Современные представления о причинах возникновения и лечении язвенной болезни

Размещено на http://www.allbest.ru/

Национальный медицинский университет им. А. А. Богомольца, Киев, кафедра факультетской терапии № 1.

Современные представления о причинах возникновения и лечении язвенной болезни

В.Г. Передерий, д.м.н., професcор, С.М. Ткач, д.м.н.

В статье с точки зрения доказательной медицины рассматриваются основные и редкие причины возникновения пептических язв. Приведены данные о наиболее известных контролируемых исследованиях, посвященных изучению эффективности и безопасности антихеликобактерной и антисекреторной терапии при язвенной болезни. Сделан вывод, что при планировании лечения язвенной болезни врач должен ориентироваться не на личный опыт, а на доказательную медицину.

Ключевые слова: язвенная болезнь, пептические язвы, H. pylori, антигеликобактерная терапия, антисекреторные препараты.

Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и 12-перстной кишки во многих странах по-прежнему остается одной из наиболее актуальных проблем гастроэнтерологии. Это связано с ее высокой распространенностью (10-15 % всего взрослого населения), преимущественным дебютом заболевания в молодом и среднем возрасте, высоким уровнем возникновения рецидивов и осложнений при неправильном лечении. Результаты фундаментальных исследований последних 20 лет и клинические наблюдения за больными после внедрения принципиально новых видов терапии полностью изменили существовавшие представления не только о причинах и механизмах возникновения ЯБ, но и возможностях ее лечения и излечивания терапевтическим путем [8, 9, 15].

К сожалению, в Украине в отношении ЯБ и до настоящего времени сохраняются старые доктрины, которые уже давно теоретически и практически себя изжили.

Поскольку современная медицина строится на доказательствах, хочется с точки зрения доказательной медицины представить основные положения, касающиеся этиологии и лечения ЯБ.

В настоящее время четко установлено и доказано, что пептические язвы в гастродуоденальной зоне могут возникнуть вследствие многих причин. Общепризнаны четыре основные причины пептических язв:

1) инфекция Helicobacter pylori (Нр);

2) пептические язвы вследствие приема медикаментов, в первую очередь аспирина и других НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов);

3) язвы вследствие патологической гиперсекреции (при гастриноме, гиперкальциемии, идиопатических гиперсекреторных состояниях и др.);

4) смешанные (например, при болезни Крона, саркоидозе, портальной гипертензии).

Решающее значение в возникновении и рецидивировании более 95% всех дуоденальных язв и около 70 % всех язв желудка имеет Нр-инфекция, в первую очередь ее вирулентные штаммы СаgА и VacA, и большая плотность бактериальной колонизации. Большинство современных гастроэнтерологов уверены, что Нр-позитивные пептические язвы желудка и/или 12-перстной кишки можно рассматривать в качестве синонима термина "язвенная болезнь", которую мы традиционно привыкли рассматривать как "хроническое рецидивирующее заболевание, сопровождающееся частыми обострениями и различными жизнеопасными осложнениями" [8, 16, 29].

Вопрос об инфекционной природе хронического антрального гастрита и пептической язвы был блестяще решен в начале 80-х годов первооткрывателями Нр-инфекции -- Б. Маршаллом и Р. Уорреном, которые доказали ее этиологическую причастность путем установления ее соответствия трем классическим постулатам Коха [24]. Их исследования впоследствии не только неоднократно подтверждались и воспроизводились клинически и экспериментально, но и совершенствовались. Так, в последующие годы у лабораторных животных (монгольских тушканчиков) удалось воспроизвести не только хронический хеликобактерный гастрит, но также язвы и аденокарциному желудка. После инфицирования монгольских тушканчиков Нр-инфекцией у 100 % животных через недель фиксировали хронический антральный гастрит, через 26 недель -- язву желудка и кишечную метаплазию, через 39-52 недели -- дисплазию метаплазированного эпителия и язвы в кишечнике, а через 62 недели у 37 % животных выявляли классическую аденокарциному желудка. Впервые это было доказано Y. Watanabe в 1998 году, а на сегодняшний день его опыты неоднократно воспроизведены в разных лабораториях во многих странах мира. Еще более интересные данные были получены при назначении инфицированным животным антихеликобактерной терапии. Проведение антихеликобактерной терапии, начиная с 21-й недели, и достижение эррадикации Нр-инфекции снижало возникновение рака желудка с 35 % до 7 % (N. Shimizi, 2000).

Вторая причина образования пептических язв (3-5 % дуоденальных язв и 25-30 % язв желудка) -- прием аспирина и других НПВП, обладающих выраженным ульцерогенным эффектом. На долю Нр-инфекции и НПВП в общей сложности приходится не менее 95 % всех пептических язв.

Кроме того, следует помнить о других редких этиологических факторах возникновения пептических язв, которые не всегда связаны с Нр-инфекцией и о которых мы стали говорить только в последнее время, после повышения уровня диагностики гастродуоденальных язв. К сожалению, мало внимания уделяется таким этиологическим причинам пептических язв, как стрессовые воздействия, гиперкальциемия, синдром Золлингера-Эллисона, болезнь Крона желудка или 12-перстной кишки, лимфома, портальная гипертензия, амилоидоз 4-го типа; не учитывается возможная этиологическая роль других инфекций -- цитомегаловирусной, H.heilmanii, вируса простого герпеса, туберкулеза, сифилиса. Однако, справедливости ради, следует отметить, что на долю этих редких причин пептических язв приходится только 1-3 % общего количества случаев заболевания.

Итак, исходя из современных представлений, в подавляющем большинстве случаев пептических язв гастродуоденальной зоны можно говорить о ведущем этиологическом факторе и соответствующем этиологическом лечении.

Уже первые контролируемые исследования показали, что антихеликобактерная терапия оказывает не только язвозаживляющий эффект, но и резко снижает число рецидивов и осложнений. Следует сказать, что на нашей кафедре это было установлено целой серией работ и диссертаций еще в конце 80-х -- начале 90-х годов [1-7]. Открытие Нр-инфекции и признание ее ведущей роли в возникновении, рецидивировании и прогрессировании гастродуоденальной патологии, разработка методов ее диагностики и контроля за эррадикацией, а также применение принципиально новых блокаторов желудочной секреции, новых алгоритмов обследования, диагностики и лечения больных -- все это позволило принципиально изменить ход течения ЯБ.

Такие утверждения стали возможны после целого ряда исследований, относящихся к понятию "доказательная медицина", осуществленных в 90-х годах прошлого столетия и посвященных изучению эффективности антихеликобактерной терапии при ЯБ.

Перед тем, как кратко представить результаты этих исследований, следует подчеркнуть, что в настоящее время в основу стратегии профилактики и лечения заболеваний в развитых странах положено строгое научное обоснование. Это означает, что эффективность и безопасность любого способа профилактики или лечения перед внедрением в практику должна быть апробирована (доказана) в крупных (обычно более 1000 больных) рандомизированных, как правило, двойных слепых плацебо-контролируемых или сравнительных исследованиях. Как правило, эти исследования являются многоцентровыми и международными, а на их проведение ежегодно в развитых странах тратятся десятки миллиардов долларов. В дальнейшем результаты таких исследований используются в разработке стандартов лечения разных заболеваний и в клинической практике. На этих исследованиях, а не на экспериментах, эмоциях и бездоказательных предпочтениях и основывается современная медицинская практика -- evidence-based medicine (медицина, основанная на доказательствах). В связи с этим необходимо вспомнить, какие вообще существуют типы исследований.

Выделяют малодоказательные исследования (описания случая, серии случаев), промежуточные ("случай-контроль", мета-анализ) и высокодоказательные (двойные слепые плацебо-контролируемые или сравнительные, включающие, как правило, более 1000 больных) исследования. В случае отсутствия таких исследований временным стандартом лечения является консенсус экспертов.

Возвращаясь к проблеме язвенной болезни и хронического гастрита, еще раз напомним, что уже в 1984 году были экспериментально подтверждены на людях три основных постулата Коха, свидетельствующие об этиологической роли хеликобактерной инфекции при заболеваниях гастродуоденальной зоны. Однако для того, чтобы антихеликобактерная терапия прочно вошла в клиническую практику, необходимо было с позиций доказательной медицины показать, что она меняет естественный ход течения язвенной болезни, предупреждает ее рецидивирование и возникновение осложнений, то есть, приводит к выздоровлению больных от заболевания, ранее считавшегося хроническим. Мы представим результаты основных таких исследований, проведенных в 90-х годах ХХ столетия.

Так, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Hentschel E. [17] изучался уровень рецидивов дуоденальных язв у больных после эррадикации Нр-инфекции и без таковой. Оказалось, что в течение первого года рецидивы отмечались всего у 2 % Нр-негативных больных по сравнению с 85 % у Нр-позитивных пациентов (p < 0,001).

В двойном слепом рандомизированном мультицентрическом исследовании, проведенном Miehlke S., Bayerdorffer E., Lehn L. [28], было показано, что у Нр-негативных пациентов после эррадикации рецидивы дуоденальных язв в течение первого года не возникали вообще, а в течение 2-х лет возникли у 7 % больных, причем все они оказались Нр-позитивными. В то же время, среди больных, у которых дуоденальные язвы зажили после лечения омепразолом, рецидивы в течение первого года возникли у 52 %, а в течение 2-х лет -- у 76 % больных (p < 0,001).

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое мультицентровое исследование, проведенное Logan R. [23] на 148 больных, показало, что рецидивы дуоденальных язв в течение 1 года возникали у 6 % больных, получавших омепразол (40 мг один раз в день) и кларитромицин (500 мг 3 раза в день), по сравнению с 76 % больных, получавших омепразол и плацебо вместо кларитромицина (р < 0,001).

В двойном слепом рандомизированном исследовании Bardhan K. [10] было показано, что рецидивы дуоденальных язв на протяжении 24 месяцев наблюдения после лечения ранитидин-висмут-цитратом (400 мг 2 раза в день) в сочетании с кларитромицином (250 мг 4 раза в день) отмечались у 7 % больных по сравнению с 44 % рецидивов, отмеченных у больных, получавших такие же дозы ранитидин-висмут-цитрата с плацебо вместо кларитромицина (p < 0,001).

В известном двойном слепом мультицентрическом исследовании GU-MACH [25, 26] изучались заживление и частота рецидивов желудочных язв после различных режимов лечения (омепразол, омепразол в сочетании с амоксициллином, омепразол с амоксициллином и метронидазолом). На протяжении 6 месяцев наблюдения рецидивы были отмечены у 20 % больных первой группы, у у 10 % больных второй группы и не отмечены вообще у больных третьей группы (р < 0,001).

В мультицентрическом исследовании Munich Duodenal Ulcer Trial [27] изучалась частота возникновения рецидивов дуоденальных язв после эррадикации Нр-инфекции на протяжении 5 лет. Наблюдения за больными показали, что рецидивы в течение этого срока возникли у 9 % пациентов, у которых была достигнута эррадикация, и у 81,7 % больных, которые оставались Нр-позитивными (р = 0,001).

Рандомизированное двойное исследование DU-MACH study [34], ставившее своей целью изучить частоту рецидивов дуоденальных язв после тройной терапии омепразолом в сочетании с кларитромицином и метронидазолом или амоксициллином показало, что на протяжении 6 месяцев после применения тройной терапии и заживления язв рецидивы возникли у 9,8 % больных, в то время, как после монотерапии омепразолом их частота за это же время составила 52 % (р < 0,001).

Мы привели наиболее известные исследования, опубликованные в солидных научных гастроэнтерологических изданиях. На самом деле, число таких работ значительно больше. Множество контролируемых исследований было посвящено также изучению эффективности разных режимов терапии Нр-инфекции. Наиболее известные -- исследования MACH 1 и MACH 2 [21, 22], проведенные более чем на 1000 больных с дуоденальными язвами, посвященные изучению эффективности, переносимости и безопасности разных схем тройной терапии на основе омепразола. Результаты показали, что наиболее оптимальными схемами первой линии лечения Нр-позитивных дуоденальных язв является терапия на основе ингибитора протонной помпы (в двойной дозе) в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день) и амоксициллином (1000 мг 2 раза в день) или в сочетании с кларитромицином (250 мг 2 раза в день) и метронидазолом (400 мг 2 раза в день) на протяжении 7 дней. Именно с учетом данных вышеприведенных исследований и был сформулирован сначала первый, а затем и второй Маастрихтский консенсусы [14, 20, 32], касающиеся диагностики и лечения заболеваний, связанных с Нр-инфекцией. При этом, впервые в Маастрихтском консенсусе 2-2000 все результаты были представлены именно с учетом данных доказательной медицины [14]. Так, показания к обязательному или желательному выполнению рекомендаций экспертов по лечению Нр-инфекции при разных заболеваниях были сформулированы в зависимости от степени научной обоснованности и доказанности:

1 -- рекомендации основаны на хорошо спланированных и контролируемых исследованиях;

2 -- рекомендации основаны на хорошо спланированных когортных исследованиях или исследованиях "случай-контроль", исследованиях в чем-то "некорректных", однако дающих убедительные непрямые доказательства;

3 -- рекомендации основываются на сообщениях о случаях, которые были "некорректными" по многим пунктам исследования или получении предположительных, непрямых доказательств;

4 -- рекомендации основаны на клиническом опыте;

5 -- данных для выработки мнения недостаточно.

Согласно рекомендациям, изложенным в Маастрихтском консенсусе 2-2000, которых в настоящее время придерживаются все страны Европейского Союза, единственным показанием для обязательного проведения эррадикации Нр-инфекции, которое имеет первую степень научной доказанности, являются все неосложненные и осложненные Нр-позитивные дуоденальные или желудочные язвы в активной или неактивной фазе. То есть, любой больной с активной пептической язвой или с наличием язвенной болезни в анамнезе должен быть протестирован на наличие Нр-инфекции и консервативным путем вылечен от нее.

Исходя из рекомендаций вышеперечисленных рекомендательных документов, антихеликобактерная терапия должна отвечать следующим требованиям: планируемая частота эррадикации Нр-инфекции должна превышать 80 %, лечение должно быть простым, хорошо переносимым и доступным по цене для большинства пациентов. В подавляющем большинстве случаев (более 95 %) эррадикация Нр-инфекции ассоциируется с заживлением пептических язв, отсутствием их рецидивирования и возникновения осложнений.

В качестве первой линии лечения Нр-ассоциированных пептических язв рекомендуются две схемы 7-дневной "тройной" терапии, хорошо зарекомендовавшие себя в Украине:

Ингибитор протонной помпы в двойной дозе (омепразол или эзомепразол 20 мг, ланзопразол 30 мг или пантопразол 40 мг 2 раза в день) + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день. Ингибитор протонной помпы в двойной дозе (омепразол или эзомепразол 20 мг, ланзопразол 30 мг или пантопразол 40 мг 2 раза в день) + кларитромицин 250 мг 2 раза в день + метронидазол 400 мг 2 раза в день. Контроль за эррадикацией Нр-инфекции желательно проводить путем неинвазивного 13С-дыхательного теста. При подтверждении эррадикации Нр в случаях дуоденальных язв для исключения ятрогенной реинфекции контрольную гастроскопию можно не проводить. При язвах желудка контрольная гастроскопия с биопсией необходима во всех случаях.

В случаях отсутствия эррадикации после первоначального антихеликобактерного лечения рекомендуется вторая "резервная" линия лечения -- "четвертная" терапия (квадротерапия):

Ингибитор протонной помпы в стандартной дозе (омепразол или эзомепразол 20 мг, ланзопразол 30 мг или пантопразол 40 мг) 2 раза в день в дозе с 1-го по 10-й день, коллоидный субцитрат висмута по 1 таб. 4 раза в день, тетрациклин по 500 мг 4 раза в день, метронидазол по 500 мг 3 раза в день с 4-го по 10-й день.

Имеющийся более чем 10-летний международный клинический опыт (результаты были представлены выше) показал, что успешная эррадикация Нр-инфекции позволяет практически полностью отказаться от хирургического лечения неосложненных язв, в десятки раз снижает риск возникновения рецидивов и осложнений ЯБ, создавая реальные условия для ее полного вылечивания. Таким образом, хеликобактерная концепция возникновения и течения ЯБ блестяще проявила себя на практике [11, 15, 16, 17, 19, 29, 31, 33]. Поэтому более чем удивительно, что до настоящего времени в Украине, которая стремится вступить в Европейский Союз, имеются не только практические гастроэнтерологи, но и уважаемые профессора, не признающие этиологической и патогенетической роли Нр-инфекции в возникновении и течении ЯБ, придерживающиеся устаревших и изживших себя взглядов и стереотипов 40-50-летней давности.

Следует отметить, что в России антихеликобактерная терапия была "узаконена" как обязательная при Нр-позитивной язвенной болезни соответствующими директивными приказами Минздрава Российской Федерации еще в 1998 году (приказ МЗ РФ № 125 от 17 апреля 1998 г.), то есть почти сразу после принятия первого Маастрихтского консенсуса. К нашему величайшему сожалению, несмотря на соответствующие рекомендации Пленума Украинского терапевтического общества, состоявшегося в мае 2000 г., подобных директивных документов, обязывающих практических врачей правильно обследовать и лечить больных с пептической язвенной болезнью в соответствии с международными рекомендациями, до настоящего времени нет. Именно поэтому, в отличие от других европейских стран, в Украине не только отсутствует снижение заболеваемости язвенной болезнью, но и отмечается отчетливое (в некоторых регионах -- не менее чем в 1,5 раза) увеличение числа рецидивов и осложнений, в первую очередь -- кровотечений.

В тех случаях, когда Нр-инфекция отсутствует, лечение Нр-негативных пептических язв желудка или 12-перстной кишки рекомендуется проводить путем монотерапии современными кислотоснижающими препаратами. В настоящее время доказано, что для эффективного заживления язв желудка и 12-перстной кишки необходимо, чтобы внутрижелудочный рН был выше 3,0 на протяжении 16-18 часов в сутки [12, 13, 31]. При таком уровне интрагастрального рН индекс заживления дуоденальных язв в течение одного месяца приближается к 100 %, а заживление доброкачественных пептических язв желудка в течение этого же периода времени -- к 90 % [31]. Многочисленные контролируемые исследования эффективности применения различных антисекреторных средств показали, что наиболее эффективными противоязвенными препаратами являются ингибиторы протонной помпы (омепразол, эзомепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол). При их применении в стандартных дозах (омепразол или эзомепразол 20 мг, ланзопразол 30 мг или пантопразол 40 мг один раз в день) более 95 % дуоденальных язв заживает на протяжении 3-4-х недель, более 90 % доброкачественных язв желудка -- на протяжении 4-8 недель [16, 30, 31]. При отсутствии эффекта (или недостаточном эффекте) рекомендуется терапия локально-действующими препаратами -- сукральфат (2 таб. 4 раза в день) или коллоидный субцитрат висмута (по 1 таб. 4 раза в день) в течение 2-4 недель [16, 31].

Таким образом, на сегодняшний день основными, научно обоснованными стратегиями лечения язвенной болезни являются: 1) терапия ЯБ путем эррадикации Нр и 2) терапия ЯБ путем подавления кислотной секреции. Все остальные методы лечения неосложненных пептических язв, включая эндоскопические методы лечения, рефлексотерапию, МРТ и другие немедикаментозные способы терапии должны представлять лишь исторический интерес. Хирургическое лечение пептических язв должно применяться только лишь в осложненных случаях.

На наш взгляд, уже давно пришло время, когда практические врачи и научные работники при выборе различных методов лечения должны основываться не на собственном клиническом опыте и каких-либо бездоказательных предпочтениях, а на данных доказательной медицины, апробированных и доказавших свою эффективность в мультицентрических контролируемых исследованиях. В свою очередь, организаторам здравоохранения необходимо пересмотреть имеющиеся директивные документы, касающиеся обследования и лечения больных ЯБ с позиций сегодняшнего дня, что позволит кардинальным образом улучшить результаты лечения и качество жизни этой большой группы пациентов.

пептический язва антихеликобактерный терапия

Литература

[1]. Передерий В. Г., Бычкова Н. Г., Ткач С. М. Антимикробные препараты в лечении заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с Кампилобактер пилори // Советская медицина. -- 1990. -- № 10. -- С. 17-19.

[2]. Передерий В. Г., Рожавин М. А., Поперека Г. М., Юрченко Е. С. Диагностика Сampylobacter pylori по уровню мочевины в желудочном соке // Лабораторное дело. -- 1990. -- № 4. -- С. 6-9.

[3]. Передерий В. Г., Рожавин М .А., Поперека Г. М., Юрченко Е. С. Оценка методов ускоренной диагностики Campylobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки// Врачебное дело. -- 1989. -- № 2. -- С. 22-24.

[4]. Передерий В. Г., Субботин Ю. В., Цветков А. В. Значение Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни // Врачебное дело. -- 1991. -- № 12. -- С. 19-25.

[5]. Поперека Г. М. Влияние различных видов лечения на Campylobacter pylori (Helicobacter pylori) у больных язвенной болезнью: Автореферат диссертации, канд. мед. наук. -- К., 1990.

[6]. Рожавин М. А., Передерий В. Г., Поперека Г. М., Юрченко Е. С. Диагностическое значение различных методов выявления Campylobacter pylori у больных с гастродуоденальной патологией // Клиническая медицина. -- 1989. -- № 8. -- С. 38-43.

[7]. Юрченко Е. С. Значение Helicobacter pylori в рецидивировании язвенной болезни: Автореферат диссертации... канд. мед. наук. -- К., 1991.

[8]. Язвенная болезнь или пептическая язва? Современные представления о причинах возникновения, новых подходах в лечении и возможностях вылечивания язвы желудка и двенадцатиперстной кишки / Под ред. проф. В. Г. Передерия. -- К.: Здоровье, 1997.

[9]. Bayerdoffer E., Miehlke N., Lehn N. Cure of gastric ulcer disease after cure of Helicobacter pylori infection -- German gastric ulcer study // European Journal of Gastroenterology&Hepatology. -- 1996. -- № 8. -- Р. 343-349.

[10]. Bardhan K. D., Dallaire C., Eisold H., Duggan A. E. Ranitidine bismuth citrate with claritromycin for the treatment of duodenal ulcer // Gut. -- 1997. -- № 41. -- Р. 181-186.

[11]. Bell G., Bate C., Axon A. Symptomatic and endoscopic duodenal ulcer rates 12 month following Helicobacter pylori eradication treatment with omeprazole and amoxicillin with or without metronidazole // Aliment.Pharmacol.Ther. -- 1996. -- № 10. -- Р. 637-644.

[12]. Вoyd E., Jonston D., Penston J. Does maintenance therapy keep duodenal ulcer healed?// Lancet. -- 1988. -- № 1. -- Р. 1324-1327.

[13]. Burget D., Chiverton S. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? // Gastroenterology. -- 1990. -- № 99. -- Р. 345-351.

[14]. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht 2-2000 Consensus Report, September, Rome, 2000.

[15]. Forbes G. M., Glaser M. E., Cullen D. J. Duodenal ulcer treated with Helicobacter pylori eradication: seven year follow-up // Lancet. -- 1994. -- № 334. -- Р. 258-260.

[16]. Freston J. W. Overview of medical therapy of peptic ulcer desease. Gastroenterology Clin.North Am. -- 1990. -- № 19. -- Р. 121-140.

[17]. Hentschel E., Brandstatter G., Dragosics B. Effect of ranitidine and amoxicillin plus metronidazole on the eradication of Helicobacter pylori and the recurrence of duodenal ulcer. N.England J.Med. -- 1993. -- № 328. -- Р. 308-312.

[18]. Howden C.W. Optimizing the pharmacology of acid control in acid-related disorders. Am.J.Gastroenterology. -- 1997. -- № 92. -- Р. 17-21.

[19]. Hunt R. H. Peptic ulcer desease: Defining the treatment strategies in the era of Helicobacter pylori. Am.J.Gastroenterol. -- 1997. -- № 92. -- Р. 36-43.

[20]. Lam S. K., Talley N. J. Helicobacter pylori consensus: Report of the 1997 Asia Pacific Consensus on the management of Helicobacter pylori infection. J. Gastroenterol. Hepatol. -- 1998. -- № 13. -- Р. 1-12.

[21]. Lind T., Veldhuyzen van Zanten S., Unge P. Eradication of Helicobacter pylori using one-week triple therapies combining omeprazole and two antimicrobials: The MACH 1 study. Helicobacter. -- 1996. -- № 1. -- Р. 138-144.

[22]. Lind T., Megraud F., Unge P. The MACH 2 study: Role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with one-week triple therapies -- A randomized double-blind study // Gastroenterology. -- 1999. -- № 116. -- Р. 248-253.

[23]. Logan R., Bardhan K., Celestin L. Eradication of Helicobacter pylori and prevention of recurrence of duodenal ulcer: a randomized double-blind multi-centre trial of omeprazole with or without clarithromycin // Aliment.Pharmacol.Ther. -- 1995. -- № 9. -- Р. 417-423.

[24]. Marshall B., Warren J. Unidentified curved bacilli in the stomach of the patients with gastritis and peptic ulceration // Lancet. -- 1984. -- V. 1. -Р. 1311-1315.

[25]. Malfertheiner P., Bayerdorffer E., Diete U. The GU-Mach study: Eradication of Helicobacter pylori, ulcer healing and relapse in gastric ulcer patients. Omeprazole and clarithromycin in combination with either amoxicillin or metronidazole // Gut. -- 1997. -- № 41. -- A97.

[26]. Malfertheiner P., Bayerdorffer E., Diete U. The GU-Mach study: the effect of 1-week omeprazole triple therapy on Helicobacter pylori infection in patient with gastric ulcer // Aliment.Pharmacol.Ther. -- 1999. -- № 13. -- Р. 703-712.

[27]. Mannes G. A., Bayerdorffer E., Hochter W. Decreased relapse rate after antibacterial treatment of Helicobacter pylori-associated duodenal ulcers. Munich duodenal ulcer trial. Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. -- 1993. -- № 5. -- Р. 145-153.

[28]. Meihlke S., Bayerdorffer E., Lehn L. Reccurence of duodenal ulcers during five years of follow-up after cure of Helicobacter pylori infection. Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. -- 1995. -- № 7. -- Р. 975-978.

[29]. Penstone J. Review article: Clinical acpects of Helicobacter pylori eradication therapy in peptic ulcer disease // Aliment.Pharmacol.Ther. -- 1996. -- № 10. -- Р. 469-486.

[30]. Sachs G., Shin J., Besancon M. The continuing development of gastric acid inhibitors // Aliment. Pharmacol.Ther. -1993. -- № 7, Suppl.1. -- P. 4012.

[31]. Soll A. Medical Treatment of Peptic Ulcer Desease // Jama. -- 1996. -- № 275, Р. 622-629.

[32]. The European Helicobacter Pylori Stude Group: Current European concepts in management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report // Gut. -- 1997. -- № 41. -- Р. 8-13.

[33]. Van der Hulst R. W., Keller J. J., Rauws E. A. Treatment of Helicobacter pylori infection: a review of the world literature // Helicobacter. -- 1996. -- № 1. -- Р. 6-19.

[34]. Veldhuyzen van Zanten S., Bradette M., Farley A. The DU-MACH study: eradication of Helicobacter pylori and ulcer healing in patients with duodenal ulcer using omeprazole based therapy // Aliment.Pharmacol.Ther. -- 1999. -- № 13. -- Р. 289-295.

Размещено на Allbest.ru