Стан кістково-суглобової системи у хворих на цукровий діабет

Размещено на http://www.allbest.ru/

Інститут ендокринології та обміну речовин

ім. в.п. комісаренка АМН України

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

СТАН КІСТКОВО-СУГЛОБОВОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ

14.01.14 - ендокринологія

ОРЛЕНКО Валерія Леонідівна

Київ-2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті ендокринології та обміну речовин

ім. В.П. Комісаренка АМН України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, академік НАН і АМН України Єфімов Андрій Семенович, Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, завідувач діабетологічного відділу

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Боднар Петро Миколайович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, завідувач кафедри ендокринології;

доктор медичних наук, доцент Паньків Володимир Іванович, Буковинська державна медична академія, доцент кафедри клінічної імунології, алергології та ендокринології

Провідна установа:

Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України, лабораторія патофізіології

Захист відбудеться 24.04.2001 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 з ендокринології в Інституті ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка

АМН України (04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України (04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий 23.03.2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор біологічних наук Калинська Л.М.

АНОТАЦІЯ

Орленко В.Л. “Стан кістково-суглобової системи у хворих на цукровий діабет”. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.14 - ендокринологія. - Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, Київ, 2001.

Дисертацію присвячено встановленню клінічних особливостей, механізмів розвитку ускладнень з боку кістково-суглобової системи у хворих на цукровий діабет. Показано високу частоту специфічного ускладнення цукрового діабету - синдрому обмеження рухливості у хворих як 1 (46%), так і 2 (34%) типів захворювання. Ураження суглобів у хворих на цукровий діабет пов'язане з виникненням дегенеративно-дистрофічних змін у навколосуглобових структурах внаслідок порушення метаболізму загальних глікозаміногліканів. Показано, що для цукрового діабету характерні системні зміни кісткової тканини, які проявляються зменшенням щільності та порушенням еластичності переважно трабекулярної її частини. Встановлено відмінність в механізмах розвитку остеопорозу у хворих на цукровий діабет 1 та 2 типів. В результаті проведених досліджень поглиблено уявлення про патогенетичні механізми розвитку ураження кістково-суглобової системи у хворих на цукровий діабет, обгрунтовані підходи до діагностики цих ускладнень.

Ключові слова: цукровий діабет, кістково-суглобова система, синдром обмеження рухливості суглобів, загальні глікозаміноглікани, щільність, еластичність кісткової тканини.

Орленко В.Л. “Состояние костно-суставной системы у больных сахарным диабетом”. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.14 - эндокринология - Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комисаренко АМН Украины, Киев, 2001.

Диссертация посвящена изучению особенностей клинических проявлений, механизмам развития осложнений костно-суставной системы у больных сахарным диабетом - синдрому ограничения подвижности суставов (ОПС) и остеопорозу. Обследовано 160 больных сахарным диабетом (СД). Основными клиническими проявлениями поражений опорно-двигательной системы у больных СД являются: синдром ограничения подвижности суставов, контрактура Дюпюитрена, склероподобные изменения кожи кистей в сочетании с ОПС или самостоятельно, карпальный туннельный синдром, плечелопаточный периартрит, деформирующий остеоартроз, ревматоидный артрит. Чаще всего у больных сахарным диабетом встречается ОПС (у 46% больных СД 1 типа и у 34% больных СД 2 типа). Такая высокая частота обусловлена состоянием компенсации заболевания и его длительностью. Показано, что ОПС сопровождается развитием других поздних осложнений СД - ретинопатией и нефропатией. Клиническая картина ОПС проявляется двухсторонними сгибательными контрактурами преимущественно суставов кистей, реже локтевых, плечевых, стоп, шейного отдела позвоночника. Контрактуры в течении длительного времени имеют безболезненное течение и только с вовлечением в процесс ладонного апоневроза и развитием в нем фиброзных изменений - с формированием контрактуры Дюпюитрена - прогрессирует деформация суставов, что сопровождается выраженным болевым синдромом. Поражение суставов у больных сахарным диабетом связано с возникновением дегенеративно-дистрофических изменений в околосуставных структурах (подкожных мышечных тканях, капсуле сустава, межостных мышцах костей, сухожилиях, хрящах) вследствие нарушений в метаболизме общих гликозаминогликанов. Нами изучено состояние костной ткани у больных СД при помощи ультразвуковой денситометрии, рентгенологического и рентгенморфометрического методов. По данным ультразвуковой денситометрии показано, что для больных сахарным диабетом характерны системные изменения костной ткани, которые проявляются уменьшением плотности и снижением эластичности преимущественно трабекулярной её части. У 20% больных СД 1 типа и у 16% больных СД 2 типа установлен повышенный риск возникновения переломов. Согласно классификации ВООЗ, остеопения диагностирована нами более чем у половины обследованных больных (у 63% женщин и 55% мужчин, больных СД 1 типа, у 52% женщин с СД 2 типа), остеопороз - у 17% женщин и 15% мужчин с СД 1 типа и у 16% женщин, больных СД 2 типа. Остеопороз, ассоциированный с сахарным диабетом, чаще диагностируется у больных с 1 типом заболевания. Впервые описана особенность течения остеопороза у больных сахарным диабетом 2 типа - асимметрия изменений состояния костной ткани на правой и левой нижней конечности. Показано, что изменения костного метаболизма характеризуется превалированием процессов резорбции над процессами синтеза костной ткани, о чем свидетельствует высокий уровень гидроксипролина в моче. Установлены различия в механизмах развития остеопороза у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа. Если у больных с 1 типом сахарного диабета решающую роль играют метаболические изменения (гипокальциемия, гиперкальцийурия), то при 2 типе на развитие остеопороза в большей степени влияют длительность диабета, индекс массы тела, наличие сопутствующих заболеваний, ухудшающих трофику нижних конечностей. Установлено, что ультразвуковая денситометрия является значительно более информативным методом диагностики нарушений структурно-функционального состояния костной ткани у больных сахарным диабетом, чем рентгенологический и рентгенморфометрический методы. Она позволяет выявить изменения в костной ткани на ранних этапах формирования остеопений, выделить группы риска относительно остеопороза и переломов костей.

В результате полученных данных углублены представления о патогенетических механизмах развития костно-суставных поражений у больных СД. Обоснованы подходы к диагностике этих осложнений.

Ключевые слова: сахарный диабет, костно-суставная система, синдром ограничения подвижности суставов, общие гликозаминогликаны, остеопения, остеопороз, плотность и эластичность костной ткани.

Orlenko V.L. “Condition of joint-skeletal system in patients with diabetes mellitus”. - Manuscript.

Dissertation for degree of candidate of medical science by speciality 14.01.14 - endocrinology. - V.P. Komissarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of AMS Ukraine, Kiev, 2001.

This Thesis is devoted to investigation of clinical peculiarities of complications development mechanisms with respect to joint-skeletal system in patients with diabetes mellitus. High prevalence of diabetes specific complication - syndrome of limited joints mobility in patient with both the

1 (46%) and the 2 (34%) disease types - is shown in this paper.

Joint lesion in patients with diabetes mellitus is connected with occurrence of degenerate-dystrophic changes in periarthric structures due to glycosaminoglycane metabolic disorder. It is shown that patients with diabetes mellitus is characterized by system bone tissue changes manifested mainly trough decrease in density and elasticity of bone tissue trabecular part. A difference between osteoporosis development mechanisms in 1st and 2st types diabetes mellitus patients was found. Performed studies enabled to deepen our knowledge of pathogenous mechanisms of joint-skeletal system lesions development in patients with diabetes mellitus and develop grounded approaches to these complications diagnostics.

Key words: diabetes mellitus, joint-skeletal system syndrome of limited joints mobility osteoporosis, glycosaminoglycane, degenerate-dystrophic changes.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цукровий діабет (ЦД) - одне з найбільш поширених захворювань, яке займає провідне місце в структурі ендокринних хвороб (М.И. Балаболкин, 1998, 2000).

Кількість хворих на цукровий діабет зростає у всіх країнах і на сьогодні перевищує 150 млн. (И.И. Дедов, 1998, М.Д. Тронько, А.С. Ефімов, В.І. Кравченко, В.І. Паньків, 1996).

Спеціальні розрахунки експертів ВООЗ показують, що до 2010 року кількість хворих на ЦД досягне 230 млн. чоловік, тож в XXI столітті медики зіткнуться з епідемією цукрового діабету глобального масштабу (М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская, 1999; И.И. Дедов, Ю.Н. Сунцов, С.В. Кудрякова, С.Г. Рижкова, 1998).

За останні десять років поширеність цукрового діабету в Україні зросла майже в 1,5 рази (Н.Д. Тронько, 2000). Пізні ускладнення ЦД, до яких відносять, поряд з класичними (мікро- та макроангіопатіями, нефропатіями, ретинопатіями, нейропатіями), діабетичні артропатії, призводять до ранньої інвалідизації, а нерідко і летальності, що обумовлює велику соціальну значущість цього захворювання (А.С. Ефимов, Н.А. Скробонская, 1998). Не дивлячись на значні успіхи у вивченні патогенезу ЦД, його впливу на стан різних органів і систем організму, чимало аспектів цієї проблеми залишаються мало дослідженими. Потребують подальшого вивчення і питання про розвиток уражень суглобів та кісткової тканини у хворих на ЦД. Між тим, діабетичні артропатії знижують працездатність хворого, значно погіршують можливості виконання високодиференційованої роботи, спричинюють інвалідизацію, особливо молодих хворих.

Це ускладнення небезпечне тим, що розвиваючись досить повільно та поступово, може протікати безсимптомно. І лише з часом у хворого з'являється клінічна симптоматика, нерідко у вигляді переломів кісток та контрактури Дюпюітрена, лікування яких не завжди ефективне. Розвиток малозворотних змін опорно-рухової системи та їх вагомий внесок у формування стійкої непрацездатності хворих на ЦД визначає необхідність подальшого вивчення цієї проблеми. Її вирішення є надзвичайно важливим як у плані ранньої діагностики вказаних порушень, вибору патогенетично обумовленої терапії, так і розробки профілактичних заходів.

У літературі відомі фрагментарні дослідження про розвиток, клініку та діагностику цих ускладнень (А.В. Воронцов, И.И. Дедов,

М.В. Шестакова, 1996; Л.В. Лучихина, 1998; П.В. Паращак, В.М. Ритак, З.Я. Витвицький, О.П. Паращак, 1993; Z. Turk, 1997; J.T. Tuominen,

O. Imhivaora, P. Puukkа, T. Ronnemaa, 1999). Дані ж про поширеність діабетичних артропатій у хворих на ЦД в Україні взагалі відсутні.

До теперішнього часу питання патогенезу діабетичних остеоартропатій є предметом дискусій, не розроблені методи їх профілактики та лікування. Викладене вище стало підставою для вибору нами теми даного дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України і є фрагментом теми № 406 “Вивчити патогенез хронічних ускладнень цукрового діабету і розробити адекватні методи їх лікування з метою профілактики, зниження інвалідності і подовження тривалості життя хворих”.

Мета дослідження: встановити особливості клінічних проявів та механізми розвитку ускладнень кістково-суглобової системи у хворих на ЦД 1 та 2 типу для оптимізації їх діагностики.

Задачі дослідження:

1. Встановити частоту ускладнень кістково-суглобової системи у хворих на ЦД, їх характерні особливості, зв'язок зі станом компенсації та іншими пізніми ускладненнями.

2. Дослідити рівень загальних глікозаміногліканів (ГАГ) у сироватці крові та сечі хворих на ЦД як критерію ураження навколосуглобових структур.

3. Вивчити структурно-функціональний стан кісткової тканини у хворих на ЦД шляхом рентгенологічного, рентгенморфометричного досліджень та методом ультразвукової денситометрії, оцінити ефективність цих методів діагностики.

4. Визначити рівень загального гідроксипроліну в сечі хворих на ЦД як біохімічного маркера кісткової резорбції.

Об'єкт дослідження - діабетична артропатія та остеопороз, асоційований з цукровим діабетом.

Предмет дослідження - кістково-суглобова система у хворих на ЦД 1 та 2 типів.

Методи дослідження. Виходячи з мети та основних задач роботи, проведено загальноклінічні, лабораторні, біохімічні, рентгенологічні та інструментальні дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів.

1. Встановлено, що висока частота специфічного ускладнення цукрового діабету - синдрому обмеження рухливості суглобів (ОРС) обумовлена станом його компенсації, тривалістю захворювання. Обмеження рухливості суглобів супроводжується наявністю інших пізніх ускладнень ЦД - ретинопатії та нефропатії.

2. Вперше показано, що ураження суглобів у хворих на ЦД пов'язано з виникненням дегенеративно-дистрофічних змін в навколосуглобових структурах внаслідок порушення метаболізму загальних глікозаміногліканів.

3. Встановлено, що для ЦД характерні системні зміни кісткової тканини, які проявляються зменшенням щільності та порушенням еластичності переважно трабекулярної її частини. Показано превалювання процесів резорбції над процесами синтезу кісткової тканини у хворих на ЦД, про що свідчить високий рівень загального гідроксипроліну у сечі.

4. Вперше описана особливість перебігу остеопорозу у хворих на ЦД 2 типу - асиметрія його ознак на нижніх кінцівках справа та зліва.

5. Показано, що механізми розвитку остеопорозу при 1 та 2 типі ЦД неідентичні. Якщо при 1 типі ЦД вирішальну роль відіграють метаболічні зміни, характерні для декомпенсації захворювання (гіперкальційурія та гіпокальціємія), то на розвиток остеопеній при 2 типі ЦД більшою мірою впливають його тривалість, а також наявність супутніх ускладнень, які погіршують трофіку нижніх кінцівок.

6. Порівнянням ефективності різних методів оцінки стану кісткової системи (рентгенографія, рентгенморфометрія, ультразвукова денситометрія) доведено, що денситометрія має вагомі переваги, які дозволяють виявити зміни у кістках хворих на цукровий діабет частіше і на більш ранніх етапах їх розвитку.

Практичне значення отриманих результатів. Висока частота ураження суглобів та кісток у хворих на цукровий діабет доводить необхідність, поряд з загальноприйнятим обсягом обстеження хворих на ЦД, оцінювати стан суглобів з метою виявлення обмеження їх рухливості. У разі наявності ОРС слід проводити поглиблену діагностику доклінічних або субклінічних форм судинних ускладнень. Обгрунтовано доцільність щорічного моніторингу кісткової системи у хворих на ЦД з допомогою ультразвукової денситометрії і дослідження кісткового метаболізму.

Матеріали дисертації використовуються ендокринологами м. Києва при диспансеризації хворих на ЦД. Основні положення дисертації впроваджено у відповідні лекційні курси для клінічних ординаторів, аспірантів, лікарів-інтернів на кафедрі ендокринології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто на основі аналізу літератури було визначено напрямок, мету і задачі дослідження. Здобувачем самостійно проведено загально-клінічні обстеження, систематизацію, статистичну обробку, аналіз та узагальнення отриманих даних, обгрунтування наукових положень і висновків, написання дисертації.

Інструментальні та лабораторні дослідження виконані автором спільно із співробітниками відділу фізіології та патології опорно-рухової системи Інституту геріатрії та геронтології АМН України (завідувач - д.м.н., професор В.В. Поворознюк), лабораторії біохімії Інституту ортопедії і травматології АМН України м. Києва (завідувач - д.м.н., професор А.М. Магомедов) .

Публікації результатів дослідження. Автором за темою дисертації опубліковано 11 наукових робіт: 5 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 6 тезів у матеріалах конференцій та з'їздів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладено на: VII Симпозіумі Польського Товариства Діабетологів (Вроцлав, 27-30 травня 1999 року); міжнародній науково-практичній конференції країн СНД “Актуальні проблеми остеопорозу” (Євпаторія, 2-4 вересня 1999 року); I Міжнародній науково-практичній конференції “Глюкокортикоїд - індукований остеопороз: клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 22-24 березня 2000 року); I конференції молодих вчених, присвяченій пам'яті В.В. Фролькіса (Київ, 31 березня - 1 квітня 2000 року); науково-практичній конференції “Актуальні проблеми геріатричної ортопедії” (Вінниця, 17-19 травня 2000 року); X Українській школі з міжнародною участю “Біологія і патологія опорно-рухового апарату” (Харків, 12-14 червня 2000 року),

36-ому Конгресі Європейської асоціації з вивчення діабету (Єрусалим, Ізраїль, 17-21 вересня 2000 року).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 167 сторінках друкованого тексту. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення їх результатів, висновків, практичних рекомендацій. Роботу ілюстровано 12 таблицями, 21 рисунком. Список використаних джерел включає 319 найменувань, із них 147 вітчизняних та 172 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих та методи їх обстеження. Обстежено 160 осіб, серед яких було 83 хворих на ЦД 1 типу та 77 хворих на ЦД 2 типу. Середній вік хворих з 1 типом ЦД становив 33,1±1,12 року, індивідуальні показники коливались в межах від 18 до 60 років, причому більше половини хворих (57%) було у віці 25-40 років. Середній вік хворих з 2 типом ЦД складав 50,1±0,96 року, переважали хворі віком 45-60 років (57%). Обстежених було розподілено на дві групи в залежності від типу захворювання. Враховуючи вагомий вплив статевих гормонів на стан кісткової системи, при дослідженні її структурно-функціонального стану хворі були розподілені на три групи в залежності від типу ЦД та статі обстежених (перша група - хворі жінки на ЦД 1 типу, друга група - хворі чоловіки з 1 типом ЦД, третя група - хворі жінки з 2 типом ЦД).

Контрольну групу склали 75 практично здорових осіб, у яких були відсутні ознаки захворювань нирок, очей, суглобів, серцево-судинної системи, а середнє значення глікованого гемоглобіну (HbA1c) дорівнювало 4,6±0,59%. Враховуючи вікову структуру хворих на ЦД, осіб, що слугували контролем, розподілено на дві групи. Середній вік осіб першої контрольної групи для хворих на ЦД 1 типу склав 31,1±2,5 року, а обстежених другої контрольної групи для хворих на ЦД 2 типу - 48,9±2,31 року. Ступінь компенсації вуглеводного обміну оцінювали за показниками глікемії, глюкозурії та за рівнем HbA1c, який визначали калориметричним методом з тіобарбітуровою кислотою (В.И. Меньшиков, 1987). Компенсацію діабету реєстрували при показниках глікемії від 6,0 до 10,0 ммоль/л протягом доби, рівні глікованого гемоглобіну до 7%, відсутності епізодів кетоацидозу; декомпенсацію - при величині HbA1c понад 7,5%. Стан суглобів у хворих на ЦД оцінювали шляхом детального опитування і огляду, визначаючи наявність больового синдрому, набряку, підвищення температури в області суглоба, деформації (згинальні, розгинальні контрактури та інше), рухливості, крепітації в суглобах, а також функціональні можливості хворого (сила в суглобі, можливість самостійно та повноцінно виконувати різноманітні дії).

Наявність та ступінь тяжкості синдрому обмеження рухливості суглобів визначали за методикою A. Rosenbloom (1982). Ступінь ОРС оцінювали за стадіями: I стадія - ураження міжфалангових суглобів менш ніж на трьох пальцях кисті без інших відхилень; II стадія - ураження міжфалангових суглобів більш ніж на трьох пальцях кисті, ураження будь-якої кількості суглобів пальців рук плюс ураження інших суглобів (кінцівок, хребта); III стадія - ураження, характерне для другої стадії, плюс фіброзні зміни долонного апоневрозу (контрактура Дюпюітрена).

Характер ураження суглобів у хворих на ЦД визначали за допомогою рентгенографії суглобів, яку виконували в прямій та боковій проекціях (Н.М. Мылов, 1998). Як критерій ураження навколосуглобових структур вивчали рівень загальних глікозаміногліканів (ГАГ) у сироватці крові та сечі орциновим методом (С.Л. Кляцкин, Р.И. Лифшиц, 1989).

Дослідження структурно-функціонального стану кісткової тканини проводили методом ультразвукової денситометрії на апараті “Achilles plus” фірми “Lunar incorporated” (США) (В.В. Поворознюк, 1997, 1999). Визначали такі параметри: швидкість поширення ультразвуку через кістку (ШПУ, м/с), від щільності й еластичності якої залежить обумовлений показник; широкосмугове ослаблення ультразвуку (ШОУ, ДБ/Мгц), що відображає щільність кістки, кількість, розміри та просторову орієнтацію трабекул; індекс міцності кістки (ІМ, %), який відбиває стан губчастої кісткової тканини пацієнта стосовно категорії дорослих людей у віці 20 років. Враховували Z-показник, що відображає, на яку частку середнього квадратичного відхилення відрізняється індекс міцності кістки обстеженого порівняно з віковою нормою.

Стан кісткової тканини оцінювали також за допомогою рентгенологічного методу. Проводили рентгенографію кистей в прямій проекції, а також грудного та поперекового відділу хребта в бокових проекціях. Для виявлення остеопорозу використовували також і рентгенморфометричний метод, визначаючи морфометричний індекс Barnett-Nordin по рентгенограмах кистей в прямій проекції (TW - ширина другої метакарпальної кістки; MW - ширина медулярної порожнини). Метакарпальний індекс <0,45 ум. од. свідчив про наявність остеопоротичного процесу, <0,35 ум. од. - про різко виражений остеопороз (В.В. Поворознюк, Е.П. Подрушняк, Е.В. Орлова, 1995).

Статистичну обробку отриманих результатів виконували методами варіаційної статистики за допомогою стандартного пакету статистичного розрахунку даних Microsoft Excel на персональному комп'ютері Pentium-233. Вірогідну статистичну відмінність визначали за t-критерієм Стьюдента та за допомогою t-критерію Фішера (для відносних величин). Розходження вважали достовірними при р<0,05; тенденція до зміни показників визначалася при 0,05<р<0,1, значення кореляції між рядами показників розраховували по Spearman. Дані наведені як M±m.

Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз даних клініко-лабораторного обстеження хворих на ЦД показав, що основними клінічними проявами ураження опорно-рухової системи є ОРС, контрактура Дюпюітрена, склероподібні зміни шкіри в поєднанні з ОРС або самостійно, карпальний тунельний синдром, плечолопатковий періартрит, деформуючий остеоартроз, ревматоїдний артрит. Найчастіше у хворих на ЦД зустрічається ОРС ( при ЦД 1 типу у 46%, при ЦД 2 типу у 34% хворих). Клінічна картина ОРС проявляється двосторонніми згинальними контрактурами переважно суглобів кистей, рідше ліктьових, плечових, стоп, шийного відділу хребта.

Контрактури протягом тривалого часу мають безболісний перебіг. Із залученням у процес долонного апоневрозу та розвитком у ньому фіброзних змін - з формуванням контрактури Дюпюітрена - прогресує деформація суглобів, що супроводжується вираженим больовим синдромом. Це може бути пов'язано із стисканням в зап'ястному каналі серединного нерва та розвитком компресійної нейропатії. Характерною особливістю перебігу контрактури Дюпюітрена у хворих на ЦД є часте ураження сухожиль III та IV пальців на відміну від ознак цього ускладнення у осіб без діабету, у яких переважають зміни сухожиль IV та V пальців кистей. Результати наших досліджень показують, що ОРС частіше виникає у чоловіків як при 1, так і при 2 типі ЦД (76% у чоловіків проти 30% у жінок, хворих на ЦД 1 типу, та 68% у чоловіків проти 20% у жінок, хворих на ЦД 2 типу), причому ОРС 2 та 3 ступеня діагностовано в 4,5 разів частіше, ніж 1 ступеня при обох типах ЦД. суглоби цукровий діабет

Аналіз частоти порушень опорно-рухової системи у хворих на ЦД в залежності від його тривалості дозволяє віднести зміни суглобів до пізніх ускладнень цього захворювання. Так, при 1 типі ЦД найбільша кількість хворих з ОРС (42%) була з тривалістю захворювання 10-20 років, а при 2 типі (54%) - 5-10 років. Результати проведених досліджень показали залежність частоти уражень опорно-рухової системи у хворих на ЦД від ступеня його компенсації. Ураження опорно-рухового апарату розвиваються разом з іншими пізніми ускладненнями ЦД, такими, як нефропатія, ретинопатія. Необхідно відмітити, що у хворих з ОРС, незалежно від його стадії, при аналізі рентгенограм кистей в прямій проекції змін не виявлено. Контрактури в суглобах виникають, в першу чергу, в результаті патологічних змін у навколосуглобових м'яких тканинах - капсулі суглобів, міжостних м'язах кісток, сухожиллях, зв'язках, хрящах. Це підтверджується і даними літератури (A.L. Rosenbloom, J.H. Silverstein, 1996). Дегенеративно-дистрофічні зміни притаманні для ОРС і тільки в окремих випадках виникають вторинні запальні процеси в суглобах.

Відомо, що при ураженні м'яких навколосуглобових тканин порушується функція сполучної тканини, головним компонентом якої є протеоглікани, які визначають її основні властивості (М.О. Корж,

Н.В. Дедух, І.А. Зупаниця, 1999). Нами вивчено динаміку вмісту загальних глікозаміногліканів (ГАГ) у сироватці крові та сечі хворих на ЦД. Отримані дані виявили порушення метаболізму ГАГ як при 1, так і при 2 типі ЦД, що проявлялось підвищенням їх рівня у сироватці крові (0,0592±0,008г/л - у хворих з 1 типом ЦД; 0,0466±0,006г/л - у хворих з 2 типом ЦД проти 0,0309±0,006г/л - у контрольній групі, p<0,001) та сечі (223,0±17,0 мкмоль/добу; 161,0±12,0 мкмоль/добу; 55,4±6,2 мкмоль/добу, p<0,001 відповідно). Збільшення вмісту ГАГ може свідчити про посилений обмін з превалюванням процесів дегенерації в сполучній тканині, а це, як відомо з літератури (В.А. Насонова, М.П. Астапенко, 1989), призводить до розвитку дистрофічних змін в її структурі, оскільки ГАГ забезпечують її трофічну функцію за рахунок високої іонообмінної активності, виконуючи транспорт солей, амінокислот та ліпідів, особливо в безсудинних брадітрофних тканинах: стінці судин, хрящах, рогівці. Оскільки ГАГ являються основним компонентом хрящової тканини і забезпечують її фізіологічні та біомеханічні властивості, зміни в їх метаболізмі відповідно призводять до порушень рухливості суглобів - одного з пізніх ускладнень ЦД. Це підтверджується достовірним зростанням вмісту ГАГ у сироватці хворих на ЦД обох типів, які мали ОРС, порівняно з даними в контрольній групі (0,0620±0,002 г/л у хворих на ЦД 1 типу; 0,0540±0,004 г/л - у хворих на ЦД 2 типу проти 0,0309±0,006 г/л у контрольній групі, p<0,001, p<0,01). Проте, у хворих, які не мають ОРС, рівень ГАГ порівняно з контрольною групою вірогідно не відрізняється. В сечі встановлено зростання вмісту ГАГ у хворих основних груп порівняно з контролем як за наявності ОРС (251,0±22,0 мкмоль/добу - у першій групі, 195,0±14,0 мкмоль/добу - у другій групі, 55,4±6,2 мкмоль/добу - в контрольній групі, p<0,001), так і за його відсутності (180,0±12 мкмоль/добу, 128,0±15,0 мкмоль/добу, 55,4±6,2 мкмоль/добу відповідно, p<0,001), що може підтверджувати інтенсивний вихід ГАГ з організму.

Виявлене підвищення вмісту ГАГ в сироватці крові та сечі у хворих з діабетичною нефропатією свідчить, що аналогічні зміни можуть також виникати в судинах сечовидільної системи, оскільки ГАГ за рахунок своєї високої іонообмінної активності забезпечують функціональний стан судинної системи. Порушення метаболізму ГАГ призводить до змін структури та функції сполучнотканинних прошарків судин ока, прискорюючи розвиток діабетичної ретинопатії, про що свідчить достовірно вищий рівень ГАГ у хворих на ЦД 2 типу в сироватці крові та у хворих ЦД 1 та 2 типу у сечі за наявності препроліферативної ретинопатії, та достовірно вищий рівень ГАГ як в сироватці крові, так і в сечі хворих обох типів ЦД за наявності проліферативної ретинопатії. Крім того, у хворих на ЦД, ускладнений проліферативною ретинопатією, відмічено достовірне підвищення рівня ГАГ як в сироватці крові, так і в сечі порівняно з хворими, у яких діагностовано препроліферативну ретинопатію.

Аналіз результатів денситометрії виявив у хворих на ЦД 1 та 2 типу зміни кісткової тканини, що проявляються зниженням її еластичності та зменшенням щільності. У хворих усіх трьох груп встановлено достовірне зменшення показників швидкості проходження ультразвуку через п'яткову кістку, широкополосного ослаблення ультразвуку. Ці дані свідчать про порушення структури трабекулярного компонента кісткової тканини. Враховуючи відомі дані щодо межі переломів, яка визначається показником індексу міцності Ј67%, за результатами наших досліджень встановлено підвищення ризику виникнення переломів у 20% хворих на ЦД 1 типу та у 16% хворих на ЦД 2 типу.

Згідно з класифікацією ВООЗ, остеопенія діагностована нами більш ніж у половини хворих (63% жінок та 55% чоловіків ЦД 1 типу та 52% жінок з ЦД 2 типу), остеопороз - у 17% жінок та 15% чоловіків з ЦД 1 типу та у 16% жінок, хворих на ЦД 2 типу. Найнижчі показники денситометрії виявлено нами у жінок з 1 типом ЦД, вони вірогідно відрізнялись від відповідних даних у хворих чоловіків з 1 типом ЦД (ШПУ, ШОУ) та у жінок з 2 типом ЦД (ІМ, Z-показник), що підтверджують дані літератури про наявність та більшу вираженість остеопорозу у хворих на ЦД 1 типу порівняно з хворими на ЦД 2 типу.

Отримані нами дані вказують на першочерговий вплив компенсації на стан кісткової тканини у хворих на ЦД. Це підтверджується зниженням усіх показників денситометрії (p<0,05) у хворих на ЦД 1 типу, які мали кетоацидоз, порівняно з хворими без цього ускладнення (ШПУ - 1520±6,4 м/с, ШОУ - 99,3±3,0 дБ/мГц; ІМ - 76,5±3,6%, Z - -2,39±0,26 у хворих з кетоацидозом, без нього - ШПУ - 1553±5,2 м/с, ШОУ - 107,8± 2,5 дБ/мГц; ІМ - 88,6±2,7%; Z - -0,66±0,26, p<0,05; p<0,05; p<0,05 відповідно). Крім того, при наявності нефропатії погіршувався і стан кісткової тканини, що доводить вплив нефропатії на розвиток остеопорозу.

Особливістю перебігу остеопорозу у хворих на ЦД 2 типу є наявність асиметрії показників денситометрії на правій та лівій нижніх кінцівках окремо (ШПУ - 1553,9±6,7 м/с - справа, 1572,7±2,7 м/с - зліва, p<0,05; ШОУ - 110,1±1,9 дБ/мГц - справа; 115,3±1,6 дБ/мГц - зліва, p<0,05; ІМ - 87,1±2,9% - справа, 94,3±2,1% - зліва; Z - -1,02±0,2 - справа; Z - -0,375±0,2 - зліва, p<0,05. У хворих з 1 типом ЦД та у осіб контрольної групи такої закономірності не виявлено. Це можна пояснити тим, що при 2 типі ЦД в динаміці його розвитку до основного захворювання приєднується ряд чинників, які можуть негативно впливати на трофіку нижніх кінцівок, і які мали місце у обстежених нами хворих: атеросклероз судин нижніх кінцівок, варикозне розширення вен, дегенеративно-дистрофічні зміни в суглобах, обмінні поліартрити з обмеженням рухової активності та порушенням трофіки ураженої кінцівки.

Важливим показником ураження кісткової тканини є порушення обміну кальцію. Як свідчать наші дослідження, середнє значення рівня загального кальцію у сироватці крові хворих на ЦД порівняно з даними контрольних груп знижене. Так, у хворих першої групи цей показник становив 2,01±0,02 ммоль/л; у хворих другої групи - 2,10±0,02 ммоль/л; третьої групи - 2,01±0,019 ммоль/л; у контрольних групах відповідно: 2,63±0,10 ммоль/л , (p<0,01); 2,51±0,02 ммоль/л, (p<0,05); 2,67±0,01 ммоль/л , (p<0,01). У хворих усіх груп був знижений відносно контролю середній показник рівня іонізованого Са++ в сироватці крові. Разом з тим, середні показники екскреції кальцію з сечею у хворих усіх груп були вірогідно вищими, ніж у контрольних групах.

При кореляційному аналізі показників денситометрії встановлено, що при 1 типі ЦД як у чоловіків, так і у жінок стан кісткової тканини корелює з рівнем загального кальцію у крові та сечі (r=0,6, p<0,01), зменшення якого у крові та збільшення в сечі, що мали місце в обстежених хворих, є наслідком метаболічних порушень при декомпенсації ЦД, а ШОУ та ІМ залежать від ІМТ (r=0,6; p<0,01, r=0,5; p<0,05): чим він вищий, тим краща кісткова тканина. Це можна пояснити, спираючись на дані літератури, які свідчать, що особи з підвищеною вагою мають кращу кісткову тканину завдяки посиленню в жирових клітинах перетворення тестостерону в естрадіол і андростендіону в естрон, що веде до збільшення активності остеобластів кістки, які мають рецептори до естрогенів. При 2 типі ЦД кореляційна залежність була достовірною тільки між тривалістю ЦД, індексом маси тіла (ІМТ) та

ІМ (r=-0,6, p<0,01) - чим тривалішим було захворювання, тим гіршим був показник, що відображає стан губчастої кісткової тканини, а чим більший ІМТ (r=0,6, p<0,01), тим він був кращим.

Ми порівняли результати досліджень структурно-функціонального стану кісткової тканини, які отримані за допомогою рентгенологічного, рентгенморфометричного та денситометричного методів. Так, за допомогою рентгенологічного методу наявність остеопенії виявлено у 33% жінок і 48% чоловіків з 1 типом ЦД та 40% жінок з 2 типом ЦД, рентгенморфометрія дозволила виявити зміни в стані кісткової тканини у 63% жінок і 36% чоловіків з 1 типом ЦД та 40% жінок з 2 типом ЦД

(у всіх хворих з рентгенологічно діагностованим остеопорозом МКІ був меншим за 0,45 ум. од.), тоді як за допомогою ультразвукової денситометрії остеопенію встановлено у 87% жінок і у 84% чоловіків з 1 типом та у 80% жінок з 2 типом ЦД.

При аналізі рівня загального гідроксипроліну як біохімічного маркера кісткової резорбції порівняно з обстеженими контрольних груп (див. таблицю) нами виявлено достовірне підвищення показників як при компенсації, так і при декомпенсації ЦД. В обох групах хворих при декомпенсації ЦД рівень загального гідроксипроліну був вірогідно вищим, ніж при компенсації захворювання. Крім того, у хворих першої групи, які мали кетоацидоз, рівень гідроксипроліну був достовірно вищим порівняно з хворими першої групи без кетоацидозу. У хворих обох груп виявлене достовірне підвищення вмісту гідроксипроліну в сечі - як у тих, хто мав ОРС, так і без цього ускладнення, що може свідчити про незалежність розвитку суглобових змін у хворих на ЦД від кісткових.

Таблиця Рівень загального гідроксипроліну сечі у хворих на ЦД залежно від стану компенсації та наявності і ступеня вираженості ускладнень (мкмоль/ммоль креатинину)

Обстежені ЦД 1 типу ЦД 2 типу

Хворі 14,6 ± 1,56*** 13,1 ± 1,62***

Стан компенсації Компенсація 9,9 ± 1,87*** 8,4 ± 1,91**

Декомпенсація 15,7 ± 1,97***° 17,1 ± 1,56***°°

Без кетоацидозу 12,3 ± 1,35*** -

Кетоацидоз 19,2 ± 3,50***° -

Нефропатія Без нефропатії 10,1 ± 2,11*** -

2-3 стадія 14,8 ± 2,08*** 10,9 ± 2,85*

4-5 стадія 16,9 ± 1,79***° 13,9 ± 1,84***

Ретинопатія Препроліферативна 10,9 ± 2,02*** 13,5 ± 2,01***

Проліферативна 17,4 ± 2,02***° 12,4 ± 2,60**

ОРС Без 15,0 ± 3,67** 13,3 ± 2,12***

1-3 ступінь 14,4 ± 1,61*** 13,0 ± 1,35***

Контрольні групи 2,6 ± 0,31 3,1 ± 0,25

Примітка.

1. * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001 - достовірність змін в основних групах у порівнянні з контролем;

2. ° - p<0,05; °° - p<0,01 - достовірність змін між різними ступенями одного ускладнення у середині кожної з обстежуваних груп.

У хворих з ретинопатією рівень гідроксипроліну був достовірно вищим як при препроліферативній, так і при проліферативній стадіях цього ускладнення. У хворих на ЦД, ускладнений нефропатією, вірогідне підвищення рівня гідроксипроліну зафіксоване у хворих на 1 тип ЦД з

4-5 ступенем нефропатії порівняно з хворими ЦД 1 типу без нефропатії.

Таким чином, отримані дані свідчать про те, що у хворих на ЦД підвищується екскреція загального гідроксипроліну в сечі, що може свідчити про підвищення резорбції кісткової тканини, а також про збільшення інтенсивності обміну колагену в сполучній тканині при декомпенсації ЦД, нефропатії 4-5 ступеня та проліферативній ретинопатії.

Аналіз результатів проведених нами досліджень і даних літератури дозволив нам припустити, що механізми розвитку остеопорозу при 1 та 2 типі ЦД неідентичні (рис. 1, 2).

На наш погляд, при 1 типі ЦД провідну роль відіграють метаболічні порушення в результаті декомпенсації захворювання. Виражений осмотичний діурез внаслідок підвищеної глюкозурії призводить до порушення у хворих ЦД реабсорбції кальцію в ниркових канальцях із розвитком гіперкальційурії та гіпокальціємії, до виникнення вторинного гіперпаратиреозу з вимиванням кальцію з кісток та формуванням остеопорозу. Катаболічні процеси в кістковій тканині у хворих ЦД посилюються кетоацидозом. Останнім часом доведено вплив глюкозотоксичності на процеси ремоделювання кісткової тканини. Вона інгібує остеобласти, знижуючи їх активність та секрецію остеокальцину, або діє опосередковано через кінцеві продукти неферментативного глікування колагену, які активують синтез остеобластами остеокластстимулюючих чинників.

На демінералізацію скелета при ЦД 1 типу впливає також зниження всмоктування кальцію в кишечнику та порушення обміну вітаміну Д3, яке підсилюється діабетичними гепатопатією і нефропатією. У хворих з 2 типом ЦД декомпенсація ЦД також призводить до розвитку остеопенії, що підтверджено і результатами наших досліджень. Але відомий ще цілий ряд чинників, які можуть впливати на стан кісткової тканини у хворих на ЦД 2 типу. Можливо, відсутністю їх урахування можна пояснити неоднозначність отриманих різними дослідниками результатів відносно стану кісткової тканини у хворих на ЦД 2 типу. В першу чергу, це вік хворих після 50 років, коли починає відбуватись фізіологічне старіння кісткової тканини із зниженням її щільності, у жінок цей період супроводжується зниженням рівня естрогенів - одних з головних системних гормонів, які впливають на остеобластний остеопоез.

При ЦД 2 типу є ряд факторів, які запобігають розвитку остеопенії. Гіперінсулінемія, притаманна для хворих на ЦД 2 типу, сприяє нормалізації синтезу колагену та стимуляції остеобластного остеопоезу активованими в печінці ІРФ1, ІРФ-2. Ожиріння, яке має місце у більшості хворих на ЦД 2 типу, збільшує кількість естрогенів, які в підвищеній кількості утворюються в жировій тканині із андрогенів та активують остеобластний остеопоез.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі представлені нові дані, які характеризують особливості клінічних проявів, механізми розвитку, діагностику діабетичних артропатій та остеопеній. Ураження кістково-суглобової системи є поширеними пізніми ускладненнями цукрового діабету, основними клінічними проявами яких являються синдром обмеження рухливості суглобів та остеопороз.

2. Синдром обмеження рухливості суглобів найчастіше зустрічається у хворих на ЦД 1 типу при тривалості захворювання понад 5 років за умов його декомпенсації і у сполученні з іншими ускладненнями - нефропатіями та ретинопатіями.

3. Характерною особливістю ураження суглобів у хворих на ЦД є виникнення патологічних змін, у першу чергу, в білясуглобових структурах (підшкірних м'яких тканинах, капсулі суглоба, міжостних м'язах кісток, сухожиллях, хрящах). Дегенеративно-дистрофічні зміни превалюють над запальними.

4. Основним патогенетичним механізмом дегенеративно-дистрофічних змін суглобів хворих на ЦД є порушення метаболізму загальних глікозаміногліканів, яке проявлялось збільшенням їх рівня у сироватці крові та сечі, більш вираженим при 1 типі захворювання.

5. За даними ультразвукової денситометрії, у хворих на ЦД виявлено системні зміни кісткової тканини, які проявляються порушенням еластичності та зменшенням щільності переважно трабекулярної кісткової тканини, а у 20% хворих на ЦД 1 типу та 16% хворих на ЦД 2 типу констатовано наявність підвищеного ризику виникнення переломів. Остеопенічний синдром, асоційований з цукровим діабетом, частіше діагностується у хворих з 1 типом захворювання. Особливістю перебігу остеопорозу у хворих на ЦД 2 типу є асиметрія змін стану кісткової тканини на правій та лівій нижніх кінцівках.

6. На основі кореляційного аналізу отриманих результатів встановлено, що механізми розвитку остеопорозу при 1 та 2 типах ЦД неідентичні. При 1 типі захворювання вирішальну роль відіграють метаболічні зміни (гіперкальційурія, гіпокальціємія), характерні для основного захворювання за умов його декомпенсації. При 2 типі ЦД на розвиток остеопеній більшою мірою впливають тривалість діабету, індекс маси тіла, наявність супутніх захворювань, які погіршують трофіку нижніх кінцівок.

7. Зміни кісткового метаболізму при ЦД проявляються переважанням процесів кісткової резорбції із збільшенням рівня у сечі хворих її біохімічного маркера - загального гідроксипроліну. Його збільшення при декомпенсованому ЦД, наявності нефропатії 4-5 ступеня, проліферативній ретинопатії свідчить також про зростання інтенсивності обміну колагену у цих груп хворих.

8. Ультразвукова денситометрія порівняно з рентгенографією та рентгеноморфометрією є значно інформативнішим методом діагностики порушень структурно-функціонального стану у хворих на ЦД. Вона дозволяє виявити зміни кісткової тканини на ранніх етапах формування остеопенії, виділити групи ризику щодо остеопорозу та переломів кісток.

Практичні рекомендації

1. При диспансерному спостереженні за хворими на цукровий діабет 1 та 2 типів практичному лікарю необхідно брати до уваги високу частоту уражень суглобів та кісток у таких хворих. Поряд з загальноприйнятими обстеженнями у хворих на ЦД слід оглядати суглоби на наявність ОРС. При виявленні ОРС доцільно проводити обстеження на наявність доклінічних або субклінічних форм судинних ускладнень ЦД.

2. Цукровий діабет є показанням до щорічного проведення денситометрії і дослідження кісткового метаболізму з визначенням структурно-функціонального стану кісткової тканини. Ультразвукова денситометрія є ефективним методом для моніторингу стану кісткової тканини і передбачення виникнення переломів кісток. При відсутності денситометричних апаратів для здійснення даного контролю слід використовувати рентгенморфометричний метод.

3. Оцінюючи стан суглобів та кісткової тканини, потрібно мати на увазі, що вагомими чинниками ризику розвитку ускладнень з боку кістково-суглобової системи є тривала декомпенсація захворювання з метаболічними порушеннями, наявність нефропатії, ретинопатії, ангіопатії нижніх кінцівок, низький індекс маси тіла, тривалість захворювання понад 5 років, наявність супутніх захворювань (атеросклерозу судин нижніх кінцівок, варикозного розширення вен, деформуючого остеоартрозу, обмінних поліартритів з порушенням трофіки кінцівок). Хворі на ЦД, які мають вищеперераховані фактори ризику, потребують проведення профілактичних, а в разі необхідності лікувальних заходів із використанням хондропротективних та остеотропних засобів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Орленко В.Л. Ураження кістково-суглобової системи у хворих на цукровий діабет // Український медичний часопис. -2000. - №5 (19). - С. 101-109.

2. Орленко В.Л. Вплив селективного інгібітора циклооксигенази (ЦОГ-2) мовалісу на перебіг діабетичних артропатій // Ендокринологія. - 2000. - Т. 5, №1. - С. 118-122.

3. Терехова Г.Н., Орленко В.Л. Особенности изменений костной ткани и суставов больных сахарным диабетом // Проблеми екологічної та медичної генетики та клінічної імунології: Сб. Луганского мед. ин-та. Вып. 5 (19). - 1998. - С. 269-277.

4. Олейник В.А., Поворознюк В.В., Терехова Г.Н., Орленко В.Л. Эндокринный остеопороз // Проблеми остеології.-2000.-Т.3, №1.-С.65-79.

5. Ефимов А.С., Маньковский Б.Н.,Костюк Е.П., Скробонская Н.А., Ткач С.Н., Карабун П.М., Зуева Н.А., Ефимов Д.А., Евдокимова Н.Ю., Соколова Л.К., Орленко В.Л., Землянская С.В., Сахарова Ю.В.,

Новицкая А.В. Актуальные вопросы лечения сахарного диабета и его осложнений // Журн. АМН України. - 2000.- Т.6, №3.- с.471- 484.

6. Orlenko V., Efimov A. Affection of osteoarticular system in patients with diabetes mellitus // Diabetologia. -2000. -Vol. 43. -Suppl.1. - Р.293.

7. Oliynik V.A., Terekhova G.N., Orlenko V.L. Osteoarthropathy in diabetes mellitus patients: diagnosis, prevention, treatment // Diabetologia Рolska . - 1999. -Vol.6. -Suppl. - Р.31.

8. Орленко В.Л. Синдром ограничения подвижности суставов у больных сахарным диабетом // Материалы юбилейной конференции, посвященной 60-летию эндокринологической службы Республики Беларусь .-1999.-С.142-143.

9. Ефимов А.С., Орленко В.Л. Синдром ограничения подвижности суставов у больных сахарных диабетом 1 и 2 типов // Матеріали I Української конференції молодих вчених, присвяченої пам'яті В.В. Фролькіса. - К.: Ін-т геронтології АМНУ.- 2000. - С. 37-38.

10. Орленко В.Л. Поражение костно-суставной системы у больных сахарным диабетом 2 типа //Матеріали III Національного конгресу геронтологів і геріатрів України. - К.: Ін-т геронтології АМНУ.- 2000. - С. 131.

11. Поворознюк В.В., Орленко В.Л., Терехова Г.Н. Структурно- функциональное состояние костной ткани у больных сахарным диабетом 1 типа в сочетании со стероидзависимым ревматоидным артритом // Проблеми остеології. - 2000. - Т.3, №1.-с.106

Размещено на Allbest.ru