Фибрилляция предсердий и полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента

Размещено на http://allbest.ru

Фибрилляция предсердий и полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной тахиаритмией, значительно ухудшает качество жизни [40], резко повышает риск возникновения тяжелых осложнений [30, 46] и смертельного исхода [2]. Ее патогенез связан с комплексом изменений ткани миокарда предсердий - электрическим, структурным, сократительным ремоделированием [43], в том числе со вторичными изменениями левого предсердия, обусловленными ремоделированием левого желудочка под действием перегрузки давлением.

К настоящему моменту накоплено большое количество данных о том, что в формировании этой своеобразной «кар-диомиопатиии предсердий» большое значение имеет активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Блокаторы основных эффекторов РААС - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ (АРА), антагонисты альдостерона - отдаляют сроки развития ФП и уменьшают ее продолжительность как в эксперименте, так и в клинике [1, 18, 30, 41]. Кроме того, ИАПФ и АРА обладают собственными антитромботическими [23] и противовоспалительными [14, 17] эффектами.

Ключевым компонентом РААС, существенно влияющим на ее активность через синтез ангиотензина ІІ, является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Ген АПФ, расположенный на хромосоме 17q23, состоит из 26 экзонов и 25 интронов [9].

Полиморфизм гена АПФ касается фрагмента интрона 16, связан с инсерцией/делецией 287 пар нуклеотидов и определяет три генотипа - II, DD и ID. У лиц с генотипом DD уровень АПФ в плазме крови значительно выше, чем при генотипе II. Гетерозиготы имеют промежуточный уровень АПФ [19].

Активность тканевого АПФ в миокарде также значительно выше у лиц с генотипом DD [10]. Ангиотензин ІІ, который образуется из ангиотензина І под действием АПФ, является чрезвычайно короткоживущим соединением, распадающимся на фрагменты под действием ферментов - ангиотензиназ [7]. В то же время, в опытах на крысах показано, что повышенная экспрессия гена АПФ и высокая активность АПФ в стенке сосуда приводят к ускорению местного превращения ангиотензина І в ангиотензин ІІ [33].

Структурное ремоделирование при ФП характеризуется дилатацией и фиброзом предсердий, накоплением повышенного количества соединительной ткани, разъединяющей отдельные миоциты. Фиброз является субстратом механизма microre-entry, кругового движения волны возбуждения в миокарде предсердий.

Инфузия малых доз ангиотензина ІІ у взрослых крыс вызывает незначительное повышение уровня артериального давления, некроз и лизис кар-диомиоцитов; развивается пролиферация фибробластов с формированием фиброзных полей [21].

В исследовании М. Ocaranza и соавторов [35] показано, что в ответ на инфузию изопротеренола, индуктора гипертрофии и фиброза миокарда, у крыс с генетически детерминированным повышенным уровнем ангиотензина ІІ развивается более выраженный фиброз миокарда, чем у крыс с низким его уровнем.

J. Burniston и соавторы также в исследовании на крысах [6] пришли к выводу, что ангиотензин токсичен как для миокарда, так и для скелетных мышц, то есть для поперечно-полосатых мышц в целом, и вызывает апоптоз мышечных клеток. А. Boldt и соавторы [3] показали, что концентрации внеклеточных протеинов повышены у пациентов со всеми формами ФП по сравнению с лицами с синусовым ритмом.

Взаимодействие ангиотензина ІІ с рецепторами 1-го типа, расположенными на фибробластах сердца, приводит к индукции гиперплазии фибробластов, активации биосинтеза коллагена и ингибированию путей его деградации [11], снижению активности коллагеназы [26].

Даже у больных с изолированной ФП при тщательном обследовании обнаруживаются гистологические, в том числе воспалительные, изменения миокарда [15].

Фиброз миокарда правого предсердия является фактором риска возникновения мерцательной аритмии (МА) после операции аортокоронарного шунтирования [31].

Влияние ангиотензина на фиброз может быть опосредовано различными медиаторами. Основными кандидатами на эту роль являются трансформирующий фактор роста-b1 (TGF-b1) и остеопонтин [13]. Предполагается, что первичным медиатором эффектов ангиотензина ІІ является TGF-b1, с которым ангиотензин связывается посредством рецепторов 1-го типа. Как в больном, так и в здоровом сердце TGF-b1 участвует в дифференцировке клеток.

Остеопонтин является еще одним посредником ангиотензи-на ІІ в отношении влияния на внеклеточный матрикс человеческого сердца. Этот адгезивный гликофосфопротеин, изначально обнаруженный в кости, был затем выделен как компонент внеклеточного матрикса из самых различных тканей. Он взаимодействует с фибронектином и коллагеном, что может иметь значение в организации и стабильности межклеточного матрикса [11].

Повышение экспрессии рецепторов ангиотензина ІІ 1-го типа коррелирует со степенью тяжести ФП.

В исследовании А. Boldt и соавторов [4] получена четкая связь между возникновением ФП и повышением плотности рецепторов ангиотензина ІІ 1-го типа в левом предсердии.

Авторы выявили повышение экспрессии этих рецепторов на 100 % по сравнению с лицами с синусовым ритмом, причем как при ФП, обусловленной патологией митрального клапана, так и при изолированной ФП. Плотность рецепторов 2-го типа при этом не менялась.

При персистирующей ФП повышается также уровень тканевого АПФ в ткани предсердий, в том числе у лиц с нормальной функцией желудочков [5]. Чтобы доказать, что эффекты ангиотензина ІІ реализуются непосредственно через рецепторы в миокарде, а не через рецепторы сосудов, Р. Paradis и соавторы [37] исследовали трансгенных мышей, у которых рецепторы ангиотензина ІІ отсутствуют в сосудах и представлены только на кардиомиоцитах, причем в повышенном количестве.

Контрольной группой служили обыкновенные мыши дикого генотипа. Трансгенные мыши стали спонтанно умирать начиная с возраста 80 дней. Частота их спонтанной смерти была в 40 раз выше, чем в контрольной группе. При вскрытии умерших мышей были выявлены дилатация и фиброз миокарда, особенно левого предсердия, плевра

льный выпот и асцит. У трансгенных животных, исследованных в возрасте 120 дней, отмечали значительную гипертрофию миокарда по сравнению с контрольной группой. Назначение трансгенным мышам лосартана в течение 2 мес предотвращало гипертрофию миоцитов и накопление коллагена.

Исследование F. Gensini и соавторов [16] было непосредственно посвящено изучению полиморфизма гена АПФ у больных с персистирующей ФП (n=239) по сравнению с лицами с синусовым ритмом. Авторы получили значительное различие распределения частоты аллелей между больными с ФП и контрольной группой. Генотип DD значительно коррелировал с риском ФП (OR DD/ID + II = 2,31, P<0,0001).

Результаты исследования свидетельствуют о возможной роли генотипа DD гена АПФ как фактора, предрасполагающего к развитию ФП, а также раскрывают патофизиологический механизм, по которому ИАПФ могут уменьшать частоту ФП у лиц с дисфункцией левого желудочка.

По данным A. Ogimoto и соавторов [36], при некоторых заболеваниях сердечно-сосудистой системы ФП связана не с повышенной, а с пониженной активностью РААС, а генотип II является значительным фактором риска ФП у больных с гипертрофической кардиомиопатией. Они объясняют свои наблюдения следующим образом: активность АПФ в плазме значительно выше у лиц с аллелем D. РААС взаимодействует с симпатической нервной системой и барорефлексами, регулирует баланс натрия и внутрисосудистый объем.

Поскольку у больных с ГКМП уменьшен объем полости левого желудочка, уменьшение внутрисосудистого объема может снижать сердечный выброс и приводить к системной гипотензии. Поэтому активность РААС может быть фактором поддержания внутрисосудистого объема и нормальной системной циркуляции, а вазодилататоры могут быть опасны. Механизм, по которому снижение преднагрузки запускает ФП, не известен, но он может быть связан с вегетативными влияниями на фокусы в области устий легочных вен.

Косвенным доказательством участия ангиотензина ІІ в патогенезе ФП является способность ИАПФ и АРА улучшать ее течение как в эксперименте, так и в клинике.

Так, H. Nakashima и соавторы [34] изучали влияние АРА (кандесартана) и ИАПФ (каптоприла) на «острое» электрическое ремоделирование предсердий, вызванное частой стимуляцией предсердий, на собаках. Они обнаружили, что укорочение предсердного эффективного рефрактерного периода во время частой стимуляции усиливалось введением ангиотензина, но предупреждалось введением кандесартана и каптоприла (контрольной группе собак вводился солевой раствор).

Физиологическая адаптация предсердного эффективного рефрактерного периода также сохранялась в группах кандесартана и каптоприла. ИАПФ и АРА, таким образом, предотвращали электрическое ремоделирование предсердий, причем между группами ИАПФ и АРА не отмечалось существенных различий в отношении предупреждения укорочения эффективного рефрактерного периода.

Аналогичные результаты те же авторы получили при более длительном исследовании [24]. В группе кандесартана значительно уменьшалось развитие фиброза ткани предсердий, а также длительность искусственно вызываемых пароксизмов ФП.

D. Li и соавторы [26] изучали развитие ФП у собак на фоне застойной сердечной недостаточности, вызванной частой стимуляцией желудочков в течение 5 нед.

На протяжении этого срока разные группы исследуемых животных получали эналаприл, плацебо или комбинацию гидралазина с изосорбида мононитратом. Собаки из группы эналаприла демонстрировали лучшие гемодинамические показатели, чем в группе плацебо, а при гистологическом исследовании оказалось, что фиброз предсердий выражен у них значительно меньше.

В группе гидралазина с изосорбида мононитратом гемодинамические показатели были такими же, как и в группе эналаприла, однако фиброз предсердий соответствовал группе плацебо, то есть положительное влияние эналаприла на фиброз было специфическим. Эналаприл также уменьшал вызванное частой стимуляцией повышение концентрации тканевого ангиотензина ІІ, нарушения проведения, а также продолжительность ФП.

Одним из механизмов эффективности ИАПФ и АРА при ФП может быть их влияние на системный воспалительный ответ [14]. Известна связь ФП с повышением уровня С-реактивного протеина [8].

Повышенный уровень С-реактивного протеина является предиктором развития ФП в популяции [1], а также рецидивирования аритмии после кардиоверсии [45], и нормализуется при восстановлении синусового ритма после абляции [39]. В то же время, терапия АРА значительно уменьшает концентрацию С-реактивного протеина, фактора некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкина-6 (ИЛ-6) [14].

Другие механизмы эффективности препаратов включают уменьшение растяжения стенки предсердий, предупреждение фиброза миокарда, модификацию рефрактерности и симпатической регуляции, влияние на кальциевые ионные каналы с предупреждением перегрузки кардиомиоцитов кальцием.

Во многих исследованиях показано положительное влияние ИАПФ и АРА на клиническое течение ФП [28, 38, 42, 44]. В метаанализе J. Healey и соавторов [18], включавшем 11 клинических исследований, показано, что ИАПФ снижают риск ФП на 28 %, АРА - на 29 %. Этот эффект наиболее выражен у больных с сердечной недостаточностью (снижение относительного риска на 44 %). После кардиоверсии ИАПФ и АРА также снижают относительный риск на 48 %, но в широком доверительном интервале.

Напротив, у больных с гипертонической болезнью не наблюдали значительного снижения риска ФП при использовании ИАПФ и АРА. Только у пациентов с гипертонической болезнью и гипертрофией левого желудочка выявлено снижение риска на 29 % [18].

Возможно, это связано с тем, что в исследованиях с участием лиц с гипертонической болезнью альтернативные схемы терапии, не включавшие ИАПФ и АРА, в такой же степени снижали артериальное давление и обладали равным антиаритмическим эффектом, маскировавшим антиаритмический эффект ИАПФ и АРА. Метаанализ J. Kalus и соавторов [20] показал, что ИАПФ и сартаны предотвращают развитие ФП в группах риска, повышают вероятность успешной кардиоверсии и предотвращают рецидив ФП после нее. По данным этих авторов, у больных с левожелудочковой недостаточностью и эпизодами ФП в анамнезе применение ИАПФ или АРА может предотвратить возникновение МА у одного больного из 38, получавших лечение этими препаратами.

Предварительное лечение 13 больных ИАПФ или АРА позволяет предотвратить одну безуспешную кардиоверсию. Профилактика рецидива ФП после успешной кардиоверсии эффективна у 1 из 5 больных. А. Madrid и соавторы [27] показали положительный эффект добавления ирбесартана к стандартной терапии амиодароном для поддержания синусового ритма после кардиоверсии у больных с ФП. В другом исследовании той же группой авторов показано дозозависимое влияние ирбесартана на частоту рецидивирования изолированной ФП [29].

Больным 1-й группы назначали амиодарон в дозе 400 мг в сутки, 2-й - амиодарон в дозе 400 мг и ирбесартан в дозе 150 мг, 3-й - амиодарон в дозе 400 мг и ирбесартан в дозе 300 мг. Оказалось, что после кардиоверсии у лиц 3-й группы вероятность сохранения синусового ритма наиболее высока (77 %) по сравнению с таковой у пациентов 1-й группы (52 %) и у больных 2-й группы (65 %).

Следует отдельно остановиться на взаимосвязи ФП с гипертонической болезнью. По данным популяционных исследований, артериальная гипертензия является наиболее частой причиной МА, хотя при анализе случаев госпитализации на первый план в качестве этиологического фактора выходит ишемическая болезнь сердца.

Гипертензия может приводить к МА через дилатацию предсердия, ишемию и повышение внутрипредсердного давления вследствие снижения податливости желудочка, особенно в условиях его гипертрофии.

Повышенное внутрипредсердное давление и увеличение предсердия могут замедлять проведение и вызывать увеличение областей re-entry в предсердиях [5]. При изучении влияния терапии ИАПФ и АРА на риск возникновения ФП выявлено, что они эффективны для профилактики только у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. У больных этой группы отме-чено значительное снижение риска (на 29 %).

Однако имеются данные, свидетельствующие о превентивной роли блокаторов РААС в отношении ФП в группе пациентов с артериальной гипертензией в целом. Так, целью исследования P. L'Allier и соавторов [25] было сравнение влияния терапии ИАПФ и длительно действующими антагонистами кальция на клиническое течение ФП у пациентов с артериальной гипертензией.

Исследование было ретроспективным, проведено по информации из базы данных, включавшей информацию о 8 млн американцев. В анализ были включены 10 926 больных. Оказалось, что частота развития новых случаев ФП была меньшей в группе приема ИАПФ (17,9 по сравнению с 18,9 на 1000 пациенто-лет). ФП возникала раньше в группе принимавших антагонисты кальция. Частота связанных с ФП госпитализаций была меньшей в группе терапии ИАПФ (8,5 по сравнению с 11,9 на 1000 пациенто-лет). Следовательно, пациенты, получавшие ИАПФ, имели преимущества по всем критериям.

Таким образом, активность РААС напрямую связана с частотой возникновения и степенью тяжести ФП. Косвенным доказательством этого является безусловно положительное влияние ИАПФ и сартанов на клиническое течение ФП. Клинические и экспериментальные данные дают основания для более подробного изучения влияния активности РААС на патогенез ФП. Ключевым фактором, влияющим на активность РААС, является полиморфизм гена АПФ. Непосредственно влиянию этого генетического фактора на ФП посвящено ограниченное количество работ. Вопрос нуждается в дальнейшей разработке.

Литература

1. Aviles R.J., Martin D.O., Apperson-Hansen C. et al. Inflam-mation as a risk factor for atrial fibrillation // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 3006.

2. Benjamin E.J., Wolf P.A., D'Agostino R.B., Silbers H. Impact of atrial fibrillation on the risk of death. The Framingham Heart Study // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 946-952.

3. Boldt A., Wetzel U., Lauschke J. et al. Fibrosis in left atrial tissue of patients with atrial fibrillation with and without underlying mitral valve disease // Heart. - 2004. - Vol. 90. - P. 400-405.

4. Boldt A., Wetzel U., Weigl J. et al. Expression of angiotensin II receptors in human left and right atrial tissue in atrial fibrillation with and without underlying mitral valve disease // J. Amer. Coll. Cardioljgy. - 2003. - Vol. 42. - P. 1785.

5. Boos C.J., Lip G.Y. H. Targeting the renin-angiotensin-aldosterone system in atrial fibrillation: from pathophysiology to clinical trials // J. Human Hypertension. - 2005. - Vol. 19. - P. 855-859.

6. Burniston J.G., Saini A., Tan L., Goldspink D.F. Angiotensin II induces apoptosis in vivo in skeletal, as well as cardiac, muscle of the rat // Exp. Physiology. - 2005. - Vol. 90. - P. 755-761.

7. Carey R. M., Siragy H. M. Newly recognized components of the renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation // End. Reviews. - 2003. - Vol. 24, № 3. - P. 261-271.

8. Chung M.K., Martin D.O., Sprecher D. et al. C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias. Inflammatory me-chanisms and persistence of atrial fibrillation // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - Р. 2886.

9. Crisan D., Carr J. Angiotensin I-converting enzyme genotype and disease associations // JMD. - 2000. - Vol. 2, № 3.

10. Danser A.H.J., Schalekamp M.A.D.H., Bax W.A. et al. Angio-tensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 1387-1388.

11. Diez J. Profibrotic effects of angiotensin II in the heart a matter of mediators // Hypertension. - 2004. - Vol. 43. - P. 1164.

12. Dostal D.E. Regulation of cardiac collagen. Angiotensin and cross-talk with local growth factors // Hypertension. - 2001. - Vol. 37. - P. 841.

13. Ehrlich J.R., Hohnloser S.H., Nattel S. Role of angiotensin system and effects of its inhibition in atrial fibrillation: clinical and experimental evidence // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 27, № 5. - P. 512-518.

14. Engelmann M., Svendsen J.H. Inflammation in the genesis and perpetuation of atrial fibrillation // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26, № 20. - P. 2083-2092.

15. Frustaci A., Chimenti C., Bellocci F. et al. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 1180-1184.

16. Gensini F., Padeletti L., Fatini C. et al. Angiotensin converting enzyme and endothelial nitric oxide synthase polymorphisms in patients with atrial fibrillation // J. Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - Vol. 1. - P. 504.

17. Godsel L.M., Leon J.S., Wang K. et al. Captopril prevents experimental autoimmune myocarditis // J. Immunology. - 2003. - Vol. 171. - P. 346-352.

18. Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E. et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers. A meta-analysis // J. Amer. Coll. Cardiology. - 2005. - Vol. 45. - P. 1832-1839.

19. Hoeper M.M., Tacacs A., Stellmacher U. et al. Lack of association between angiotensin converting enzyme [ACE] genotype, serum ACE activity, and haemodynamics in patients with primary pulmonary hypertension // Heart. - 2003. - Vol. 89. - P. 445-446.

20. Kalus J.S, Coleman C.I., White C.M. The impact of suppressing the renin-angiotensin system on atrial fibrillation // J. Clin. Pharmacology. - 2006. - Vol. 46. - P. 21-28.

Размещено на Allbest.ru