Современные возможности применения антацидных препаратов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Современные возможности применения антацидных препаратов

Охлобыстин А.В.

Антациды представляют собой одну из наиболее распространенных и многочисленных групп препаратов, используемых для лечения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Традиционно в этой группе принято выделять 2 основных вида антацидных препаратов:

· всасывающиеся антациды (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, окись магния) и

· невсасывающиеся (гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния).

Действие всасывающихся антацидов определяется химической реакцией нейтрализации соляной кислоты желудочного сока, что дает быстрый, но весьма кратковременный эффект. Так, после приема 3 г гидрокарбоната натрия рН желудочного содержимого сохраняется на уровне выше 3 единиц лишь в течение 75 минут. Образующаяся при нейтрализации углекислота вызывает отрыжку и вздутие живота. Как редкое осложнение после приема бикарбоната натрия, описан разрыв желудка из-за резкого освобождения большого количества газа.

Прием всасывающихся антацидов, прежде всего тех, в состав которых входят препараты кальция, может приводить к возникновению так называемого феномена "рикошета", когда после приема лекарства вторично повышается выработка соляной кислоты. Повышение кислотопродукции может достигать 1/3 от максимального выброса. Гиперсекреция объясняется стимуляцией освобождения гастрина из G-клеток, а также прямым влиянием катионов кальция на париетальные клетки. В связи с этим не рекомендуется использовать кальций-содержащие антациды прежде всего в ночное время, когда "рикошетная" гиперсекреция кислоты не может быть нейтрализована приемом пищи. Использование антацидных препаратов, содержащих соединения натрия, вызывает задержку жидкости в организме. В этом отношении прием 2 г гидрокарбоната натрия эквивалентен приему 1,5 г хлорида натрия - поваренной соли. В результате у пожилых больных могут появляться отеки, повышаться артериальное давление.

Гидрокарбонат натрия и карбонат кальция, практически полностью всасываясь в желудочно-кишечном тракте, могут вызывать развитие алкалоза. Метаболический алкалоз с гиперкальциемией, который возникает при сочетании молочной диеты с приемом всасывающихся антацидов, получили название синдрома Бернетта - молочно-щелочного синдрома. Он проявляется тошнотой, рвотой, жаждой, полиурией, головной болью, заторможенностью, отложением солей кальция в тканях.

Невсасывающиеся антациды нашли гораздо более широкое применение не только в клинической практике, но и в быту пациентов, страдающих язвенной болезнью, рефлюкс-эзофагитом. Как свидетельствует статистика, например, в США половина взрослого населения пользуется этими препаратами, четверть принимает их дважды в месяц и чаще. Связано это прежде всего с тем, что невсасывающиеся антациды прекрасно купируют боли в животе и изжогу при многих гастроэнтерологических заболеваниях. Основными компонентами невсасывающихся антацидов являются гидроокись алюминия и магния. В последние годы в состав антацидных препаратов включают вещества, адсорбирующие газ в просвете желудочно-кишечного тракта - симетикон или диметикон.

Невсасывающиеся антациды лишены многих недостатков всасывающихся препаратов. Их действие определяется не только внутрипросветной нейтрализацией соляной кислоты, но и адсорбцией кислоты и пепсина. Эффект невсасывающихся антацидов наступает не столь быстро, но оказывается гораздо более продолжительным.

После приема невсасывающихся антацидов не возникает сильной отрыжки, вздутия живота. Эти препараты не приводят к возникновению алкалоза, не вызывают феномен "рикошета".

Примером невсасывающихся антацидов может служить Алмагель, обладающий высокой лечебной эффективностью и недорогой. Препарат содержит гель гидроокиси алюминия (4,75 мл на 5 мл комбинированного препарата) и 0,1 г гидроокиси магния. Входящий в состав препарата сорбид оказывает желчегонное действие и легкий слабительный эффект, дополняя действие гидроокиси магния. В недавно появившемся на российском фармацевтическом рынке Алмагеле Нео в состав препарата введен симетикон, устраняющий метеоризм и развитие запоров. Кроме того, Алмагель Нео обладает усиленной кислотонейтрализующей активностью.

Хороший симптоматический эффект в отношении болей при поражении пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, возможность применять эти средства для лечения язв и эрозий верхних отделов пищеварительного тракта, небольшое количество побочных эффектов объясняют широкую популярность невсасывающихся антацидов. Помимо Алмагеля, в мире существует огромное число препаратов этого класса, которые даже при похожем химическом составе оказывают действие различной выраженности. Какие же показатели используются для оценки антацидов?

Одной из наиболее важных характеристик антацидного препарата, которая позволяет ориентировочно оценить силу его защелачивающего эффекта, является кислотонейтрализующая активность (КНА), которая определяется по тому, какое количество соляной кислоты способна связать определенная доза этого препарата (1 дозировочная ложка, 1 таблетка и т.д.). КНА достаточно слабо соответствует эффекту препарата in vivo, поэтому была сделана попытка создания модели "искусственные желудок-двенадцатиперстная кишка" в виде системы из двух камер, в одну из которых может помещаться участок слизистой оболочки желудка свиньи. Модель управляется компьютером и может имитировать нормальное поступление содержимого из желудка в двенадцатиперстную кишку. Сравнение эффекта антацидных препаратов с помощью внутрижелудочной рН-метрии у здоровых добровольцев и на данной модели позволило получить одинаковые результаты. К сожалению, эта система достаточно сложна, поэтому не удалось обнаружить сведений об использовании ее другими исследователями.

По данным В.Т. Ивашкина, КНА 1 г гидроокиси алюминия составляет 3,1 мгэкв HCl, 1 г трисиликата магния - 3,6 мгэкв. Щелочное время этих препаратов у больных язвенной болезнью при исследовании методом радиокапсулы составило соответственно 14,9±4,8 (от 1 до 40) и 15,4±1,8 (от 3 до 31) мин. По другим данным, КНА гидроокиси алюминия (с небольшой добавкой Mg(OH)2) составляет 4,4 ммоль/мл.

Антацидные препараты широко используются для выполнения "щелочного теста" при проведении внутрижелудочной рН-метрии вместо гидрокарбоната натрия. Эффективность препарата у каждого конкретного больного при этом оценивают по следующим показателям: время начала ответа рН (время от введения или приема препарата до начала повышения кривой рН); максимальный уровень рН; DрН (DрН - разница между максимальным и исходным уровнями рН). Кроме этого, рассчитывали суммарные показатели эффективности антисекреторного препарата: площадь защелачивания и индекс ощелачивания. Площадь защелачивания - это площадь под рН-метрической кривой во время действия препарата.

Данные о скорости начала и продолжительности действия антацидных препаратов отличаются противоречивостью. По данным П.Я. Григорьева и соавт., прием различных антацидных препаратов в разовой дозе около 40 ммоль снижает внутрижелудочную кислотность у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки не более чем на 10-15 мин. По сведениям А.С. Белоусова и соавт., при регистрации внутрижелудочного рН с помощью радиокапсулы у 10 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки прием 1 пакета фосфата алюминия (8,8 г геля фосфата алюминия), разведенного в 1/3 стакане теплой воды во всех случаях вызывал повышение рН (до 5 ед. при исходном рН 1 ед.). Продолжительность действия препарата составляла от 7 до 30 минут.

Прием 800 мг гидроокиси магния вызывает немедленное повышение рН в желудке у здоровых лиц до 5 ед. продолжительностью до 40 мин, при этом 400 мг препарата обеспечивает лишь слабое и не всегда воспроизводимое повышение рН. По данным Л.А. Ковановой, полученным в группе больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (17 человек), язвенной болезнью желудка (3 человека), хроническим дуоденитом (3 человека) после однократного приема фосфата алюминия рН желудка находился на уровне выше 3 ед. в течение около 30 минут, в антральном отделе рН не опускался ниже 3,3 ед. в течение 1 часа. В то же время результаты, полученные А.Л. Гребеневым и соавт. (1975) у 10 больных рефлюкс-эзофагитом и пептической язвой пищевода, показывают, что введение фосфата алюминия вызывает быстрое повышение внутрижелудочного рН и быстрое (в течение 5-10 минут) его снижение, что отличало данный препарат от гидроокиси алюминия, которая была способна поддерживать рН желудка за пределами пептической активности в течение 1-1,5 часов. При использовании препаратов Алмагель и ремагель внутрижелудочный рН находился в пределах 6-7 ед., продолжительность действия составляла 30-40 мин, различия между препаратами были статистически недостоверны. S. Hurlimann и соавт. приводят данные 24-х часовой рН-метрии при четырехкратном приеме антацидов - в 10.00, 14.00, 19.00 и 23.00 (см. рисунок).

Наши собственные данные свидетельствуют, что антацидные препараты значительно превосходят антисекреторные средства по скорости наступления защелачивающего эффекта - как в теле желудка (5,25±2,94 мин, от 1 до 24 мин), так и в антральном отделе (7,33±1,63 мин, от 2 до 14 мин) у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. "Щелочное время", т.е. время действия после приема антацидного препарата, составляет в среднем 30,89±5,89 мин (от 6 до 50 мин) в теле желудка. В то же время выраженность защелачивания после приема антацидов ниже, чем при использовании антисекреторных препаратов, однако различия были статистически недостоверны. Максимальный рН составил 6,24±0,76 ед. Таким образом, современные антациды позволяют достичь нейтральной среды в желудке, хотя и на короткое время.

Традиционно много споров вызывает вопрос о соотношении терапии антацидами и антисекреторными препаратами. Считается, что в плане влияния на внутрижелудочную кислотность Н2-блокаторы и ингибиторы протонного насоса не оставляют места антацидным препаратам. Вместе с тем проведение внутрижелудочной рН-метрии у здоровых добровольцев показало, что в течение 1 часа антацидный препарат более эффективно снижает кислотность в желудке, чем пероральный прием 200 мг циметидина (Thomson AB, et al., 1999). При проведении 24-х часовой рН-метрии не удалось обнаружить достоверных различий между введением жидкого антацида (Mylanta II) каждые 2 часа через назогастральный зонд и внутривенным струйным введением 20 мг фамотидина каждые 12 часов по их влиянию на показатели рН в теле желудка (Wilson P et al., 1993). При этом в антральном отделе использование Н2-блокатора было достоверно более эффективно.

Помимо нейтрализующих свойств, антацидные препараты оценивают по содержанию ионов натрия, которое влияет на возможность применения их у пожилых пациентов, у больных, страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Содержание натрия составляет у разных невсасывающихся антацидов от 0,1 до 15 мг/5 мл. Для большинства современных препаратов этот показатель равен 1,4 мг/5 мл.

Помимо повышения рН содержимого желудка, другим важным компонентом действия невсасывающихся антацидов является снижение протеолитической активности желудочного сока. Связано это как с непосредственной адсобрцией пепсина, так и с защелачиванием среды его действия, что уменьшает активность фермента.

Оправдывая другое свое название - адсорбенты, они также связывают эндогенные и экзогенные цитотоксины: лизолецитин, желчные кислоты, алкоголь, нестероидные противовоспалительные препараты. О цитопротективном действии антацидов, имеющих в своем составе гидроокиси магния и алюминия, в последние годы было получено много интересных данных. Как стало известно, такие препараты, как Алмагель и маалокс увеличивают синтез простагландинов в слизистой оболочке, стимулируют секрецию бикарбонатов, замещение поверхностных клеток эпителия более молодыми клетками, повышают митотическую активность, увеличивают слизеотделение, в частности, - синтез гликопротеинов желудочной слизи, а также предотвращают микроциркуляторные нарушения в слизистой оболочке под воздействием ульцерогенных и некротизирующих факторов. антацид препарат желудочный

Алюминий-содержащие антацидные препараты способны тормозить развитие H.pylori в слизистой желудка, уменьшать ее уреазную активность. Было показано, что эти средства могут стимулировать продукцию бикарбонатов в слизистой оболочке, предохранять эндотелий капилляров от повреждающего действия ульцерогенных факторов.

Основные эффекты невсасывающихся антацидных препаратов:

· связывание соляной кислоты;

· снижение протеолитической активности желудочного сока;

· повышение выработки простагландинов в стенке желудка.

Основным показанием к назначению невсасывающихся антацидов является язвенная болезнь, где они используются в качестве симптоматических средств при сильных болях или изжоге, и вспомогательных - в дополнение к эрадикационной терапии и антисекреторным препаратам. Широкое внедрение в клиническую практику в последнее десятилетие большого количества новых мощных антисекреторных препаратов постоянно вызывает сомнения в оправданности использования антацидных препаратов для курсового лечения язвенной болезни. Утвердилось мнение, что высокая противоязвенная активность антацидов может быть достигнута лишь при использовании высоких доз препаратов, при которых обычно возникают побочные эффекты. Чаще всего подобные выводы обосновываются арифметически, путем сопоставления кислотонейтрализующей активности антацида, рассчитанной in vitro, и кислотопродуцирующей функции желудка здорового человека или больного язвенной болезнью. Эти сопоставления обычно приводят к заключению, что для поддержания рН на терапевтическом уровне (выше 3 ед.) необходимы чрезвычайно высокие дозы препаратов (600-1000 ммоль HCl). Использование антацида, состоящего из гидроокиси магния и алюминия, в суточной дозе 1008 ммоль для лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки при удовлетворительных сроках рубцевания (64-78% через 4-6 мес.) привело к тому, что у 60% больных возникла диарея, причем у некоторых - тяжелая. Это дало основание заключить, что антациды не могут быть рекомендованы в качестве средства первого выбора для лечения дуоденальных язв. В то же время при исследовании у здоровых лиц было показано, что после приема антацида, содержащего гидроокиси магния и алюминия, уровень рН в желудке превышает значения, полученные у тех же лиц после приема плацебо в течение 140 минут, причем уровень рН<3,0 ед. - в течение 50 минут. Анализ результатов многих клинических исследований показывает, что увеличение суточной дозы антацидного препарата более 120-200 ммоль нейтрализующей активности в день не приводит к увеличению частоты рубцевания язв. Вероятно, это можно объяснить тем, что действие антацидных препаратов не сводится только к нейтрализации соляной кислоты, а включает в себя еще адсорбцию эндо- и экзогенных цитотоксинов. Таким образом, при использовании невсасывающихся комбинированных антацидных препаратов рубцевание язвы наблюдается в 70-80% случаев, в то время как при использовании плацебо - в 25-30%.

Многочисленные исследования показывают, что дозы антацидов при язвенной болезни не должны быть столь высокими, как считалось прежде. Обычно нет необходимости увеличивать суточную дозу антацидного препарата более 200 ммоль. Однако если такой дозы препарата недостаточно для купирования болевого синдрома, она может быть повышена вдвое. Дальнейшее увеличение дозы не приводит к улучшению симптоматического эффекта антацидов.

Важным преимуществом терапии антацидами по сравнению с антисекреторными средствами является возможность резкой отмены препарата, не опасаясь развития "синдрома отмены", рецидива язвенной болезни. Это делает невсасывающиеся антацидные препараты очень удобными препаратами домашней аптечки: больные, страдающие кислотозависимыми заболеваниями, могут принимать их при необходимости.

Антациды могут применяться в отделениях интенсивной терапии и реанимации для профилактики возникновения "стрессовых" язв и желудочно-кишечного кровотечения у больных с инфарктом миокарда, при распространенных ожогах, при тяжелых черепно-мозговых травмах.

Антациды наряду с Н2-блокаторами используют для предотвращения язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки во время приема нестероидных противовоспалительных средств. В экспериментальных условиях было показано, что антацидный препарат (гидроокись и глицинат алюминия, трисиликат магния и диметикон) достоверно снижает площадь поражения слизистой желудка, вызванного введением 100% этанола, и протяженность поражений, вызванных подкожным введением индометацина (Ramaholimihaso F, et al., 1997).

Тем не менее необходимо помнить о том, что антациды тормозят всасывание, прежде всего при одновременном приеме кортикостероидов, b-блокаторов, препаратов железа, фуросемида и уменьшают выделение почками сердечных гликозидов, препаратов хинидина.

Однако во многих случаях риск снижения эффективности лекарственных препаратов при одновременном приеме с антацидами преувеличен. Так, все основные показатели фармакокинетики цефтибутена - перорального цефалоспорина (биодоступность, максимальная концентрация в плазме и площадь под кривой концентрации препарата в плазме) не изменялись при одновременном приеме с антацидом (Mylanta Double-Strength Liquid; Radwanski E, et al., 1998).

Показанием к назначению антацидов может быть гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и рефлюкс-эзофагит, который может возникать при недостаточности кардии, грыжах пищеводного отверстия диафрагмы, системных заболеваниях (например, системная склеродермия). У таких пациентов значительным преимуществом обладают антациды, имеющие в своем составе диметикон, который адсобрирует воздух в полости желудка и таким образом способствует уменьшению внутрибрюшного давления. Сравнительное исследование антацидов, содержащих диметикон или альгинаты, у больных рефлюкс-эзофагитом показало, что эти препараты оказывают равный симптоматический эффект (Smart HL, Atkinson M., 1990). Более того, динамика эндоскопической и морфологической картины была лучше у больных, которые получали диметикон, по сравнению пациентами, получавшими производные альгиновой кислоты. Добиться стихания рефлюкс-эзофагита, особенно при наличии эрозий или язв в пищеводе, сложнее, чем достичь рубцевания язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Поэтому назначение антацидов обязательно должно сочетаться с применением прокинетических средств или мощной антисекреторной терапией.

Что касается оптимального времени приема антацидов, здесь существуют различные мнения, но большинство гастроэнтерологов сходятся в том, что их необходимо принимать через 1-2 часа после еды и перед сном. При ранних болях более эффективен прием через 1 час после еды, при поздних - через 2 часа.

Недавние исследования показали, что и алюминий, и магний в небольших количествах могут всасываться в желудке и двенадцатиперстней кишке. Однако сколько-нибудь значительное повышение уровней этих ионов в сыворотке крови наблюдается лишь у больных с тяжелой почечной недостаточностью, что, по-видимому, и является единственным противопоказанием к назначению антацидов. У больных с нормальной функцией почек или при ее снижении не более чем на 50% заметного повышения уровня алюминия и магния в сыворотке не происходит даже при длительном приеме этих препаратов.

Таким образом, сегодня антацидные препараты занимают важное место в лечении язвенной болезни в других гастроэнтерологических заболеваний. Учитывая большую эффективность и меньшее количество побочных эффектов, предпочтение, безусловно, должно отдаваться невсасывающимся антацидам.

Литература

1. Белоусов А.С., Кожевникова Т.Л., Харьковский Н.Н. и др. Оценка терапевтической эффективности препарата Фосфалюгель в лечении больных язвенной болезнью. // Результаты клинического изучения лекарственного препарата Фосфалюгеля. Материалы симпозиума 11 декабря 1974 г. Москва.: Београд, 1975.- С. 33-35.

2. Гребенев А.Л., Шептулин А.А. Современные принципы антацидной терапии // Клин. мед.- 1993.- т. 71.- № 3.- С. 12-15.

3. Григорьев П.Я., Яковенко А.В., Васильев И.В. Гастроцепин в терапии и профилактике обострений язвенной болезни, ассоциированной с пилорическим хеликобактериозом // Клин. мед.- 1995.- т.73.- № 1.- С. 50-52.

4. Денисова Н.А. Методика изучения фармакокинетики антацидных препаратов у подростков, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Развитие идей академика В.Х. Василенко в современной гастроэнтерологии (к 95-летию со дня рождения). Материалы конференции 2-3 июня 1992 г. М.: 1992.- С. 62-63.

5. Ивашкин В.Т. Значение радиотелеметрического исследования интрагастрального и интрадуоденального рН для оценки эффективности действия антацидов и атропина у больных хроническими заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки: Дисс... канд. мед. наук: .- Защищена 18.01.71.- Л., 1970.- 214 л.- ил.

6. Ильченко А.А., Селезнева Э.Я. Внутрижелудочная рН-метрия в оценке эффективности антацидных препаратов. Материалы 1-й Российской гастроэнтерологической недели 27 ноября - 2 декабря 1995 г. Санкт-Петербург. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1995,- т.5,- №3.- Приложение №1.- с. 103.

7. Исчерпали ли себя антациды при язвенной болезни ? От редакции // Клин. фармакология и терапия.- 1993.- №2.- с. 8-9.

8. Кованова Л.А. О применении нового антацидного препарата Фосфалюгеля в клинической практике // Результаты клинического изучения лекарственного препарата Фосфалюгеля. Материалы симпозиума 11 декабря 1974 г. Москва.: Београд, 1975.- С. 37-39.

9. Логинов А.С., Аруин Л.И., Ильченко А.А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori: новые аспекты патогенетической терапии / ЦНИИ гастроэнтерологии.- М., 1993.- 230 с.

10. Berstad A. Dose requirements of antacids and modes of action // Management of peptic ulcer disease and acid-related disorders: clinical aspects of antacids in the 1990s. Bermuda November 15-16, 1991.- Raven Press.- 1992.- P. 15-16.

11. Ducrotte P., Weber J., Colin R., Denis P. Effect of an effervescent citrate-cimetidine combination on intragastric pH in healthy subjects. A randomized, placebo-controlled three-period cross-over design. // Gastroenterol. Clin. Biol.- 1992.- №16(2).- P. 162-165.

12. Hunyady B., Ciraki A., Vincze A. et al. Tisacid szuszpenzio es tabletta savkoto kepessegenek vizsgalata intragasztrikus pH-meressel hiperacid betegekben. // Orv-Hetil.- 1994.- Jun 19; 135(25).- P. 1353-1356.

13. Hurlimann S., Michel K., Inauen W., Halter F. No gastric acid rebound after intake of calcium- carbonate containing antacid rennie liquid: a double-blind comparison of placebo, Rennie liquid, and Maalox liquid. Abstracts from Digestive Disease Week May13-19, 1995- San Diego, CA.

14. Ippoliti A.F., Studevant R.A.L., Isenberg J.I. et al. Cimetidine versus intensive antacid therapy for duodenal ulcer. A multicenter trial // Gastroenterology.- 1978.- vol. 74.- P. 393-395.

15. Passaretti S., Mazzotti G., Franzoni M., Tittobello A. Effetto della somministrazione di idrossido in magnesio sulla acidita gastrica in volontari sani. // Minerva Gastroenterol Dietol.- 1992.- Apr-Jun; vol. 38.- №2.- P. 105-108.

16. Peterson W.L., Sturdevant R.A.L., Frankl H.D. et al. Healing of duodenal ulcer with an acid regimen // N. Engl. J. Med.- 1979.- vol. 297.- P. 341-345.

17. Radwanski E, Nomeir A, Cutler D, Affrime M, Lin CC. Pharmacokinetic drug interaction study: administration of ceftibuten concurrently with the antacid mylanta double-strength liquid or with ranitidine. Am J Ther 1998 Mar;5(2):67-72

18. Ramaholimihaso F, Duchateau A, Scheck F, Thiefin G. Gastroprotective effect of an antacid coating agent in rats. Role of endogenous prostaglandins, capsaicin-sensitive afferents neurons and nitric oxide Gastroenterol Clin Biol 1997;21(5):370-6

19. Schurer-Maly C.C., Varga L., Halter F. Interaction of liquid aluminium phosphate and aluminium hydroxide with the gastric acid profile: Influence of food components and timing of meals. // Scand. J. Gastroenterol.- 1992.- Apr; vol.27.- №4.- P.263-269.

20. Smart HL, Atkinson M. Comparison of a dimethicone/antacid (Asilone gel) with an alginate/antacid (Gaviscon liquid) in the management of reflux oesophagitis. J R Soc Med 1990 Sep;83(9):554-6

21. Thomson AB, Kirdeikis P, Zuk L. Comparison of 200 mg cimetidine with multiple doses of antacid on extent and duration of rise in gastric pH in volunteers. Dig Dis Sci 1999 Oct;44(10):2051-5

22. Vatier J., Ramdani A., Vitre M.T., Mignon M. Antacid activity of calcium carbonate and hydrotalcite tablets. Comparison between in vitro evaluation using the «artificial stomach duodenum» model and in vivo pH metry in healthy volunteers.// Arzneimittelforschung.- 1994.- vol.44.- ?4.- P. 514-518.

23. Wilson P, Clark GW, Anselmino M, Welch NT, Singh S, Perdikis G, Hinder RA. Comparison of an intravenous bolus of famotidine and Mylanta II for the control of gastric pH in critically ill patients. Am J Surg 1993 Dec;166(6):621-4; discussion 624-5

Размещено на Аllbest.ru