Современный взгляд на применение цефиксима в лечении инфекции мочевыводящих путей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Современный взгляд на применение цефиксима в лечении инфекции мочевыводящих путей

Согласно последним данным National Hospital Ambulatory Medical Care Survey в США ежегодно выявляется более 7 млн. случаев инфекции мочевыводящих путей (ИМП) в амбулаторной практике, из них более 2 млн. обусловлены циститом, а 100 тыс. пациентов в год госпитализируются, преимущественно по поводу пиелонефрита [1]. ИМП в амбулаторной практике чаще встречается у женщин, при этом у 50% взрослых женщин имеется риск развития ИМП в течение жизни. В Великобритании в течение года около 2,5 млн. женщин отмечают эпизоды расстройств мочеиспускания, из них у 100 тыс. диагностируется рецидивирующая ИМП [2]. ИМП нередко наблюдается у молодых женщин в возрасте от 18 до 29 лет. В течение последующих 6-12 месяцев после первого эпизода ИМП у 25-40% из них развивается рецидивирующая неосложненная инфекция мочевыводящих путей. Около 15% всех назначений антибиотиков в амбулаторной практике в США связаны с ИМП [1].

Существуют различные виды классификации ИМП в зависимости от патогенетических механизмов, локализации процесса и других факторов (например, сопутствующих заболеваний). В настоящее время ИМП нередко разделяют на неосложненную и осложненную.

· Неосложненная ИМП выявляется чаще у женщин с анатомически и функционально нормальными мочевыводящими путями.

· Осложненная ИМП развивается на фоне нарушения уродинамики по обструктивному типу - при камнях различной локализации, стриктурах верхних мочевыводящих путей, инфравезикальной обструкции, а также у детей и лиц, перенесших различные медицинские манипуляции, что делает более трудными диагностику и лечение. Тяжелые формы ИМП требуют госпитализации и стационарного лечения.

В исследовании СОНАР (2005-2006 гг.) проанализированы данные о распространенности неосложненной ИМП в Российской Федерации, Республике Беларусь Казахстане и Кыргызстане. Полученные результаты свидетельствовали о том, что в возрасте 18-20 лет около 20% женщин имели в анамнезе, по крайней мере, один эпизод ИМП, а в более старших возрастных группах отмечен рост заболеваемости [3].

Наиболее частым клиническим проявлением инфекций мочевыводящих путей (НИМП), сопровождающимся расстройствами мочеиспускания и тазовыми болями, является цистит. Клиническое проявление заболевания зависит от типа уропатогенов, их вирулентности и резистентности к антимикробным агентам, а также, в известной степени, от общего состояния организма. Патогенез не всегда бывает достаточно ясен, многообразие специфических факторов, в том числе особенности взаимодействия между организмом пациента и внедрившимися микроорганизмами, определяет прогресс заболевания. Клинический опыт свидетельствует, что даже часто рецидивирующая неосложненная инфекция нижних мочевыводящих путей не всегда представляет угрозу для функции почек. Вместе с тем хорошо известен механизм "рефлюкс-пиелонефрита", развивающегося в отдельных случаях на фоне острого цистита. Адекватная и своевременно начатая антимикробная терапия у больных циститом не только приводит к более быстрому регрессу симптомов заболевания, но и является мерой профилактики поражения верхних мочевыводящих путей.

Рост резистентности основных уропатогенов ко многим антимикробным препаратам постоянно вызывает дискуссию о выборе эффективного метода лечения ИМП. Согласно существующим сегодня рекомендациям по лечению инфекционных заболеваний возбудитель должен быть идентифицирован и профиль его чувствительности к антибиотикам определен до начала терапии. При лечении больных с острыми клиническими проявлениями ИМП в большинстве случаев получение своевременных данных о профиле чувствительности уропатогенов не всегда возможно и первоочередной задачей специалистов в этой области является создание и постоянное обновление терапевтических рекомендаций.

Характеризуя антибактериальные препараты, которые могут использоваться в эмпирической терапии и профилактике ИМП, очевидно, что их антимикробный спектр должен быть адаптирован к перечню основных возбудителей ИМП. Наиболее низкий уровень резистентности уропатогенов наблюдается в странах Северной Европы и Австрии, а наиболее высокий - в Португалии и Испании. Последнее международное эпидемиологическое исследование при неосложненном цистите у женщин (ARESC) было проведено в 9 странах Европы (включая Россию) и Бразилии [4]. В ходе этого исследования определялась чувствительность уропатогенов к 9 антибиотикам (назначаемым per os), на основании требований Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI). Согласно полученным данным основным уропатогеном являлась Escherichia coli (74,6%), далее Enterococcus faecalis (4,0%), Staphylococcus saprophyticus (3,6%), Klebsiella pneumoniae (3,5%) и Proteus mirabilis (3,5%).

На протяжении многих лет более 20 цефалоспориновых антибиотиков успешно применяются для лечения самых различных внебольничных и нозокомиальных инфекций. Согласно данным исследования, проведенного в 2008 г. Европейской ассоциацией урологов, в антимикробном лечении больных нозокомиальной ИМП 32,5% урологов отдают предпочтение фторхинолонам, 32,3% - цефалоспоринам (19,2% применяют цефалоспорины 3-го поколения), 12,3% - аминогликозидам и 9,5% специалистов применяют карбапенемы [5]. Отличительной чертой цефалоспоринов 3-го поколения является высокая активность в отношении микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, устойчивость к действию в-лактамаз некоторых бактерий, длительный период полувыведения, что позволяет назначать эти препараты 1-2 раза в сутки. В условиях роста резистентности уропатогенов к фторхинолонам и ко-тримоксазолу, возрастает роль цефалоспоринов 3-го поколения в лечении неосложненной ИМП у амбулаторных больных. В отличие от таких антибиотиков, как фторхинолоны и ко-тримоксазол, цефалоспорины можно применять у детей и беременных женщин. Одним из наиболее изученных цефалоспоринов 3-го поколения для перорального приема является цефиксим, зарегистрированный в России под торговым названием "Цефорал Солютаб" (Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды).

Фармакокинетика и фармакодинамика цефиксима

Цефиксим является полусинтетическим цефалоспорином 3-го поколения для перорального применения, представляет собой [6R-[6альфа, 7бета(Z)]] -7-[[(2-Амино-4-тиазолил) [(карбоксиметокси)имино] ацетил]амино]-3-этенил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновую кислоту. Препарат имеет замещающую гидроксиимино-аминотиазоловую боковую цепь в 7-й позиции. По сравнению с представителями I-II поколений, это обеспечивает высокую стабильность к в-лактамазам широкого спектра действия. Дополнительно введенная метоксиимино-группа еще более повышает устойчивость к в-лактамазам грамотрицательных бактерий.

Цефиксим проявляет высокую активность в отношении: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Citrobacter diversus, Providencia rettgeri, Neisseria gonorrhoeae. Не действует на Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Препарат обладает высокой биодоступностью, которая составляет 40-52%. При этом следует отметить, что прием пищи не оказывает существенного влияния на его биодоступность и фармакокинетику [6,7]. Также было выявлено, что одновременный прием цефиксима с антацидами не оказывает значимого влияния на такие фармакокинетические параметры, как пиковая концентрация препарата в плазме (Cmax) или время больше МПК [8,9]. цистит мочевыводящий уропатоген

Показано, что после приема препарата в дозе 400 мг, Cmax цефиксима в сыворотке достигается между 3 и 5-м ч, медиана времени достижения пиковой концентрации (Tmax) составляет 4 ч. Пиковые концентрации в тканях достигаются позднее чем в сыворотке, Tmax для тканей составляет 6 ч [10].

В среднем, 12-20% цефиксима выводится в неизмененном виде почками в течение 24 ч при пероральном приеме препарата в дозе 200 мг, при внутривенном введении 200 мг цефиксима в течение 24 ч с мочой выводится в неизмененном виде 40,8% препарата. Аналогичный показатель при приеме внутрь составляет 21% для препарата, принимаемого в виде суспензии; 18% при приеме препарата в капсулах [10].

Цефиксим создает высокие концентрации во многих органах и тканях. В моче цефиксим создает концентрации, во много раз превышающие МПК большинства микроорганизмов, вызывающих ИМП. Изучено содержание цефиксима в моче при приеме препарата по 200 мг 2 р/сут. и 400 мг 1 р/сут. в течение 15 дней. На 15-й день, через 2-4 часа после приема последней дозы препарата, концентрация цефиксима в моче составила 29 мг/л при приеме в дозе 200 мг 2 р/сут. и 43 мг/л при приеме в дозе 400 мг 1 р/сут. [11]. Наряду с другими представителями в-лактамов цефиксим обладает бактерицидным действием, нарушая синтез клеточной стенки бактерий, каркас которой составляют пептидогликаны. Активность препарата обусловлена высоким сродством к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ) 3, 1a и 1b. Сродство в отношении ПСБ-1b объясняет высокую антимикробную активность цефиксима, сходную с другими пероральными цефалоспоринами - цефаклором и цефалексином. Отсутствие активности цефиксима в отношении S. aureus и коагулазонегативных стафилококков может быть объяснено низким сродством цефиксима к ПСБ-2 [12-14].

Клиническая эффективность цефиксима при ИМП

Неосложненные ИМП

Большая часть клинических исследований цефиксима при неосложненных ИМП проводилась преимущественно у пациентов с острым циститом, так как эта нозология является доминирующей в структуре внебольничных неосложненных ИМП. Наиболее часто для лечения данного заболевания использовали цефиксим в дозе 100 мг 2 р/сут. в течение 3-7 дней.

В исследовании японских ученых, включавшем 35 женщин с острым неосложненным циститом, цефиксим назначали по 100 мг 2 р/сут., в среднем в течение 3,9 дней. Клиническая эффективность и эрадикация возбудителя наблюдалась в 100% случаев [15].

Интерес представляют данные сравнительных рандомизированных исследований. Так, в Германии было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности однократного приема цефиксима, офлоксацина, ко-тримоксазола или плацебо в лечении неосложненных ИМП. В исследовании участвовали 80 женщин в возрасте от 18 до 35 лет с неосложненными ИМП. Пациентки случайным образом были распределены в одну из групп: принимавших однократно цефиксим в дозе 400 мг, офлоксацин 200 мг, ко-тримоксазол 160/800 мг или плацебо. Эффективность проводимой терапии оценивали через 14-17 дней. Терапия считалась эффективной при отсутствии бактериурии и клинической симптоматики. В данном исследовании было показано, что терапия цефиксимом эффективна в 89,4% случаев, офлоксацином в 89,4%, ко-тримоксазолом в 84,2% и плацебо в 26,3% [16].

Эффективность терапии неосложненных ИМП цефиксимом и ко-тримоксазолом изучали в двойном слепом исследовании, в которое было включено 528 пациентов, случайным образом разделенных на 3 группы: принимавшие цефиксим по 400 мг 1 р/сут., по 200 мг 2 р/сут. и ко-тримоксазол (триметоприм 160 мг + сульфаметоксазол 800 мг) по 1 таблетке 2 р/сут. Через 5-9 недель проводилась клиническая и микробиологическая оценка терапии. Исследование продемонстрировало равноценную микробиологическую эффективность препаратов во всех группах: прием цефиксима по 400 мг был эффективен в 100% случаев, по 200 мг - в 97%, а ко-тримоксазол - у 98% пациентов [17].

Американскими учеными было проведено многоцентровое исследование по сравнению эффективности цефиксима и амоксициллина с участием 565 взрослых пациентов с неосложненными ИМП. Случайным образом они были разделены на 2 группы: пациенты 1-й группы (n=279) принимали цефиксим по 400 мг 1 р/сут. в течение 10 дней, а пациенты 2-й группы (n=286) принимали амоксициллин в дозе 250 мг 3 р/сут. в течение 10 дней. Эффективность терапии оценивали через 7 дней после окончания лечения. Клиническая эффективность цефиксима составила 90%, амоксициллина - 83%, эрадикация уропатогенов наблюдалась у 92% пациентов, лечившихся цефиксимом, и у 84% пациентов, принимавших амоксициллин [18].

Осложненная ИМП

Под осложненной ИМП подразумевают инфекцию, возникающую на фоне структурных или функциональных нарушений мочевыводящих путей, или на фоне сопутствующих заболеваний, влияющих на защитные механизмы макроорганизма и повышающих риск развития реинфекции, рецидива или неэффективности лечения. Нозокомиальная ИМП, а также ИМП, вызванная резистентными штаммами микроорганизмов, относятся к осложненным. К микробиологическим особенностям осложненных ИМП относятся более широкий этиологический спектр, снижение роли E. coli, более высокая частота выделения резистентных бактерий, чем при неосложненных ИМП. К клиническим особенностям осложненных ИМП относят склонность к рецидивированию, более низкую эффективность антимикробной терапии.

Цефиксим исследовали у пациентов с относительно нетяжелыми формами осложненных ИМП - хроническим осложненным циститом и хроническим осложненным пиелонефритом. В основном для терапии данных ИМП использовали цефиксим в дозе 200 мг 2 р/сут., у небольшой части пациентов использовали дозу 400 мг 1 р/cут. В целом клинический опыт исследования цефиксима у пациентов с осложненными ИМП меньше, чем при неосложненных.

В серии исследований было установлено, что микробиологическая эффективность цефиксима при терапии осложненных ИМП составляла не менее 69% [19-23].

Основные уропатогены, вызывавшие инфекции мочевого тракта, принадлежали семейству Enterobacteriaceae, доминировала E. coli, которая элиминировалась во время лечения у 155 из 223 (69,5%) пациентов. В исследовании с участием 79 пациенток с осложненными ИМП, принимавших по 100 мг цефиксима 2 р/сут. на протяжении 5,9 дней, клиническая эффективность терапии составила 63%, а эрадикация возбудителя наблюдалась у 79% пациенток [15].

Применение цефиксима в качестве компонента ступенчатой антибактериальной терапии

Одним из достоинств цефиксима является возможность его использования в качестве пероральной части при проведении ступенчатой антибактериальной терапии ИМП.

Испанскими учеными было проведено рандомизированное контролируемое исследование по сравнению эффективности ступенчатой терапии острого неосложненного пиелонефрита с использованием 7 и 14-дневной терапии цефиксимом [24]. В исследовании участвовали 304 женщины, получившие однократно в/в инъекцию 1 г цефтриаксона, а затем случайным образом разделенные на группы: пациентки 1-й группы (n=153) после инъекции получали перорально по 400 мг цефиксима 1 р/сут. 7 дней, а пациентки 2-й группы (n=151) принимали цефиксим по 400 мг 1 р/сут. в течение 14 дней. В 96,6% случаев заболевания была выявлена E. coli. Клиническая и микробиологическая эффективность терапии оценивалась спустя 10-15 дней и 4-6 недель. Микробиологическая эффективность была достигнута в 79% случаев у пациенток 1-й группы и в 75,2% случаев во 2-й группе. Клиническая эффективность лечения была зарегистрирована в 92,2% случаев у пациенток 1-й группы и у 92,7% пациенток 2-й группы [24].

В многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании была подтверждена эффективность и безопасность как самостоятельного приема цефиксима, так и его применения в качестве перорального компонента ступенчатой антибактериальной терапии ИМП, сопровождающихся подъемом температуры у детей [25]. В исследовании участвовало 306 детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет с ИМП, сопровождающимися повышением температуры. Пациенты были разделены на группы: 1 - принимавшие цефиксим в дозе 8 мг/кг 1 р/сут. в течение 14 дней и 2 - получавшие в/в инъекции цефотаксима по 200 мг/кг/сут. (суточная доза распределялась на 4 введения) 3 дня или до тех пор, пока ректальная температура в течение 24 часов не будет ниже 38°С, затем данная группа пациентов получала перорально цефиксим (до достижения длительности курса терапии 14 дней). Стерильность мочи у пациентов 1-й группы была достигнута через 25 часов от начала лечения, а во 2-й - через 24 часа. В течение 6 месяцев после окончания терапии клинические и микробиологические симптомы рецидива инфекции отмечались у 5,3% детей, получавших цефиксим перорально, и у 8,5% детей, получавших ступенчатую терапию. Эпизоды бессимптомной бактериурии отмечались у 1 пациента, получавшего пероральную терапию, и у 2 детей, получавших ступенчатую терапию. Через 6 месяцев после проведения терапии морфологические изменения в почках наблюдались у 9,8% детей, принимавших цефиксим перорально, и у 7,2% пациентов, получавших ступенчатую терапию [25].

Антибиотикорезистентность уропатогенной E. coli к цефиксиму

В связи с тем, что уропатогенная E. coli является возбудителем ИМП в подавляющем большинстве случаев, следует уделять особое внимание мониторингу устойчивости к антибактериальным препаратам именно данного микроорганизма [26-27].

На основании имеющихся зарубежных и отечественных данных можно сделать вывод о невысоком уровне резистентности к цефиксиму основного возбудителя внебольничных ИМП - E. coli в разных странах.

Полученные данные позволяют сделать вывод о вариабельности частоты выделения штаммов уропатогенной E. coli, устойчивых к цефиксиму в разных странах. Тем не менее, в России наблюдается минимальная устойчивость этого возбудителя к цефиксиму, что позволяет рекомендовать его применение для лечения пациентов, страдающих преимущественно внебольничными формами ИМП. В условиях растущей резистентности возбудителей ИМП к традиционно используемым антибактериальным препаратам цефиксим (Цефорал Солютаб) становится одним из антибиотиков первого выбора для лечения НИМП.

Литература

1. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Am J Med 2002; 113 (Suppl 1A):5S-13S

2. Brufitt W, Hamilton-Miller JM. Prophylactic antibiotics for recurrent urinary tract infections. J Antimicrob Chemother 1990; 25(4):505-12.

3. Rafalskiy V., Khodnevich L. Eur Urol 2008; 3 (Suppl): 267

4. Naber KG et al. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur Urol, 2008. 54(5): 1164-75.

5. TE Bjerklund Johansen. NAUTI: An update, 24 Annual EAU Congress 2009

6. Faulkner RD, Yocobi LA, Barone JS, Kaplan SA, Silber BM, al. e: Pharmacokinetic profile of cefixime in man. Pediatric Infectious Disease 1987b;6:963-970.

7. Faulkner RD, Fernandez P, Lawrence G, Falcowski AJ, Weiss AJ, al. e: Absolute bioavailability of cefixime in men. Journal of Clinical Pharmacology 1988d;28:700-706.

8. Healy D, Sahai J, Sterling L, Polk R, Racht E: Influence of ar/mg-containing antacids (a) on the pharmacokinethiсs (pk) of cefixime(c). Clinical Pharmacology and Therapeutics 1989;45:164.

9. Cephalosporins and Related Antibiotics. Drug Facts and Comparison. St. Luis, 2007 : 1930

10. Brogden RN, Campoli-Richards DM: Cefixime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1989;38:524-550.

11. Faulkner RD, Bohaychuk W, Desjardings RE, Look ZM, Haynes JD et al.: Pharmacokinetics of cefixime after once-a-day and twice-a-day dosing to steady state. Journal of Clinical Pharmacology 1987a;27:807-812.

12. Matsumoto Y, Kojo H, Kamimura T, Mine Y, Goto S, al. e: The mechanism of action of cefixime, a new oral cephalosporin. Chemotherapy 1985;33:123-133.

13. Neu HC: In vitro activity of a new broad spectrum в-lactamase-stable oral cephalosporin, cefixime. Pediatric Infectious Disease 1987;6:958-962.

14. O`Grady FW, Cowlishaw WA, Eley AR, al. e: Turbidometric studies of the effect of fk027 on the growth of aerobic and anaerobic bacteria. 14th International Congress of Chemotherapy, Kyoto,23-28 June, 1985Japan Convention Services, INC 1985

15. Kameoka H, Takano Y, Miyoshi S, al. e: Clinical experience with cefixime in urinary tract infections. The Japanese journal of antibiotics 1989;42:2540-2547.

16. Asbach HW: Single dose oral administration of cefixime 400 mg in the treatment of acute uncomplicated cystitis and gonorrhoea. Drugs 1991;42:10-13.

17. Levenstein J, Summerfield PJ, Fourie S, Brink G, Michaelides B, Murray E, Naidoo N: Comparison of cefixime and co-trimoxazole in acute uncomplicated urinary tract infection. A double-blind general practice study. South African Med J 1986;70:455-460.

18. Iravani A, Richard G, Johnson D, Bryant A: A double-blinding, multicenter comparative study of the safety and efficacy of cefixime versus amoxicillin in the treatment of acute urinary tract infections in adult patient. American Journal of Medicine 1988;85:17-25.

19. Akino H, Okano M, Isomatsu Y, Murunaka K, Kanimoto Y, al. e: Fundamental and clinical studies of cefixime. Chemotherapy 1985;33:638-649.

20. Hasegawa Y, Fujimoto Y, Takeda A, Kato N, Ito F, al. e: Usefulness of cefixime in urinary tract infection: Fundamental study in vitro model of urinary bladder and clinical study. Chemotherapy 1985;33:650-666.

21. Kishi H, Kitahara K, Tominaga T, Niijima T, Nishimura Y, al. e: Experimental and clinical studies on cefixime in urinary tract infections. Chemotherapy 1985;33:541-558.

22. Seko S, Sumii T, Nakano H, Nihira H, Okada K: Clinical studies of cefixime in the urological field. Chemotherapy 1985;33:735-750.

23. Washida H, Tsugaya M, Iwase Y, Hirao N, Sakagami H: Clinical studies of cefixime in the treatment of urinary tract infections. Chemotherapy 1985;33:667-694.

24. Mensa J, Morenzo-Martinez A, Martinez J, al. e: Treatment of acute uncomplicated pyelonephritis (aup): A randomized trial comparing 7- vs. 14-day therapy. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999;39:26-29.

25. Hoberman A, Wald ER, Hickey RW, Baskin M, Charron M, Majd M, Kearney DH, Reynolds EA, Ruley J, Janosky JE: Oral versus initial intravenous therapy for urinary tract infections in young febrile children. Pediatrics 1999;104:79-86.

26. Naber KG, Schito G, Botto H, Palou J, Mazzei T: Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and antimicrobial resistance epidemiology in females with cystitis (aresc): Implications for empiric therapy. Eur Urol 2008;54:1164-1178.

27. Рафальский ВВ, Страчунский ЛС, Кречикова ОИ, Эйдельштейн ИА, с соавт.: Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-I и UTIAP-II. Урология 2004;2:13-17.

28. Andreu A, Alos J, Gobernado M, al. e: Etiology and antimicrobial susceptibility among uropathogens causing community-acquired lower urinary tract infections: A nationwide surveillance study. Enfermedades infecciosas y microbiologia clinica 2005;1:1-3.

29. Sanchez Merino JM, Guillan Maquieira C, Fuster Foz C, Lopez Medrono R, Gonzalez Perez M, Raya Fernandez C, Garcia Alonso J: [evolution of Escherichia coli antibiotic resistances in urine samples from the community]. Arch Esp Urol 2008;61:776-780.

30. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия внебольничных неосложненных инфекций мочевыводящих путей с позиций современного состояния антибиотикорезистентности. Российский Медицинский Журнал 2006;27:1998-2005.

31. Рафальский В.В., Белокрысенко С.С., Малев И.В., Деревицкий А.В., Галкин В.В., Остроумова М.В., Ляхова ОА: Чувствительность возбудителей инфекций мочевыводящих путей, выделенных в российской федерации к пероральному цефлоспорину III поколения цефиксиму. Лечащий врач 2008;8:27-29.

32. Hummers-Pradier E, Koch M, Ohse AM, Heizmann WR, Kochen MM: Antibiotic resistance of urinary pathogens in female general practice patients. Scandinavian journal of infectious diseases 2005;37:256-261.

Размещено на Allbest.ru