Размещено на http://www.allbest.ru/

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ МОСКОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ И БИОТЕХНОЛОГИИ ИМЕНИ К.И.СКРЯБИНА

КАФЕДРА ХИМИИ ИМЕНИ ПРОФЕССОРОВ С.И.АФОНСКОГО, А.Г.МАЛАХОВА

РЕФЕРАТ

СВОЙСТВА ЛЕПТИНА

Выполнил(а): студентка 1 группы 4 ВБФ Маркова В.

Проверила: доцент кафедры, к.б.н. Зарудная Е.Н.

Москва

2013

Оглавление

История открытия лептина

Химическая природа лептина

Биосинтез, хранение и секреция лептина

Биосинтез лептина

Транспорт гормона

Механизм действия лептина

Гормональный биоритм

Эндокринная патология лептина

Список использованной литературы

История открытия лептина

Лептин -- гормон жировой ткани. История открытия лептина берет начало в 1953 году, когда Kennedy предложил свою «теорию липостата». В соответствии с его гипотезой, гипоталамус постоянно воспринимает сигналы о концентрации циркулирующего в крови неизвестного фактора, который поставляет информацию о количестве накопленного в теле жира. По его предположению, общий вес тела поддерживается регуляцией содержания жира в организме. Гипоталамус, получая информацию из крови, подает сигналы в мозг, которые регулируют аппетит, вызывая снижение или увеличение потребления пищи, и, таким образом, поддерживают постоянное содержание жира в организме. Следующим крупным шагом в развитии этого направления были исследования на парабиотических крысах с перекрестным кровообращением. Повреждение вентромедиального гипоталамуса вызывало у опытной крысы гиперфагию и развитие ожирения, а другая крыса при этом, наоборот, уменьшала потребление пищи и теряла вес. Полученные данные показывали, что по мере увеличения массы жира в теле животного, вызванного нарушением функции гипоталамуса, происходит нарастание в крови некоего фактора, который после попадания в тело другого животного вызывает ощущение сытости, приводит к снижению потребления пищи и резкому похуданию. Выделен же лептин был только в 1994 году Y.Zhang с соавт.

Химическая природа лептина

Лептин представляет собой белок с молекулярной массой 16058 Да, кодируемый геном ob (obese gene, ген ожирения). По своей структуре белок близок к первому классу цитокинов.

Продуктом мРНК (примерно 4,5 тыс. пар оснований) гена ob (в экспериментах над мышами) является консервативный белок из 167 аминокислотных (а.к.) остатков. От него отщепляется сигнальный пептид из 21 а.к. остатка, необходимый для транспорта молекулы в клетке от места синтеза к месту хранения, поэтому конечный продукт состоит из 146 а.к. остатков.

Лептин проявляет выраженные гидрофильные свойства, тогда как N-концевой сигнальный пептид является гидрофобным, что связано с выполняемой им биологической функцией. Белок имеет внутримолекулярную дисульфидную связь между С-концевым остатком цистеина и цистеином в положении 117. Первоначально считалось, что лептин секретируется адипоцитами белой жировой ткани [11,C. 3546-3553]. Однако впоследствии было выяснено, что белок экспрессируется также в желудочном эпителии, скелетных мышцах и плаценте в меньших количествах.

Биосинтез, хранение и секреция лептина

Содержание лептина в общей циркуляции крови коррелирует с массой тела, поэтому чем больше масса жировой ткани, тем больше она секретирует гормона в кровяное русло. Подобное явление позволяет назвать жировую ткань эндокринным органом, гуморально регулирующим свое собственное состояние. Также повышенное содержание лептина наблюдается при повышении уровня артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Уменьшение количества жировой ткани влияет на уровень лептина: снижение веса тела на 10% приводит к 53%-му снижению концентрации лептина. Напротив, 10%-й набор веса сопровождается увеличением содержания сывороточного лептина втрое. Один день значительного (10 кал/кг·ч в течение 12 ч) переедания на 40% поднимает уровень лептина.

Именно падение концентрации сывороточного лептина в результате болезни или радикальных диет «запускает» компенсаторный механизм, снижающий термогенез и увеличивающий потребление пищи до тех пор, пока не будет достигнут уровень лептина, являющийся нормой для данного организма. Продукция лептина в организме осуществляется через регуляцию активности гена ob. Один из способов увеличения концентрации лептина на фоне патологического уменьшения его продукции каждым конкретным адипоцитом заключается в разрастании жировой ткани, продолжающемся до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень лептина. Механизм, благодаря которому клеточные липиды влияют на продукцию лептина, пока не известен.

К внешним сигналам можно отнести воздействие голода и переедания, упомянутое выше, а также суточный ритм - ночью уровень лептина возрастает примерно на 30%. Одним из факторов, воздействие которого приводит к снижению концентрации лептина в крови через развивающееся гиперадренергическое состояние, является курение.

На продукцию лептина оказывают влияние и гормональные факторы: как показано in vivo, концентрацию лептина в крови снижают глюкокортикоиды, интерлейкин-1, интерлейкин-6, а также фактор некроза опухоли, продуцируемый белой жировой тканью. По иным данным, фактор некроза опухоли стимулирует секрецию лептина.

Биосинтез лептина

Лептин синтезируется в основном, но не исключительно, белой жировой тканью и циркулирует в крови в виде 16-кДа белка. Имеется строгая позитивная корреляция между лептиновой мРНК и уровнем белка в адипозной ткани и уровнем циркулирующего лептина. Более того лептин содержит внутрицепочечные дисульфидные мостики, которые, по-видимому, необходимы для его биологической активности. Неясно секретируется лептин конституитивно или регулируется, первое более вероятно.

Экспрессия лептина зависит от состояния накопления энергии в жире.Размеры адипоцитов являются важными детерминантами синтеза лептина, чем больше адипоциты, тем больше содержат лептина. Уровень лептина в крови коррелирует с общим накоплением жира в теле. Уровень лептина увеличивается в течение нескольких часов после приема пищи у грызунов и после нескольких дней обильного питания у человека. Уровень лептина снижается в течение нескольких часов после голодания у обоих видов. Лептин служит как индикатор хранения энергии и как медиатор баланса энергии. Так как уровень лептина не повышается после каждого приема пищи, то вряд ли он служит сигналом насыщения в связи с приемом пищи. Регуляция экспрессии лептина питанием очевидно опосредуется частично инсулином. Экспрессия дектина увеличивается после пика секреции инсулина во время цикла приема пищи. Инсулин стимулирует экспрессиию лептина непосредственно. У человека экспрессия лептина коррелирует с уровнем инсулина, повышается в течение нескольких дней после инфузии инсулина и напротив падение инсулина может способстовать снижению уровня лептина при легком голодании (fasting).

Уровень лептина регулируется и др. факторами. Глюкокортикоиды непосредственно стимулируют его синтез в культуре адипоцитов и экспрессия лептина повышается в ответ на хроническое увеличение кортизола у человека. У свободно-живущих животных уровень лептина плазмы и глюкокортикоида находятся в обратном отношении. Пик уровня глюкокортикоида совпадает с самым низким уровнем лептина в начале светового цикла у человека (ночного цикла у грызунов) и самый низкий уровень глюкокортикоида связан с пиком уровня лептина ночью (днем у грызунов). Обратная корреляция между пульсирующей секрецией лептина и кортизола и адренокортикотропина (АСТН) известна у человека. Препубертальное увеличение экспресси лептина предшествует увеличению тестостерона и эстрадиола и, по-видимому, связано с созреванием гонадной оси. Синтез лептина ингибируется тестостероном, но не овариальными половыми стероидами.

Синтез лептина стимулируется инфекцией, эндотоксином и цитокинами, напр., TNF, LIF и IL-1. Повышение лептина в результате подъема уровня цитокинов м. вносить вклад в анорексию и потерю веса при таких воспалительных состояниях. Воздействие холодом и катехоламины внижают экспрессию лептина, очевидно путем активации в-адренэргических рецепторов. Эффекты thiazolidinediones и катехоламинов на уровень лептина скорее всего связаны с прямым действием на ген ob, т.к. сайт связывания для соответствующих ядерных транскрипционных факторов присутствует в промоторе ob.

Помимо жировой ткани лептин синтезируется также в плаценте, слизистой дна желудка, скелетных мышцах и эпителии молочных желез. Экспрессия лептина в плаценте стимулируется гипоксией, инсулином и глюкокортикоидами. Лептин, синтезируемый эпителием молочных желез, накапливается в colustrum и потребляется новорожденными. Холецистокинин или гастрин снижают синтез лептина в дне желудка и увеличивают плазменный лептин, что м. б. использовано для кратковременной регуляции аппетита. Введение глюкозамина увеличивет экспрессию лептина в жировой ткани и индуцирует синтез лептина de novo в скелетных мышцах крыс. Инфузии глюкозы и липидов оказывают сходное действие на эпкспрессию лептина в этих тканях. Это увеличивает вероятность того, что лептин действует как сенсор nutrient flux в жировой ткани и скелетных мышцах.

Ген рецептора лептина у человека локализуется на 1-й хромосоме и включает 20 экзонов. Установлена аминокислотная последовательность рецептора. Ген рецептора с длинным цитоплазматическим доменом экспрессируется главным образом в гипоталамусе и в меньшей степени -- в других тканях (гонады и др.). Он содержит большой внеклеточный домен, короткий гидрофобный трансмембранный домен и короткую внутриклеточную последовательность, которая включает две последовательности для взаимодействия с киназой Януса (Janus kinase). Последняя принадлежит к семейству тирозинкиназ и фосфорилирует остатки тирозина, расположенные дистальнее рецептора к лептину. Киназа Януса осуществляет комплексирование с белками, трансдукторами сигнала и активаторами транскрипции (signal transducer and activator of transcription -- STAT). Такая форма рецептора путем фосфорилирования активирует белки STAT-3 и др., которые транслоцируются в ядро и связываются с определенными сайтами ДНК, активируя экспрессию различных специфических генов. Таким образом, рецептор к лептину, имеющий длинный цитоплазматический домен, идентичный у человека, является основным, осуществляющим сигнальную функцию после комплексирования с соответствующим гормоном. Другие 4 изоформы рецептора к лептину не активируют систему киназа Януса -- STAT. Эти короткие изоформы не имеют гидрофобного трансмембранного домена и, как считают многие исследователи, представляют собой растворимую форму рецептора к лептину, которая, вероятно, участвует в транспорте лептина в различных органах. В частности, такие изоформы рецептора к лептину обнаружены в клетках цереброспинального барьера, в легких и почках. Считают, что в клетках цереброспинального барьера, в частности в choroidal plexus, растворимые изоформы лептина опосредуют транспорт последнего в цереброспинальную жидкость, а в легких и почках, вероятно, участвуют в процессах клиренса лептина. лептин транспорт гормон генетический

У мышей он располагается на хромосоме 4 и кодирует пять или более форм рецептора, синтезирующихся в результате альтернативного сплайсинга первичного транскрипта гена. Среди конечных продуктов экспрессии синтезируются: растворимая форма рецептора, которая не содержит трансмембранного домена и поэтому не может закрепляться на мембране клетки, и несколько форм рецептора с короткими внутриклеточными доменами. Одна форма рецептора Ob-Rb имеет длинный внутриклеточный домен, высоко гомологичный доменам цитокиновых рецепторов класса I, способных проводить цитокиновый сигнал с участием JAK и STAT-белков. Именно этот рецептор наиболее интенсивно экспрессируется в гипоталамусе и в меньшей степени в других тканях, и является основным проводником биологического действия лептина в клетках. Его внутриклеточный домен содержит участки аминокислотных последовательностей, характерные для связывания JAK-ки-наз и STAT-белков. Рецептор лептина стимулирует фосфорилирование белков STAT 1, 2 и 3 в опытах in vinro,а in vivo после связывания с гормоном в гипоталамусе рецептор активирует фосфорилирование только белка STAT3.

Активная форма рецептора наиболее интенсивно экспрессируется в нейронах гипоталамуса и в гонадах. В результате альтернативного сплайсинга образуется несколько видов мРНК разной длины и синтезируются несколько форм рецептора. Самый крупный встроенный в мембрану рецептор способен проводить гормональный сигнал и регулировать экспрессию генов, самый короткий лишен трансмембранного домена и не может быть проводником гормонального сигнала, но он свободно циркулирует в крови и связывает лептин . Предполагается, что он участвует в активном переносе лептина через гемато-энцефалический барьер и способствует его связыванию с рецепторами в нейронах гипоталамуса и других отделов мозга.

Транспорт гормона

Cпецифические лептиновые рецепторы были обнаружены во многих периферических органах и тканях: в щитовидной железе, надпочечниках, легких, плаценте, почках, печени, эндотелиальных клетках,слизистой желудка и кишечника. Это косвенно указывает на широкий спектр физиологических эффектов лептина. Однако наибольший интерес нейрофизиологов вызывает активность данного вещества на уровнеструктур центральной нервной системы, особенно его выраженное ингибирующее влияние на механизмы регуляции аппетита, количество принимаемой пищи и вес тела. В рамках данной регуляторной системы лептин выполняет роль циркулирующего в системном кровотоке химического сигнала насыщения который продуцируется в жировой ткани и действует на уровне аркуатного ядра, регулируя потребление пищи и вес тела, выполняя роль циркулирующего сигнала насыщения. Лептин частично связывается белками плазмы. Связанная фракция лептина м. достигать 80% у человека при мутациях рецепторов лептина, циркулирующих в крови в бльших количествах. Другой пул лептина связывается с тканью и участвует в поддержании постоянного уровня лептина в плазме. Лептин оказывает влияние на энергетический баланс в основном действуя на головной мозг. Внутривенные инъекции лептина активируют нейроны в arcuate вентромедиальных и дорсомедиальных гипоталямических ядрах и в нейрональных циркуитах ствола мозга, участвующих в регуляции поведения приема пищи и баланса энергии. Ob-Rb форма присутствует в этих гипоталямических регионах и ко-локализуется с STAT3 и нейропептидными медиаторами действия лептинов, такими как нейропептид Y (NPY) и proopiomelanocortin (POMC). Короткие изоформы лептина экспрессируются в хороидном сплетении, сосудистом эндотелии и периферических тканях, таких как почки, печень, легкие и гонады, где они обеспечивают транспорт и/или очищающую (clearance) роль. Интрацеребровентрикулярные инъекции лептина ингибируют прием пищи и снижают ожирение сильнее, чем при применении лептина периферически.

Лептин поступает в мозг крыс с помощью механизма насыщающего транспорта, возможно с помощью опосредованнго рецепторами трансцитоза через барьер между кровью и головным мозгом.. Микрососуд оловного мозга экспресируют высокие уровни коротких форм рецепторов лептина Ob-Ra и способны связывать и интернализовать лептин. нейроны лептиновые мишени в фксгфеу, дорсомедиальных, венромедиальных и вентралных premammillary ядрах расположены в тесной близи к медиальным возвышениям. Так как капиляры в медианном возвышении не содержат плотных соединений как в других околовентрикулярных областях, то лептин может достигать нейронов в соседнем вентробазальном гипоталямусе с помощью диффузии. Лептин м.также транспортироватьс в головной мозг посредством спинномозговой жидкости. Предполагается, что Ob-Ra, высоко экспрессируемые в хороидном сплетении, мeсте продукции спинномозговой жидкости, могут способствовать транспорту лептинов из крови в с/м жидкость Показано, что рецепторы лептина необязательны для транспорта лептина в с/м жидкость. Концентрация лептина в с/м жидкости примерно в 100 раз ниже, чем в плазме. Следовательно, маловероятно, что с/м жидкость является основным источником лептина для мишеней головного мозга.

Лептин распределяется широко в разлиыных тканях и выводится в основном почками. Лептин фильтруется гломерулами и деградируется с помощью почечных эпителиальных клеток. Высокие уровни коротких форм рецептров лептина присуствуют в почках и лептин связывается кортикомедуллярными соединениями и почечными сосочками. Эти рецепторы могут интернализовать и деградировать лептин. Печень м. участвовать в синтезе лептинов или в очищении от него. Имеются указания, что печень скорее синтезирует лептины, уровень которых повышается при циррозе печени.

Действие лептина в головном мозге

Нарушения энергетического баланса в результате нарушений в вентробазальной части гипоталямуса напоминают те, что обнаруживаются у ob/ob и db/db мышей. Чувствительные к лептину нейроны в arcuate, вентромедиальном и дорсомедиальном гипоталямических ядрах экспрессируют нейропептиды/нейротрансмиттеры, участвующие в центральной регуляции энергетического баланса. Длинная форма лептиновых рецептров (Ob-Rb) коэкспрессируется с нейропептидом Y (NPY), agouti-related peptide (AgRP), proopoomelanocortin (POMC), ghtlitcndtyybrjv б-melanocyte stimulating hormone (б-MSH) и cocaine-and amphetamine-regulated transcript (CART) в arcuate гипоталямическом ядре (рис. 2) NPY и AgRP экспрессируются в одних и тех же нейронах в медиальном arcuate ядре, тогда как POMC и CART коэкспресируются в латеральном arcuate ядре. Внутримозговые инъекции NPY стимулируют потребление пищи (т.е. щкучшпутшс). б-MSH (продукт POMC) и CART ингибируют потребление пищи (т.е.anorexigenic). б-MSH регулирует потребление пищи посредством меланокортин 4 (МС4) рецепторов в гипоталямусе. AgRP продиводействует действию б-MSH на МС4 рецепторы и является orexigenic.

Чувствительные к лептину нейроны в arcuate гипоталямусе могут влиять на прием пищи, регулируя экспрессию других orexigenic пептидов, например, melanin-concentrating hormone (МСН) и возможно orexins/hypocretin в латеральном гипоталямическом ядре [8,C. 537-556].

Другими медиаторами действия лептина в головном мозге являются corticotropin-relising hormone (CRH), cholecystokinin (CCK) glucagon-like peptide-1 (GLP-1), urocortin, bombesin и serotonin. Стимулирующий эффект NPY и МСН на прием пищи согласуется с подъемом уровня этих пептидов в гипоталямусе при недомтатке лептина, напр., у ob/ob мышей и голодании, а снижение их экспрессии происходит в ответ на введение лептина. Напротив, экспрессия anorexigenic пептидов POMC и CART снижена у ob/ob мышей и во время голодания и повышена в ответ на введение лептина.

Помимо регуляции приема пищи чувствительные к лептину NPY/AgRP и POMC/CART нейроны проецируют аксоны в паравентрикулярные гипоталямические ядра и ,по-видимому, опосредуют эффекты лептина на нейроэндокринную ось и автономную функцию. Падение уровня лептина супрессирует тироидную функцию, частично за счет снижения образования thyrotropin-relesing hormone (TRH) в паравентрикулярных гипоталямических ядрах. Ослабление функции фксгфеу гипоталямического ядра с помощью monododium glutamate предупреждает падение TRH мРНК при голодании. Это указывает на то, что эффект лептина на тиротропную ось обеспечивается, по крайней мере частично, через чувствительные к лептину NPY и РОМС нейроны. Лептин стимулоирует секрецию gonadotropin-releasing hormone (GnRH) в гипоталямических эксплентантах. Однако, эффект м.б. непрямым, т.к. GnRH нейроны не экспрессируют обнаружимых количеств лептиновых рецепторов. Сообщается, что лептин увеличивает высвобождение базального CRH из гипоталямических эксплантантов и ингибирует индуцированное гипогликемией высвобождение CRH.

Лептин активирует STAT1, 3 и 5 in vitro, интравенозно он активирует только STAT3 в гипоталамусе мыши. STAT3 белок экспрессируется в NPY и РОМС нейронах в фксгфеу ядре гипоталямуса, т.е. лептин регулирует транскрипцию этих генов по крайней мере частично, через путь передачи сигналов JAK-STAT. Лептин регулирует также экспрессию других STAT3 генов-мишеней в гипоталямусе, включая c-fos, c-jun, tis-11 и SOCS-3 (член семейства супрессоров сигнальных цитокинов). Лептин ингибирует чувствительные к глюкозе нейроны в гипоталямусе и секрецию инсулина панкреатическими в клетками, путем воздействия на на чувствительные к АТФ калиевые каналы. Кроме тго лептин деполяризует паравентрикулярные гипоталямические нейроны, ингибирует высвобождение гипоталямического NPY и регулирует афферентные волокна вагуса в желудке. Механизм этого быстрого электрофизиологического действия лептина неизвестен, но вряд ли он связан с STAT-опосредованной транскрипцией.

Было установлено, что имеется дозовозависимый эффект лептина, так гиперкортицизм и центральный гипогондщизм корректируются низкими дозами лептина. Концентрация лептина выше нормального пищевого уровня необходима для ингибирования потребления пищи и предупреждения прибавки веса. Терморегуляция нуждается ещё в более высоких уровнях лептина. Следовательно, имеются различные пороги лептина для разных функций и что реакции на физиологические отклонения лептина м.б. опосредованы разными субнаборами нейронов.

Механизм действия лептина

Сначала молекула гормона связывается с экстраклеточным доменом одной пептидной цепи рецептора, встроенного в мембрану клетки (такой комплекс неактивен). Затем к образовавшемуся комплексу присоединяется другая молекула рецептора, и гормон рецепторный комплекс активируется. С внутриклеточными доменоми димера рецептора тесно связаны две молекулы JAK-киназы, которые активируется после соединения гормона с двумя экстраклеточными доменами рецепторов. В результате JAK приобретает тирозин-киназную активность и фосфорилирует остатки тирозина в самой молекуле JAK и во внутриклеточном домене рецептора. С фосфорилированными остатками тирозина приходят в контакт молекулы STAT-белков благодаря соединению их доменов SH2 с остатками фосфорилированного тирозина на JAK и на рецепторе. После присоединения к рецептору и JAK белки STAT подвергаются тирозинфосфорилированию JAK-киназами, переходят в цитоплазму, где соединяются в димеры путем взаимодействия доменов SH2 одной молекулы белка STAT с остатками фосфорилированного тирозина в другой молекуле STAT. Образовавшиеся димерные молекулы белков STAT приобретают способность проникать в ядро, где связываются со специфическими сайтами ДНК и регулируют экспрессию генов в различных хромосомах. В проведении сигналов "-спиральных гормонов через рецепторы, наряду с белками STAT, принимают участие также каскад МАР-киназ, PPAR, рецепторы глюкокортикоидов и другие белки цитоплазмы.

Лептин играет существенную роль в регуляции пищевого поведения, участвует в метаболических и нейроэндокринных процессах, характерных для кахексии, нервной анорексии, неспецифических расстройств аппетита, а также выполняет множество других функций, значительная часть которых до конца не выяснена.Было обнаружено, что в жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие). Также показано, что в печени он может тормозить действие инсулина на глюконеогенез путем влияния на активность фосфоенолпируваткарбоксикиназы - фермента,ограничивающего скорость глюконеогенеза. Имеется несколько сообщений о том, что лептин способен повышать поглощение глюкозы миоцитами и жировыми клетками. Кроме того, лептин вызывает повышение скорости липолиза и уменьшение содержания триглицеридов в белой жировой ткани, усиление термогенеза, снижение содержания триглицеридов в печени, скелетных мышцах и поджелудочной железе. В результате действие лептина приводит к снижению аппетита, уменьшению количества потребляемой пищи и усилению использования жиров в энергетическом обмене, что сказывается на потере массы жира в организме. Большая часть эффектов лептина проявляется через его воздействие на мозг, поэтому ключевым моментом для понимания механизмов его действия является изучение взаимодействия гормона с нейропептидами и нейромедиаторами, участвующими в регуляции энергетического обмена. Как было упомянуто выше, регуляцию пищевого поведения осуществляет сложная нейрогуморальная система, базирующаяся на взаимодействии большого количества нейротрансмиттеров и нейромедиаторов. К ним относят следующие вещества белковой природы: нейропептид Y (NPY), агути-связанный пептид (AGRP), б-меланоцитостимулирующий гормон и др.

Предполагается, что для поддержания постоянной массы тела в гипоталамусе вырабатывается нейротрансмиттер NPY, одним из видов действия которого является стимулирование поведенческих реакций, направленных на прием пищи. Высокий уровень NPY в спинномозговой жидкости связывают с повышенным поглощением пищи и сниженным уровнем физической активности. Конечным эффектом его действия является накопление жировой ткани. Было выдвинуто предположение, что лептин регуметаболические изменения путем взаимодействия в гипоталамусе со специфическими рецепторами. Другими словами, лептин тормозит экспрессию гена NPY и секрецию самого нейропептида, вызывая снижение потребления пищи.

В надпочечниках и гипоталамусе экспрессируется другой фактор - агутисвязанный пептид, который также вызывает увеличение массы и размеров тела и потребления пищи. Лептин снижает экспрессию гена AGRP в гипоталамусе, тогда как в его отсутствие уровень экспрессии AGRP в гипоталамусе резко возрастает.Подобные данные позволяют рассматривать NPY и AGRP как факторы, через которые лептин может осуществлять свое действие, и указывают на его способность не только регулировать их биосинтез, но и контролировать физиологическое действие, регулируя в данном случае через них, как через посредников, пищевое поведение.

Наконец, в процессе регуляции липидного обмена лептин взаимодействует с б-меланоцитостимулирующим гормоном (альфа-МСГ), который оказывает действие, противоположное эффекту NPY, подавляя потребление пищи. Альфа-МСГ синтезируется в виде предшественника проопиомеланокортина, который занимает центральное место в регуляции физиологического гомеостаза организма, контролируя процессы нормального развития, поведения, памяти, сна, эмоционального и физиологического ответа на стресс.

Таким образом, экзогенный лептин потенциально может привести к потере массы жира в организме, что открывает новые пути и возможности борьбы с ожирением. Подобное предположение подтверждено экспериментально: в опытах над мышами ежедневные инъекции рекомбинантного белка приводят к потере массы их тела и уменьшению жировых запасов. Однако кроме регуляции пищевого поведения лептин выполняет и другие функции. В частности, имеются данные о том, что инъекции лептина могут восстановить нарушения циклов репродуктивной системы женщин, вызванные значительным снижением веса. Например, развитие нервной анорексии у женщин приводит к снижению уровня лептина в крови, следствием чего становится прекращение нормального течения менструальных циклов и, предположительно, развивающееся бесплодие. Это объясняется тем, что достаточное содержание лептина в крови служит сигналом, ука-зывающим на готовность организма к выполнению репродуктивной функции, обусловленную наличием в нем достаточных запасов питательных веществ, а его недостаток задерживает начало выполнения этих функций.

Лептин оказывает и иные виды воздействия на организм. В частности, гормон участвует в регуляции возобновления костной ткани. В экспериментах над мышами внутримозговые инъекции лептина (в области желудочков) приводили к снижению плотности костной массы, что нельзя расценивать как благоприятное действие при применении лептин -индуцированной диеты. Кроме того, на основе длительного эксперимента были получены данные о том, что повышенный уровень лептина в крови может привести к развитию гипертонии у людей независимо от массы тела.

Многие системы органов, требующих значительной энергии, так же связаны со статусом лептина. Одна из таких систем - это костная ткань. Кости невероятно активны, т.к. постоянно подвержены большим нагрузкам.

Устойчивость к лептину всегда предшествует развитию остеопороза.

Лептин так же контролирует способность забеременеть у женщин.Предполагается, что концентрация лептина играет роль физиологического сигнала о достаточности энергетических ресурсов организма для выполнения репродуктивной функции и влияет на стероидогенез в яичниках. В период пубертата происходит повышение концентрации в крови лептина.

Если женщина устойчива к лептину, у неё будут большие проблемы, если она захочет забеременеть. Это проявляется в синдроме поликистозных яичников (PCOS), в анорексии, и при перетренированности.

Гормональный биоритм

Н. Маsuzaki и соавт. установили, что лептин образуется также в плаценте человека. Секретируемый в жировой ткани лептин поступает в кровообращение в виде импульсов, и наибольшее его содержание в крови наблюдается в ночное время. Изучая околосуточный и циркадный ритмы секреции лептина, М. F. Saad и соавт. установили, что уровень лептина в плазме крови подвержен значительным колебаниям в течение суток и наибольшая ритмичность пиков его повышения приходится на 22.00--3.00. У худых лиц амплитуда периодичности секреции лептина больше, чем у лиц с избыточной массой тела. Количество импульсов составило 3,6 ± 0,3 в сутки; обычно они выявлялись через 2--3 ч после приема пищи.

Эндокринная патология лептина

Генетический дефицит лептина (синтез которого связан с ob-геном геном тучности) при редких случаях наследственного дефицита лептина у людей вызывает патологическое ожирение, поддающееся лечению с применением экзогенного лептина.В остальных случаях для тучных людей характерно, напротив, повышение концентрации лептина, которое не сопровождается соответствующим изменением пищевого поведения и энергетического обмена.

Предположительно, это обусловлено «лептиновой резистентностью», которую связывают с нарушением переноса гормона транспортными белками или растворимыми рецепторами лептина. Мутации в гене рецептора обычно вызывают нарушение нормального сплайсинга, в результате чего в организме синтезируются только неактивные формы рецептора, которые связывают лиганд, но не способны выполнять функцию проводников гормонального сигнала, что индуцирует развитие резистентности к действию лептина.

В настоящее время устойчивость к лептину рассматривают в качестве одного из факторов патогенеза инсулиннезависимого сахарного диабета. У людей с мутациями в лептине или в его рецепторе, так же как и у животных с аналогичными мутациями, развиваются ожирение, бесплодие, гиперинсулинемия (чаще без диабета) и другие нарушения эндокринных функций.

Избыток лептина вызывает резистентность скелетных мышц и жировой ткани к воздействию инсулина, подавляет действие инсулина на клетки печени, что приводит к еще большему повышению уровня глюкозы при диабете II типа.

При ожирении всегда возрастает тканевой и системный уровень лептина, способствующего повышению концентрации провоспалительных и ростовых факторов, под влиянием которых развиваются дегенеративно/деструктивные процессы в мезенхимальных тканях скелета, дает возможность рассматривать нарушение концентрации лептина как патофизиологический процесс -- общий для ожирения и аутоиммунного воспаления, лежащего в основе ряда заболеваний опорно-двигательного аппарата человека. Обнаружение способности лептина преодолевать гемато-энцефалический барьер и нахождение длинных форм (передающих сигналинг) его рецепторов в различных структурах мозга, имеющих отношение к нейроэндокринной регуляции, в сопоставлении с его способностью регулировать аппетит, позволяло некоторым авторам считать лептин центральным регулятором формирования костной ткани. По мнению S. Kalra, снижение лептинового сигнала об энергетической достаточности, который получает ЦНС при ожирении, связано с уменьшением поступления лептина в структуры мозга, в результате чего формируется синдром лептиновой недостаточности, характеризующийся дисбалансом нейроэндокринной регуляции. Считается, что данный синдром развивается исключительно из-за нарушения транслокации лептина через гемато-энцефалический барьер в отделы мозга с помощью транспортных белков-рецепторов, а не формируется в силу количественно/качественных изменений в системе рецепторов в мозговых тканях.

Высказано также предположение, что в ЦНС одним из факторов, препятствующим связи лептина с его рецепторами, являются глюкокортикоиды.

Список использованной литературы

1. Pankov Yu. A. Hormones as life regulators in the current molecular endocrinology // Biochemistry (Moscow). 1998. V.63. P. 1361-1373.

2. Tartaglia L. A., Dembski M., Weng X. et al. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R // Cell. 1995. V.83. P. 1263-1271

3. Мицич Д., Роль лептина в нарушении репродуктивной функции при ожирении/Цвийович Г., Кендерешки А., Шумарац-Думанович.// Ожирение и метаболизм. 2006. №3. С.2-8.

4. Lee M., Slunt H., ea., // J. Neuroscience. 1996. V. 16. P. 7513-7525.

5. Zamorano P. L. Mahesh V. В., D. Sevilla L M. et al. Expression and localization of the leptin receptor in endocrine and neuroendocrine tissues of the rat // Neuroendocrinology. 1997. V.65. P. 223-238.

6. Leptin-Replacement Therapy for Lipodystrophy / E. A. Oral, V. Simha, E. Ruiz [et al.] // N. Engl. J. Med. -- 2002. -- Vol. 346. -- P. 570-578.

7. Leptin receptor action and mechanisms of leptin resistance/ Н. MЁunzberg, М. BjЁornholm, S. H. Bates, M. G. Myers // Cell Mol. Life Sci. --2005. -- Vol. 62, № 6. -- P. 642-652.

8. Myers M. G. Mechanisms of leptin action and leptin resistance / M. G. Myers, M. A. Cowley, H. MЁunzberg // Annu. Rev. Physiol. -- 2008. --Vol. 70. -- P. 537-556

9. Kalra S. Central leptin insu?ciency syndrome: an interactive etiology for obesity, metabolic and neural diseases and for designing new therapeutic interventions / S. Karla // Peptides. --2008. -- Vol. 29, № 1. -- Р. 127-138.

10. Karsenty G. Leptin controls bone formation through a hypothalamic relay // Recent Prog. Horm. Res. -- 2001. -- Vol. 56. -- P. 401-415.

11. Leptin Reduces Ovariectomy-Induced Bone Loss in Rats [Text] / B. Burguera, L. C. Hofbauer, T. Thomas [et al.] // Endocrinology. -- 2001. --Vol. 142. -- P. 3546-3553

Размещено на Allbest.ru