определенной зависимости от вида упаковки и природы ее материала.

В качестве растворителя для приготовления 20 %-ного раствора сульфацил - натрия используют воду для инъекций. Растворы готовят массообъемным способом, как с добавлением, так и без добавления стабилизаторов. Фильтрация растворов осуществляют через стерильные фильтры. Для определения необходимой чистоты раствора сначала проводят предварительную пояснительную, а дальше стерилизационную фильтрацию в стерильную емкость из нержавеющей стали, затем раствор разливается в стерильные тюбик - капельницы на герметично закрытой автоматической линии.

Определение соответствия партий препарата требованиям фармакопейной статьи проводят как сразу после приготовления, так и в процессе хранения.

Наиболее оптимальным способом, обеспечивающим стабильность 20 % -ного раствора сульфацил - натрия, является использование в качестве стабилизатора трилона Б ( 0,05 % - ного ). В таком случае раствор препарата остается стабильным независимо от вида обработки тюбик - капельниц.

Для более надежной стабилизации 30% - ного раствора сульфацил - натрия в тюбик - капельницах используют такой стабилизатор: смесь натрия тиосульфата 0,15 %-ного и 3,5 мл раствора 1 моль/л кислоты хлористоводородной 1 л раствора.

Растворы клофелина 0,125, 0,25 и 0,5 % - ный. Клофелин - производная имидазолина, по строению и фармакологическим действием идентичен зарубежном препарата клонидина, успешно применяется для лечения артериальной гипертензии.

Налажено промышленный выпуск 0,125, 0,25 и 0,5 %-ных глазных капель в тюбик - капельницах емкостью 1,5 мл. Защитные колпачки тюбик - капельниц с раствором клофелина окрашивают в зеленый цвет. Это достигается добавлением к полиэтилену низкого давления бриллиантового зеленого или пигмента зеленого фталоцианинового в различных концентрациях, а именно: для окраски колпачков тюбик - капельниц с 0,125 %-ным раствором клофелина добавляют 0,005 % - ный раствор одного из красителей, с 0,25 % - ным раствором клофелина - 0,03 %-ный красителя, с 0,5 %-ным раствором клофелина - 0,1 %-ный раствор красителя.