Фондапаринукс – первый антикоагулянт, снижающий смертность без повышения риска кровотечений у пациентов с острым коронарным синдромом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Фондапаринукс - первый антикоагулянт, снижающий смертность без повышения риска кровотечений у пациентов с острым коронарным синдромом

Антикоагулянтная терапия является одной из основополагающих стратегий лечения ишемической болезни сердца (ИБС) и вторичной профилактики осложнений атеротромботического генеза (инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, внезапной сердечной смерти). Однако в эпоху доказательной медицины крайне важно четко понимать, насколько ожидаемая польза от применения антитромботических препаратов превышает неблагоприятное влияние геморрагических осложнений и прочих возможных побочных явлений. Иными словами, имеет значение совокупное влияние антикоагулянтной терапии на прогноз пациента, в первую очередь на риск смерти.

Хотя в современных руководствах по ведению больных с острым коронарным синдромом (ОКС) рекомендуется использовать нефракционированный и низкомолекулярные гепарины наряду с реперфузионной терапией, на самом деле не существует убедительных доказательств того, что эти антикоагулянты уменьшают смертность. Соответствующие клинические исследования продемонстрировали, что развитие даже не очень тяжелых геморрагических осложнений у таких пациентов сопряжено с ухудшением прогноза заболевания, что зачастую практически сводит на нет пользу от применения антитромботических средств. Метаанализ данных четырех крупных исследований, посвященных применению антитромботических препаратов при ОКС без подъема сегмента ST (GUSTO IIb, PARAGON A, PARAGON B и PURSUIT), показал, что у больных с геморрагическими осложнениями терапии риск смерти достоверно увеличивался [2]. В масштабном исследовании OASIS-5 (более 20 тыс. человек) частота смерти, инфаркта миокарда и инсульта в ближайший месяц также была выше у больных с тяжелыми геморрагическими осложнениями [3].

К сожалению, за все годы применения нефракционированного гепарина не было найдено доказательств того, что этот препарат способствует снижению смертности больных с ОКС, при этом риск развития геморрагических осложнений на фоне его приема остается довольно высоким (GISSI-2, 1990; ISIS-3, 1992; метаанализ J.W. Eikelboom et al., 2005 и др.). Был получен ряд доказательств определенных преимуществ низкомолекулярных гепаринов перед нефракционированным гепарином, однако убедительных данных о снижении смертности также не обнаружено. Так, по данным недавнего исследования ExTRACT-TIMI 25 (2006), такой перспективный низкомолекулярный гепарин, как эноксапарин, на фоне тромболитической терапии уменьшает риск повторного инфаркта в большей степени по сравнению с нефракционированным гепарином, однако при этом возрастает частота серьезных геморрагических осложнений, включая внутричерепные кровотечения, и соответственно не отмечается существенного снижения смертности пациентов. На сегодняшний день достоверное снижение смертности по сравнению с плацебо продемонстрировал только такой низкомолекулярный гепарин, как ревипарин (CREATE, 2005), однако применение этого препарата также было чревато повышением частоты геморрагических осложнений. Кроме того, ревипарин в настоящее время недоступен в большинстве стран мира и пока не одобрен для использования у больных ИМ (препарат позиционируется производителем как средство для профилактики тромбозов глубоких вен и тромбоэмболий). Таким образом, до недавнего времени в арсенале врачей фактически не было антикоагулянта, который мог бы относительно безопасно применяться при ОКС (наряду с реперфузионной терапией), снижая смертность.

К сожалению, у лиц, которые больше всего нуждаются в активной (агрессивной) антикоагулянтной терапии, отмечается и более высокий риск геморрагических осложнений. Особенно остро эта проблема стоит у больных, которым требуется назначение и тромболитической, и антикоагулянтной, и антитромбоцитарной терапии, то есть при ОКС. Поэтому столь актуален поиск антикоагулянтных препаратов, которые при достаточной эффективности обладали бы как можно более благоприятным профилем безопасности.

В связи с этим особое внимание обращает на себя такое новое антитромботическое средство, как фондапаринукс натрия - первый синтетический селективный ингибитор фактора Xa. Препарат препятствует как образованию тромбина, так и формированию тромбов, при этом не инактивирует тромбин (фактор IIa) и не оказывает действия на тромбоциты, поэтому в обычной терапевтической дозе он не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, международное нормализованное соотношение в плазме крови, время кровотечения и фибринолитическую активность.

При сравнении фондапаринукса с эноксапарином в крупном плацебо-контролируемом исследовании OASIS-5 выяснилось, что при равной эффективности в отношении комбинированной конечной точки (число случаев смерти, ИМ или рефрактерной ишемии миокарда) фондапаринукс вызывал меньше клинически значимых кровотечений [3]. В результате риск смерти у пациентов, получавших фондапаринукс, оказался достоверно меньшим, чем у больных группы эноксапарина: смертность в течение месяца на фоне приема фондапаринукса была ниже на 17%, в течение полугода - на 11%. Столь весомые преимущества обусловлены меньшим числом серьезных геморрагических осложнений при приеме фондапаринукса.

Подтвердить полученные данные и существенно упрочить доказательную базу в пользу фондапаринукса помогло специально спланированное исследование OASIS-6 [4]. В этом крупном (более 12 тыс. пациентов) исследовании фондапаринукс, использующийся при ИМ с подъемом сегмента ST, продемонстрировал значительное снижение (по сравнению с плацебо и с нефракционированным гепарином) смертности больных и риска повторного инфаркта (на 14% на 30-й день, р=0,008; на 17% на 9-й день, р=0,003) без возрастания риска геморрагических осложнений.

Однако, основываясь на том, что преимущества и риски лечения в значительной степени зависят от проведения реперфузии и от ее типа, авторы исследования OASIS-6 также провели анализ эффективности и безопасности фондапаринукса в подгруппе больных, получавших тромболитическую терапию. Результаты этого анализа [1] вкратце представлены в настоящей публикации.

Целью исследования являлась оценка эффективности и безопасности фондапаринукса при раннем начале терапии у пациентов с ИМ с подъемом ST в сравнении со стандартным лечением (плацебо у пациентов с противопоказаниями к использованию нефракционированного гепарина либо нефракционированный гепарин в течение 24-48 ч и дальнейшее использование плацебо у пациентов, которым гепарин показан) в группе больных, которым проводилась реперфузия коронарных сосудов методом тромболизиса.

Материалы и методы

инфаркт фондапринукс сердце антикоагулянтный

OASIS-6 [4] представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, в котором фондапаринукс изучался в сравнении со стандартной терапией ИМ с подъемом сегмента ST. Всего в исследовании участвовали 447 центров 47 стран мира, а набор пациентов продолжался с сентября 2003 г. по январь 2006 г.

В исследовании приняли участие 12092 пациента с инфарктом, развившимся в предыдущие 24 ч (после набора 4300 пациентов временное окно было уменьшено до 12 ч от развития симптомов, с учетом результатов исследования CREATE, показавших, что преимущества у больных, включенных в исследование по истечении 12 ч от начала инфаркта, невелики). Критериями исключения являлись: противопоказания к назначению антикоагулянтов (включая высокий риск геморрагических осложнений); прием оральных антикоагулянтов; уровень креатинина в крови >265,2 мг/дл (3,0 ммоль/л).

Было выделено две ветви исследования: в первую вошли 5658 пациентов, во вторую - 6434. В первой ветви исследования участвовали пациенты, которым не был показан нефракционированный гепарин, у них в качестве антикоагулянта использовался фондапаринукс в дозе 2,5 мг/сут (в случае выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) - 5,0 мг/сут) - сначала внутривенно, затем подкожно. Продолжительность приема препарата составляла до 8 дней (или до выписки из клиники, если она осуществлялась не позднее 8 сут после госпитализации). Фондапаринукс в этой ветви сравнивался только с плацебо. Во второй ветви исследования участвовали пациенты, у которых были показания к назначению нефракционированного гепарина, у них фондапаринукс сравнивался с нефракционированным гепарином (первые 24-48 ч) и плацебо (в дальнейшем). Гепарин применялся в виде болюса в 60 ЕД/кг массы тела внутривенно с последующей инфузией в дозе 12 ЕД/кг массы тела в час на протяжении 24-48 ч. Соответствующие болюсные и инфузионные введения плацебо осуществлялись и в группе фондапаринукса.

Наблюдение за пациентами продолжалось от 3 до 6 мес. В качестве первичной конечной точки была принята смерть или повторный ИМ в течение 30 сут. Кроме того, учитывалась частота развития серьезных геморрагических осложнений. Серьезные геморрагические осложнения регистрировались в случае возникновения фатальных геморрагий, внутричерепных геморрагий, тампонады сердца или клинически значимых геморрагий со снижением уровня гемоглобина на 5 г/дл или более.

Для анализа R.J.G. Peters et al. [1] была выбрана группа пациентов, которым для реперфузии проводилась тромболитическая терапия, - в целом 5436 человек (45% от общего числа участников исследования), из них 4415 рандомизированы в первую ветвь исследования, 1021 - во вторую.

По основным клиническим характеристикам пациенты группы тромболитической терапии (n=5436) существенно не отличались от популяции всех участников исследования (n=12 092): преобладали лица мужского пола (более 70%); средний возраст - чуть более 60 лет; более чем у половины имелась артериальная гипертензия (однако среднее артериальное давление составляло 132,5/81,2 мм рт. ст.), у 14% - сердечная недостаточность, у 18% - сахарный диабет; 12% ранее перенесли ИМ, 6% - инсульт; 2% до исследования уже подвергались ЧКВ, 0,9% - аортокоронарному шунтированию; более половины постоянно принимали аспирин, 8% - клопидогрель.

Во время исследования у большинства пациентов использовались также такие препараты, как аспирин, в-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины; более чем у половины применялся клопидогрель. Незначительному количеству пациентов назначались ингибиторы IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, бивалирудин или гирудин, тиклопидин, пероральные антикоагулянты.

В первой ветви исследования большая часть пациентов группы тромболитической терапии (99,6%) получали неизбирательные тромболитики (стрептокиназу и урокиназу), во второй ветви у большинства (83,7%) использовались избирательные тромболитики (альтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза), то есть те, что активируют преимущественно плазминоген, связанный с фибрином. Наиболее часто в качестве тромболитика использовалась стрептокиназа (73%).

Результаты

Общие результаты исследования OASIS-6 были опубликованы ранее [4] и в настоящее время широко обсуждаются в научной литературе. Вкратце приведем основные данные. Наиболее важным результатом OASIS-6 стало то, что у пациентов, принимавших фондапаринукс, частота первичной конечной точки (смерть или повторный ИМ) значительно снизилась по сравнению с контрольной группой, составив 9,7% (585 из 6036 пациентов), в то время как в контрольной группе она достигла 11,2% (677 из 6056 пациентов). Отношение рисков (ОР) составило 0,86, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77-0,96; р=0,008; абсолютное снижение риска - 1,5%, 95% ДИ 0,4-2,6. Данное преимущество наблюдалось к 9-му дню от начала исследования (8,9% в группе плацебо vs 7,4% в группе фондапаринукса; ОР 0,83, 95% ДИ 0,73-0,94; р=0,003) и к 30-му дню (14,8% в группе плацебо vs 13,4% в группе фондапаринукса; ОР 0,88, 95% ДИ 0,79-0,97; р=0,008). Отмечалась также тенденция к снижению частоты инсультов в группе фондапаринукса.

Риск серьезных геморрагических осложнений на фоне приема фондапаринукса также значительно снизился по сравнению с группой контроля, в связи с чем преимущества терапии фондапаринуксом по всем основным показателям (риск смерти, повторного ИМ или серьезных кровотечений) были очевидны и высокодостоверны.

Как показал анализ R.J.G. Peters et al. [1], при использовании тромболитической терапии преимущества фондапаринукса были существенными.

Как видно из таблицы, у пациентов, принимавших фондапаринукс, отмечалось снижение рисков всех неблагоприятных событий в отдельности и совокупно; для большинства показателей данные были достоверными. Частота первичной конечной точки (смерть/повторный ИМ) уменьшилась с 13,6% в контрольной группе до 10,9% в группе фондапаринукса (ОР 0,79; 95% ДИ 0,68-0,92). Это было справедливо для обеих ветвей исследования: в первой ветви снижение частоты первичной точки произошло с 13,8 до 10,8% (ОР 0,77; 95% ДИ 0,65-0,91), во второй ветви - с 12,3 до 11,2% (ОР 0,91; 95% ДИ 0,63-1,30).

При этом результаты зависели от типа применяемого тромболитика: преимущества наблюдались у лиц, получающих неизбирательные тромболитики. Анализ показал, что частота первичной конечной точки среди испытуемых, у которых использовались неизбирательные тромболитики, составляла 10,7% на фоне приема фондапаринукса и 13,8% в группе контроля (ОР 0,76; 95% ДИ 0,64-0,90). У пациентов, у которых использовались избирательные тромболитики, частота первичной конечной точки в группе фондапаринукса и контрольной группе была одинаковой - 12,1%.

В то же время риск серьезных геморрагических осложнений в группе фондапаринукса существенно снижался по сравнению с контролем - с 2,1 до 1,3% (ОР 0,62; 95% ДИ 0,40-0,94). Соответственно совокупный риск смерти, повторного ИМ и серьезного геморрагического осложнения также был ниже в группе фондапаринукса (таблица, рисунок), при этом, как можно видеть на рисунке, преимущества фондапаринукса сохранялись и на 9-е сутки, и на 30-е, и по истечении 6 мес наблюдения.

Обсуждение

Благодаря анализу R.J.G. Peters et al. [1] было продемонстрировано, что фондапаринукс значительно снижает смертность и частоту развития повторного ИМ по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией у пациентов, которым проводится реперфузия с помощью тромболизиса. Наряду с этим не только не отмечалось возрастания риска серьезных геморрагических осложнений, но и было зарегистрировано его отчетливое и достоверное снижение. Кроме того, в группе фондапаринукса имелась тенденция к уменьшению частоты инсультов.

Необходимо сказать, что эффект снижения риска геморрагических осложнений был неожиданным для ученых. Предполагалось, что препарат по крайней мере не будет повышать частоту геморрагий или увеличивать их в незначительной степени, которая не повлияет существенно на уровень смертности. Однако фондапаринукс проявил себя гораздо лучше, обнаружив эффект дополнительного снижения совокупного риска за счет достоверного уменьшения частоты геморрагических осложнений по сравнению со стандартной терапией.

Авторы исследования подсчитали, что лечение фондапаринуксом 1000 пациентов позволит дополнительно (в сравнении со стандартной терапией) предупредить 32 случая неблагоприятных событий (смерти, ИМ, инсульта или серьезных геморрагических осложнений).

Таким образом, впервые антитромботический препарат доказал свою высокую эффективность в снижении смертности пациентов с ОКС, обладая при этом благоприятным профилем безопасности. Результаты, полученные в рамках исследования OASIS-6, коррелируют с ранее накопленными данными: в OASIS-5 фондапаринукс продемонстрировал преимущества перед эноксапарином, который, в свою очередь, также имеет определенные преимущества по сравнению с нефракционированным гепарином. Кроме того, согласно данным изучения другой подгруппы участников OASIS-6 (пациентов, которым не проводилась реперфузия ни тромболитиками, ни ЧКВ), фондапаринукс оказался столь же эффективным и безопасным (J. Oldgren et al., 2007).

Сделать окончательные выводы об эффективности фондапаринукса на фоне применения реперфузионной терапии избирательными тромболитиками пока не представляется возможным ввиду малого количества пациентов. Для уточнения этого вопроса желательно проведение специально спланированного исследования с достаточным количеством участников.

Актуальность вышеуказанной проблемы в настоящее время очень велика. Современные руководства по лечению ИМ с подъемом сегмента ST содержат рекомендации о том, что нефракционированный гепарин показан пациентам, которые получают реперфузионную терапию избирательными тромболитиками. Эти рекомендации базируются главным образом на данных, полученных в трех небольших исследованиях, в которых было показано улучшение проходимости инфарктсвязанной артерии при добавлении внутривенного введения нефракционированного гепарина к избирательным тромболитикам (S.D. Bleich et al., 1990; J. Hsia et al., 1990; D.P. de Bono et al., 1992). Однако следует отметить, что в первых двух исследованиях пациенты не получали аспирин, в связи с чем антикоагулянтная терапия существенно улучшала проходимость инфарктсвязанной артерии; в то же время в третьем исследовании, в котором в схему лечения входил и аспирин, влияние нефракционированного гепарина на течение заболевания было уже гораздо более умеренным. Кроме того, все три исследования были недостаточно репрезентативными в связи с малым количеством участников и не могли оценить ни влияние препарата на клинические исходы, ни его безопасность. В последующем исследовании ASSENT-3 (2001) продемонстрировано, что улучшение проходимости инфарктсвязанной артерии не может служить критерием для оценки эффективности препарата, поскольку оно не всегда коррелирует со снижением смертности, особенно если имеются такие серьезные осложнения лечения, как обширные геморрагии или инсульт. В подтверждение этому метаанализ J.W. Eikelboom et al. (2005), который включил в себя все доступные на то время результаты исследований, изучавших применение нефракционированного гепарина на фоне приема избирательных тромболитиков, доказал, что такая антикоагулянтная терапия не влияет на смертность, однако четко увеличивает риск геморрагических осложнений по сравнению с плацебо.

Не намного лучше обстоит ситуация и с применением низкомолекулярных гепаринов на фоне реперфузии избирательными тромболитиками. Как уже упоминалось, ревипарин в исследовании CREATE продемонстрировал снижение смертности и риска повторного ИМ, однако не порадовал своим профилем безопасности - риск серьезных геморрагических осложнений на фоне приема этого препарата увеличивался. Метаанализ исследований с низкомолекулярными гепаринами (S.D. Bleich et al., 1990) подтвердил, что эти антикоагулянты имеют определенные преимущества в снижении риска смерти и ИМ, но, увы, их применение чревато возрастанием частоты серьезных геморрагических осложнений, включая внутричерепные геморрагии и фатальные кровотечения, - в сравнении как с плацебо, так и с нефракционированным гепарином. Крупное исследование ExTRACT также подтвердило эти данные.

В связи с этим клиницисты выражают надежду, что в ближайшем будущем будут проведены исследования, результаты которых позволят установить, является ли фондапаринукс решением проблемы эффективной и безопасной антикоагулянтной терапии у пациентов, принимающих избирательные тромболитики. В качестве сопроводительной терапии при использовании неизбирательных тромболитиков фондапаринукс уже четко подтвердил свои весомые преимущества, уникальные по сравнению с другими антикоагулянтными препаратами.

Кроме того, недостаточно изученной остается проблема несколько более частого возникновения тромбозов направляющего катетера при ЧКВ на фоне введения фондапаринукса, что было обнаружено по результатам исследования OASIS-5. Сегодня для устранения этой проблемы используют дополнительное внутривенное введение болюса нефракционированного гепарина (50-60 ЕД/кг массы тела) перед процедурой, однако для окончательного суждения о месте фондапаринукса в лечении ОКС на фоне использования ЧКВ необходимы дальнейшие исследования. В действующем руководстве ACC/AHA/SCAI по ЧКВ (2008) [12] указывается, что с учетом риска тромбоза катетера фондапаринукс не следует использовать в качестве единственного антикоагулянта для поддержки ЧКВ; дополнительно к фондапаринуксу рекомендовано назначение антикоагулянтного препарата с анти-IIa-активностью.

Выводы

Таким образом, у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST использование фондапаринукса значительно снижает смертность и частоту развития повторного ИМ, без увеличения риска геморрагических осложнений и инсультов. Преимущества препарата проявляются как в ранний период после ИМ, так и на протяжении последующих месяцев. Применение фондапаринукса позволяет повысить эффективность тромболитической терапии при ОКС без угрозы возрастания смертности и риска тяжелых осложнений. Данные исследований OASIS-5 и OASIS-6 в совокупности обеспечивают убедительную доказательную базу, подтверждающую высокую эффективность и безопасность фондапаринукса у большинства больных с ОКС.

Уже сегодня эксперты Европейского кардиологического общества, Американского общества кардиологов, Американской ассоциации сердца и других авторитетных организаций рекомендуют использовать фондапаринукс у больных ОКС - как с подъемом сегмента ST, так и без такового. Особенно это актуально для пациентов с заведомо высоким риском геморрагических осложнений - у таких больных назначение фондапаринукса должно быть предпочтительным по сравнению с другими антикоагулянтами, подчеркивается в соответствующих руководствах [9-12].

Литература

1. Peters R.J.G., Joyner С., Bassand J.-P. et al.; for the OASIS-6 investigators. The role of fondaparinux as an adjunct to thrombolytic therapy in acute myocardial infarction: a subgroup analysis of the OASIS-6 trial. European Heart Journal 2008; 29: 324-331.

2. Rao S.V., O'Grady K., Pieper K.S. et al. Impact of bleeding severity on clinical outcomes among patients with acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2005; 96: 1200-1206.

3. Mehta S.R., Granger C.B., Eikelboom J.W. et al. Efficacy and safety of fondaparinux versus enoxaparin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: results from the OASIS-5 trial. J Am Coll Cardiol 2007; 30; 50 (18): 1742-51.

4. Yusuf S., Mehta S.R., Chrolavicius S. et al., OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute STsegment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006; 295: 1519-1530.

5. Blick S.K., Orman J.S., Wagstaff A.J., Scott L.J. Fondaparinux sodium: a review of its use in the management of acute coronary syndromes. Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8 (2): 113-25.

6. Helft G. The best of thrombosis in 2006. Arch Mal Coeur Vaiss 2007; 100 Spec No 1: 29-33.

7. Turpie A.G. Fondaparinux in the management of patients with ST-elevation acute myocardial infarction. Vasc Health Risk Manag 2006; 2 (4): 371-8.

8. Wienbergen H., Zeymer U. Management of acute coronary syndromes with fondaparinux. Vasc Health Risk Manag 2007; 3 (3): 321-9.

9. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al., American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction): Developed in Collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Thoracic Surgeons: Endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation, the Society for Academic Emergency Medicine. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-Elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol 2007; 14; 50 (7): e1-e157.

10. Bassand J.-P., Hamm C.W., Ardissino D. et al. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndromes. European Heart Journal 2007; 28: 1598-1660.

11. Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: Developed in Collaboration With the Canadian Cardiovascular Society Endorsed by the American Academy of Family Physicians: 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of the 2004 Writing Committee. Circulation 2008; 117; 296-329.

12. Spencer B. King, III, Sidney C. Smith, Jr., John W. Hirshfeld, Jr. et al. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2008; 117: 261-295.

13. Явелов И.С. О расширении списка антикоагулянтов, применяемых для лечения обострения коронарной болезни сердца // Consilium medicum. 2007. Т. 09, №5. С. 66-74.

Размещено на Allbest.ru