Эсмолол: селективный бета-адреноблокатор с быстрым и обратимым действием

Размещено на http://www.allbest.ru/

Медицинский центр Управления делами Президента РФ, г. Москва

Эсмолол: селективный бета-адреноблокатор с быстрым и обратимым действием

КУДРЯШОВА О.Ю.

ЗАТЕЙЩИКОВ Д.А.

СИДОРЕНКО Б.А.



Резюме

Эсмолол - селективный b-адреноблокатор, обладающий уникальными свойствами: быстрым началом и малой продолжительностью действия. Хотя в мире этот препарат известен давно, в нашей стране он практически не использовался. В обзоре подробно рассматриваются фармакодинамика и фармакокинетика эсмолола, обсуждаются его антиаритмические и электрофизиологические эффекты. Подчеркивается, что при внутривенном введении эсмолол обеспечивает быстрый контроль над частотой сокращений желудочков у больных с наджелудочковыми аритмиями (трепетание и/или мерцание предсердий, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, синусовая тахикардия), что делает его одним из наиболее предпочтительных препаратов при экстренном лечении указанных нарушений ритма сердца. Рассматривается применение эсмолола по другим показаниям (артериальная гипертензия, острые коронарные синдромы и т.д.). Подчеркивается благоприятный профиль безопасности эсмолола, обусловленный малой продолжительностью его действия и саморазрешением побочных эффектов.

Эсмолол - селективный в1-адреноблокатор, обладающий уникальными свойствами - быстрым началом и малой продолжительностью действия. Фармакологические эффекты эсмолола в отличие от фармакологических эффектов других в-адреноблокаторов быстро обратимы. Препарат производится компанией Baxter под торговым названием Бревиблок. Хотя в мире этот препарат известен давно, в нашей стране он практически не использовался.



Фармакодинамика эсмолола

По фармакологическим свойствам эсмолол сходен с другими в-адреноблокаторами [9, 13, 14]. Препарат селективно подавляет ответ на адренергические стимулы, конкурентно блокируя в1-адренергические рецепторы, в меньшей степени он влияет на в2-адренергические рецепторы бронхов и гладкой мускулатуры [21]. В дозах выше 300 мкг/кг в минуту в1-селективность эсмолола снижается, препарат конкурентно блокирует в1- и в2-адренорецепторы [91]. В исследованиях in vivo у животных [106] и людей [52, 53] относительная в1-адреноблокирующая активность эсмолола, определяемая по подавлению тахикардии, провоцируемой физической нагрузкой и изадрином, была приблизительно равна таковой метопролола [83].

У больных стабильной стенокардией и здоровых добровольцев в обычных клинических дозах эсмолол не обладал значимой внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью, не проявлял б-адреноблокирующих свойств [101]. Симпатомиметические и мембраностабилизирующие свойства эсмолола проявляются в дозах, существенно превышающих клинические.

Сердечно-сосудистые эффекты

Блокируя в1-адренергические рецепторы миокарда, эсмолол уменьшает частоту (ЧСС, отрицательное хронотропное действие) и силу сердечно-сосудистых сокращений (отрицательное инотропное действие) [12]. Препарат снижает ЧСС в покое [28] и препятствует увеличению ЧСС в ответ на физическую нагрузку [83], подавляет рефлекторную ортостатическую тахикардию, снижает сократимость миокарда левого и правого желудочков [38], сердечный индекс [52, 53].

При внутривенном введении эсмолола в дозе 200 мкг/кг в минуту у больных стабильной стенокардией напряжения наблюдалось снижение ЧСС, систолического артериального давления (АД), двойного произведения (ЧСС х систолическое АД), фракции выброса правого желудочка, сердечного индекса в покое и при физической нагрузке. Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось только в покое [52, 53].

При внутривенном введении эсмолола в дозе 300 мкг/кг в минуту больным, проходящим катетеризацию сердца, также наблюдалось увеличение конечного диастолического давления в левом желудочке и давления заклинивания в легочной артерии [13].

У больных с исходно низкой фракцией выброса левого желудочка при введении эсмолола происходило ее дальнейшее снижение [51]. Внутривенное введение эсмолола больным ИБС перед проведением реваскуляризации миокарда предотвращало увеличение ЧСС, систолического АД и двойного произведения в ответ на интубацию трахеи и ларингоскопию [22, 29, 45], у некоторых больных наблюдалось увеличение давления заклинивания в легочной артерии [36, 76].

Внутривенное введение эсмолола больным ИБС (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, постинфарктная стенокардия) сопровождалось снижением ЧСС, систолического АД, сердечного выброса, сердечного индекса и двойного произведения. Общее периферическое сопротивление, сопротивление легочных сосудов, давление заклинивания в легочной артерии, давление наполнения левого желудочка, частота дыхательных движений (ЧДД) при этом существенно не изменялись.

Снижение сократимости миокарда, АД и ЧСС, вызываемое эсмололом, приводит к снижению потребления миокардом кислорода, что делает эффективным применение препарата при ишемии миокарда. Эсмолол снижает систолическое и диастолическое АД [40] в покое и при физической нагрузке. Точный механизм гипотензивного действия эсмолола не установлен. Полагают, что в-адреноблокаторы снижают АД, блокируя периферические (главным образом кардиальные) адренергические рецепторы, снижая сердечный выброс, ослабляют исходящую симпатическую активность ЦНС и/или подавляют выделение ренина [100].

В сравнительном исследовании было показано, что эсмолол обладает более выраженным гипотензивным эффектом, чем пропранолол и метопролол, применявшиеся в эквивалентных дозах. Полагают, что эсмолол обладает прямым вазодилатирующим действием, не зависящим от его в-адреноблокирующей активности [27], однако его механизм неизвестен, и некоторые клиницисты ставят его наличие под сомнение.

У животных эсмолол уменьшает размер инфаркта миокарда и улучшает функциональное восстановление реперфузированного ишемизированного миокарда [59, 61].

Антиаритмические и электрофизиологические эффекты

Эсмолол, как и другие в-адреноблокаторы, является антиаритмическим препаратом II класса [16]. Антиаритмические и электрофизиологические эффекты эсмолола обусловлены главным образом его в-адреноблокирующими свойствами [14, 42].

Эсмолол увеличивает продолжительность синусового цикла, время восстановления функции синусового узла и замедляет проведение в атриовентрикулярном узле. Он не оказывает существенного влияния на время синоатриального проведения, корригированное время восстановления функции синусового узла, рефрактерность атриовентрикулярного узла, время ретроградного АВ-узлового проведения, проведение по предсердиям, желудочкам и волокнам Гиса - Пуркинье.

Дыхательные эффекты

Будучи селективным в1-адреноблокатором, эсмолол в обычных дозах не оказывает значительного влияния на резистивность бронхиальных дыхательных путей [91]. Внутривенное введение эсмолола в дозах 100-300 мкг/кг в минуту больным бронхиальной астмой и/или хроническим обструктивным заболеванием легких не вызывало существенного увеличения сопротивления дыхательных путей [13, 91]. Однако внутривенное введение эсмолола в дозах, превышающих 300 мкг/кг в минуту, сопровождалось повышением бронхомоторной чувствительности в ответ на провокацию сухим воздухом [91].

В обычных дозах эсмолол, по-видимому, не оказывает существенного влияния на дилатацию бронхов, вызванную агонистами в-адренергических рецепторов, однако у некоторых больных, страдающих астмой, такое действие может наблюдаться.

Фармакокинетика эсмолола

Абсорбция.

Стационарная (равновесная) концентрация эсмолола в плазме крови у здоровых лиц регистрируется через 10-30 минут после начала внутривенной инфузии в дозах 50-400 мкг/кг в минуту [95, 105]. Более быстрое достижение равновесной концентрации наблюдается при предварительном введении нагрузочной дозы [47]. После внутривенного введения нагрузочной дозы 500 мкг/кг и последующей инфузии в дозах от 50 до 300 мкг/кг в минуту равновесная концентрация эсмолола в плазме крови регистрируется уже через 5 минут и увеличивается пропорционально дозе вводимого препарата [105]. При введении препарата в дозе 50, 150 и 400 мкг/кг в минуту равновесная концентрация составляет 0,164; 0,563 и 1,59 мкг/мл соответственно [95].

Исследования на животных показали, что концентрация эсмолола в артериальной крови выше, чем в венозной. Поскольку в кровотоке эсмолол быстро подвергается гидролизу, его концентрация в крови быстро снижается после прекращения внутривенной инфузии: через 30 минут после прекращения инфузии в кровотоке регистрируется лишь его незначительная концентрация [65]. Наблюдается корреляция между концентрацией эсмолола в крови и его фармакологическими эффектами (снижением ЧСС и др.).

После прекращения внутривенной инфузии эсмолола снижение в-адреноблокады наступает уже через 1-2 минуты, значимое восстановление функции в-адренорецепторов происходит через 10-20 минут, а через 20-30 минут наблюдается полное восстановление. Наличие сердечной патологии и/или застойной сердечной недостаточности, по-видимому, не оказывает влияния на продолжительность действия эсмолола [18].

Распределение

Распределение эсмолола в тканях и жидких средах организма охарактеризовано недостаточно хорошо [86]. После внутривенного введения эсмолол быстро распределяется по всему организму [26]. Объем распределения препарата и его деэтерифицированного метаболита ASL 8123 у здоровых добровольцев после внутривенного введения составляет 3,4 и 0,41 л/кг соответственно [95].

Снижение объема распределения эсмолола наблюдается у пациентов, проходящих аортокоронарное шунтирование (АКШ) [26], увеличение - у больных с нарушением функции почек, находящихся на перитонеальном диализе [30], и пациентов с циррозом печени [87]. In vitro эсмолол на 55 % связывается с протеинами плазмы (преимущественно альбумины и гликопротеин б1-AGP), a ASL 8123 - на 10 % [86]. Нет данных о проникновении эсмолола и его метаболита через плаценту человека, однако у животных эсмолол плацентарный барьер преодолевает [79]. Данные о способности эсмолола и его метаболита проникать в грудное молоко отсутствуют.

Выведение

Динамика снижения концентрации эсмолола в крови после внутривенного введения имеет двухфазный характер. Период полувыведения эсмолола у взрослых субъектов при внутривенном введении в фазу начального распределения (t1/2б) составляет около 2 минут, в фазу окончательного выведения (t1/2б) - около 9 минут (5-23 минуты) [95], однако существуют значительные индивидуальные различия. Так как выведение эсмолола (но не его метаболитов) происходит в основном не печеночным и не почечным путями [4], у больных с нарушением функции печени и почек оно существенно не нарушается. Эсмолол быстро и в значительной степени метаболизируется эстеразами (главным образом арилэстеразой) в цитозоле эритроцитов [81]. Метаболизм препарата может проходить и в интенсивно перфузируемых органах, содержащих эстеразы, - в печени и почках. Метилэфирный компонент эсмолола гидролизуется с образованием деэтерифицированного метаболита - ASL 8123 и метанола (в клинически незначимых концентрациях) [94]. Эсмолол не гидролизуется холинэстеразой сыворотки (псевдохолинэстеразой), ацетилхолинэстеразой, карбоангидразой [81]. эсмолол адреноблокатор антиаритмический фармакокинетика

Показано, что 83 % эсмолола метаболизируется в ASL 8123, который обладает низким аффинитетом к в-адренорецепторам и у людей практически не проявляет в-адреноблокирующих свойств [101, 105]. В отличие от эсмолола ASL 8123 выводится преимущественно почками, и у больных с нарушением их функции период его полувыведения может увеличиваться в 10 раз. Это, однако, не имеет клинического значения из-за наличия у ASL 8123 лишь минимальной в-адреноблокирующей активности.

При внутривенном введении эсмолол выводится главным образом с мочой, преимущественно в виде ASL 8123 [4]. У здоровых взрослых 75-90 % его дозы элиминируется в течение 24-48 часов (73-88 % в виде ASL 8123, менее 2 % препарата в неизмененном виде). В исследованиях на животных показано, что небольшое количество эсмолола (менее 5 % от введенной дозы) выводится с фекалиями [86].

Общий клиренс эсмолола и ASL 8123 при внутривенном введении у здоровых взрослых субъектов с нормальной функцией почек составляет 285-333 и 1,28 мл/мин на 1 кг соответственно [105]. Почечный клиренс эсмолола составляет около 1 % от общего клиренса. При проведении АКШ общий клиренс снижается до 120 мл/мин на 1 кг [26], возможно, это связано с гемодинамическими изменениями, вызванными анестезией и длительной терапией в-адреноблокаторами перед проведением оперативного вмешательства [26]. Общий клиренс эсмолола не зависит от функции печени и почек, клиренс ASL 8123 у пациентов с нарушением функции почек снижен.

Клиническое применение эсмолола

Основными показаниями к применению эсмолола являются:

мерцательная аритмия;

трепетание предсердий;

артериальная гипертензия в интраоперационном периоде;

тахикардия в интраоперационном периоде;

артериальная гипертензия в периоперационном периоде;

тахикардия в периоперационном периоде;

синусовая тахикардия;

пароксизмальная наджелудочковая тахикардия;

наджелудочковая тахикардия;

гипертонические кризы;

острые коронарные синдромы (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия);

управляемая гипотония при ортопедических, нейрохирургических, челюстно-лицевых и других оперативных вмешательствах.

К числу других показаний к его использованию относятся:

расслоение аневризмы аорты;

злокачественная гипертоническая болезнь;

профилактика артериальной гипертензии у пациентов с феохромоцитомой.

Наджелудочковые тахиаритмии (НТА)

Внутривенное введение эсмолола обеспечивает быстрый временный контроль над частотой сокращений желудочков у больных с НТА (трепетание и/или мерцание предсердий, синусовая тахикардия) [69]. Эсмолол может применяться при трепетании/мерцании предсердий для подавления тахикардии, вызванной хирургическим вмешательством и другими манипуляциями (например, катетеризацией сердца), у пациентов, не имеющих синдрома преждевременного возбуждения желудочков [60], и для краткосрочного контроля над частотой сердечных сокращений в других неотложных ситуациях [6]. Эсмолол может также использоваться у больных с синусовой тахикардией некомпенсаторного характера [11]. Некоторые эксперты считают внутривенное введение эсмолола одним из наиболее предпочтительных вмешательств для экстренного лечения перечисленных выше НТА.

Парентеральное введение эсмолола не показано в случаях, когда необходима длительная терапия в-адреноблокаторами.

Действие эсмолола развивается быстро и является непродолжительным, это относится и к его побочным эффектам [55], которые быстро обратимы при снижении скорости или прекращении инфузии. В связи с этим препарат может применяться у пациентов с относительными противопоказаниями к терапии в-адреноблокаторами: на начальных стадиях застойной сердечной недостаточности, при нетяжелых формах обструктивных заболеваний легких, сахарном диабете и у лиц старческого возраста [5]. Эффективность и безопасность применения эсмолола были продемонстрированы у пациентов с острым инфарктом миокарда [2, 56, 57], нестабильной стенокардией [17], постинфарктной стенокардией, низкой фракцией выброса левого желудочка [42], атриовентрикулярной блокадой [2, 25].

При отсутствии клинически выраженной застойной сердечной недостаточности и тяжелых заболеваний легких внутривенное введение в-адреноблокаторов является наиболее эффективным вмешательством, обеспечивающим снижение частоты сокращений желудочков при мерцательной аритмии у больных острым инфарктом миокарда и при гиперадренергических состояниях (мерцательная аритмия в послеоперационном периоде) [3] в случаях, когда ЧСС превышает 120 ударов в минуту. Эффективность внутривенного введения эсмолола с точки зрения снижения ЧСС и восстановления синусового ритма у больных с НТА сопоставима с таковой других в-адреноблокаторов, вводимых внутривенно [82, 104].

Около 70-90 % больных с НТА реагируют на внутривенное введение эсмолола снижением ЧСС как минимум на 15-20 % [88]. Восстановление синусового ритма при терапии эсмололом у больных с трепетанием/мерцанием предсердий наблюдается в 10-20 % случаев, более высокая эффективность препарата наблюдается у пациентов с недавними пароксизмами аритмии [8]. По данным различных исследований, терапевтический эффект эсмолола (снижение ЧСС или восстановление синусового ритма) отмечается у 66-79 % больных с НТА, что сопоставимо с эффективностью пропранолола [14, 25]. В открытом многоцентровом исследовании (n = 160) снижение частоты сердечных сокращений и/или восстановление синусового ритма при применении эсмолола было зарегистрировано у 79 % больных с НТА. У 39 % пациентов терапия осложнилась развитием гипотензии, что в 42 % случаев потребовало ее отмены. В течение 30 минут после прекращения инфузии эсмолола показатели АД у всех больных вернулись к нормальному уровню [49].

При внутривенном введении эсмолол и верапамил обеспечивают равноценный контроль над частотой сокращений желудочков, однако имеются данные, что на ранних сроках развития пароксизмов трепетания/мерцания предсердий эсмолол более эффективно восстанавливает синусовый ритм. Некоторые клиницисты считают внутривенное введение эсмолола в неотложных ситуациях предпочтительным, поскольку удобный режим дозирования препарата обеспечивает более быстрый контроль над развитием осложнений (гипотензии и др.) [101].

Сопутствующая терапия сердечными гликозидами у больных с НТА потенцирует антиаритмические эффекты эсмолола.

В ретроспективном исследовании у пациентов с мерцательной аритмией, развившейся после проведения АКШ (n = 107), было показано, что эсмолол (средняя максимальная доза 115 ± 38 мкг/кг в минуту, средняя продолжительность инфузии 19,3 ± 8,5 ч) более эффективно купировал пароксизмы и снижал ЧСС, чем дилтиазем (средняя максимальная доза 11,2 ± 3,3 мг/ч, средняя продолжительность инфузии 20,1 ± 11,3 ч), и реже вызывал побочные эффекты (44 против 60 %, р = 0,04), в том числе требующие прекращения терапии (20 против 38 %, р = 0,04) [48]. Более высокая эффективность эсмолола в сравнении с дилтиаземом при лечении НТА в послеоперационном периоде у больных, перенесших АКШ, была продемонстрирована и в рандомизированном исследовании, проведенном A.N. Mooss и соавт. (n = 30), в котором было показано и фармакоэкономическое преимущество эсмолола [72].

D.K. Tempe и соавт. продемонстрировали эффективность эсмолола в лечении тахикардии и артериальной гипертензии в раннем послеоперационном периоде после проведения АКШ [99].

Эсмолол одинаково хорошо контролирует ЧСС у пациентов с трепетанием/мерцанием предсердий и синусовой тахикардией, но, по некоторым данным, трепетание предсердий может быть более резистентным к терапии [96]. Место эсмолола в лечении НТА на сегодняшний день еще не до конца определено, но компания-производитель не считает препарат показанным для восстановления синусового ритма у больных с НТА.

Терапия эсмололом до, во время и после оперативного вмешательства на сердце (АКШ, протезирование клапанов сердца) эффективно предотвращает развитие НТА в периоперационном периоде [29, 68, 85] и обеспечивает адекватный контроль над ЧСС у пациентов с НТА, развившимися вследствие повышения адренергической активности в ответ на оперативное вмешательство [64, 84].

Внутривенное введение эсмолола вызывает дозозависимое снижение частоты сокращений желудочков у больных с трепетанием/мерцанием предсердий и синусовой тахикардией в послеоперационном периоде [89], снижение ЧСС на 15 % при этом достигается более чем в 60 % случаев. Реже отмечается восстановление синусового ритма - в 20-45 % случаев [89]. Назначение сердечных гликозидов в предоперационном периоде потенцирует терапевтический эффект эсмолола. Прекращение внутривенной инфузии препарата у некоторых больных сопровождается возобновлением синусовой тахикардии, что может потребовать назначения в послеоперационном периоде пероральных в-адреноблокаторов.

Малая продолжительность действия эсмолола делает его препаратом выбора для контроля над частотой сокращений желудочков во время оперативного вмешательства у больных с сердечно-сосудистой патологией [37, 64], поскольку им может потребоваться быстрая коррекция терапии в-адреноблокаторами в связи с изменениями в автономной регуляции [39]. При прекращении внутривенного введения эсмолола в-адреноблокада исчезает значительно быстрее (через 10-30 минут), чем при использовании других в-адреноблокаторов, вводимых внутривенно (пропранолол, метопролол).

У пациентов, страдающих ИБС, отмечается повышение риска развития ишемии и инфаркта миокарда при хирургических вмешательствах, что обусловлено адренергической активацией [92]. Эсмолол ослабляет влияние эндотрахеальной интубации и других хирургических манипуляций на ЧСС и тем самым снижает риск указанных осложнений [80]. Кроме того, у некоторых больных благоприятным является гипотензивный эффект эсмолола [77-78]. Препарат может также применяться для лечения и профилактики связанных с анестезией НТА у больных как с сердечно-сосудистыми заболеваниями, так и без таковых [20]. Известно, что временное прекращение длительной терапии в-адреноблокаторами перед оперативным вмешательством нередко приводит к развитию синдрома отмены. Внутривенное введение эсмолола у таких больных обеспечивает поддержание в-адреноблокады на необходимом уровне, что позволяет избежать осложнений.

Артериальная гипертензия

В ряде исследований была показана эффективность эсмолола как средства профилактики и лечения артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы при хирургических вмешательствах [40, 81]. Малая продолжительность действия (и побочных эффектов) эсмолола делает его применение в этой ситуации более предпочтительным, чем использование длительнодействующих в-адреноблокаторов. Препарат подавляет гемодинамические реакции, развивающиеся в ответ на проведение оперативного вмешательства: повышение систолического, диастолического и среднего АД, увеличение двойного произведения. Гемодинамические эффекты эсмолола и его влияние на ЧСС позволяют снизить увеличивающееся при хирургических вмешательствах потребление миокардом кислорода [36], что особенно важно у пациентов, страдающих ИБС.

Эсмолол применяется и в лечении артериальной гипертензии в послеоперационном периоде. Хотя нитропруссид натрия и эсмолол сходным образом снижают систолическое АД, применение последнего в данной клинической ситуации более предпочтительно. Это обусловлено тем, что эсмолол в меньшей степени снижает диастолическое АД, ЧСС (терапия нитропруссидом натрия может вызывать рефлекторную тахикардию), оказывает минимальное влияние на сатурацию и парциальное давление кислорода (снижается при терапии нитропруссидом).

В ряде исследований была показана эффективность эсмолола в лечении гипертонических кризов. Его внутривенное введение обеспечивает контролируемую гипотонию при ортопедических и нейрохирургических вмешательствах, что позволяет снизить кровопотерю [77, 78].

Острые коронарные синдромы

Краткосрочная внутривенная инфузия эсмолола применяется для лечения тахиаритмий и уменьшения ишемии миокарда в остром периоде инфаркта миокарда. У больных нестабильной стенокардией он эффективно снижает ЧСС, АД, двойное произведение и проявления стенокардии. Показано, что внутривенное введение в-адреноблокаторов уменьшает зону инфаркта миокарда [62].

Внутривенное введение в-адреноблокаторов показано всем больным нестабильной стенокардией с высоким риском смерти и развития инфаркта миокарда, которые не имеют противопоказаний к такому лечению. Малая продолжительность действия эсмолола позволяет применять его у пациентов с сердечной недостаточностью, брадикардией, атриовентрикулярными блокадами и бронхообструктивными заболеваниями.

R.G. Mitchell и соавт. в проспективном рандомизированном исследовании (n = 108) у больных с острыми коронарными синдромами, имеющих относительные противопоказания к терапии в-адреноблокаторами, показали, что эсмолол сопоставимо со стандартной терапией предотвращает летальные исходы, инфаркт миокарда, ишемию и аритмии. Гипотония при терапии эсмололом регистрировалась чаще, чем в группе стандартной терапии (16 против 2 %), но была транзиторной: показатели АД возвращались к нормальным значениям после прекращения инфузии препарата. Различия в частоте других осложнений (брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, бронхоспазм) при применении эсмолола и стандартной терапии были недостоверными. Результаты исследования показали, что у больных, имеющих относительные противопоказания к назначению в-адреноблокаторов, терапия эсмололом может стать альтернативой стандартной терапии, хотя для окончательного подтверждения этого требуется проведение дополнительных исследований с участием большего количества больных.

Эффективность и хорошая переносимость (в том числе у больных, имеющих относительные противопоказания к терапии в-адреноблокаторами) эсмолола в лечении больных с НТА (n = 358) и ишемией миокарда при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии (n = 19) была показана R.J. Sung и соавт. [96]. Безопасность терапии эсмололом у больных острым инфарктом миокарда, имеющих признаки дисфункции левого желудочка или застойную сердечную недостаточность в анамнезе (n = 40), брадикардию (n = 18), гипотонию (n = 14), хронические обструктивные заболевания легких (n = 31), атеросклероз сосудов нижних конечностей (n = 15), продемонстрирована A.N. Mooss и соавт. [71].

В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (European Esmolol Study) была показана способность эсмолола снижать риск развития неблагоприятных исходов (острый инфаркт миокарда, необходимость проведения экстренной реваскуляризации) и эпизодов безболевой ишемии (по данным холтеровского мониторирования ЭКГ) у больных нестабильной стенокардией (n = 113) [49].

M.K. Daga и соавт. в рандомизированном двойном слепом проспективном исследовании показали, что при остром инфаркте миокарда эсмолол обладает антиоксидантным действием - снижает уровень малондиальдегида и супероксиддисмутазы [23].

Другие области применения эсмолола

В экспериментальном исследовании in vitro было показано, что эсмолол в качестве агента, вызывающего кардиоплегию, обеспечивает более высокую защиту миокарда от развивающейся ишемии, чем традиционно применяемые методы. Полагают, что это свойство эсмолола найдет применение при проведении оперативных вмешательств на открытом сердце (АКШ и др.) [15].

H.J. Geissler при использовании экспериментальной модели острой ишемии миокарда, вызванной окклюзией левой нисходящей коронарной артерии, показал, что введение эсмолола в период реперфузии уменьшает зону инфаркта и улучшает глобальную сократимость миокарда левого желудочка [35].

M. Scorsin и соавт. оценивали влияние терапии эсмололом на метаболизм миокарда во время нормотермической ретроградной кардиоплегии у пациентов, которым проводилось оперативное лечение по поводу идиопатического гипертрофического субаортального стеноза, и показали, что в основе кардиопротективного действия этого препарата лежит снижение потребления миокардом кислорода [90].

В ряде исследований было отмечено, что управляемая в-адреноблокада высокой степени (создаваемая инфузией эсмолола) может стать альтернативой кардиоплегии при хирургических вмешательствах на открытом сердце. Это особенно актуально у пациентов с атеросклеротическим поражением аорты, низкой фракцией выброса левого желудочка и высоким риском неблагоприятного исхода оперативного вмешательства [32, 35, 46, 67, 70, 102].

E.E. Abdullah и соавт. установили, что внутривенное введение эсмолола в дозе 0,3 мг/кг в восстановительной фазе стрессэхокардиографического исследования уменьшает побочные эффекты, связанные с применением добутамина. Очевидно, это было обусловлено снижением ЧСС и устранением вызванной введением добутамина диастолической гипотензии [1].

D.A. Zvara и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n = 19) показали, что терапия эсмололом предотвращает развитие артериальной гипертензии и тахикардии при лечении электрошоком [107], что имеет важное значение у пациентов с аневризматическим поражением сосудов головного мозга.

P. Grillo и соавт. в рандомизированном двойном слепом плацебо-конторолируемом исследовании продемонстрировали способность эсмолола снижать прирост скорости мозгового кровотока в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших нейрохирургическое вмешательство [44].

Введение эсмолола

Эсмолол предназначен для внутривенного введения. При инфузии препарата необходимая доза подбирается методом титрации. Для внутривенного инфузионного введения следует применять раствор с концентрацией эсмолола 10 мг/мл. Показано, что экстравазальное введение раствора с концентрацией эсмолола 20 мг/мл приводит к развитию тяжелых местных воспалительных реакций. Если при инфузии эсмолола наблюдается развитие местной воспалительной реакции, необходимо сменить зону введения.

Для введения эсмолола не следует использовать иглы типа "бабочка", также рекомендуется избегать пункции мелких вен. Инфузионное введение препарата в концентрации 10 мг/мл через центральные вены хорошо переносится больными. Перед началом внутривенной инфузии эсмолола можно ввести нагрузочную дозу. Подбор скорости введения эсмолола осуществляется в соответствии с реакцией пациента на введение препарата и индивидуальной переносимостью [13, 73]. На протяжении всей инфузии необходимо тщательно мониторировать ЧСС, ЧДД, АД и ЭКГ [6, 13]. В случае развития побочных эффектов (гипотензия, клинические признаки застойной сердечной недостаточности, брадикардия) скорость инфузии эсмолола должна быть уменьшена, при необходимости введение препарата следует прекратить.

Побочные эффекты эсмолола

Эсмолол оказывает побочные эффекты, характерные для всего класса в-адреноблокаторов, однако из-за малой продолжительности его действия эти явления обычно проходят гораздо быстрее. Введение эсмолола в терапевтической дозе, как правило, хорошо переносится больными. Побочные эффекты развиваются с низкой частотой, имеют тенденцию к саморазрешению и в большинстве случаев не требуют отмены лечения.

Наиболее частым побочным эффектом эсмолола со стороны сердечно-сосудистой системы является гипотензия (систолическое АД < 90 мм рт.ст.), которая развивается у 20-50 % больных, получающих препарат по поводу НТА [13]. Развитие гипотензии требует прекращения терапии эсмололом у 6-20 % больных [73]. В 63 % случаев она проходит, несмотря на продолжение терапии, у 80 % пациентов нормализация показателей АД наступает в течение 30 минут после прекращения инфузии препарата. Наиболее высок риск развития гипотензии в первые 30 минут введения эсмолола [14]. На протяжении всей инфузии эсмолола необходим тщательный мониторинг показателей АД, что особенно важно при исходно низком его уровне. Риск развития гипотензии не зависит от пола, возраста и вида НТА [14].

В 1 % случаев при введении эсмолола наблюдается снижение периферического кровотока с развитием ишемии. Еще реже при применении препарата могут отмечаться бледность, гиперемия кожных покровов, брадикардия (ЧСС < 50 уд/мин) [101], боль в груди, застойные явления в легких [88], атриовентикулярная блокада, синкопальные состояния [13]. При тяжелой ИБС введение эсмолола может осложняться развитием синусовой брадикардии, пауз и остановки синусового узла, которые быстро проходят после прекращения инфузии препарата.

Хотя эсмолол лишь в незначительной степени проникает в ЦНС, терапия этим препаратом может сопровождаться неврологическими побочными эффектами, наиболее частыми из которых являются головокружение и сонливость, наблюдаемые в 3 % случаев [58]. Спутанность сознания, головная боль, ажитация [96] отмечаются у 2 % больных, астения - у 1 % [88].

Наиболее частым побочным эффектом эсмолола со стороны желудочно-кишечного тракта является тошнота, которая при его применении отмечается у 7 % больных [101]. В 1 % случаев развивается рвота. Крайне редко у больных наблюдаются диспептические явления, боли в животе, сухость во рту, извращение вкуса [13].

Бронхоспазм, одышка, заложенность носа при терапии эсмололом наблюдаются менее чем в 1 % случаев [13].

Противопоказания и меры предосторожности

Абсолютными противопоказаниями к применению эсмолола являются:

кардиогенный шок;

сердечная астма;

некомпенсированная застойная сердечная недостаточность;

синусовая брадикардия;

атриовентрикулярная блокада 2-й и 3-й степени.

К числу ограничений при применении эсмолола относятся:

эмфизема легких;

бронхообструктивные заболевания легких;

бронхиальная астма;

заболевания почек;

сахарный диабет;

беременность;

кормление грудью.

При использовании эсмолола следует помнить, что он обладает нежелательными свойствами, присущими другим в-адреноблокаторам, поэтому при его назначении следует соблюдать все меры предосторожности, необходимые при терапии препаратами этого класса.

Так, эсмолол следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением сердечной функции, которое может усугубляться при блокировании в-адренергической стимуляции, необходимой для поддержания адекватной циркуляции. При появлении первых признаков развития сердечной недостаточности терапию эсмололом следует прекратить и при необходимости назначить сердечные гликозиды и/или диуретики. Если терапию эсмололом все-таки необходимо продолжить, инфузия препарата может быть возобновлена с меньшей скоростью после купирования симптомов сердечной недостаточности.

Также с осторожностью эсмолол следует применять для контроля частоты сокращения желудочков у больных с суправентрикулярными аритмиями, сопровождающимися нарушениями гемодинамики. Необходимо учитывать, что внутривенное введение в-адреноблокаторов противопоказано больным с остро развившейся мерцательной аритмией, сопровождающейся тяжелой дисфункцией левого желудочка, гипотонией и при наличии дополнительных путей проведения [33].

Риск развития индуцированной введением эсмолола гипотензии делает необходимым мониторирование уровня АД при внутривенной инфузии эсмолола, особенно у больных с исходно низким его уровнем (систолическое АД менее 105 мм рт.ст.). Обратное развитие гипотензии обычно наступает через 30 минут после прекращения введения препарата или снижения скорости его внутривенной инфузии.

Поскольку блокаторы в-адренорецепторов подавляют вазодилатацию, вызываемую эндогенными катехоламинами, препараты этого класса не следует применять у больных с обструктивными заболеваниями бронхов [43, 97, 98], однако в1-селективность адреноблокады, обеспечиваемая эсмололом, и малая продолжительность его действия позволяют с осторожностью применять этот препарат у указанной категории пациентов. Также с осторожностью этот препарат должен назначаться больным сахарным диабетом и тяжелой почечной недостаточностью [13, 54]. В связи с этим больным, страдающим сахарным диабетом или имеющим гипогликемию, эсмолол следует назначать с осторожностью.

Согласно экспериментальным данным, эсмолол не оказывает токсического и тератогенного воздействия на материнский организм и плод. В последнем триместре беременности и во время родов терапия эсмололом приводит к развитию брадикардии у плода, которая сохраняется после прекращения инфузии препарата [13]. Поэтому во время беременности эсмолол следует применять только в том случае, если его потенциальное благоприятное действие превышает возможный риск для плода.

Лекарственные взаимодействия

Показано, что у здоровых испытуемых прием эсмолола в сочетании с дигоксином сопровождается повышением концентрации последнего в крови на 10-20 %. С другой стороны, дигоксин не оказывает влияния на фармакокинетику эсмолола [65]. Безопасность и эффективность применения эсмолола в сочетании с дигоксином были продемонстрированы у больных с НТА: комбинированная терапия обеспечивала более эффективное снижение ЧСС, чем монотерапия эсмололом.

Эсмолол не следует использовать в сочетании с внутривенным введением антагонистов кальция. Из-за риска снижения сократимости миокарда при высоком периферическом сосудистом сопротивлении препарат не должен применяться для контроля над частотой сокращений желудочков у пациентов, получающих инотропные и сосудосуживающие препараты (допамин, адреналин, норадреналин).

Сочетанное введение эсмолола и морфина здоровым добровольцам приводит к повышению равновесной концентрации эсмолола в крови на 50 %, фармакокинетика морфина при этом не изменяется [101]. При комбинированной терапии обоими препаратами необходимо тщательно подбирать дозу эсмолола.

Передозировка эсмолола

Острая летальная доза эсмолола у человека неизвестна. LD50 этого препарата при внутривенном введении мышам, крысам, кроликам и собакам составляет 93, 71, 40 и 32 мг/кг соответственно.

Передозировка эсмолола сопровождается усилением всех его фармакодинамических эффектов, в первую очередь сердечно-сосудистых. Показано, что она может приводить к остановке сердца [19]. Также при передозировке могут наблюдаться гипотония, брадикардия, атриовентрикулярные блокады, нарушения внутрижелудочковой проводимости, острая сердечная недостаточность, судороги, потеря сознания, а у лиц, имеющих соответствующую предрасположенность, - бронхоспазм, гипогликемия, электромеханическая диссоциация [10, 31, 103].

Случаи тяжелой передозировки эсмолола, в том числе с летальным исходом (4 случая), связаны с ошибками, допущенными при разведении препарата. Однако описаны случаи полного выздоровления при введении эсмолола в дозе 1,75 г в течение 1 минуты и 7,5 г в течение 60 минут при проведении хирургического вмешательства на сердце [13]. В целом благоприятный исход передозировки эсмолола наблюдался в тех случаях, когда имелась возможность искусственно поддерживать кровообращение до момента окончания действия препарата.

При острой передозировке введение препарата должно быть немедленно прекращено. Поскольку эсмолол имеет небольшую продолжительность действия, этой меры может быть вполне достаточно. В более тяжелых случаях необходима соответствующая терапия: при симптоматической брадикардии - введение антихолинергических препаратов (атропин), при сердечной недостаточности - сердечных гликозидов и/или диуретиков, при гипотензии - растворов и прессорных агентов. При снижении сократимости миокарда и гипотонии эффективно внутривенное введение глюкагона. При кардиогенном шоке, который может развиться вследствие резкого снижения сократимости миокарда, следует вводить прессорные и положительные инотропные агенты (добутамин, допамин и др.). Фирма-производитель рекомендует к применению инамринон [13]. При развитии бронхоспазма следует вводить агонисты в2-адренергических рецепторов и/или производные эуфиллина.

Таким образом, хотя эсмолол (Бревиблок) - селективный в1-адреноблокатор с быстрым началом и малой продолжительностью действия - вошел в клиническую практику уже более 30 лет назад, альтернативы ему в ряде клинических ситуаций до сих пор не существует. В связи с этим следует приветствовать появление эсмолола на российском фармацевтическом рынке и надеяться, что в нашей стране этот препарат найдет широкое практическое применение.



Литература

1. Abdullah Е.Е., Pollick С. Symptomatic and hemodynamic recovery following dobutamine stress echo: benefit of low-dose esmolol administration // Int. J. Card. Imaging. 1997; 13: 53-57.

2. Abrams J., Allen J., Allin D. et al. Efficacy and safety of esmolol vs propranolol in the treatment of supraventricular tachyarrhythmias: a multicenter double-blind clinical trial // Am. Heart J. 1985; 110: 913-22.

3. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 970-1062.

4. Achari R., Drissel D., Matier W.L. et al. Metabolism and urinary excretion of esmolol in humans // J. Clin. Pharmacol. 1986; 26: 44-47.

5. Allin D., Anderson S., Angaran D. et al. Intravenous esmolol for the treatment of supraventricular tachyarrhythmia: results of a multicenter, baseline-controlled safety and efficacy study in 160 patients // Am. Heart J. 1986; 112: 498-505.

6. American Heart Association in collaboration with the International Liaison Committee on Resuscitation. Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Part 6: advanced cardiovascular life support // Circulation. 2000: 102 (suppl. 1): I8-71.

7. Anderson S., Blanski L., Byrd R.C. et al. Comparison of the efficacy and safety of esmolol, a short-acting beta-blocker, with placebo in the treatment of supra-ventricular tachyarrhythmias // Am. Heart J. 1986: 111: 42-8.

8. Angaran D.M., Schultz N.J., Tschida V.H. Esmolol hydrochloride: an ultrashort-acting, в-adrenergic blocking agent // Clin. Pharm. 1986: 5: 288-303.

9. Anon. Beta-blocker poisoning // Lancet. 1980: 1: 803-4. Editorial.

10. Anon. Esmolol - a short-acting IV beta-blocker // Med. Lett. Drugs. Ther. 1987: 29: 57-58.

11. Askenazi J., Hoff J.V., Turlapaty P. et al. The effect of esmolol on cardiac hemodynamic function // Clin. Res. 1985: 33: 167A.

12. Baxter. Brevibloc® injection (esmolol hydrochloride) prescribing information (dated 1998 Jun) // Physicians' desk reference. 54th ed. Montvale N.J.: Medical Economics Company Inc 2000: 655-57.

13. Benfield P., Sorkin E.M. Esmolol: a preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy // Drugs. 1987: 33: 392-412.

14. Bessho R., Chambers D.J. Myocardial protection: the efficacy of an ultra-short-acting beta-blocker, esmolol, as a cardioplegic agent // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001: 122: 993-1003.

15. Bigger J.T. Jr, Hoffman B.E. Antiarrhythmic drugs // Gilman A.G., Goodman L.S., Rail T.W. et al, eds. Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 7th ed. New York: Macmillan Publishing Company, 1985: 748-83.

16. Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W. et al. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients with Unstable Angina). 2002. Available at: http: //www. acc. org/clinical/guidelines/unstab-le/unstable. pdf. Accessed Sep. 10, 2002.

17. Byrd R.C., Sung R.J., Marks J. et al. Safety and efficacy of esmolol (ASL-8052: an ultrashort-acting beta-adrenergic blocking agent) for control of ventricular rate in supraventricular tachycardias // J. Am. Coll. Cardiol. 1984: 3: 394-99.

18. Cohen M.R. Esmolol (Brevibloc) ampules can pose danger in critical care // Hosp. Pharm. 1996: 31: 88.

19. Pearce D.J. Brevibloc drug errors // Can. J. Anaesth. 1996: 43: 419.

20. Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation) // J. Am. Coll. Cardiol. 2001: 38: 1266. Available at http: //www. acc. org/clinical/guideli-nes/nov96/1999

21. Covinsky J.O. Esmolol: a novel cardioselective, titra-table, intravenous beta-blocker with ultrashort half-life // Drug Intell. Clin. Pharm. 1987: 21: 316-21.

22. Cucchiara R.F., Benefiel D.J., Matteo R.S. et al. Evaluation of esmolol in controlling increases in heart rate and blood pressure during endotracheal intubation in patients undergoing carotid endarterectomy // Anesthesiology. 1986: 65: 528-31.

23. Daga M.K., Chaudhary M., Sharma B. et al. Effect of esmolol on oxidant status and antioxidant activity in acute myocardial infarction // J. Assoc. Physicians India. 2003: 51: 677-80.

24. Das G., Barr C., Ferris J. Management of supraventricular tachycardia with esmolol hydrochloride // Clin. Pharmacol. Ther. 1985: 37: 189.

25. Das G., Tschida V., Gray R. et al. Efficacy of esmolol in the treatment and transfer of patients with supraventricular tachyarrhythmias to alternate oral antiarrhythmic agents // J. Clin. Pharmacol. 1988: 28: 746-50.

26. De Bruijn N.P., Reves J.G., Croughwell N. et al. Pharmacokinetics of esmolol in anesthetized patients receiving chronic beta blocker therapy // Anesthesiology. 1987: 66: 323-26.

27. Deegan R., Wood A.J. Beta-receptor antagonism does not fully explain esmolol-induced hypotension // Clin. Pharmacol. Ther. 1994: 56: 223-28.

28. Dickerson D., Paulos M., Klein J. et al. Beta blocking action of esmolol, an ultra short acting beta blocking agent // Clin. Res. 1983: 31: 179A.

29. Ellenbogen K.A., McCarthy E.A., Pritchett E.L.C. Effects of bolus injection of esmolol in healthy, exercising subjects // Clin. Pharmacol. Ther. 1987: 41: 455-59.

30. Flaherty J., Wong B., LaFollette G. et al. Kinetics of esmolol and ASL-8123 in normals and in renal failure // Clin. Pharmacol. Ther. 1986: 39: 192.

31. Frishman W., Jacob H., Eisenberg E. et al. Clinical pharmacology of the new b -adrenergic blocking drugs. Part 8: self-poisoning with beta-adrenoce-ptor blocking agents: recognition and management // Am. Heart J. 1979: 98: 798-811.

32. Fukata M., Konishi T., Higuchi K., Akishima S. A case of CABG under the cardiac arrest induced by a short acting beta-blocker without clamping the aorta // Nippon Kyobu Geka Gakkai Zasshi. 1997: 45: 1591-95.

33. Fuster V., Ryden L.E., Asinger R.W. et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology.

34. Geissler H.J., Davis K.L., Laine G.A. et al. Myocardial protection with high-dose beta-blockade in acute myocardial ischemia // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2000: 17: 63-70.

35. Gibson T.P., Matusik E., Nelson L.D. et al. Artificial kidneys and clearance calculations // Clin. Pharmacol. Ther. 1976: 20: 720-26.

36. Girard D., Shulman B.J., Thys D.M. et al. The safety and efficacy of esmolol during myocardial revascu-larization // Anesthesiology. 1986: 65: 157-64.

37. Gold M.I., Brown M., Coverman S. et al. Heart rate and blood pressure effects of esmolol after ketamine induction and intubation // Anesthesiology. 1986: 64: 718-23.

38. Gorczynski R.J., Murthy V.S., Hwang T.F. b -blocking and hemodynamic effects of ASL-8052 // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1984: 6: 1048-59.

39. Gorczynski R.J., Shaffer J.E., Lee R.J. Pharmacology of ASL-8052, a novel b -adrenergic receptor antagonist with an ultrashort duration of action // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1983: 5: 668-77.

40. Gray R.J., Bateman T.M., Czer L.S.C. et al. Esmolol: a new ultrashort-acting beta-adrenergic blocking agent for rapid control of heart rate in postoperative supraventricular tachyarrhythmias // J. Am. Coll. Cardiol. 1985: 5: 1451-56.

41. Gray R.J., Bateman T.M., Czer L.S.C. et al. Use of esmolol in hypertension after cardiac surgery // Am. J. Cardiol. 1985: 56 (suppl): 49-56F.

42. Greenspan A.M., Spielman S.R., Horowitz L.N. et al. Electrophysiology of esmolol // Am. J. Cardiol. 1985: 56 (suppl): 19-24F.

43. Gribbin H.R., Baldwin C.J., Tattersfield A.E. Quantitative assessment of bronchial b -adrenoceptor blockade in man // Br. J. Clin. Pharmacol. 1979; 7: 551-56.

44. Grille P., Bruder N., Auquier P. et al. Esmolol blunts the cerebral blood flow velocity increase during emergence from anesthesia in neurosurgical patients // Anesth. Analg. 2003: 96: 1145-49.

45. Harrison L., Ralley F.E., Wynands E. et al. The role of an ultra short-acting adrenergic blocker (esmolol) in patients undergoing coronary artery bypass surgery // Anesthesiology. 1987: 66: 413-16.

46. Hekmat K., Clemens R.M., Mehlhorn U. et al. Emergency coronary artery surgery after failed PTCA: myocardial protection with continuous coronary perfusion of beta-blocker-enriched blood // Thorac. Cardiovasc. Surg. 1998: 46: 333-38.

47. Henling C.E., Reves J.G., Samuelson P.N. et al. Hemodynamic effects of continuous infusion of esmolol during cardiac operation // Anesth. Analg. 1986: 65: 70.

48. Hilleman D.E., Reyes A.P., Mooss A.N., Packard K.A. Esmolol versus diltiazem in atrial fibrillation following coronary artery bypass graft surgery // Curr. Med. Res. Opin. 2003: 19: 376-82.

49. Hohnloser S.H., Meinertz T., Klingenheben T. et al. Usefulness of esmolol in unstable angina pectoris. European Esmolol Study Group // Am. J. Cardiol. 1991: 67: 1319-23.

50. Intravenous esmolol for the treatment of supraventricular tachyarrhythmia: results of a multicenter, baseline-controlled safety and efficacy study in 160 patients. The Esmolol Research Group // Am. Heart. J. 1986: 112: 498-505.

51. Iskandrian A.S., Bemis C.E., Hakki A.H. et al. Effects of esmolol on patients with left ventricular dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. 1986: 8: 225-31.

52. Iskandrian A.S., Hakki A.H., Laddu A. et al. Effects of intravenous infusion of esmolol and propranolol on biventricular performance at rest and during exercise as assessed by quantitative radionuclide angiography // Am. J. Cardiol. 1985: 55: 1287-92.

53. Iskandrian A.S., Hakki A.H., Laddu A. Effects of esmolol on cardiac function: evaluation by noninvasive techniques // Am. J. Cardiol. 1985: 56 (suppl.): 27-32F.

54. Jackson J.E., Bressler R. Clinical pharmacology of sulphonylurea hypoglycaemic agents: part 2 // Drugs. 1981: 22: 295-320.

55. Keefe D.L., Somberg J.C. Esmolol: a novel ultra-short-acting beta-blocking agent // J. Clin. Pharmacol. 1986: 26 (suppl. A): A1-2.

56. Kirshenbaum J.M., Kloner R.A., Antman E.M. et al. Use of an ultra short-acting b -blocker in patients with acute myocardial ischemia // Circulation. 1985: 72: 873-80.

57. Kirshenbaum J.M. Nonthrombolytic intervention in acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1989, Jul. 64: 25-28B.

58. Klein G., Wirtzfeld A., Alt E. et al. Antiarrhythmicactivity of esmolol (ASL-8052) - a novel ultra-short acting beta-adrenoreceptor blocking agent // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1984: 22: 112-17.

59. Kloner R.A. Kirshenbaum J., Lange R. et al. Experimental and clinical observations on the efficacy of esmolol in myocardial ischemia // Am. J. Cardiol. 1985: 56 (suppl): 40-48F.

60. Korenaga G.M., Kirkpatrick A., Lord J.G. Effect of esmolol on tachycardia induced by endotracheal intubation // Anesth. Analg. 1985: 64: 238.

61. Lange R., Kloner R.A., Braunwald E. Enhancement of functional recovery of "stunned", reperfused myocardium by a new ultra-short-acting beta-blocker // J. Am. Coll. Cardiol. 1984: 3: 545.

62. Lee C.S.C., Marbury T.C. Drug therapy in patients undergoing haemodialysis: clinical pharmacokinetic considerations // Clin. Pharmacokinet. 1984: 9: 42-66.