Эффективность и переносимость нового стандартного режима химиотерапии с использованием фторхинолонов у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких

Размещено на http://www.allbest.ru/

Эффективность и переносимость нового стандартного режима химиотерапии с использованием фторхинолонов у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких

Мишин В.Ю., Кононец А.С., Голубева Л.И.

С момента появления противотуберкулезных препаратов в 50-х годах прошлого столетия и по настоящее время приоритет в лечении всегда отдавался впервые выявленным больным туберкулезом легких, что обосновано результатами доказательных эпидемиологических и клинических исследований [1,2].

Для лечения впервые выявленных больных туберкулезом повсеместно используется 1 стандартный режим химиотерапии, состоящий из комбинации основных противотуберкулезных препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол или стрептомицин), который был закреплен Приказом МЗ РФ от 21 марта 2003 г. [3].

Согласно официальным статистическим данным эффективность лечения впервые выявленных больных туберкулезом в РФ 1 режимом химиотерапии на протяжении последних трех лет остается практически на одном уровне и не имеет тенденции к увеличению. За период с 2003 по 2006 г. прекращение выделения микобактерий туберкулеза (МБТ) у впервые выявленных больных не превышало 73,5%, а закрытие каверн в легких - 63%. При этом летальность больных с деструктивными процессами в легких составляет 14,4%, при этом частота ранних рецидивов - 31,5% [4,5]. Следует отметить, что пациенты с деструктивными процессами в 2006 г. составили 49% от всех впервые выявленных больных туберкулезом легких [5].

В значительной степени низкая эффективность химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких связана с первичной лекарственной устойчивостью МБТ [6]. По классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) выделяют: монорезистентность, устойчивость МБТ к 1 противотуберкулезному препарату, полирезистентность - к 2 и более препаратам (но не к сочетанию изониазида и рифампицина) и множественную лекарственную устойчивость (МЛУ), по крайней мере, к изониазиду и рифампицину [7]. Наиболее неблагоприятной в прогностическом плане является МЛУ. За последние 3 года уровень первичной МЛУ неуклонно нарастает и если она в 2004 г. составляла 8,1%, в 2005 г. - 9,5%, то в 2006 г. уже - 11,4% [5].

Следует отметить, что при этом первичная МЛУ не отражает лекарственную устойчивость МБТ к отдельным противотуберкулезным препаратам в популяции впервые выявленных больных.

В представленных регионах РФ МЛУ составляет от 8 до 17%. В различных регионах она представлена по-разному, но факт того, что устойчивость к изониазиду и этамбутолу колеблется от 20 до 30%, к рифампицину - от 6 до 15% и к стрептомицину - от 70 до 90%. Из чего следует, что впервые выявленные больные деструктивным туберкулезом легких являются группой высокого риска развития первичной лекарственной устойчивости, в том числе МЛУ МБТ.

Как указывают эксперты ВОЗ, в регионах, где первичная МЛУ составляет 10% и более, она может стать важной причиной неэффективности лечения и смерти больных, поэтому первоначальный режим химиотерапии должен включать не менее 3 противотуберкулезных препаратов, к которым, вероятно, сохранена чувствительность МБТ. К числу таких препаратов относятся фторхинолоны, аминогликозиды и протионамид [12].

Таким образом, сложившаяся эпидемическая ситуация в РФ и высокий уровень первичной лекарственной устойчивости МБТ ставит под сомнение эффективность 1 стандартного режима химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких комбинацией изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола.

Тем же Приказом МЗ РФ №109 от 21 марта 2003 г. определен 2б режим химиотерапии для больных туберкулезом легких с высоким риском развития лекарственной устойчивости, являющийся приоритетным и обоснованным отечественными учеными [13]. 2б режим состоит из комбинации изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола, фторхинолона и канамицина (амикацина). Решающая роль в эффективности 2б режима химиотерапии принадлежит фторхинолонам, которые применяются для лечения туберкулеза с 90-х годов прошлого столетия. Такие препараты, как ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин (Лефокцин и др.), моксифлоксацин и гатифлоксацин, обладают бактерицидным действием на МБТ. При этом у ципрофлоксацина и офлоксацина установлен синергидный и/или аддитивный эффект с рифампицином, изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом [14].

С целью повышения эффективности химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с выделением МБТ было проведено контролируемое клиническое исследование эффективности 2б режима химиотерапии в сравнительном аспекте с 1 режимом. Под наблюдением находились 60 впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с выделением МБТ, установленным методом микроскопии и посева мокроты на питательные среды, в возрасте от 20 до 50 лет (мужчин 39, женщин - 21).

Больные рандомизированы на 2 группы. В 1-ю группу (основную) вошли 30 больных, которым назначался 2б режим химиотерапии. 2-ю группу (контрольную) составили также 30 больных, которые получали 1 режим химиотерапии.

У больных в наблюдаемых группах клинические формы туберкулеза легких были одинаковы. Распространенность специфических изменений в легких была также примерно одинакова. Преимущественной была распространенность специфического процесса в пределах 2 долей легкого (у больных 1-й группы в 53,3%, у 2-й - в 60% случаев). Двухсторонние процессы также встречались с одинаковой частотой у больных 1-й и 2-й группы, соответственно в 33,3 и 36,7% случаев.

У 43,3% больных 1-й группы и у 46,7% 2-й были выявлены штаммы МБТ, устойчивые к противотуберкулезным препаратам. При этом характер лекарственной устойчивости у больных обеих групп существенно не различался.

Таким образом, в наблюдаемых группах больные были практически идентичны по половым, возрастным и клиническим параметрам, что позволило объективно оценить эффективность 2б и 1 стандартного режима химиотерапии при лечении впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с выделением МБТ.

В комбинации 2б режима химиотерапии в качестве фторхинолона был использован левофлоксацин, который зарегистрирован в РФ, как противотуберкулезный препарат с длительностью применения в течение трех месяцев [15]. Данный срок является оптимальным для лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких в интенсивной фазе химиотерапии [3].

Сравнительный анализ динамики синдрома интоксикации, клинических проявлений и нормализация клинического анализа крови у больных 1-й и 2-й группы показал более высокую эффективность 2б режима химиотерапии, чем использование 1 режима химиотерапии. Через 1 месяц лечения у больных 1-й группы интоксикационный синдром был полностью купирован в 90,0±5,5% (у 27 из 30 больных). В то время как у больных 2-й группы только у 56,7±9,0% (у 17 из 30) больных, что было соответственно в 1,6 раза меньше по сравнению с больными 1-й группы (р<0,05). К концу третьего месяца лечения синдром интоксикации исчез у всех больных 1-й группы, а у больных 2-й группы у 83,3±6,8% (у 25 из 30), т.е. у больных 2-й группы в 16,7±6,8% случаев (у 5 из 30 больных) синдром интоксикации сохранялся и после трех месяцев химиотерапии.

У больных 1-й группы через 3 месяца лечения прекращение выделения МБТ произошло у всех 30 пациентов. В то время как у больных 2-й группы прекращение бактериовыделения удалось добиться у 66,6% (р<0,05). Необходимо отметить тот факт, что у 10 (33,3%) больных этой группы, продолжающих выделять МБТ, микробиологическими методами посева мокроты на питательные среды установлено формирование вторичной лекарственной устойчивости к большему числу противотуберкулезных препаратов, в том числе у 8 МЛУ.

Таким образом, у впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с бактериовыделением применение 2б режима химиотерапии позволяет добиться прекращения выделения МБТ в течение первых 2-3 месяцев практически у всех пациентов, в то время как использование 1 режима химиотерапии у этого контингента больных приводит к положительным результатам менее чем у 2/3 пациентов. 33,3% больных остаются эпидемиологическими опасными выделителями МБТ, переходят в категорию лекарственно-устойчивого туберкулеза, требующего длительного применения резервных противотуберкулезных препаратов и различных методов хирургического лечения.

Как следует из таблицы 5, при сохраненной лекарственной чувствительности МБТ прекращения бактериовыделения через 3 месяца лечения удалось добиться в 100% случаев, как у больных 1-й, так и 2-й группы. При монорезистентности эти показатели также существенно не отличались в наблюдаемых группах, соответственно: у 2 больных 1-й группы и у 2 из 3 пациентов 2-й (р>0,05). При полирезистентности МБТ этот показатель существенно различался. У больных 1-й группы с полирезистентностью прекращение выделения МБТ через 3 месяца химиотерапии наступило у 7 из 8 больных (87,5%), а у больных 2-й группы только у 1 из 7 (14,3%) пациентов (р<0,05). При МЛУ МБТ через 3 месяца лечения остались выделителями МБТ 2 из 3 больных 1-й группы и все 4 пациента 2-й.

Следовательно, применение 2б режима химиотерапии у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с выделением МБТ позволяет преодолевать первичную полирезистентность и МЛУ МБТ и существенно повышать эффективность лечения данного контингента.

Побочные реакции на противотуберкулезные препараты у больных 1-й группы установлены у 6 из 30 (20,0±7,3%), а у больных 2-й - у 5 из 30 (16,6±6,8%) (р>0,05). Все побочные явления носили устранимый характер и купировались с применением патогенетических методов лечения. У 4 больных 1-й группы было транзиторное повышение аминотрансфераз и у 2 - аллергические реакции на канамицин. При применении левофлоксацина ни в одном случае не было выявлено неустранимых побочных реакций. У 4 больных 2-й группы было транзиторное повышение аминотрансфераз и у 1 - нейротоксический побочный эффект на прием изониазида. Применение гепатопротекторов и десенсибилизирующих лекарств позволило у больных обеих групп, купировать побочные реакции без отмены назначенной комбинации противотуберкулезных препаратов.

Таким образом, проведенное клиническое исследование эффективности и переносимости 2б режима химиотерапии при лечении больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких с выделением МБТ показало его высокую эффективность по показателю прекращения выделения МБТ и низкую частоту побочных реакций в интенсивную фазу химиотерапии. Это позволяет рекомендовать его к более широкому применению, особенно в регионах с высоким уровнем первичной МЛУ МБТ.

микобактерия туберкулез химиотерапия легкие

Литература

1. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом. М. 1970. 400 с.

2. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. М. 1980. 279 с.

3. Приказ МЗ РФ от 21 марта 2003 года № 109. "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской федерации". Приложение №6 "Инструкция по химиотерапии туберкулеза". С. 84-89". М. 2003. 347 с.

4. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2005 году. Воронеж. 2006. 126 с.

5. Ресурсы и деятельность противотуберкулезных учреждений. Основные эпидемиологические показатели за 2005-2006 годы (статистические показатели. М: ЦНИИОКЗ. 148 с.

6. Мишин В.Ю. К вопросу об оптимизации химиотерапии больных с впервые выявленным туберкулезом легких. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2002. Том. 4. № 1. С. 4-14.

7. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. (Перевод с английского). Всемирная Организация Здравоохранения Женева. 1998. 77 с.

8. Вылегжанин С.В. Инволюция туберкулеза при контролируемой химиотерапии укороченной длительности у впервые выявленных больных туберкулезом легких. // Автореф. дис. … канд. мед. наук. М. 2001. 46 с.

9. Данилова Е.В. Особенности клинического течения и эффективность лечения больных туберкулезом органов дыхания с первичной лекарственной устойчивостью возбудителя: Автореф. … дис. канд. мед. наук. М. 2005. 24 с.

10. Тунгусова О.С. Молекулярно-генетические аспекты развития лекарственной устойчивости в условиях угрозы развития эпидемии туберкулеза в Архангельской области: Автореф. дис. … докт. мед наук. Архангельск. 2004. 34 с.

11. Филатова М.С. Особенности течения и лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза лёгких: Автореф. дис. … канд. мед наук. М. 2004. 25 с.

12. Туберкулез выявление, лечение и мониторинг. Вопросы и ответы. Под редакцией Т.Фридена. (Перевод с английского). Всемирная Организация Здравоохранения. Женева. 2004. 387 с.

13. Мишин В.Ю., Борисов С.Е., Соколова Г.Б. и др. Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания. // Consilium medicum. 2001. Том 3. № 3. С. 148-154.

14. Berning S. The role of fluorquinolones in tuberculosis today. // Drugs. 2001. V. 61. № 1. P. 9-18.

15. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. АстраФармСервис. 2007. С. 1037-1039.

Размещено на Allbest.ru